具有抗癌活性的化合物的製作方法

2023-07-15 14:28:26 2

專利名稱：具有抗癌活性的化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新型的取代的吡咯二酮化合物，其具有抗癌活性和/或針對增殖細胞的活性，還涉及製備和使用這些化合物的方法，其中該取代的吡咯二酮化合物廢除了細胞周期G2關卡和/或導致對細胞周期停滯的適應。本發明包括經過或不經額外的抗癌治療，取代的吡咯二酮選擇性抑制或殺死癌細胞的用途。本發明包括此處提供的可廢除細胞周期G2-關卡的取代的吡咯二酮化合物選擇性地使癌細胞對DNA損傷劑、DNA-損傷處理和/或其它類型的抗癌劑敏化的用途。

背景技術：
細胞周期包括S期(DNA複製)、M期(有絲分裂)和介於S和M期之間的兩個間隙期(G1和G2期)。在細胞周期中的關卡確保了通過細胞周期階段的準確進展，並包括監測DNA完整性、DNA複製、細胞大小以及周圍環境(Maller(1991)Curr.Opin.CellBiol.，326)。監測基因組狀態的細胞周期關卡包括在DNA複製開始之前的G1關卡和在有絲分裂開始之前的G2關卡。該G1關卡允許在進入S期之前檢測和修復DNA損傷，從而提供關鍵的保護功能，因為當損傷的DNA被複製時常會產生突變(Hartwell(1992)Cell71543)。G2關卡允許在進入有絲分裂(M期)之前檢測和修復DNA損傷，從而提供了關鍵功能，因為沒有DNA修復的有絲分裂可能通過DNA-損傷的子細胞傳播該損傷或者有絲分裂可能完全失效。不修復大範圍的DNA損傷而進展通過G1和G2關卡通常導致細胞死亡。
通過肽、肽類似物和「小分子」對細胞周期G2關卡的抑制已被用於選擇性靶向癌細胞，因為多數癌細胞在保護細胞免受DNA損傷影響的細胞周期的兩個主要關卡中的一個或兩個具有缺陷，從而對G2關卡的抑制允許DNA-損傷的細胞重新進入細胞周期而不需修復DNA損傷。(Kawabe T.(2004)「G2 checkpoint abrogators asanti-cancer drugs」Mol Cancer Ther 3513-519)。儘管細胞周期G2關卡的分子機製得到了廣泛的研究，在早期研究中並未建立治療性G2關卡廢除的單個分子靶標。已開發了基於表型的篩選方案來有效識別潛在G2關卡抑制劑。(Suganuma M.& Kawabe T.，EPApplication No.00964563；Sha等人.(2007)Mol Cancer Ther 6147-153)，其中基於細胞周期表型對G2關卡廢除肽的篩選鑑定了CBP501對細胞周期G2關卡具有獨特的作用機制。(Sha等人.(2007)Mol Cancer Ther 6147-153)。


發明內容
發明綜述 本發明提供了化合物以治療細胞增殖紊亂。具體而言，本發明提供的化合物包括叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(可互換地稱為S001860、S01860或S1860，即，S001860＝S01860＝S1860)；1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00109＝S0109＝S109)；3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)；1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)；3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)；以及相關的化合物，其中這些化合物在施用至細胞或對象時，具有包括殺死或抑制與細胞增殖紊亂相關的不想要的增殖性細胞的作用。
本發明提供了殺死或抑制與細胞增殖紊亂相關的不想要的增殖細胞的化合物。本發明提供了廢除細胞周期G2關卡和/或引起對G2細胞周期停滯的適應的化合物。本發明提供了廢除細胞周期G2關卡和/或引起對細胞周期停滯的適應，導致不想要的增殖細胞的死亡或抑制的化合物。本發明提供了廢除細胞周期G2關卡和/或引起對細胞周期停滯的適應，導致DNA-損傷細胞的死亡或抑制的化合物。本發明提供了對癌細胞具有細胞毒活性的化合物。本發明提供了對癌細胞(包括但不限於DNA-損傷的癌細胞)具有細胞毒活性的化合物。本發明提供了對癌細胞(包括但不限於由於DNA損傷而處於G2細胞周期停滯的癌細胞)具有細胞毒活性的化合物。本發明提供了對癌細胞具有細胞毒活性，但對正常細胞沒有或具有很低的細胞毒活性的化合物。本發明提供了能夠增加其它抗癌劑和治療(特別是DNA-損傷抗癌劑和DNA-損傷抗癌治療)的細胞毒活性的化合物。本發明提供了能夠使細胞對其它抗癌劑和治療(特別是DNA-損傷抗癌劑和DNA-損傷抗癌治療)敏化的化合物。本發明提供了製備和使用此處所述化合物的方法。本發明提供了包含本發明化合物的藥物組合物。
本發明提供了用於治療細胞增殖紊亂的化合物。本發明提供了用於治療癌症(例如，用於治療與良性和惡性腫瘤細胞、白血病細胞、淋巴瘤細胞或多發性骨髓瘤細胞相關的不想要的細胞增殖)的化合物。本發明提供了用於在不想要的增殖細胞如癌細胞(例如，良性和惡性腫瘤細胞、白血病細胞、淋巴瘤細胞或多發性骨髓瘤細胞)中廢除細胞周期G2關卡的化合物。本發明提供了用於在不想要的增殖細胞如癌細胞(例如，良性和惡性腫瘤細胞、白血病細胞、淋巴瘤細胞或多發性骨髓瘤細胞)中引起對G2細胞周期停滯的適應的化合物。
本發明提供了通過體內、間接體內或體外施用有效量的本發明的化合物來治療細胞增殖紊亂的方法。本發明提供了通過向對象施用有效量的本發明的化合物來治療細胞增殖紊亂的方法。本發明提供了治療細胞增殖紊亂的方法，其中該細胞增殖紊亂為癌症，包括但不限於淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。本發明提供了通過施用有效量的化合物和施用至少一種額外的抗癌治療(例如，DNA-損傷劑或DNA-損傷處理)來治療癌症的方法。
本發明提供了通過將細胞與聯合DNA-損傷劑或處理的本發明的化合物或本發明的藥物組合物相接觸，來殺死或抑制細胞的方法。本發明提供了通過將細胞與聯合DNA-損傷劑或處理的本發明的化合物或本發明的藥物組合物相接觸，使細胞對DNA-損傷劑和/或處理敏化的方法。本發明提供了在不想要的增殖細胞中誘導凋亡、壞死和/或有絲分裂災變的方法，其包括在施用或不施用其它治療的情況下向該細胞施用本發明的化合物或本發明的藥物組合物，該施用量足以殺死或抑制該不想要的增殖細胞。本發明提供了在對象中的不想要的增殖細胞中誘導凋亡、壞死和/或有絲分裂災變的方法，其包括在施用或不施用其它治療的情況下向該對象施用本發明的化合物或本發明的藥物組合物，該施用量足以殺死或抑制該不想要的增殖細胞。
基於表型的篩選被用於測量本發明的化合物引起G2-停滯細胞中對G2細胞周期停滯的適應的能力。對G2細胞周期停滯的適應和重新進入該細胞周期可導致之前的G2-停滯細胞的死亡或對之前的G2-停滯細胞進一步增殖的抑制(阻抑)。在非限制性實施方式中，引起對G2細胞周期停滯的適應的能力可通過以下方式檢測將輻射(即，gamma(γ)輻射或X-線輻射)誘導了G2停滯的細胞與不同濃度的本發明的化合物接觸，對於每種濃度下的每種化合物，通過測定處於G1期的細胞的百分比，確定脫離G2停滯並重新進入細胞周期的細胞的百分比。每一種化合物的IC50值被計算為引起針對該化合物測得的G1期細胞百分比增加量(G1增量)最大值一半的劑量(通常單位為μM)。部分的發明化合物通過上述針對G2-停滯細胞活性的基於表型的篩選從小分子庫進行初始鑑別。
本發明提供了具有結構(I)的式的化合物
其中R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分，X為O、S、NR3或CR4R5，Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基，R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分，R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分，且R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分，或者這些化合物中任意一種的鹽。
本發明提供了治療細胞增殖紊亂的方法，其包括向對象施用有效量的具有結構(I)的式的化合物
其中R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分，X為O、S、NR3或CR4R5，Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基，R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分，R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分，且R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分，或者這些化合物中任意一種的鹽。本發明提供了通過體內、間接體內或體外施用有效量的具有結構(I)的式的化合物來治療細胞增殖紊亂的方法。
本發明提供了廢除細胞周期G2關卡和/或引起對細胞周期G2停滯的適應的化合物，其中這些化合物在施用至細胞或對象時具有包括殺死或抑制不想要的增殖性細胞的生長的作用，該化合物包括 叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01860)； 乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01861)； 3，4-二甲基-1-[(4，7，8-三氯(2-喹啉基))氨基]唑啉-2，5-二酮(S01078)； 1-[(8-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01247)； 叔-丁基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01589)； 甲基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01648)； 3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(S01796)； 1-{[7-溴-4-({4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01879)； 1-{[3-溴-6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01981)； 1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00109)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00170)； 1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01007)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-(3-甲基丁基)唑啉-2，5-二酮(S01554)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01599)； 1-{[7，8-二氯-4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01455)； 3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N，N-二乙基丙醯胺(S01711)； 二乙基2-[(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)甲基]丙烷-1，3-二酯(S01712)； N-(叔-丁基)-3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙醯胺(S01758)； 1-{[7-溴-4-({4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01925)； 1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00994)； 1-[(4，8-二氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01005)； 3，4-二甲基-1-{[6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01266)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(羥基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01470)； N-(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)-N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙醯胺(S01473)； 1-{[7-溴-4-({4-[(2-氯苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01878)； 3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基丙醯胺(S01883)； 1-[(8-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00585)； 3，4-二甲基-1-[(3，4，5-三氯苯基)氨基]唑啉-2，5-二酮(S00832)； 3，4-二甲基-1-{[4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S00873)； 1-[(7-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01311)； 1-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-(3，4-二甲基(3，4-二甲基甲基唑啉-2，5-二酮(S01313)； 3，4-二甲基-1-{[6-(2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01457)； 1-{[6-氯-4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01737)； 甲基3-(1-{[4-({4-[(叔-丁基)氧基羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01865)； 1-({4-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌嗪基)甲基]-7-溴(2-喹啉基)}氨基)-3，4-二甲基唑啉2，5-二酮(S01880)； 1-[(3-氯異喹啉基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01098)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-乙基-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01553)； 1-{[4-氯-6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01734)； N-[1-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴(4-喹啉基)}甲基)吡咯烷-3-基](叔-丁氧基)氨甲醯(S01864)； 1-{[7-溴-4-({4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01877)； 6-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(S01475)； 2-{[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4，5，6，7-四氫異吲哚-1，3-二酮(S00186)； 1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00516)； 1-[(4-氯萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00738)； 1-[(4-氯-6-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00935)； 1-[(4-溴萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00942)； 1-{[7-溴-4-(羥基甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01037)； {2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}乙酸甲酯(S01047)； 1-{[8-氯-4-(4-甲氧基苯基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01191)； 1-[(4-氯苯並[h]喹啉-2-基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01207)； 1-[(7-溴-4-{[4-苄基哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01268)； 1-{[6-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01371)； 3，4-二甲基-1-{[6-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01393)； 1-{[6-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01474)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01600)； 苯基甲基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01683)； 1-{[6-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01688)； 3，4-二甲基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯基](2-吡啶基)}氨基)唑啉-2，5-二酮(S01691)； 1-[(7-溴-4-{[4-(苯基羰基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01699)； 3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基-N-苯基丙醯胺(S01759)； 3，4-二甲基-1-{[6-苄基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01762)； 1-{[4-({4-[(2，4-二甲基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01800)； 1-{[7-溴-4-({4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01801)； N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-N-[4-(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二噁唑啉基]乙醯胺(S01820)； 1-[(7-溴-4-{[4-(苯基磺醯基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01822)； 1-[(4-氯-8-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00871)； 叔-丁基4-[({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)氨基]哌啶羧酸酯(S01862)； 叔-丁基4-[4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪基]哌啶羧酸酯(S01928)； 1-[(4-{[4-(3，3-二甲基丁醯基)哌嗪基]甲基}-7-溴(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01929)； 甲基乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02022)； 甲基丙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02264)； 叔-丁基2-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)乙酸酯(S02225)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(乙氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S02366)； 3-丁基-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03448)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基(1，3-二氧戊環-2-基))乙基]唑啉-2，5-二酮(S03456)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03742)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基己基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03552)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基戊基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03745)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)； 3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)； 3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(2-乙氧基乙基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03960)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(2-甲基丙氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03963)； 3-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03962)； 4-[(1，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03964)； 4-[(叔-丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03873)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03955)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03956)； 1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基-4-(2-丙氧基乙基)唑啉-2，5-二酮(S04034)； 或這些化合物中任意一種的鹽。
本發明的其它實施方式已經被合成和測試，細節將在說明書下文以及此處所示的實施例、表格和圖中描述。從說明書、實施例、表格、圖和權利要求中可顯而易見地得到本發明的其它特徵、目標和優勢。
不主張包含具有如下任意一個結構的化合物的組合物



圖1顯示了以所示劑量的化合物S00109(空心菱形)和S01860(實心菱形)處理24小時後，在G2期被X-線輻射(10Gy)預停滯的Jurkat細胞處於G1期的細胞百分比。
圖2顯示了以1μM(空心方塊)和0.3μM(實心圓)的化合物S00109處理達24小時的在G2期被X-線輻射(10Gy)預停滯的Jurkat細胞中組蛋白H3磷酸化的水平(％)。
圖3是免疫印跡的圖像，其顯示了在依次以X-線輻射(總劑量10Gy)和1μM的化合物S00109處理Jurkat細胞所示時間後磷酸化γH2AX的水平，其中磷酸化γH2AX採用抗-磷酸-組蛋白H2AX和10分鐘免疫印跡暴露進行檢測，從左至右為M顯示了標記的分子量標準；第1道顯示了未接受輻射且未經S00109處理的細胞(對照細胞)；第2道顯示了輻射後24小時且未經S00109處理的輻射細胞；第3道顯示了輻射後48小時且未經S00109處理的輻射細胞；第4道顯示了0小時S00109處理的輻射細胞(輻射後24小時)；第5道顯示了3小時S00109處理的輻射細胞(輻射後27小時)；第6道顯示了9小時S00109處理的輻射細胞(輻射後33小時)；第7道顯示了15小時S00109處理的輻射細胞(輻射後39小時)；第8道顯示了21小時S00109處理的輻射細胞(輻射後45小時)；第9道顯示了24小時S00109處理的輻射細胞(輻射後48小時)。
圖4顯示了以0-4μM濃度(x-軸)的化合物S00109處理HCT116細胞後，僅以化合物S00109處理且未經輻射(0Gy，以空心圓表示)和以化合物S00109處理結合X-線輻射的細胞(總劑量1Gy，以實心圓表示總劑量3Gy，以空心方塊表示)的集落計數(y-軸)，其中該集落計數的減少是細胞生長抑制和/或細胞死亡的量度。
圖5顯示了參照如下以0-10μg/ml濃度(x-軸)的化合物S00109體外處理ARH-77後處於亞G1期的細胞百分比(y-軸)僅以在x軸所示濃度的化合物S00109處理的ARH-77細胞(「僅S109」，以實心菱形和實線表示)；以在x軸所示濃度的化合物S00109聯合2ng/ml的地塞米松處理的ARH-77細胞(「Dex2ng/ml」，以空心方塊和虛線表示)；以在x軸所示濃度的化合物S00109聯合20ng/ml的地塞米松處理的ARH-77細胞(「Dex20ng/ml」，以空心三角和點劃線表示)；以及以在x軸所示濃度的化合物S00109聯合200ng/ml的地塞米松處理的ARH-77細胞(「Dex200ng/ml」，以空心圓和長虛線表示)；其中亞G1期表示細胞死亡。
圖6顯示了腹膜內移植了1.9x106ARH-77細胞的SCID小鼠在移植後80天的存活分析(x-軸，移植後的天數；y-軸，小鼠存活％)，在移植後第1天、第2天和第3天通過腹膜內注射按如下處理小鼠對照小鼠以單獨的溶媒處理(「對照」虛線)；以50mg/kg化合物S00109處理小鼠(「S109」實線)；和用2mg/kg地塞米松處理小鼠(「Dexa」點劃線)。
圖7顯示了腹膜內移植了0.8x106ARH-77細胞的SCID小鼠在移植後85天的存活分析(x-軸，移植後的天數；y-軸，小鼠存活％)，在移植後第1天通過單次口服施用按如下處理小鼠對照小鼠以單獨的溶媒口服處理(「對照」實線)；以750mg/kg化合物S00109口服處理小鼠(「S109」點線)；和用750mg/kg化合物S001860口服處理小鼠(「S1860」虛線)。
圖8顯示了腹膜內移植了4.1x106ARH-77細胞的SCID小鼠在移植後50天的存活分析(x-軸，移植後的天數；y-軸，小鼠存活％)，在移植後第1天和第2天通過每天一次口服施用按如下處理小鼠對照小鼠以單獨的溶媒每天一次(兩天)口服處理(「CONT」實線)；以250mg/kg化合物S003518每天一次(兩天)口服處理小鼠(「S3518」點線)；以250mg/kg化合物S003405每天一次(兩天)口服處理小鼠(「S3405」虛線)；和用250mg/kg化合物S003747每天一次(兩天)口服處理小鼠(「S3747」點劃線)。
發明詳述 定義 除非另行說明，此處所用的技術和科學術語的含義等同於本發明所屬領域技術人員的普遍理解。除非另行指明，此處所用的如下術語具有對其歸納的含義。
此處引用的所有公布、專利和專利申請以及ATCC保藏在此明確地為所有目的引入作為參考。
術語「DNA-損傷處理」和「DNA-損傷劑」指直接或間接損傷DNA的任意藥劑或處理，包括但不限於，DNA-損傷藥物(藥劑)、DNA-損傷水平的X、gamma(γ)或UV輻射、各類環境衝擊等。可以理解，DNA-損傷處理或DNA-損傷劑可直接作用於DNA(例如，破壞DNA結構或幹擾DNA合成)或者可以通過其對DNA合成和複製中涉及的其它細胞系統的影響而間接作用於DNA(例如，破壞或抑制微管或DNA拓撲異構酶的功能)。DNA-損傷劑的具體範例包括但不限於烷化劑、亞硝基脲、抗代謝藥物、植物生物鹼、植物提取物、放射性同位素、類固醇激素。DNA-損傷劑的其它範例還包括但不限於被稱為「DNA-損傷藥物」或「抗癌藥物」或「抗癌劑」或「DNA-損傷抗癌劑」，例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、S-1(替加氟、5-氯-2，4-二羥基吡啶和氧嗪酸)、5-乙炔基尿嘧啶、阿拉伯糖胞嘧啶(ara-C)、5-氮胞苷(5-AC)、2』，2』-二氟-2』-脫氧胞苷(dFdC)、嘌呤抗代謝物(巰基嘌呤、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤)、吉西他濱

硼替佐米

噴司他丁、別嘌呤醇、2-氟-阿糖基-腺嘌呤(2F-ara-A)、羥基脲、硫芥子氣(磺醯氮芥)、氮芥、美法蘭、美法侖、長春新鹼、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、硫替派、AZQ、絲裂黴素C、二去水矛醇、二溴衛矛醇、烷基磺酸酯(白消安)、亞硝基脲(BCNU、CCNU、4-甲基CCNU或ACNU)、甲基苄肼、氨烯咪胺、蝴蝶黴素、蒽環類如阿黴素(亞德裡亞黴素；ADR)、道諾紅菌素(Cerubicine)、黃膽素(Idamycin)以及表柔比星(Ellence)、蒽環類似物如米託蒽醌、放線菌素D、非嵌入拓撲異構酶抑制劑如表鬼臼毒素(鬼臼亞乙苷＝VP16、替尼泊甙＝VM-26)、鬼臼毒素、博來黴素(Bleo)、戊糖苷、紫杉烷類、與核酸形成加成物的化合物包括鉑衍生物如順鉑(CDDP)、順鉑的反式類似物、卡鉑、異丙鉑、四鉑和奧沙利鉑以及喜樹鹼、託泊替康、依立替康(CPT-11)和SN-38。DNA-損傷處理的具體範例包括輻射，例如，紫外(UV)、紅外(IR)、X-線、α-(alpha)、β-(beta)或γ-(gamma)輻射、以及環境衝擊，例如，高溫。本領域技術人員可以識別和使用其它DNA-損傷劑和處理。
術語「本發明的化合物」意在表示具有此處披露的結構和活性的分子。本發明的化合物可以是分離的、純化的、基本純化的或者處於包含了其它成分的混合物的組合物中。包含本發明的化合物的組合物的純度可通過，例如，分析化學技術如高壓液相色譜(HPLC)或液相色譜-質譜(LC-MS)或氣相色譜-質譜(GS-MS)或本領域技術人員已知的其它分析技術進行測定。此處提供的組合物可包含本發明的一種或多種化合物，並混合合適的溶媒、載體、賦形劑、惰性成分等。如果需要，此處提供的組合物可包含額外的活性成分，包括DNA-損傷劑等，以及本發明的一種或多種化合物，並混合合適的溶媒、載體、賦形劑、惰性成分等。
術語「藥物組合物」或「藥劑」指適於作為例如抗癌劑等藥學應用於對象的組合物。該對象可以是任意動物，其中本發明的化合物廢除該細胞周期G2關卡和/或引起對G2停滯的適應。具體而言，該對象可以是哺乳動物，例如，馬、牛、狗、貓或人。本發明的藥物組合物是一種包含了藥學有效量的本發明的至少一種化合物和藥學可接受的載體的製劑。
術語「細胞增殖紊亂」或「增殖性紊亂」或「細胞增殖性紊亂」或「增殖性病症」或「以不想要的細胞增殖為特徵的病症」或者任意語法上等同的術語，應理解為表示任意以至少一種細胞的異常或不想要的增殖為特徵的任意病理或非病理性生理病症，包括但不限於以不想要的或不良的或異常的細胞增殖為特徵的病症，以不想要的或不良的或異常的細胞存活為特徵的病症，以及以缺損或異常凋亡為特徵的病症。術語「細胞增殖」及其任意語法上等同的術語應理解為同時包括由於細胞分裂而導致的細胞數量上升以及由於細胞生長(例如，通過有絲分裂後子細胞的生長)而導致的細胞總量的上升。「細胞增殖紊亂」或「增殖性紊亂」或「增殖性病症」或「以不想要的細胞增殖為特徵的病症」的一個非限制性範例為癌症，例如，癌細胞(例如，與淋巴瘤、骨髓瘤、肉瘤、白血病或其它此處披露和本領域技術人員已知的新生物紊亂相關的細胞)的不想要的或不良的或異常的增殖和存活。
術語「殺死或抑制細胞」或「殺死或抑制不想要的增殖細胞」或「殺死或抑制靶細胞」或其任意語法上等同的術語應理解為與有效量的本發明化合物接觸的結果。術語「殺死」應理解為指由本發明的化合物對細胞的作用所導致的細胞死亡，特別是不想要的增殖細胞如癌細胞的死亡，其中死亡可由於凋亡、有絲分裂災變、壞死或其它原因，這取決於細胞的環境。術語「抑制」理解為由本發明化合物對細胞的作用導致的細胞增殖的抑制，其中抑制可以是部分的或是完全的。本發明的化合物可引起細胞的部分抑制，使得細胞停止分裂但繼續生長或者該細胞以慢得多的速度分裂或者該細胞以慢得多的速度生長或者癌細胞不能從轉移前狀態進展至轉移性狀態等。本發明的化合物可引起完全抑制，其中細胞既不分裂也不生長，特別地，其中不想要的增殖細胞既不分裂也不生長。
術語「有效量」或「足量」或任意語法上等同的術語應理解為足以生成至少一種所需作用的本發明化合物的量。有效量可通過多種測量中的任意一種測定，該測量包括但不限於細胞死亡；減少的細胞增殖；減少的細胞數量；細胞生長的抑制；細胞大小的減小；減少的細胞存活；減少的細胞代謝；凋亡；有絲分裂災變；對細胞周期停滯的適應(即，從細胞周期停滯中脫離，通常導致重新進入細胞周期)；細胞損傷或細胞毒性的標記；細胞損傷或細胞毒性的間接指標如腫瘤縮小；提高的對象存活；或者與不想要的、不良的或異常的細胞增殖相關的標記的消失。例如，當需要抑制特定細胞或細胞類型的不想要的增殖時，有效量將是該細胞或細胞類型可測地減少細胞分裂或減少細胞代謝或增加細胞死亡或減少細胞存活的量。所需的作用可以是選擇性的作用，例如，「有效量」是殺死或抑制靶細胞同時對非靶細胞不具有或具有較少的細胞毒性作用的量或者在患有細胞增殖性紊亂的對象中產生所需的治療性效果同時對該對象不具有或具有較少的副作用的量。細胞增殖紊亂可通過施用本發明的有效量的至少一種化合物進行治療，其中該有效量的至少一種化合物可被體外施用或間接體內施用以處理細胞或該化合物可被體內施用至患有細胞增殖紊亂的對象。
術語「細胞周期G2關卡」或「G2關卡」或任意語法上等同的術語指在細胞周期的G2期末期發生的G2關卡。在DNA合成(S期，DNA複製以準備有絲分裂)和有絲分裂(M期，細胞分裂以生成子細胞)之間的G2「間隙」期中，該細胞繼續生長並生成新蛋白。在該G2期末期的該G2關卡為控制關卡，其中檢查一系列的因子以確保該細胞準備好進入有絲分裂(M期)。該G2關卡的功能包括檢測DNA損傷。如果通過該G2關卡，則啟動進入M期。如果該G2關卡檢測到DNA損傷，則該G2關卡將生成導致「細胞周期停滯」或「G2細胞周期停滯」或「G2停滯」的信號，該信號限制有絲分裂的發生，直至完成DNA複製和修復，從而防止將DNA損傷傳遞給子細胞。可以理解，由於DNA損傷可以引發或激活該G2關卡和特定的G2關卡相關的細胞活動，術語「DNA損傷-誘導的G2關卡」及其語法上等同的術語還可用於特定的環境。可以進一步理解，該DNA損傷-誘導的G2關卡可被DNA-損傷劑或處理所誘導或引發。
術語「廢除G2關卡」或「廢除細胞周期G2關卡」或「G2關卡的廢除」或「G2廢除」或「G2關卡廢除」或「破壞G2關卡」或「抑制G2關卡」或「阻抑G2關卡」或其任意語法上等同的術語意指本發明的化合物廢除、破壞、抑制、壓制或阻抑該G2關卡的能力。該G2關卡被廢除的細胞完全喪失了G2關卡的活性(G2關卡停滯或完全的G2關卡廢除)。該G2關卡被廢除的細胞可顯示該細胞在G2關卡中的時間長度的減少，例如，在合適的條件下G2關卡的持續時間減少數分鐘、數小時、數天、數周或更長。例如，G2關卡時間長度的減少將意味著正常在G2中特定時間例如，4小時的細胞，在與本發明化合物接觸時，在G2中少於4小時，例如，3.5、3、2.5、2、1小時或更少的時間。因此，「G2關卡廢除」指任意程度的對G2關卡的廢除。可以理解，G2關卡廢除的結果是該細胞將不經DNA修復而進入有絲分裂(M期)，這將對未損傷(正常)的細胞沒有有害作用或具有很少的有害作用，且這將導致對DNA-損傷細胞的嚴重副作用，通常導致細胞由於凋亡、有絲分裂災變或壞死而死亡。
「細胞周期停滯」或「G2細胞周期停滯」或「G2停滯」或「G2-M細胞周期停滯」或其任意語法上等同的術語指細胞不退出G2進入有絲分裂(M期)從而使該細胞被認為「停滯」在G2期的狀態。G2細胞周期停滯通常可在DNA-損傷細胞如許多癌細胞中觀察到。G2細胞周期停滯可源於一系列細胞活性中的任意一種，包括但不限於該G2關卡的特定活性。在許多癌細胞中發現的DNA損傷可引發G2細胞周期停滯。G2細胞周期停滯可通過以DNA-損傷劑如亞德裡亞黴素、多柔比星或苯達莫司汀(烷化劑)或DNA-損傷處理如以引發劑量的X、gamma(γ)或UV輻射進行照射(有時被稱為「輻射-誘導的G2停滯」)以進行誘導或增強。
「適應」或「對細胞周期停滯的適應」或「對G2細胞周期停滯的適應」或「對G2停滯的適應」指消散或廢除G2細胞周期停滯，從而使之前停滯的細胞重新進入細胞周期。對G2細胞周期停滯的適應同樣指從G2細胞周期停滯中脫離。本發明的化合物可引起G2-停滯細胞中對G2細胞周期停滯的適應。根據本發明的一個方面，「適應」或「對細胞周期停滯的適應」或「對G2細胞周期停滯的適應」或「對G2停滯的適應」可指從由G2關卡激活引起的G2細胞周期停滯狀態(具體而言，由DNA-損傷-誘導的G2關卡激活引起的G2細胞周期停滯)中脫離。可以理解，對G2細胞周期停滯的適應導致之前的G2-停滯細胞不經修復該引發G2停滯的DNA損傷而重新進入細胞周期。DNA-損傷細胞重新進入周期的對G2細胞周期停滯的適應通常導致細胞因凋亡、有絲分裂災變或壞死而死亡。由於在DNA損傷後促進細胞周期G2停滯的機制在從酵母到人類的物種間較為保守，可以理解本發明的化合物可引起多種物種中對G2細胞周期停滯的適應，特別是在所有的真核物種中。
儘管本發明化合物的G2關卡-廢除活性與引起對G2細胞周期停滯適應的能力相關，可以理解本發明的化合物可通過其它與G2關卡廢除無關的機制引起對G2細胞周期停滯的適應。因此，取決於具體的環境且不希望受限於本定義，G2關卡的廢除可指(至少部分指)廢除細胞將細胞周期停滯在G2關卡的能力，導致對G2細胞周期停滯的適應。具體而言，本發明的化合物在通常引發G2細胞周期停滯的條件下對該DNA損傷-誘導的G2關卡的廢除可包括在引發G2細胞周期停滯中涉及的G2-關卡-生成信號的廢除。
如本領域所理解的，術語「凋亡」指程序性細胞死亡，以及相關的細胞生理的變化，包括核酸片段化、半胱天冬酶激活、染色體凝聚等。
術語「有絲分裂災變」指由有絲分裂過程中的一個或多個錯誤導致的細胞死亡。
術語「壞死」指通常由損傷或意外導致的細胞死亡，其特徵通常為細胞腫脹、染色質消化、質膜和細胞器膜的破壞、DNA水解、內質網的液泡化、細胞器破壞以及細胞溶解。
術語「對象」應理解為指動物，通常為哺乳動物，例如靈長動物(人、猿、長臂猿、黑猩猩、猩猩、獼猴)，馴養動物(狗和貓)，畜牧動物(馬、牛、山羊、綿羊、豬)以及實驗動物(小鼠、大鼠、兔子、豚鼠)。對象包括動物疾病模型(例如，腫瘤多發小鼠、腫瘤攜帶小鼠或接受異種移植物腫瘤的小鼠)。
除非上下文另行明確指出，此處所用的單數形式的「一種」、「一個」和「該」包括複數含義。因此，例如，「一種化合物」包括多個化合物，而「殘基」或「胺基酸」包括一種或多種殘基和胺基酸。
化學術語 「烷基」指脂肪族烴基團。烷基基團可被可選地取代。「取代的烷基」指被一個或多個取代基如滷素(Cl、Br、F、I)、C3至C7環烷基、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、C1至C6烷氧基、可選地取代的芳氧基、羥基、可選地取代的氨基、可選地取代的環氨、硝基、硫代、氰基、氧代、C1至C7醯基、C1至C7醯氧基、羧基、C1至C6烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基、可選地取代的環氨羰基、β-巰基、C1至C4烷硫基、C1至C4烷基亞磺醯基或C1至C4烷基磺醯基基團所取代的烷基基團。取代的烷基基團可具有一個、兩個、三個、四個、五個或多個取代基，而多取代的烷基基團可被相同或不同的取代基所取代。該烷基基團可以是不具有任何烯或炔部分的飽和烷基，或者是具有至少一個烯或炔部分的不飽和烷基。「烯」部分指由至少兩個碳原子和至少一個碳碳雙鍵組成的基團，而「炔」部分指由至少兩個碳原子和至少一個碳碳三鍵組成的基團。該取代的或未取代的、飽和或不飽和的烷基部分可以是帶支鏈的、直鏈的或是環狀的。典型的烷基基團包括，但絕不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基，等等。
「烷氧基」指OR基團，其中R為烷基或取代的烷基。優選地烷氧基基團為「C1至C6烷氧基」如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，以及類似基團。
術語「烷硫基」指硫化物基團如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基，以及類似基團。術語「烷基亞碸」指甲基亞碸、乙基亞碸、正丙基亞碸、異丙基亞碸、正丁基亞碸、仲丁基亞碸，等等。術語「烷基磺醯基」包括例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、叔丁基磺醯基等基團。
「醯基」包括通過羧基基團與其它基團偶聯的烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、芳基或雜芳基基團，例如-C(O)-烷基或-C(O)-芳基。優選的醯基基團為C1至C7醯基如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、特戊醯、己醯基、庚醯基、苯甲醯基，等等。
術語「醯胺」指具有式C(O)NHR或NHC(O)R的基團，其中R為可選地取代的並選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(通過環碳連接)以及雜脂環(通過環碳連接)。本發明的化合物上的任意胺、羥基或羧基側鏈均可被醯胺化。
「芳基」或「芳香族」指至少一個環結構具有共軛pi電子系統(即，在通過環系統的電子分布上具有芳香性的特徵)的基團。芳基可被可選地取代。典型地，該環系統在每個環中包含5-12個環原子。芳基基團可以是單環或稠環多環芳基。芳基基團可以是碳環芳基，其中所有的環原子均為碳，例如，苯基。芳基基團可以是包含了至少一個環雜原子如氧、硫和/或氮的雜芳基或雜環芳基。雜環芳基基團可以是單環或者多環的。雜芳基的範例包括馬來醯亞胺基、咪唑基、吲哚基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、二噁唑基、異噁唑基、酞醯亞胺基、噻唑基，等等。芳基基團可與其它芳基基團或非芳基(非芳香族)基團稠合。
所述「可選地取代的氨基」和「可選地取代的氨甲醯基」的取代基的範例可以是苯基、取代的苯基、C1至C6烷基、C1至C6取代的烷基、C2至C7烯基、C2至C7取代的烯基、C2至C7炔基、C2至C7取代的炔基、C7至C12苯基烷基、C7至C12取代的苯基烷基、雜芳基、C1至C6烷基、C1至C6取代的烷基、C1至C7醯基、C1至C7烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基、C1至C4烷基磺醯基，等等。該「可選地取代的氨基」和「可選地取代的氨甲醯基」為通過相同或不同的取代基單取代的或是雙取代的。
「烷氧基羰基」指與羰基基團連接的「烷氧基」基團。
「環烷基」指僅包含碳和氫的單環或多環基團，該基團可以是飽和的、部分不飽和的或全不飽和的。環烷基基團可被可選地取代。優選的環烷基基團包括具有三至十二個環原子、更優選地5至10個環原子的基團。
「可選地取代的環氨」中的「環氨」指包含至少一個環氮的環狀基團，包括哌嗪代、嗎啉代、哌啶代、吡咯烷代，等等。
「可選地取代的環氨羰基」中的「環氨羰基」包括哌嗪代羰基、嗎啉代羰基、哌啶代羰基、吡咯烷代羰基，等等。
「可選地取代的烷氧基」、「可選地取代的烷硫基」、「可選地取代的芳基」、「可選地取代的芳氧基」、「可選地取代的芳硫基」、「可選地取代的醯基」、「可選地取代的雜芳基」、「可選地取代的烷硫基」、「可選地取代的烷基亞磺醯基」、「可選地取代的烷基磺醯基」、「可選地取代的烷氧基羰基」、「可選地取代的環氨」和「可選地取代的環氨羰基」的取代基可採用與「取代的烷基」相同的方式定義取代基。
「滷素」指氟、氯、溴或碘原子。在化合物中可存在一個或多個滷素，其中該滷素可以相同或不同。
本發明的化合物的實施方式可具有一個或多個手性中心且每個中心以R或S構型存在，因而本發明包括了所有的非對映的、對映的和差向異構形式及其合適的混合物。本發明的實施方式可作為幾何異構體存在，從而使本發明包括了所有的順式、反式、共、抗、異側(E)和同側(Z)異構體，及其合適的混合物。
本發明的化合物可與藥學可接受的溶劑如水、乙醇等以不溶解的和溶解的形式存在。一般而言，該溶解形式和該不溶解形式就本發明的目的而言被認為是等同的。
此處披露的任意的鹽包括無機鹼的鹽、有機鹼的鹽、無機酸的鹽、有機酸的鹽以及鹼性或酸性胺基酸的鹽。
除非另行說明，當取代基被視為是「可選地取代的」，則表示該取代基為可被一種或多種此處所述或本領域技術人員已知的基團所取代的基團。
本發明化合物的描述與本領域技術人員已知的化學鍵接的原理一致。相應地，當基團可被一系列取代基的一個或多個所取代時，該種取代基的選擇應當符合化學鍵接的原理並給予在環境條件(例如，水性、中性、生理條件)下並非天然不穩定的和/或本領域普通技術人員已知可能不穩定的化合物。
應當理解，本發明的化合物可由本領域技術人員通過不同於此處所用的術語的用詞進行描述，而不影響本說明書的準確性。化合物、結構、取代基、基團等等可通過如下任意的方式描述IUPAC命名法；化學名「常用」或「通用」名稱；商品名；CAS登記號；SMILES符號；或者其它的描述。例如，此處描述為「取代的吡咯二酮」或「取代的唑啉二酮」的本發明的化合物可以替代性地被描述為「取代的馬來醯亞胺」或「取代的2，5-吡咯二酮」或「取代的吡咯」以及其它的描述，優選地參照標準化的化學術語，從而提供對一種或多種發明化合物的完整描述。
取代的吡咯二酮化合物 本發明提供了取代的吡咯(唑啉)二酮化合物，其可用於殺死或抑制DNA-損傷細胞或治療以不想要或不良的細胞增殖為特徵的細胞增殖紊亂，其中本發明的化合物可通過結構(I)的式進行描述
其中 結構(I)包含唑啉二酮雜環； R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H。R1和R2兩者還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分； X為O、S、NR3或CR4R5； Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基； R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分； R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分；或其鹽。
一方面，本發明的化合物具有結構(II)
其中 結構(II)包含唑啉二酮雜環； R1、R2和X如上文定義； A為N或CH； B為CR8或N； R6、R7、R8和R9獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基、可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基等；還包括這樣的結構，其中兩個鄰近的取代基(R6和R7或R7和R8或R8和R9)為形成稠環結構的環狀亞烴基基團的一部分；或其鹽。
一方面，本發明的化合物具有結構(III)
其中 結構(III)包含唑啉二酮雜環； R1、R2和X如上文定義； Y為O、S或NR12； R10和R11獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基，可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基等；R10和R11還可成為與雜環結構形成「稠」環的亞烴基基團； R12為H、烷基、取代的烷基、芳基、醯基或磺醯基基團；或其鹽。
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，A為N，且B為CR8，且化合物具有結構(IV)，其中R1、R2、R3、R6、R7、R8和R9如上文定義
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，A為N，B為CR8；R8和R9形成稠合併取代的苯環，提供了具有結構(V)的化合物，其中R1、R2、R3、R6和R7如上文定義；R13、R14、R15和R16如上文對R6-R11的定義
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為CR4R5，A為N或CH，且B為CR8，提供了具有結構(VI)的化合物，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上文定義
在具有結構(III)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，且Y為S；R10和R11形成稠合併取代的苯環，提供了具有結構(VII)的化合物，其中R1、R2和R3如上文定義；R17、R18、R19和R20如上文對R6-R11的定義
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，A為N或CH，且B為CR8，；R6和R7形成稠合併取代的苯環，提供了具有結構(VIII)的化合物，其中R1、R2、R3、R8和R9如上文定義；R21、R22、R23和R24如上文對R6-R11的定義
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，A為N，且B為CR8；R9為取代的苯環，提供了具有結構(IX)的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R8如上文定義；R25、R26、R27、R28和R29如上文對R6-R11的定義
在具有結構(III)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，且Y為S；R10為取代的苯環，提供了具有結構(X)的化合物，其中R1、R2、R3和R11如上文定義；R30、R31、R32、R33和R34如上文對R6-R11的定義
在具有結構(II)的化合物的特定非限制性實施方式中，X為NR3，A為N或CH，且B為N，提供了具有結構(IV)的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R9如上文定義
代表性的化合物顯示於此處的表1、2和3中。通常可以理解，表1、2和3中所披露的化合物僅為闡述目的，絕非限制本發明的範圍。
代表性的合成路線圖 用於合成具有結構(I)至(XI)中任意一個的本發明的化合物的代表性路線圖顯示於下文。此處所示的代表性路線圖不以任何方式限制本發明的範圍。可以理解，本領域技術人員可採用此處提供的方法和/或本領域已知的不同的方法來合成本發明範圍內的其它化合物，包括具有不同取代作用或取代方式的類似物。進一步可以理解，儘管觀察到特定的取代作用可生成比其它結構具有更高活性的結構，本發明提供了具有所有活性水平的所有取代作用的化合物。
在方法1(路線圖1)，酸酐(1)與取代的肼(2)或苄基胺(3)反應形成具有下文(4)所示的一般結構的化合物 路線圖1
該反應可在常見的有機溶劑如THF、氯仿、DMF、乙酸等之中，在環境溫度至升高的溫度範圍內的溫度下進行，反應時間從數小時至數天。通常不需要其它的添加劑。所需的酸酐和肼/苄基胺可從商業來源購買或者通過文獻中已知的步驟合成。當起始原料不能從文獻中獲知時，可如實施例中所述的特定合成開發合成方法。
在方法2(路線圖2)中，醯亞胺(5)與苯甲醇(6)在典型的Mitsunobu條件下反應形成具有下文(7)所示的一般結構的化合物 路線圖2
典型的Mitsunobu條件包括使用膦(三苯基膦，三丁基膦等)和偶氮化合物(二乙基偶氮-二羧酸酯，二異丙基偶氮-二羧酸酯等)。該反應可添加鹼(通常為三乙胺)或不添加鹼在溶劑(如THF)中在環境溫度或升高的溫度下進行數小時。所需的醯亞胺和苯甲醇可從商業來源購買或者通過文獻中已知的步驟合成。當起始原料不能從文獻中獲知時，可如實施例中所述的特定合成開發合成方法。
在方法3(路線圖3)中，醯亞胺(5)與苄基溴(8)在典型的親核取代反應條件下反應形成具有下文(9)所示的一般結構的化合物 路線圖3
典型的反應條件為在添加的鹼(碳酸鉀、碳酸銫等)的存在下在合適的溶劑(丙酮、DMF等)中回流數小時至數天。所需的醯亞胺和苄基溴可從商業來源購買或者通過文獻中已知的步驟合成。當起始原料不能從文獻中獲知時，可如實施例中所述的特定合成開發合成方法。
在方法4(路線圖4)中，芳基硼酸(10)與N-羥基醯亞胺(11)在Cu(I)介導的偶聯條件下反應形成具有下文(12)所示的一般結構的化合物 路線圖4
典型的反應條件為在室溫下於合適的溶劑(DCE、THF、DMF等)中在添加的鹼(吡啶、三乙胺等)的存在下添加Cu(I)類物質如CuCl攪拌數小時至過夜。所需的芳基硼酸和N-羥基醯亞胺可從商業來源購買或者通過文獻中已知的步驟合成。當起始原料不能從文獻中獲知時，可如實施例中所述的特定合成開發合成方法。
特定實施方式的合成披露於實施例中。在表1和2中作為實施方式顯示的代表性合成化合物僅為闡述目的，並非限制此處披露的發明的範圍。
本發明化合物的生物活性 本發明提供了取代的化合物以治療細胞增殖紊亂。本發明提供了能夠用於殺死或抑制不想要的增殖細胞的化合物。本發明提供了能被用於通過選擇性殺死或抑制不想要的增殖細胞來治療細胞增殖紊亂的化合物。本發明提供了能被用於通過選擇性殺死或抑制不想要的增殖細胞來治療細胞增殖紊亂的化合物，其中該細胞具有累積的DNA損傷(「DNA損傷細胞」)。在正常細胞和不想要的增殖細胞的混合群體中，本發明的化合物可用於選擇性地殺死或抑制不想要的增殖細胞，同時對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。在正常細胞和不想要的增殖DNA-損傷細胞的混合群體中，本發明的化合物可用於選擇性地殺死或抑制不想要的增殖DNA-損傷細胞，同時對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。具體而言，本發明的化合物可用於選擇性的殺死癌細胞或抑制癌細胞的增殖，同時對「正常」非癌細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。本發明提供了使用本發明的化合物選擇性靶向DNA-損傷細胞的方法。本發明提供了使用本發明的化合物選擇性靶向具有損傷的G1細胞周期關卡的細胞的方法。本發明提供了使用本發明的化合物選擇性靶向癌細胞的方法。
對細胞增殖紊亂的常規治療通常包括本文別處所述的DNA-損傷劑和處理。這些常規治療(通常用作抗癌治療)被選擇用於快速殺死循環(增殖)細胞，從而希望殺死該增殖紊亂特有的不想要的增殖細胞。該種常規治療的方法包括，但不限於，細胞毒性劑和/或通過α、β、γ、X-和/或UV輻射的照射。然而，常規治療通常導致患者遭受對通常增殖的正常細胞的副作用，例如，由於對腸道上皮細胞的損傷導致的腹瀉、由於對毛囊細胞的損傷導致的脫髮、由於對血液祖細胞的損傷引起的貧血，這些細胞都屬於正常體內最快速增殖的細胞。這些副作用常常妨礙了治療。因此，臨床上一直期待能夠特異性靶向不想要的增殖細胞如癌細胞而不傷害正常細胞的藥劑。
儘管本發明不限於任意特定的作用機制，且不希望受限於該理論，本發明的化合物將通過在增殖細胞中廢除G2關卡和/或在G2-停滯細胞中引起對G2細胞周期停滯的適應來殺死或抑制不想要的增殖細胞。因此，本發明提供了通過將不想要的增殖細胞與至少一種數量上足以廢除G2細胞周期關卡和/或引起對G2細胞周期停滯的適應的本發明化合物相接觸，以殺死或抑制該細胞的方法。
不希望受限於該理論，對DNA-損傷細胞中G2關卡的廢除將導致該DNA-損傷細胞不經DNA損傷修復而進展通過該細胞周期。同樣地，在DNA-損傷細胞中對G2細胞周期停滯的適應將導致之前停滯的DNA-損傷細胞不經DNA損傷修復而進入有絲分裂。通常可以理解，正常細胞依賴於將G1關卡作為主要的關卡在細胞周期中檢測DNA損傷或缺陷，且不常用G2關卡來檢測DNA損傷或缺陷，而具有損傷或缺陷的G1關卡的細胞，例如，多數癌細胞，則依賴G2關卡檢測DNA損傷或缺陷，並在細胞進入有絲分裂之前啟動修復。因此，在G1關卡受損的細胞中對G2關卡的廢除將導致該細胞不經對累積DNA損傷的任何修復而進展通過細胞周期。同樣地，在具有受損G1關卡的細胞中對G2細胞周期停滯的適應將導致之前停滯的細胞不經對累積DNA損傷的任何修復而進入有絲分裂。術語「DNA損傷」應理解為包括與G1關卡無關的DNA損傷以及由受損G1關卡導致的DNA損傷，因而具有受損G1關卡的細胞可被認為是「DNA-損傷細胞」。在所有上述情況下，不經修復DNA損傷而進展通過細胞周期預期會導致DNA-損傷細胞的抑制或死亡。
儘管本發明不限於特定的作用機制，據觀察本發明的化合物可以廢除增殖細胞中的G2關卡，並能引起對G2細胞周期停滯的適應。對增殖DNA-損傷細胞中的G2關卡的廢除允許該DNA-損傷細胞不經過充分的DNA損傷修復而進展通過G2並進入有絲分裂。對DNA-損傷細胞的G2停滯的適應導致之前停滯的DNA-損傷細胞重新進入該細胞周期，允許該DNA-損傷的細胞不經過充分的DNA損傷修復而進入有絲分裂。進一步可以理解，如果DNA-損傷細胞繼續進展至具有受損的G1關卡的細胞周期中並進入S期，則可以預期額外的損傷、缺陷和錯誤。在所有上述情形下，損傷的累積將導致凋亡、有絲分裂災變、壞死或細胞抑制。由於多數癌細胞具有DNA損傷和/或受損的(缺陷的)G1關卡，本發明的化合物可用於殺死或抑制癌細胞，因為對G2關卡的廢除或對G2停滯的適應將對癌細胞具有細胞毒性作用，例如，癌細胞的死亡或抑制。
對於沒有DNA損傷的正常細胞，預期本發明化合物對細胞周期G2關卡的廢除將沒有或具有很小的細胞毒性作用。此外，沒有DNA損傷的正常細胞不太可能處於G2停滯，可以預期本發明的化合物引起對G2停滯的適應的能力將不具有或具有很小的細胞毒性作用。因此，在包括了不想要的增殖DNA-損傷細胞和正常細胞的群體中，本發明的化合物可用於選擇性地殺死或抑制DNA-損傷細胞，同時對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。在包括了不想要的增殖癌細胞和正常細胞的群體中，本發明的化合物可用於選擇性地殺死或抑制癌細胞，同時對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。
本發明化合物處理細胞的用途 任意進行不想要的增殖的細胞可通過本發明的化合物進行體外、間接體內或體內處理。候選細胞可通過如下方式鑑定將測試細胞與單獨或聯合DNA-損傷處理或其它抗癌處理的本發明的化合物相接觸，測定該接觸的細胞是否顯示減少的增殖、增加的細胞死亡或對細胞周期停滯的適應。可用於鑑定候選細胞的特徵包括但不限於，DNA損傷、異常生長或增殖(體內或體外)細胞形態或癌症標誌物的表達。對增殖性紊亂如癌症的臨床診斷可作為將通過本發明化合物進行體外、間接體內或體內處理的細胞的依據。
細胞可通過本發明的化合物進行體外處理。細胞可從對象中取出，採用本發明的化合物進行間接體內處理，並返回該對象。細胞可採用本發明的化合物進行體內處理，其中本發明的化合物可全身(例如，口服或靜脈)或通過靶向施用方法(例如，注射至腫瘤位點、腹腔內注射或將本發明的化合物與能夠靶向至少一種待治療細胞的傳遞裝置如配體、抗體、籠狀分子或脂質體相連接)施用至對象。
本發明化合物治療對象的用途 適於通過本發明的化合物治療的對象包括正進行細胞增殖紊亂治療的對象或進行細胞增殖紊亂治療的候選者，例如，正進行抗癌治療或指定為抗癌治療候選者的對象。適於治療的對象包括患有細胞增殖紊亂(例如，診斷為癌症)的對象。候選對象包括易於形成細胞增殖紊亂的對象。因此，本發明的方法適用於治療具有形成細胞增殖紊亂風險但尚未顯示該紊亂的明顯症狀和/或尚未接受細胞增殖紊亂的診斷的對象。
本發明化合物治療細胞增殖紊亂的用途 適於採用此處提供的組合物和方法進行治療的細胞增殖紊亂包括良性和新生的病理病症(疾病)以及非病理性生理病症，其特徵為異常的或不想要的細胞數量、細胞生長或細胞存活。病理性紊亂或病症可構成疾病狀態，特別是所有類型的癌症，包括癌症性生長、致癌過程、轉移、轉移性細胞和組織以及惡性轉化的細胞、組織或器官。細胞增殖紊亂可以是非病理性的，包括部分類型的纖維化組織生長(例如，在傷口修復留疤過程中)、特性的血管增殖性紊亂和特定的良性增生。本披露提供了充分的指導和示範性的實施方式，使得本領域技術人員能夠識別適於採用此處提供的組合物和方法進行治療的細胞增殖紊亂，並開發進行該種治療的方案。
包含增殖性紊亂的細胞可聚集在細胞團中或可分散。術語「實體腫瘤」指通常聚集在一起並形成團塊的增生、新生或轉移。具體的範例包括內臟腫瘤如胃或結腸癌、肝癌、腎癌、肺和腦腫瘤/癌症。「液態瘤」通常指造血系統的瘤形成，例如淋巴瘤、骨髓瘤和白血病或者性質上擴散的瘤形成，因為它們通常不形成實體團塊。白血病的具體範例包括急性和慢性成淋巴細胞、成髓細胞和多發性骨髓瘤。
該種紊亂包括新生物或癌症，其可實際上影響任意的細胞或組織類型，例如，癌、肉瘤、黑素瘤、轉移性紊亂或造血新生物紊亂。轉移性腫瘤可源自多種原發瘤類型，包括但不限於，乳腺、肺、甲狀腺、頭部和頸部、腦、淋巴、胃腸道(口腔、食道、胃、小腸、結腸、直腸)、泌尿生殖道(子宮、卵巢、子宮頸、膀胱、睪丸、陰莖、前列腺)、腎、胰腺、肝臟、骨骼、肌肉、皮膚等。
表示上皮或內分泌組織的惡性腫瘤的癌包括呼吸系統癌、胃腸系統癌、生殖泌尿系統癌、睪丸癌、乳腺癌、前列腺癌、內分泌系統癌和黑色素瘤。示範性的癌包括從子宮頸、肺、前列腺、乳腺、頭和頸部、結腸、肝和卵巢形成的癌。該術語還包括癌肉瘤，例如，包括由癌瘤性和肉瘤性組織組成的惡性腫瘤的癌肉瘤。腺癌包括腺組織的癌，或者腫瘤形成腺狀結構的癌。
肉瘤指間質細胞來源的惡性腫瘤。示範性的肉瘤包括，例如，淋巴肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤。
此處所用的術語「造血增殖性紊亂」表示涉及造血來源的增生/新生細胞的疾病，例如，源於骨髓、淋巴或紅細胞系或其前體細胞。通常而言，該疾病源自於分化較差的急性白血病，例如，成紅細胞白血病和急性成巨核細胞白血病。其它的示範性骨髓紊亂包括，但不限於，急性早幼粒白血病(APML)，急性骨髓性白血病(AML)以及慢性骨髓性白血病(CML)；淋巴惡性腫瘤，包括但不限於，急性成淋巴細胞白血病(ALL)，其包括B系ALL和T系ALL，慢性淋巴細胞白血病(CLL)，幼淋巴細胞白血病(PLL)，毛細胞白血病(HLL)以及沃爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)。其它的惡性淋巴瘤包括但不限於，非Hodgkin淋巴瘤及其變體、周邊T細胞淋巴瘤、成年T細胞白血病/淋巴瘤(ATL)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、大顆粒淋巴細胞白血病(LGF)、Hodgkin疾病和Reed-Sternberg疾病。
本發明提供了使用本發明的化合物治療細胞增殖紊亂的組合物和方法。本發明提供了使用本發明的化合物治療癌症的組合物和方法。本發明提供了使用本發明的化合物殺死或抑制癌細胞的組合物和方法。本發明提供了用於體內、體外和間接體內治療細胞增殖紊亂的本發明的化合物。本發明提供了用於體內、體外和間接體內治療癌症的本發明的化合物。本發明提供了用於體內、體外和間接體內殺死或抑制癌細胞的本發明的藥物化合物。本發明提供了用於此處所述所有用途(包括但不限於，治療細胞增殖紊亂、殺死或抑制癌細胞和治療癌症)的包含本發明化合物的藥物組合物(藥劑)。
本發明提供了包括至少一種本發明的化合物聯合至少一種額外的活性成分的組合物和方法。本發明提供了用於治療細胞增殖紊亂的包含至少一種本發明的化合物和至少一種額外的活性成分的藥物組合物(藥劑)。具體而言，本發明提供了包括與至少一種抗癌治療聯合的本發明的化合物的組合物和方法。與本發明化合物聯用的術語「抗癌治療」包括此處披露的任意的抗癌、抗增殖性、DNA-損傷或抗腫瘤治療，包括上述引用的「DNA-損傷處理」和「DNA-損傷劑」或本領域已知的任意該種治療。例如，抗癌(抗細胞增殖性、抗腫瘤)治療可包括輻射處理或手術切除，可選地聯合藥物治療。該治療可包括施用化學物質，例如放射性同位素、抗癌藥物如化療劑或者遺傳治療如抗癌基因(例如，Rb、DCC、p53等)、顯性陰性癌基因或對癌基因的反義。本發明的化合物可在其它治療方案之前、同時或之後被施用。例如，抗細胞增殖性療法(例如，放射療法、化學療法、基因療法、手術切除等)的候選對象可在啟動該抗細胞增殖性療法之前施用本發明的化合物。因此，可提供預防性治療方法。
如實施例和下文所述的示範性實施方式所示，本發明的化合物可在體內、間接體內和體外單獨或聯合使用以治療細胞增殖紊亂。如實施例和下文所述的示範性實施方式所示，本發明的化合物可在體內、間接體內和體外單獨或聯合使用以治療癌症。如實施例和下文所述的示範性實施方式所示，本發明的化合物可在體內、間接體內和體外單獨或聯合使用以殺死或抑制癌細胞。
本發明化合物的作用 通常施用本發明化合物的「有效量」或「足量」，其中該量(濃度、劑量、水平)足以產生所需的作用。有效量可通過多種量度中的任意一種進行確定，其包括細胞死亡(例如，增加處於亞G1期的細胞的百分比)、減少的細胞增殖、減少的細胞數量、減少的細胞量、增加的凋亡、減少的存活或對細胞周期停滯的適應(脫離細胞周期停滯)。例如，當想要抑制細胞增殖時，有效量可以是可測地減少細胞增殖或增加細胞死亡或減少細胞存活的量。因此該量足以減少靶細胞數量、穩定靶細胞數量或抑制靶細胞數量的增加。有效量可以是足以增加患有細胞增殖紊亂的對象的存活時間的量。
例如，當該紊亂包括實體腫瘤時，本發明化合物的有效量可減少腫瘤大小、穩定腫瘤大小或增加帶有該腫瘤的對象的存活時間。如實施例4的示範性實施方式所示，通過腫瘤宿主存活的急劇增加說明了，本發明的五(5)種代表性化合物顯示了在體內對癌細胞的選擇性細胞毒性，且在體內沒有對正常細胞的可測的細胞毒性。
當該紊亂包括了「液態瘤」時，本發明化合物的有效量能夠減少腫瘤細胞的數量、穩定腫瘤細胞的數量、抑制腫瘤細胞數量的進一步增加或者引起細胞周期停滯的癌細胞重新進入細胞周期(適應細胞周期停滯)。此外，本發明化合物的有效量能夠防止或抑制增殖性紊亂的進展，例如，減少、抑制或防止轉移。
本發明化合物的有效量可以是產生所需的作用而不產生不可接受的或是不想要的作用的量。本發明化合物的有效量可以是殺死或抑制靶細胞(例如，癌細胞)同時對非靶細胞(例如，正常細胞)不具有或具有較少的細胞毒性作用的量或者在患有增殖性紊亂的對象中產生所需的治療性效果同時對該對象不具有或具有較少的副作用的量。此外，本發明化合物的有效量可以是與另一治療聯合時產生所需的作用而不產生不可接受的或是不想要的作用的量。如實施例7的示範性實施方式和下文的表4-11所示，化合物S00109在可以殺死或抑制癌細胞的濃度下對正常細胞不具有或具有較少的細胞毒性作用。進一步地，如實施例7的示範性實施方式和下文的表4-11所示，化合物S00109可與其它抗癌治療聯用，在對正常細胞不具有或具有較少的細胞毒性作用的S00109濃度下殺死或抑制癌細胞。
本發明化合物的有效量可以客觀或主觀地減少或降低與該紊亂或病症相關的症狀的嚴重性和頻率。例如，本發明化合物的有效量可以減少疼痛、噁心或其它不適或者增加胃口或其它主觀幸福感。
本發明化合物的有效量能夠減少另一方案的治療的量(例如，劑量)和頻率。例如，以本發明化合物治療的癌症患者可能需要較少的抗癌DNA-損傷劑或處理來實現所需的對癌細胞增殖的抑制水平，即，所需的殺死或抑制增殖癌細胞的水平。
本發明的方法可導致對象的病症或治療效果的永久的、長時間的(例如，數月或數年)或者相對較短時間(例如，持續數小時、數天或數周)的改善。有效量不需要實現該病症或紊亂的任意或所有症狀的完全消除。任意能夠提供一種或多種此處所述或本領域已知的有益效果的有效量可被稱為對對象的病症或對該對象的「治療效果」的「改善」。
本發明化合物的有效量可以通過動物研究或可選地通過人類臨床試驗進行確定。技術人員可以理解多種因素將會影響治療特定對象所需的劑量和時機，該因素包括，例如，該對象的總體健康、年齡或性別，該紊亂或病症的嚴重性或階段，之前的治療，對不想要的副作用的易感性，所需的臨床結果以及其它紊亂或病症的存在。這些因素可影響提供治療效果的量所需的劑量和時機。給藥方案還應當考慮藥物代謝動力學，即藥物組合物的吸收率、生物相容性、代謝和清除。此外，劑量或治療方案可針對該對象特別地定製或根據藥物基因組學數據進行修改。
對DNA-損傷-誘導的G2細胞周期停滯的適應 儘管本發明不限於特定的作用機制，據測定本發明的化合物可引起對G2細胞周期停滯的適應。因此，本發明提供了從G2細胞周期停滯中廢除或脫離(特別是從由DNA損傷引發的G2細胞周期停滯)的組合物和方法。在DNA-損傷的細胞中，該DNA-損傷-誘導的G2關卡的功能被理解為包括識別DNA損傷和生成產生細胞周期停滯的信號，從而使DNA-損傷的細胞被停滯在G2期直至修復完成。本發明的化合物可引起處於G2細胞周期停滯的細胞重新進入細胞周期，這可能是通過在G2-停滯細胞中廢除DNA-損傷-誘導的G2關卡得以實現。如實施例中的實施方式以及本披露的表格和圖所示，本發明的化合物可誘導在G2細胞周期停滯的細胞(即，具有預先存在的DNA損傷的細胞)帶著未修復的DNA損傷重新進入細胞周期，通過G2和M期並進入G1(DNA倍增)期，導致通常由有絲分裂災變或凋亡引起的細胞死亡或細胞抑制。
在實施例1中所述並顯示於圖1的示範性實施方式中，Jurkat細胞(從人T細胞淋巴瘤-衍生的細胞系)通過X-線輻射被「預停滯」在G2期並以不同劑量的S00109或S01860進行處理。對G2細胞周期停滯的適應可通過測量處於G1期的細胞的百分比進行確定，其中處於G1的細胞可通過具有2N DNA進行鑑定。在這些實施方式中，暴露至S00109或S01860的細胞顯示了處於G1期的細胞百分比的劑量依賴性增長(「G1增量」)，這些結果顯示暴露0.019μM至0.625μM濃度下的S00109或S01860引起G2-停滯細胞重新進入細胞周期並進展通過M期並進入G1期。相反地，在未處理(即，沒有S00109或S01860暴露)的G2-停滯細胞的群體中僅少量細胞進入了G1期。
其它的由本發明的化合物引起的對G2細胞周期停滯適應的非限制性的示範性實施方式提供於實施例5和6並顯示於表1、2和3，其中列舉了本發明約144種化合物的結構和IC50值(引起最大G1增量一半時的濃度)。在表1、2和3中提供的廣泛數據允許進行結構活性確定。
也可根據細胞周期活性的其它測量來顯示本發明的化合物廢除G2細胞周期和/或引起對DNA-損傷-誘導的細胞周期停滯的適應的能力。在實施例1所述並在圖2中顯示的示範性實施方式中測量了組蛋白H3磷酸化，其中組蛋白H3磷酸化的上升表示適應(脫離)DNA-損傷-誘導的細胞周期停滯。G2細胞周期停滯由DNA損傷在Jurkat細胞中誘導，即，通過提供10Gy劑量的X線以形成「預停滯」細胞。預停滯細胞被暴露至0.3μM或1μM的化合物S00109(也稱為S109)，並在24小時處理期間觀察到組蛋白H3磷酸化的明顯增加。不希望受限於該理論，推測本發明的化合物通過廢除DNA-損傷-誘導的G2關卡引起對DNA-損傷-誘導的細胞周期停滯的適應(脫離)。
本發明的化合物對癌細胞具有細胞毒性作用 本發明的化合物不經其它的治療對癌細胞具有細胞毒性作用。因此，本發明提供了不經任意其它的治療殺死或抑制癌細胞的組合物和方法。在實施例2所述的和圖4中所示的示範性實施方式中，人癌細胞暴露至單獨的S00109對癌細胞具有劑量依賴性細胞毒性作用，這可通過集落形成測定進行測量(圖4，「0Gy」空心圓、實線表示沒有輻射處理)。
在實施例4所述和圖6、7和8所示的非限制性示範性實施方式中，本發明化合物不經其它的抗癌治療對癌細胞具有細胞毒性作用，且對正常細胞沒有細胞毒性作用。在圖4的示範性實施方式中，小鼠通過腹腔內移植接受了人骨髓瘤細胞的異種移植物，並測量了本發明化合物對存活率的作用。如實施例4所述和圖6、7和8所示，單獨以S00109、S01860、S03518、S03405或S03747治療足以延長具有人骨髓瘤細胞的異種移植物的小鼠的存活，顯示S00109、S01860、S03518、S03405或S03747對該異種移植物中的移植癌細胞具有細胞毒性作用。如圖6的實施方式所示，以S00109治療(通過腹腔內注射)比「標準的」地塞米松治療或不進行治療對存活具有大得多的治療效果。如圖7和8所示，口服施用本發明的各個代表性化合物形成了存活率的顯著上升，其中部分治療在實驗末期具有100％的存活率。如實施例4中測試的五(5)種不同的代表性化合物所示，這些結果證實了本發明的化合物能夠具有對癌細胞的選擇性細胞毒性，並對正常細胞沒有可測的細胞毒性(即，該小鼠腫瘤移植物宿主的正常細胞)。如實施例4中測試的五(5)種不同的代表性化合物所示，這些體內結果證實本發明的化合物在體內對癌細胞具有選擇性的細胞毒性，並在體內對正常細胞沒有可測的細胞毒性。如實施例4中通過不同途徑施用的本發明五(5)種不同的代表性化合物所示，這些結果證實本發明的化合物可以有效量施用至對象以治療對象的增殖性紊亂。
本發明的化合物可以使細胞對抗癌治療敏化 本發明的化合物可以增加或強化其它治療的細胞毒性作用。因此，本發明提供了使細胞對抗癌治療敏化，特別是使細胞對DNA損傷劑和處理敏化的組合物和方法。在實施例2所述和圖4所示的示範性實施方式中，當通過X-線輻射被「預停滯」在G2的人癌細胞也被暴露至S00109時，通過集落形成測定測得該組合處理對細胞具有更高的細胞毒性作用。在圖4中，本發明化合物的敏化作用在接受1Gy劑量(「1Gy」實心圓，虛線)並以不同劑量S00109處理的細胞上得到了最好的體現，其中S00109顯示了對細胞毒性的劑量依賴型加性作用。在實施例3所述和圖5所示的示範性實施方式中，由處於亞G1期的細胞百分比(即，死亡細胞百分比)測得，S00109和地塞米松的組合處理比任意一種單獨處理具有大得多的細胞毒性。
在實施例2所述和圖3所示的示範性實施方式中，磷酸化γ-H2AX的表達作為細胞毒性的指標被測定。以單獨的X-線-輻射處理的細胞在48小時期間內顯示了磷酸化γ-H2AX表達的上升。本發明化合物的敏化或「加性」作用可在以X-線-輻射處理後暴露至1μM S00109的細胞(在圖示中顯示為「S-109+」)中看到，該處理在48小時期間內導致了明顯更高水平的磷酸化γ-H2AX表達，顯示由S00109施用導致的明顯更高水平的細胞毒性。
本發明的化合物對癌細胞具有選擇性細胞毒性 根據本發明的另一方面，本發明的化合物可以選擇性殺死或抑制靶細胞，特別是癌細胞，而對正常(非靶向)細胞不具有或具有很少的細胞毒性作用。大多數常規的抗癌細胞靶向增殖細胞，而不管它們是癌細胞還是正常細胞，其結果是多數常規的抗癌藥劑產生了如噁心、腹瀉或脫髮等副作用。相反地，本發明的化合物選擇性地靶向具有例如受損的G1關卡、G2細胞周期停滯或其它類型的DNA損傷等病症的細胞，選擇性地殺死或抑制該靶細胞，同時對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。
本發明化合物的選擇性的非限制性的示範性實施方式描述於實施例7並顯示於表4至11中，其中本發明的化合物在對癌細胞和DNA-損傷細胞(例如，輻射細胞)具有嚴重細胞毒性作用的濃度下對正常細胞不具有細胞毒性。因此，本發明提供了通過將細胞與量足以廢除G2關卡的至少一種本發明的化合物相接觸，選擇性靶向DNA-損傷細胞如癌細胞，而對正常(未損傷)細胞不具有或具有很小的細胞毒性的方法。本發明提供了包含至少一種本發明的化合物的藥物組合物，其適用於選擇性靶向DNA-損傷細胞如癌細胞，而對正常(未損傷)細胞不具有或具有很小的細胞毒性的方法。
本發明化合物在篩選中的用途 本發明的化合物可用於基於細胞周期表型的篩選方案(例如，Sha等人.((2007)Mol Cancer Ther，6147-153)披露的方案)，以鑑別可與G2關卡和/或涉及適應G2細胞周期停滯的其它過程相互作用的候選化合物。本發明的化合物可用於篩選方案以鑑別用於治療性G2關卡廢除和/或治療性G2停滯適應的候選化合物。該篩選方案可用於鑑別具有所需生物活性的化合物。由此鑑別的化合物可進一步評估對癌細胞的選擇性細胞毒性。化合物可在與常規抗癌劑如地塞米松的聯合治療中進行評估。
以下提供的實施例僅為闡述之用，而非限制所主張的發明。
實施例 實施例1測試化合物S00109和S01860對停滯在G2期的Jurkat細胞的作用 Jurkat細胞(人T細胞淋巴瘤衍生的細胞系)通過10Gy的X-線輻射停滯在G2期，並在10％胎牛血清(FCS)/RPMI1640中在37℃下和5％CO2/空氣中培養24小時。(FCS來自於Equitech-Bio，Kerrville，TX，RPMI1640來自於Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。測試化合物以指定的劑量加入該培養基，將該細胞在上述條件下繼續培養24小時，並收集細胞。
收集的細胞以Krishan’s緩衝液(0.1％檸檬酸鈉、50μg/ml碘化丙錠、20μg/ml RNase A、0.5％Nonidet P-40)染色，並通過流式細胞儀(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)分析，以識別樣本中每個細胞的細胞階段。處於G1期的細胞通過具有倍增(2N)DNA含量進行識別。圖1顯示了以指定劑量的每種化合物處理後處於G1期的細胞的百分比。
每一種化合物的IC50值被計算為誘導處於G1期細胞百分比增加量(G1增量)的最大值一半的劑量。IC50值被用於測量化合物的活性並確定結構-活性關係。
如圖1所示，以化合物S00109或S01860處理24小時的預停滯Jurkat細胞群體顯示了G1細胞數量的明顯上升，表明該細胞能夠再次進入細胞周期。
組蛋白H3磷酸化 在X-線處理後處於G1期細胞數量(通過2N DNA測得的「G1細胞」)的增加表明由X-線處理激活該G2關卡(即，通過X-線處理激活DNA-損傷-誘導的G2關卡)帶來的該G2關卡已被廢除和/或細胞對G2細胞周期停滯的適應(脫離)。在以測試化合物處理的預停滯細胞中測量了組蛋白H3磷酸化的水平，以確認該預停滯細胞已重新進入該細胞周期並在進展至G1期之前通過了M期。組蛋白H3磷酸化的增加表明了對損傷-誘導的細胞周期停滯的適應(脫離)或G2/M關卡廢除。
Jurkat細胞以10Gy X-線輻射並在10％FCS-RPMI中培養24小時。測試化合物S00109以0.3或1μM的量添加至培養基，並將細胞與測試化合物培養0至24小時的處理時間。將細胞以冷乙醇固定，以0.1％皂甙/PBS處理，以抗-磷酸-組蛋白H3(Ser10)(UpstateBiotechnology，Uppsala，Sweden)染色，並通過流式細胞儀(BDBiosciences)進行分析。在圖2中，X-軸表示處理時間，即，S00109添加後的時間，Y-軸表示磷酸-組蛋白-H3-陽性的細胞的比例(％)。在以X-線輻射(10Gy)以及1μM(空心方塊)和0.3μM(實心圓)的化合物S00109依次處理的Jurkat細胞的組蛋白H3磷酸化水平(％)隨處理時間增加至24小時而逐漸增加。
實施例2S00109單用或與輻射聯用時的細胞毒性 磷酸化組蛋白H2AX表達 磷酸化組蛋白H2AX(γH2AX在Ser139的磷酸化)的表達可作為細胞毒性(特別是DNA-損傷-相關的細胞毒性)的指標進行測量。如上所述，Jurkat細胞以10Gy X-線輻射並在10％FCS-RPMI中培養24小時。然後，向培養基添加1μM的S00109進行24小時的處理時間。將細胞在緩衝液(100mM NaCl、10mM Tris-HCl(pH8.0)、1mM DTT、0.2％NP-40、10mM NaF、10mM Na3VO4、500nM岡田酸以及蛋白酶抑制劑)中溶解。將溶解物的等分(30μg蛋白)在15％SDS page凝膠上電泳，並轉移至膜上進行Western印跡分析。抗-磷酸-組蛋白H2AX(Ser 139)Ab(Cell SignalingTechnology，Beverly，MA)被用於檢測印跡膜上的γ-H2AX。如圖3所示，γH2AX水平隨S00109的處理時間而增加，表明S00109在輻射引起的DNA損傷之外引起了DNA損傷。
集落形成分析 S00109的細胞毒性活性可通過採用HCT-116細胞(一種人結腸癌細胞系)的集落形成分析進一步確認，其中集落計數的下降可作為細胞生長抑制和/或細胞死亡的量度。HCT-116人結腸癌細胞在具有10％FCS的McCoy’s 5A(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，在5％CO2/空氣中37℃下培養。該細胞以300細胞/6孔板重複三份接種，以圖示中所示的X線進行輻射，並培養24小時，然後以所示劑量的S00109處理並培養8小時。在第8天，固定集落，並以結晶紫(Sigma-Aldrich)染色，並對集落數進行計數。圖4顯示了S00109劑量(x-軸)對第8天計數的集落數(y-軸)的作用。
未接受輻射的細胞(在圖4中為「0Gy」空心圓，實線)在與輻射細胞相同的條件下培養，並以S00109處理以顯示單獨的S00109的作用。因此，如圖4所示，單獨的S00109以劑量依賴方式抑制HCT-116細胞的集落形成，表明單獨的S00109在足夠高的劑量下能夠抑制癌細胞的生長和/或殺死癌細胞。
未處理對照的「正常」集落計數由0Gy和0μM S00109的值顯示。
接受1Gy劑量的輻射的細胞(實心圓，點線)顯示了由於單獨的輻射引起的集落形成的抑制。接受1劑量輻射並暴露至S00109的細胞顯示了對集落形成進一步的抑制，表明S00109能夠增強輻射處理的細胞毒性。在這些輻射和S00109處理的條件下，觀察到了S00109較強的劑量依賴型加性作用。
接受3Gy劑量(「3Gy」空心方塊，實線)的輻射的細胞顯示了由於單獨的輻射引起的較強的集落形成抑制。S00109在最高濃度(4μM)下顯示具有可測的加性抑制作用，再次表明了S00109能夠增強輻射處理的細胞毒性。
實施例3S00109單用和與地塞米松聯用時的細胞毒性 S00109單用和與地塞米松聯用的細胞毒性可通過鑑定處理後處於亞G1期的細胞數進行測量，其中亞G1期表示細胞死亡，由此在處理後處於亞G1期的細胞數量表示被該處理殺死的細胞。人多發性骨髓瘤衍生的細胞系ARH-77在S00109存在或缺失情況下，在具有或不具有地塞米松的10％胎牛血清(FCS)/RPMI1640中，在5％CO2/空氣中37℃下，採用上述材料和條件進行培養24小時。收集的細胞以Krishan’s緩衝液(0.1％檸檬酸鈉、50μg/ml碘化丙錠、20μg/ml RNase A、0.5％Nonidet P-40)染色，並通過流式細胞儀(BDBiosciences，Franklin Lakes，NJ)分析。
圖5顯示了以S00109(x-軸)單獨或與地塞米松聯合處理後處於亞G1期的ARH-77細胞的百分比(y-軸)。在未處理對照細胞群體中亞G1細胞的「正常」百分比由0μg/ml S00109下的單獨S00109(圖例中為實心菱形，實線，「僅S109」)的值顯示。在以高達10μg/ml的濃度單獨S00109處理引起了劑量依賴方式的細胞死亡。在沒有S00109而單獨使用2ng/ml(空心方塊，點線)、20ng/ml(空心方塊，點線/虛線)和200ng/ml(空心圓，虛線)的地塞米松的處理顯示了略微上升的亞G1細胞水平，即，與對照相比略微上升的細胞毒性。然而，以S00109聯合地塞米松處理導致了亞G1細胞水平的顯著上升。這種組合效應顯示了對S00109濃度的強烈依賴性，證明了S00109的劑量依賴性作用。S00109和地塞米松的組合導致了明顯高於任一化合物單用時的細胞死亡水平。因此，S00109增強了地塞米松的細胞毒性。
實施例4本發明的代表性化合物單用或聯用時對具有ARH-77細胞異種移植物的小鼠的存活的作用 以S00109、S01860、S03518、S03405或S03747或者以地塞米松處理(一種認可的「標準」處理)帶有ARH-77(人多發性骨髓瘤衍生細胞系)異種移植物的小鼠，測定它們的存活，並與溶媒處理的具有異種移植物的(對照)小鼠的存活進行比較。處理延長存活的能力被認為是該處理對移植的癌細胞的細胞毒性且對體內正常(小鼠)細胞沒有明顯有害活性的指標。
對8周大的雄性重度聯合免疫缺陷病(SCID)小鼠(n＝10)腹腔內移植1.9×106(圖6)、0.8×106(圖7)、4.1×106(圖8)細胞/動物的ARH-77細胞。
動物參照國際實驗動物評估認證管理委員會的指南進行飼養，該方案得到了CanBas Co.Ltd的機構動物照顧委員會的批准。
對於實施例6所示的實驗，小鼠通過腹腔內移植接受1.9×106ARH-77細胞。以S00109(「S109」)處理的小鼠接受了50mg/kgS00109的腹腔內注射。以地塞米松(「Dexa」)處理的小鼠接受了2mg/kg地塞米松的腹腔內注射。溶媒處理的對照動物接受了腹腔內溶媒注射。每次注射在ARH-77細胞移植後第1天、第2天和第3天進行。以單獨溶媒處理的對照小鼠(「對照」虛線)、以50mg/kg化合物S00109處理的小鼠(「S109」實線)和以2mg/kg地塞米松處理的小鼠(「Dexa」點劃線)在移植後80天中(x-軸)測定了存活(y-軸，小鼠存活％)。以S00109處理的小鼠具有比未處理的對照小鼠明顯更長的生存時間。儘管以地塞米松處理的小鼠具有比未處理的對照小鼠更長的生存時間，地塞米松的治療效果遠小於S00109的治療效果。
對於實施例7所示的實驗，小鼠通過腹腔內移植接受0.8×106ARH-77細胞。小鼠在移植後第1天參照如下通過單次口服施用化合物進行處理以單獨溶媒口服處理對照小鼠(「對照」實線)；以750mg/kg的化合物S00109口服處理小鼠(「S109」點線)；並以750mg/kg的化合物S01860口服處理小鼠(「S1860」虛線)。儘管以S00109處理的小鼠最初顯示了比對照小鼠略低的存活，在約64天後，以S00109處理的小鼠顯示了明顯高於對照小鼠的存活，在85天時存活幾乎為70％，而對照小鼠在85天時的存活僅為約20％。以S01860處理的小鼠相比對照小鼠或以S00109處理的小鼠顯示了明顯更高的存活率，其中直至移植後70天才觀察到存活的第一次下降，且約90％的S01860處理小鼠在85天時存活。
對於實施例8所示的實驗，小鼠通過腹腔內移植接受4.1×106ARH-77細胞。小鼠參照如下在移植後第1天通過每天一次口服施用化合物並在第2天通過每天一次口服施用化合物進行處理對照小鼠每天一次以單獨溶媒口服處理兩天(「CONT」實線)；小鼠每天一次以250mg/kg的化合物S003518口服處理兩天(「S3518」點線)；小鼠每天一次以250mg/kg的化合物S003405口服處理兩天(「S3405」虛線)；小鼠每天一次以250mg/kg的化合物S003747口服處理兩天(「S3747」點劃線)。以S03518、S03405或S03747處理的小鼠均顯示了比對照小鼠明顯更高的存活率。對照小鼠在移植後約29天開始顯示了降低的存活，在移植後50天僅為約30％的存活。相反地，以S03518、S03405或S03747處理的小鼠顯示存活下降極少，並在移植後50天仍具有介於80-100％的極高存活率。
這些結果證實了腹腔內或口服施用的S00109、S01860、S03518、S03405或S03747在體內對癌細胞(異種移植腫瘤的ARH 77細胞)具有選擇性細胞毒性，而對正常細胞(小鼠移植物宿主)沒有可測的細胞毒性。這些結果證實了本發明的五種不同的化合物以有效量被施用至對象以治療對象中的增殖性紊亂。
實施例5代表性化合物引起對G2細胞周期停滯的適應並誘導G2-停滯細胞重新進入細胞周期的能力 代表性化合物可參照此處提供的方法合成得到。每種化合物的結構和其它屬性可通過對每種合成化合物的1H NMR光譜進行測定。
預停滯Jurkat細胞可參照實施例1製備。簡單而言，使Jurkat細胞接受10Gy劑量的X-線輻射，並在10％胎牛血清(FCS)/RPMI1640中在37℃下5％CO2/空氣中培養24小時，然後將細胞暴露至不同濃度的測試化合物，並在收集前在上述條件下繼續培養24小時。收集的細胞以Krishan’s緩衝液(0.1％檸檬酸鈉、50μg/ml碘化丙錠、20μg/ml RNase A、0.5％Nonidet P-40)染色，並通過流式細胞儀(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)分析，以識別樣本中每個細胞的細胞階段。處於G1期的細胞通過具有倍增(2N)DNA含量進行識別。
每一種化合物的IC50值被計算為引起針對該測試化合物測得的G1期細胞百分比增加量(G1增量)最大值一半的劑量(濃度單位為μM)。下文表1顯示了代表性化合物的結構、質量、1H NMR值和IC50值。
表1.代表性化合物和IC50值









實施例6代表性化合物引起對G2細胞周期停滯的適應並誘導G2-停滯細胞重新進入細胞周期的能力 代表性化合物可參照此處提供的方法合成得到。每種化合物的結構和其它物理化學屬性可通過對每種合成化合物的1H NMR光譜進行測定。
預停滯Jurkat細胞可參照實施例1製備。簡單而言，使Jurkat細胞接受10Gy劑量的X-線輻射，並在10％胎牛血清(FCS)/RPMI1640中在37℃下5％CO2/空氣中培養24小時，然後將細胞暴露至不同濃度的測試化合物，並在收集前在上述條件下繼續培養24小時。收集的細胞Krishan’s以緩衝液(0.1％檸檬酸鈉、50μg/ml碘化丙錠、20μg/ml RNase A、0.5％Nonidet P-40)染色，並通過流式細胞儀(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)分析，以識別樣本中每個細胞的細胞階段。處於G1期的細胞通過具有倍增(2N)DNA含量進行識別。
每一種化合物的IC50值被計算為引起針對該測試化合物測得的G1期細胞百分比增加量(G1增量)最大值一半的劑量(濃度單位為μM)。下文表2顯示了代表性化合物的結構、IUPAC命名、分子式、ID號(「SCID」)、質量、1H NMR值和IC50值。表3顯示了其它代表性化合物的結構、IUPAC命名、分子式、ID號(「SCID」)、質量、1H NMR值和IC50值。
表2.代表性化合物和IC50值 物理化學特徵








表3.代表性化合物和IC50值

實施例7單獨的S00109和S00109聯合其它的抗癌處理對正常細胞和對癌細胞的作用 測定了單獨的S00109和S00109聯合公知的抗癌處理對正常人真皮層纖維母細胞(NHDF)和人臍帶內皮細胞(HUVEC)以及對MIAPaCa2細胞(胰腺癌衍生細胞系)、HCT116細胞(結腸癌衍生細胞系)、IM9細胞(多發性骨髓瘤衍生細胞系)、ARH-77細胞(多發性骨髓瘤衍生細胞系)、RPMI-8226細胞(多發性骨髓瘤衍生細胞系)、NCI-H929細胞(多發性骨髓瘤衍生細胞系)的作用。
細胞如表4-11所述進行處理，然後收集，以碘化丙錠染色以允許測量DNA含量，並通過流式細胞儀分析以測定在處理後每個群體中存在的每個細胞的細胞周期階段。因此，「表型」或「主要表型」或「細胞周期類型」可在處於不同細胞周期階段(G1、S、G2、M、亞G1(死亡)等)的細胞百分比的基礎上測定。表4-11報導了與每種處理組合對應的主要的細胞周期類型或細胞周期類型中最相關的變化。例如，一種處理組合的結果可以被報導為對於相同的抗癌處理，與暴露至較低S00109濃度所導致的主要表型相比，暴露至特定S00109濃度後處於G2期的細胞數量的增加。類似地，在S00109處理缺失情況下的抗癌處理的結果可報導為與相應對照(無抗癌處理，無S00109，相同培養條件)相比處於S期的細胞數量的增加。
正常人細胞和人癌細胞被暴露至從沒有S00109至100μMS00109之間的各種濃度下的S00109(在表4-11中簡寫為S109)，如每一欄的標題所示。
正常人細胞和人癌細胞被暴露至各種抗癌處理，包括X-線輻射和抗癌劑(「抗癌藥物」)氨甲喋呤、CPT-11(依立替康，

)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、CDDP(順鉑)、亞德裡亞黴素、

(吉西他濱)、紫杉醇、

(硼替佐米)、長春新鹼、地塞米松和美法侖。處理包括以抗癌劑和所示劑量的S00109同時處理，以及交錯的處理組合，其中細胞首先進行抗癌處理，然後以所示劑量的S00109進行處理。下文顯示了表4-11中每一行的圖例(legend)所述的處理的關鍵條件。
對照實驗包括細胞以指定劑量的S109處理且沒有其它的處理的實驗，在表4-11中顯示為「單獨」，其中「所示劑量的S109」，包括每一欄頂部標題所示的沒有S00109或最高100μM的各種S00109濃度。對照實驗包括設計用於測試24小時和48小時培養時間的作用，以及例如在3小時更換培養基或在隨後的步驟中添加S00109等額外的步驟的作用的實驗。






在表4-11中，其結果以如下方式描述。



結果 這些結果顯示S00109對癌細胞具有強烈的細胞毒性作用，對正常細胞不具有或具有很小的細胞毒性作用。換言之，這些結果顯示多數的癌細胞比多數的正常細胞對S00109更敏感。這些結果與實施例4的ARH-77異種移植腫瘤移植實驗的結果一致，其中該以S00109、S01860、S03518、S03405或S03747治療攜帶異種移植腫瘤的小鼠導致該攜帶腫瘤小鼠的存活率的顯著上升，表明S00109、S01860、S03518、S03405或S03747特異性殺死或抑制異種移植腫瘤中的ARH-77(多發性骨髓瘤)細胞，而對該小鼠宿主的正常細胞或器官不具有細胞毒性作用。
A.正常人真皮層纖維母細胞(NHDF) 正常人真皮層纖維母細胞(NHDF)參照表4每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(第2欄)或暴露至3-9欄所示濃度的S00109。每種處理組合的主要表型描述於相應的單元格中。
表4.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的正常人真皮層纖維母細胞(NHDF)的表型 B.正常人臍帶內皮細胞(HUVEC) 正常人臍帶內皮細胞(HUVEC)參照表5每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(第2欄)或暴露至3-9欄所示濃度的S00109。每種處理的主要表型描述於相應的單元格中。
表5.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的正常人臍帶內皮細胞(HUVEC)的表型 C.人胰腺癌衍生細胞系MIAPaCa2 人胰腺癌衍生細胞系MIAPaCa2的細胞參照表6每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(第2欄)或暴露至3-7欄所示濃度的S00109。每種處理的主要表型描述於相應的單元格中。表6.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人胰腺癌衍生細胞系(MIAPaCa2)的表型 D.人結腸癌衍生細胞系HCT116 人結腸癌衍生細胞系HCT116的細胞參照表7每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(第2欄)或暴露至3-8欄所示濃度的S00109。每種處理的主要表型描述於相應的單元格中。
表7.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人結腸癌衍生細胞系(HCT116)的表型 E.人多發性骨髓瘤衍生細胞系IM9 人多發性骨髓瘤衍生細胞系IM9的細胞參照表8每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(表8A，第2欄)或暴露至表8A 3-7欄和表8B 2-7欄所示濃度的S00109。每種處理組合的主要表型描述於相應的單元格中。
表8.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人多發性骨髓瘤細胞系(IM9)的表型 表8A 無S00109以及0.02至0.3125μM S00109的結果 表8B從0.625至20μM S00109的結果 F.人多發性骨髓瘤衍生細胞系ARH-77 人多發性骨髓瘤衍生細胞系ARH-77的細胞參照表9每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(表9A，第2欄)或暴露至表9A 3-7欄和表9B 2-7欄所示濃度的S00109。每種處理組合的主要表型描述於相應的單元格中。
表9.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人多發性骨髓瘤細胞系(ARH-77)的表型 表9A 無S00109以及0.02至0.3125μM S00109的結果

表9B從0.625至20μM S00109的結果 G.人多發性骨髓瘤衍生細胞系RPMI-8226 人多發性骨髓瘤衍生細胞系RPMI-8226的細胞參照表10每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(表10A，第2欄)或暴露至表10A 3-7欄和表10B 2-7欄所示濃度的S00109。每種處理組合的主要表型描述於相應的單元格中。
表10.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人多發性骨髓瘤細胞系(RPMI-8226)的表型 表10A無S00109以及0.02至0.3125μM S00109的結果

表10B從0.625至20μM S00109結果

H.人骨髓瘤衍生細胞系NCI-H929 人骨髓瘤衍生細胞系NCI-H929的細胞參照表11每一行第一單元格所述進行處理，且不暴露至S00109(表11A，第2欄)或暴露至表11A 3-7欄和表11B 2-7欄所示濃度的S00109。每種處理組合的主要表型描述於相應的單元格中。
表11.以單獨或聯合了抗癌處理的S00109處理的人多發性骨髓瘤細胞系(NCI-H929)的表型 表11A無S00109以及0.02至0.3125μM S00109的結果 表11B從0.625至20μM S00109的結果

實施例8代表性化合物的合成 以下的實施例意在進行說明，本發明所有的化合物可通過與這些實施例中所述類似的方法進行合成。
取代的2-吡啶基肼的一般合成步驟
此處4-(三氟甲基)-6-甲基-2-吡啶基肼(14)的合成代表了取代的2-吡啶基肼的合成的一般步驟。一當量的2-氯-4-(三氟甲基)-6-甲基吡啶(13)和1.5當量的水合肼在乙醇中混合。該溶液在攪拌數分鐘後變黃。將反應混合物回流，直至TLC分析顯示沒有起始原料剩餘。然後真空去除溶劑，並用醚提取所得漿液三次。合併的醚溶液用無水MgSO4乾燥，並蒸發得到粗製產物，其從乙醇重結晶得到化合物14。
S00069的合成
將酸酐15(1eq.)加入肼14(1.0mmol)的氯仿溶液並回流攪拌4小時。通過TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)確定反應完全。蒸發該溶劑，通過快速層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)純化殘留物以得到該產物。
S00084的合成
向S00069(35mg，0.117mmol)的THF(6mL)溶液在0℃下添加NaH(60％含於礦物油，8mg，0.12mmol)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加MeI(20mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並注入飽和的NH4Cl水溶液。以CHCl3萃取。用無水Na2SO4乾燥有機層。去除溶劑，通過製備TLC(5∶1石油醚/二乙醚)純化殘留物以提供S00084(3mg)。
S00109的合成
步驟12-氯-5-三氟甲基-吡啶-N-氧化物(17)的合成 將2-氯-5-三氟甲基-吡啶(16，10mmol)溶解於CH2Cl2(20mL)並添加UHP(脲-過氧化氫加成化合物，21mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後向反應混合物緩慢添加三氟乙酸酐(20mmol)。升溫至室溫，並攪拌至由TLC判斷反應完全。將反應以Na2SO3水溶液淬滅，攪拌4小時，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並以無水MgSO4乾燥。柱層析提供成為油的1.8g化合物17。
步驟22，6-二氯-5-三氟甲基-吡啶(18)的合成 將2-氯-5-三氟甲基-吡啶-N-氧化物(17，4mmol)溶解於新鮮蒸餾的POCl3(1.5mL)。將反應混合物加熱至80℃達17小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。加入冰，將混合物靜置4小時。將混合物在CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3水溶液之間分配。柱層析提供了成為黃色油的化合物18(產率50％)。
步驟36-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基肼(19)的合成 向2，6-二氯-5-三氟甲基-吡啶(18，2g，9.26mmol)的乙醇(30mL)溶液添加水合肼(2.9g，46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮除去溶劑，並添加乙酸乙酯，用水洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機層。柱層析(矽石，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/1)提供成為白色固體的化合物19(產率56％)和另一異構體20(產率18％)。
步驟4S00109的合成 將2，3-二甲基馬來酸酐(15，0.126g，1.0mmol)加入6-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基肼(19，0.21lg，1.0mmol)的5ml氯仿溶液，並將該混合物回流4小時。去除該溶劑，通過快速層析(5∶1至2∶1石油醚/乙酸乙酯)純化殘留物以得到該產物S00109(0.21g)。
S00170的合成
將化合物S00109(40mg，0.125mmol)和NaH(60％含於礦物油，7mg，0.188mmol)懸浮於2ml無水THF，並將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向溶液中緩慢加入甲基碘(21mg，0.150mmol)，並將該混合物升溫至25～30℃，攪拌過夜。蒸發該溶劑，加入醋酸使溶液為pH＝4。用氯仿萃取三次，先後用1N HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌合併的有機相。然後用無水Na2SO4乾燥。去除溶劑，通過製備TLC(4∶1石油醚/二乙醚)純化殘留物以提供化合物S00170(4.2mg)。
S00585的合成
化合物21可採用與實施例1所述類似的步驟轉化為化合物22。化合物22採用與實施例2所述類似的步驟轉化為化合物S00585。
取代的苯基肼合成的一般步驟
此處3-(三氟甲基)-4-溴苯基肼(24)的合成代表了取代的苯基肼的合成的一般步驟。相應的苄基胺23(0.08mol)被添加至濃HCl(40mL)。該混合物用冰和鹽在攪拌中冷卻至-5℃。然後添加溶於水(20mL)的亞硝酸鈉(5.52g，0.08mol)。繼續攪拌1小時，在兩小時的期間內緩慢添加含於濃HCl(30mL)的氯化亞錫(30g)，同時保持溫度在0℃以下。在添加後將混合物再攪拌一小時，並過濾。用稀釋的氫氧化鈉水溶液處理濾出的固體，然後用醚萃取。用水洗滌醚層，用無水Na2SO4乾燥。去除溶劑，從己烷結晶該殘留物以提供化合物24。
S00516的合成
化合物S00516可通過與實施例2所述類似的步驟採用相應的肼24合成得到。
S00756的合成
化合物25可參照文獻(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1997，32(5)，397-408)中的步驟合成。它可通過與實施例2所述類似的方法轉化為化合物S00756。
S00513的合成
步驟13-氯-4-三氟甲基苄基溴27 將含於四氯化碳(2mL)的2-氯-4-甲基-l-三氟甲基苯26(0.20g，1mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(0.17g，1mmol)和過氧化苯甲醯(7.4mg，0.03mmol)的混合物加熱至回流2小時。添加另一份過氧化苯甲醯(20mg，0.08mmol)。加熱混合物至再度回流0.5小時。將反應混合物在室溫下繼續攪拌16小時。過濾去除固體。減壓去除該溶劑。通過在以石油醚為洗脫劑在矽石上進行的快速層析純化該粗製產物提供0.22g(80％)化合物27。
步驟2化合物S00513 向3，4-二甲基馬來醯亞胺28(43mg，0.34mmol)的1.3mL丙酮溶液添加無水碳酸鉀(50mg，0.37mmol)和化合物27(100mg，0.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌該有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，並減壓濃縮。通過在以石油醚/乙酸乙酯(10∶1)為洗脫劑在矽石上進行的層析純化該粗製產物提供70mg(60％)化合物S00513。
S00628的合成
向l-羥基-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮30(56mg，0.39mmol，1當量)的1，2-二氯乙烷(2.5mL)溶液添加CuCl(39mg，0.39mmol，l當量)、新鮮活化的

分子篩(～100mg)以及4-三氟甲基苯基硼酸29(150mg，0.78mmol，2當量)，然後添加吡啶(34mg，0.43mmol，1.1當量)。將所得的淺棕色懸浮液攪拌16小時。過濾該反應混合物。對濾出液的層析(石油醚/乙酸乙酯＝7∶1)提供成為白色固體的化合物S00628(65mg，59％)。
實施例9合成步驟 表1、2和3中列舉的所有化合物均採用與下文實施例中所述相同或類似的方法合成。
從滷化物-取代的吡啶類似物合成目標化合物的一般步驟 路線圖1
將起始原料溶解於乙醇並添加水合肼(10.0eq)形成混合物，將混合物在50-60℃(油溫)下攪拌數小時(通過TLC檢查完成)，蒸發溶劑，添加水並用乙酸乙酯萃取所得的混合物，乾燥並濃縮形成粗製製備物，其可不經進一步純化用於下一步驟。將該粗製製備物溶解於氯仿(或甲苯、乙酸或另一合適的溶劑)，添加酸酐(1.0eq)，將混合物加熱至50-60℃(油溫)數小時(以TLC檢查完成)，蒸發溶劑，通過製備-TLC純化該製備物以提供所需的化合物。

該起始原料可從市場獲得，因此化合物S00585、S01098、S01207的合成途徑與一般步驟類似。
化合物S00109 路線圖2
中間體1 將2-氯-5-三氟甲基-吡啶(10mmol)溶解於CH2Cl2(20mL)並添加UHP(脲-過氧化氫加成化合物，21mmol)。將混合物冷卻至0℃，然後向反應混合物緩慢添加三氟乙酸酐(20mmol)。升溫至室溫，並攪拌至由TLC監測反應完全。將反應以Na2SO3水溶液淬滅，攪拌4小時，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，並以無水MgSO4乾燥。柱層析提供成為油的1.8g化合物1。
中間體2 將1(4mmol)溶解於新鮮蒸餾的POCl3(4.5mL)。將反應混合物加熱至80℃達17小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。加入冰，將混合物靜置4小時。將混合物在CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3水溶液之間分配。柱層析提供了成為黃色油的化合物2(產率50％)。
中間體4 向2(2g，9.26mmol)的乙醇(30mL)溶液添加水合肼(2.9g，46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮除去溶劑，並添加乙酸乙酯，用水洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機層。柱層析(矽石，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/1)提供成為白色固體的化合物4(產率56％)和另一異構體3(產率18％)。
化合物S00109 該合成步驟與一般步驟類似。

化合物S00186 該起始原料(酸酐)可從市場獲得，因此化合物S00186的合成途徑與一般步驟類似(酸酐與中間體4反應)。
化合物S00994 路線圖3
中間體5 將1(4mmol)溶解於新鮮蒸餾的POBr3(4.5mL)。將反應混合物加熱至80℃達17小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。加入冰，將混合物靜置4小時。將混合物在CH2Cl2(50mL)和飽和NaHCO3水溶液之間分配。柱層析提供了成為黃色油的化合物5(產率50％)。
中間體6 向5的乙醇溶液添加水合肼。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮除去溶劑，並添加乙酸乙酯，用水洗滌該混合物。用無水Na2SO4乾燥有機層。柱層析(矽石，石油醚/乙酸乙酯＝4/1～3/1)提供成為白色固體的化合物6。
化合物S00994 該合成步驟與一般步驟類似。
化合物S01860 路線圖4
中間體7 將起始原料(5.0g，0.040mol)、NBS(10.6g，0.059mol)、BPO(296mg)的300ml CCl4溶液回流攪拌5小時。然後將該反應混合物冷卻至室溫，並添加另一份BPO(296mg)，將該反應物再回流攪拌5小時。該反應混合物在室溫下保持過夜。然後將其過濾並以CCl4洗滌殘留物三(3)次，用水和鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並濃縮，通過柱層析(PE∶EA＝4∶1)純化提供粗製產物，然後將其通過蒸餾純化。在128℃～135℃(3mmHg)下獲得的第二組分為中間體7。
中間體8 向氫化鈉(60mg，1.5mmol)在苯(5mL)中的漿液在室溫下逐滴添加丙二酸二乙酯(320mg，2.0mmol)。將反應混合物攪拌5分鐘，然後添加7(210mg，1.0mmol)的苯(5mL)溶液。將該混合物在室溫下再行攪拌8小時。然後用稀HCl酸化該混合物，並以EtOAc(2×15mL)萃取。以水、鹽水洗滌合併的有機層並以無水Na2SO4乾燥。真空濃縮該有機層，然後通過矽膠柱層析純化該殘留物(石油醚∶EtOAc＝4∶1)得到成為稠油的產物。產率為200mg(74.0％)。
中間體9 將8(80mg，0.3mmol)在稀釋鹽酸(2mL，18％)中的溶液回流攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，並通過添加固體氯化鈉進行飽和。用EtOAc萃取過濾的水層，用無水Na2SO4乾燥並濃縮得到純酸。產率為50mg(90.6％)。
中間體10 向攪拌中9(0.46g，2.5mmol)的和兩滴DMF的DCM(10ml)溶液逐滴添加草醯氯(0.48g，3.75mmol)。將混合物在室溫下(油溫20-30℃)攪拌兩小時，然後蒸發溶劑。將殘留物和叔丁醇(0.22g，3mmol)溶解於10ml DCM，在室溫下向該溶液逐滴添加吡啶(0.3g，3.75mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌一小時。添加飽和NH4Cl以淬滅該反應，用1N HCl將pH調整為2，並用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4乾燥合併的有機層，過濾並蒸發。通過快速層析純化該殘留物以得到成為白色固體的10(0.42g，70％)。
化合物S01860 將中間體10(119mg，0.45mmol)和4(95mg，0.49mmol)加入5mlDCM並回流過夜，然後蒸發溶劑，並通過製備-TLC純化殘留物以提供產物(產率＝150mg，77％)。
化合物S01861 路線圖5
中間體11 將9(1.0g，5.43mmol)和4(1.15g，5.43mmol)溶解於20ml氯仿，回流48小時，然後蒸發溶劑，將殘留物重結晶得到11(1.4g，68.2％)。
化合物S01861 將中間體11(15mg，0.04mmol)、EDCI(45mg，0.24mmol)、Et3N(1滴)和乙醇(1mL)在室溫下攪拌約3小時。然後真空去除溶劑。通過製備-TLC分離產物。產率為12mg，(76.7％)。
化合物S01648、S01796、S01711、S01758、S01883和S01759 化合物S01648、S01796、S01711、S01758、S01883和S01759的合成途徑與S01861類似(即，中間體11偶聯至不同化學物質) 化合物S01589 路線圖6
中間體12 將起始原料(6.5g，28.7mmol)、丙二酸(3.3g，31.7mmol)、HOAc(60ml)、NaOAc(2.95g，36mmol)的混合物在室溫下攪拌。6-7小時後，添加額外的NaOAc(2.95g，36mmol)，然後回流過夜。冷卻後，將混合物過濾，用水和乙酸乙酯洗滌濾出液，然後減壓乾燥。收集得到5g薄褐固體(產率＝65.4％)。
中間體13 在冰浴中將四(4)ml SOCl2逐滴加入化合物12和EtOH的懸浮液，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後回流6小時。冷卻後，將混合物過濾並以冷EtOH洗滌，真空乾燥得到5.25g淺灰色粉末(產率＝95％)。
中間體14 將化合物13和POCl3(15ml)的混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後回流2小時。將混合物真空濃縮。用冷水淬滅殘留物並以乙酸乙酯萃取，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮和收集4.68g薄褐固體。
中間體15 在冰鹽浴中向THF和MeOH的溶液添加化合物14(4.68g，14.9mmol)和LiCl，分批添加NaBH4。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌，通過TLC檢查，真空濃縮，並在冰浴上向殘留物緩慢添加稀釋HCl直至混合物達到pH7。然後用乙酸乙酯萃取該混合物並用飽和NaHCO3、NH4Cl、NaCl溶液(按順序)洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，並收集得到4.15g薄褐固體。
中間體16 將化合物15(4.15g)溶解於SOCl2並回流過夜。蒸發溶劑，向殘留物中加水，用乙酸乙酯萃取該混合物，用無水Na2SO4乾燥合併的有機層，蒸發溶劑，收集得到4.0g化合物16。
中間體17 將化合物16(200mg，0.69mmol)溶解於二噁烷，並添加無水哌嗪(177mg，2.05mmol)，將混合物攪拌過夜。過濾該混合物，將濾出液真空濃縮，收集得到250mg粗製產物。
中間體18 將二-叔-丁基重碳酸酯(0.246g，1.13mmol)的MeOH溶液在室溫下逐滴添加至含於MeOH的化合物17(0.35g，1.03mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，通過上述一般方法萃取該殘留物，並通過色譜柱純化該萃取物(EA∶PE＝1∶10)。所得的產物為白色固體。
化合物S01589 從中間體18至化合物S01589的合成步驟類似於此處所述的一般步驟。
化合物S01037和S01047 路線圖7
化合物S01037 從中間體15至化合物S01037的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01047 將起始原料(0.145g，0.54mmol)溶解於5ml乙酸，將該混合物加熱回流1小時，然後蒸發並通過製備TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，以得到該產物。
化合物S01879 路線圖8
中間體20 將起始原料(50mg，0.09mmol)溶解於5ml的CH2Cl2，並在冰浴上向該攪拌的混合物逐滴添加TFA(5ml)。將所得的混合物在室溫下攪拌1小時，並通過TLC檢查。將溶解蒸發以提供成為黃色固體的產物(40mg)，其可不經進一步純化被使用。
化合物S01879 將化合物20溶解於MeCN，添加K2CO3(3eq)，然後將混合物攪拌約30分鐘，添加苯甲酸(leq)和EDCI(2eq)，並將混合物攪拌過夜，然後濃縮並以上述一般方式處理。最終的製備物通過製備板TLC純化，獲得薄黃固體產物。
化合物S01925、S01878、S01877、S01699、S01800、S01801、S01822、S01880、S01683、S01928、S01929 化合物S01925、S01878、S01877、S01699、S01800、S01801、S01822、S01880、S01683、S01928、S01929的合成路徑類似於S01879(中間體20與不同化合物偶聯) 化合物S01981 路線圖9
將起始原料(100mg，0.314mmol)溶解於CCl4，添加NBS(112mg，0.629mmol)和BPO(1.5mg，0.0062mmol)，並將該混合物回流約4小時。用水淬滅該反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌有機層，用MgSO4乾燥並真空濃縮，然後通過製備板純化獲得產物。
化合物S00170 路線圖10
在0℃下將NaH(8mg，0.12mmol)逐滴加入肼(35mg，0.117mmol)的THF(6mL)溶液。將混合物攪拌30分鐘，然後添加MeI(20mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，並注入飽和的NH4Cl水溶液；用CHCl3萃取。用Na2SO4乾燥有機層，然後層析(PE/AE，5/1)得到產物(3mg)。
化合物S01007、S01473 化合物S01007、S01473的合成途徑與類似S00170。
化合物S01470 路線圖11
中間體21 將化合物2(1g，4.9mmol)加入冰冷的4N KOH(5ml)水溶液，將混合物在室溫下攪拌5分鐘。用6N H2SO4(5ml)緩慢酸化該混合物，然後用固體NaCl飽和，並在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌有機層並乾燥。真空濃縮有機層，將濃縮物應用於矽膠(PE∶EA＝1∶1)以得到355mg產物。
化合物S01470 該合成步驟與一般步驟類似。
化合物S01599和S01600 路線圖12
將起始原料(80mg，0.24mmol)、MeI(40uL，0.64mmol)和KOH(30mg，0.54mmol)在DMSO(5mL)中在室溫下攪拌1小時，然後以EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，並通過製備-TLC純化該殘留物以得到兩種目標化合物。
化合物S01712 路線圖13
該合成步驟與一般步驟類似。
化合物S01266 路線圖14
在氮氣下將Pd(PPh3)4(16mg)加入起始原料(50mg，0.14mmol)，苯硼酸(19mg，0.15mmol)、碳酸鉀(59mg，0.43mmol)在10ml甲苯中的混合物。將所得的混合物回流16小時，然後蒸發溶劑，通過製備TLC純化殘留物以得到4mg產物。
化合物S01313，S01457，S01691，S01371，S01393，S01474 化合物S01313，S01457，S01691，S01371，S01393，S01474的合成途徑與S01266相似。
化合物S01737 路線圖15
中間體22 將吡啶(500mg，3.4mmol)溶解於CH2Cl2並添加UHP(700mg，7.4mmol)，冷卻至0℃，向反應混合物緩慢添加TFAA(1.43g，6.8mmol)。當TLC顯示起始原料被消耗，採用常規方式處理以提供420mg目標化合物。
中間體23 將化合物22(420mg，2.57mmol)溶解於POCl3(3ml)，然後加熱至90℃過夜。將反應混合物小心在水中淬滅，用CH2Cl2萃取，用鹽水洗滌並用MgSO4乾燥，真空濃縮。通過層析柱(CH2Cl2∶PE＝1∶3)純化後得到300mg目標化合物。
中間體24 該反應和處理步驟與中間體22相同，並可得到170mg目標化合物。
中間體25 該反應和處理步驟與中間體23相同，並可得到120mg目標化合物。
化合物S01737 從中間體25至目標化合物的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01865 路線圖16
中間體27 將兩種起始原料溶解於CHCl3並回流過夜，然後濃縮並通過層析柱(EA∶PE＝1∶1)純化。所得的產物為淺黃色固體。
化合物S01865 將化合物27溶解於無水MeOH，添加EDCI，然後攪拌過夜。真空濃縮，採用一般方式處理並通過製備-TLC純化，以得到成為淺黃色固體的終產物。
化合物S01734和S01688 路線圖17
中間體28 向起始原料(9.26g，0.05mol)的溶液添加UHP(9.9g，0.105mol)。在冰浴中逐滴添加TFAA(21g，0.100mol)。添加後，將反應在室溫下保持4小時。以Na2CO3(aq.)中和該反應，並以DCM萃取該混合物3次。收集有機層，乾燥並濃縮，通過快速層析(PE∶EA＝3∶1)純化得到純產物8.1g。
中間體29 將化合物28(0.8g，4.07mmol)在2ml Na2CO3(aq.2N)和3ml甲苯中的溶液在N2氣氛和室溫下攪拌。然後添加Pd(PPh3)4。將混合物在N2氣氛下回流攪拌3小時。真空去除溶劑。用水處理殘留物並以EA萃取，收集有機相，乾燥並濃縮以通過重結晶純化得到成為淺黃色粉末的0.75g產物。
中間體31 將化合物29(0.75g，3.15mmol)溶於5ml POCl3並將該混合物回流攪拌5小時。然後將該反應混合物注入冰中，用乙酸乙酯萃取水層3次。然後收集有機相，用Na2CO3水溶液洗滌並乾燥，濃縮並通過柱層析純化得到800mg中間體30，將其溶解於5ml DCM和UHP，然後在冰浴下向上述混合物添加TFAA。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後通過Na2CO3水溶液中和該反應混合物，通過DCM萃取該水相3次。收集有機相，乾燥，濃縮並通過柱層析(PE∶EA＝5∶1)純化得到350mg純產物31。
中間體32 將化合物31(350mg，1.28mmol)的5ml POCl3溶液回流攪拌4小時。然後將混合物注入冰水中並以乙酸乙酯萃取。用Na2CO3水溶液洗滌有機層並乾燥，濃縮並純化得到180mg純化合物32。
化合物S01734和S01688 從中間體32至目標化合物的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01864 路線圖18
中間體34 將起始原料和中間體15溶解於乙腈並在室溫下攪拌過夜，然後過濾並蒸發溶劑。通過製備TLC純化該殘留物以提供該產物。
化合物S01864 從中間體34至目標化合物的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01268和S01862 化合物S01268和S01862的合成路徑類似於化合物S01864。
化合物S01475 路線圖19
中間體35 將三甲基甲矽烷基氰化物(7.44g，75mmol，10ml)在室溫下添加至攪拌中的中間體35(5.92g，30mmo1)和TEA(4.55g，45mmol，6.3ml)的25ml乙腈溶液。然後將混合物加熱至110℃(油浴溫)達12小時，冷卻至室溫，並蒸發該溶劑。添加DCM和飽和NaHCO3(aq.)，並分離水層。用無水Na2SO4乾燥有機層並蒸發。用醚洗滌該殘留物並過濾，然後蒸發得到成為黑色油的粗製產物，然後通過快速層析得到成為黃色油的產物。產率為4.4g(71％)。
化合物S01475 從中間體35至化合物S01475的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01762 路線圖20
中間體36 將氫化鈉(0.264g，6.6mmol，60％)在室溫下加入攪拌中的氰化苄基(0.645g，5.5mmol)的10ml DMF溶液。30分鐘後向該混合物加入起始原料(1.0g，5.5mmol)，並將所得的混合物在室溫下攪拌2小時。加入鹽水以淬滅反應，將混合物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層並蒸發。通過快速層析(用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至5∶1洗脫)純化殘留物以得到0.475g產物(產率＝33％)。
中間體37 將中間體36(0.15g，0.57mmol)與5ml濃HCl混合併回流過夜。然後將混合物冷卻至室溫，加入15ml水，用碳酸鈉將pH調節至8-9，並用乙酸乙酯(10ml)萃取該混合物。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，蒸發得到0.14g產物(產率＝100％)，其可不經進一步純化用於下一步驟。
中間體38 將中間體37(0.14g，0.57mmol)溶解於5ml DCM，然後添加UHP(0.17g，1.77mmol)，隨後通過冰浴冷卻逐滴添加TFAA(0.36g，1.71mmol，0.24ml)。然後將該混合物升溫至室溫，並在相同溫度下攪拌過夜。添加五(5)ml水，通過碳酸鈉將該混合物中和至pH 8-9，然後以DCM萃取。用無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，蒸發得到0.14g粗製產物(產率＝95％)，其可不經進一步純化用於下一步驟。
中間體39 將中間體38(0.14g，0.55mmol)溶解於5ml POCl3並將該混合物加熱至80-90℃達2小時。然後將混合物冷卻至室溫，注入冰水，並以乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥並蒸發。通過製備TLC純化該殘留物以提供0.13g產物(產率＝87％)。
化合物S01762 從中間體39至化合物S01762的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01820 路線圖21
在室溫下攪拌S01470的3ml DCM溶液並添加Et3N。然後在冰浴下添加Ac2O。將反應混合物升溫至室溫並攪拌過夜。然後淬滅該反應並以上述的一般方式處理。通過製備-TLC(PE∶EA＝3∶1)純化該殘留物以得到純化合物S01820。
化合物S00935 路線圖22
中間體40 將起始原料(9.08g，84.4mmol)添加至19.2ml丙二酸二乙酯，將混合物加熱至150℃(油浴溫度)達6小時，蒸發，過濾並以乙酸乙酯洗滌以得到3.7g白色固體，其為中間體41(通過LC-MS檢查)，蒸發該濾出液，將殘留物冷卻以提供第二批固體，用5∶1的石油醚∶乙酸乙酯溶液洗滌，通過LC-MS檢查，其為中間體40(5.42g)。
中間體42 向攪拌中的中間體40(5.42g，24.5mmol)的THF溶液添加60ml2N LiOH，並在室溫下攪拌所得的混合物3小時。蒸發溶劑，以乙酸乙酯洗滌殘留物，過濾，並往濾餅中加入10mL的濃縮HCl並攪拌30分鐘，然後過濾該濾餅並乾燥以得到3.1g產物。
中間體43 將中間體42(3.1g，16mmol)添加至20ml PPA並將混合物加熱至150℃達4小時。將該混合物在攪拌下注入冰水中，然後過濾，用水洗滌該濾餅，並乾燥得到2.92g產物。
中間體44 將中間體43(0.47g，2.7mmol)加入10ml POCl3，將混合物加熱回流5小時。將所得混合物冷卻至室溫，注入冰水，然後以乙酸乙酯萃取。用Na2SO4乾燥合併的有機層，並蒸發得到粗製產物(0.45g)，其可不經進一步純化進行使用。
化合物S00935 從中間體43至化合物S000935的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S00871、S01005、S01078、S01247和S01311 化合物S00871、S01005、S01078、S01247和S01311的合成路徑與化合物S00935類似。
化合物S00516 路線圖23
中間體45 起始原料(0.08mol)被添加至濃HCl(40mL)。該混合物用冰和鹽在攪拌中冷卻至-5℃。然後添加溶於水(20mL)的亞硝酸鈉(5.52g，0.08mol)。繼續攪拌1小時，在兩小時的期間內緩慢添加含於濃HCl(30mL)的氯化亞錫(30g)，同時保持溫度在0℃以下。在添加後將混合物再攪拌一小時，並過濾。用稀釋的氫氧化鈉水溶液處理濾出的固體，然後用醚萃取。用水洗滌醚層，用無水Na2SO4乾燥。去除溶劑，從己烷結晶該殘留物以提供該化合物45。
化合物S00516 該合成步驟與一般步驟類似。

化合物S00738，S00832，S00942 該起始原料可從市場獲得，因此化合物S00738、S00832、S00942的合成途徑與S00516類似。
化合物S01191 路線圖24
中間體46 將2-氨基-3-氯苯甲酸(500mg，2.91mmol)和乙酸酐(1.2mL的混合物加熱回流1小時，真空去除過量的乙酸酐。冷卻該殘留物並以二乙醚處理得到大量沉澱，將沉澱濾走，用冷醚洗滌並乾燥得到550mg成為淺黃色固體的目標產物(產率＝97％)。
中間體47 在烘箱乾燥並通N2的三口燒瓶中，向含於0.5mL幹THF的鎂(59mg，2.47mmol)的混合物中添加小量的I2。混合物變為無色後，向該混合物添加1.5mL 4-溴苯甲醚(440mg，2.35mmol)的幹THF溶液。在室溫下攪拌該反應混合物直至沒有Mg。
將來自含於2mL THF的4-溴苯甲醚的Grignard試劑以含於4.5mL幹甲苯的化合物46(460mg，2.35mmol)在0℃下處理1小時，並在30℃下再處理1小時。用稀硫酸小心酸化該溶液，並用NaHCO3水溶液和水洗滌。用無水Na2SO4乾燥有機層並蒸發以得到油。通過矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)純化殘留物以得到450mg的成為淺褐色固體的目標產物(產率＝63％)。
中間體48 將化合物47(400mg，1.32mmol)、NaH(60％含於油中，316mg，13.20mmol)在1mL DMSO中的混合物加熱至60-70℃過夜。將反應混合物注入冰水，並以乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌。將有機層用無水Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥。從乙醇重結晶該殘留物以得到8O mg成為褐色固體的目標化合物48(產率＝21％)。
化合物S01191 從中間體48至目標化合物的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01553 路線圖25
中間體50 將乙基2-(二甲氧基磷醯基)丁酸酯(1.0g，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液添加至攪拌中的氫化鈉在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中的漿液。當不再產生氫氣時，向該溶液添加含於1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的丙酮酸乙酯(480mg，4.1mmol)。將該混合物在50℃下攪拌過夜。然後用EtOAc(100mL)稀釋該溶液，用水和鹽水洗滌，並用無水Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，通過層析純化該殘留物以得到產物。產率為710mg(87.2％)。
中間體51 將二乙基2-乙基-3-馬來酸甲酯(75mg，0.35mmol)的乙醇(0.8mL)溶液逐滴加至Na0H(2M，0.4mL)水溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後用水(10mL)洗滌並用醚(5mL)洗滌。用5％HCl水溶液酸化水層，然後用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，用無水Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，通過在矽膠柱上層析純化該殘留物。產率為41mg(83.7％)。
化合物S01553 從中間體51至化合物S01553的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01554 路線圖26
中間體52 將檸康醯亞胺(200mg，1.0mmol)和PPh3(320mg，1.2mmol在冰AcOH(7mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。向該反應混合物添加異戊醛(160μl，1.5mmol)並回流攪拌24小時。真空蒸餾去除HOAc，將殘留物溶解於EtOAc(30mL)，並用H2O、鹽水洗滌有機層，用無水NaSO4乾燥。真空去除溶劑，通過在矽膠柱上層析純化該殘留物。產率(90mg，35.0％)。
中間體53 向攪拌中的52(90mg)的THF(2mL)溶液添加Et3N(0.4mL)。將反應混合物回流48小時，然後真空濃縮。將殘留物溶解於EtOAc，並用水、鹽水洗滌有機層，用無水Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，通過在矽膠柱上層析純化該殘留物。產率(85mg，94.4％)。
中間體54 向53(50mg，0.19mmol)在THF(0.3mL)和MeOH(0.6mL)中的溶液添加KOH(1mL，30％)水溶液並將該反應混合物回流攪拌12小時。然後將該反應混合物真空濃縮，通過稀HCl水溶液酸化所得的殘留物，用EtOAc(20mL)萃取。用水、鹽水洗滌有機層，用無水Na2SO4乾燥。真空去除溶劑，通過在矽膠柱上層析純化該殘留物。產率(26mg，81.3％)。
化合物S01554 從中間體54至化合物S01554的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S00873 路線圖27
中間體55 在室溫下向酯(5.46mmol)和三乙胺(101g，10.86mmol)的甲苯(5mL)溶液添加苯胺(6.52mmol)的甲苯(2mL)溶液。將反應混合物回流至反應完全。處理後得到化合物56，其純度足以在下一步驟使用。
中間體57 將55和POCl3(5mL)的混合物回流5小時，然後注入冰水。用鹽水洗滌醚萃取物並用無水Na2SO4乾燥，然後濃縮提供化合物56，其可直接用於下一步驟。
將56和水合肼在5mL乙醇中的混合物回流數小時，直至起始原料消失。處理後得到化合物57。
化合物S00873 從中間體57至化合物S00873的合成步驟類似於一般步驟。
化合物S01455 化合物S01455的合成路徑與化合物S00873類似。
權利要求
1.治療細胞增殖紊亂的化合物，其具有結構(I)的式
(I)
其中
R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；
X為O、S、NR3或CR4R5；
Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基；
R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分；
R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分；
或其鹽；且
其中該化合物不具有如下結構中任意一個
2.如權利要求1所述的化合物，其具有結構(II)或結構(III)的式
(II)或 (III)
其中
R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；
X為O、S、NR3或CR4R5；
芳基或取代的芳基包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基；
R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分；
R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分；
A為N或CH；
B為CR8或N；
R6、R7、R8和R9獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基、可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基，其中R6和R7或R7和R8或R8和R9可作為形成稠環結構的環狀亞烴基基團的一部分；
Y為O、S或NR12；
R10和R11獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基、可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基，其中R10和R11可作為形成稠環結構的環狀亞烴基基團的一部分；
R12為H、烷基、取代的烷基、芳基、醯基或磺醯基基團；
或其鹽。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1和R2中的一個為甲基，而R1和R2中的另一個為烷基或烷氧基取代的烷基，羥基，羧基，烷氧基羰基，可選地取代的氨甲醯基或可選地取代的環氨羰基。
4.如權利要求2所述的化合物，其中R1和R2兩者為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分。
5.如權利要求2所述的化合物，其中X為NR3或CR4R5，其中R3為H、烷基或醯基，R4和R5獨立地選自H或烷基。
6.如權利要求2所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自H、烷基、滷素、三氟甲基、可選地取代的苯基、烷氧基、氰基或苯基取代的烷基、可選地取代的氨基、可選地取代的環氨或醯氧基。
7.如權利要求2所述的化合物，其中Y為S。
8.如權利要求2所述的化合物，其中兩個鄰近的取代基R6和R7或R8和R9或R10和R11形成稠合的和取代的苯環。
9.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物選自如下組合
叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01860)；
乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01861)，
3，4-二甲基-1-[(4，7，8-三氯(2-喹啉基))氨基]唑啉-2，5-二酮(S01078)，
1-[(8-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01247)，
叔-丁基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01589)，
甲基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01648)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(S01796)，
1-{[7-溴-4-({4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01879)，
1-{[3-溴-6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01981)，
1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5二酮(S00109)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00170)，
1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01007)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-(3-甲基丁基)唑啉-2，5-二酮(S01554)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01599)，
1-{[7，8-二氯-4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01455)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N，N-二乙基丙醯胺(S01711)，
二乙基2-[(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)甲基]丙烷-1，3-二酯(S01712)，
N-(叔-丁基)-3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙醯胺(S01758)，
1-{[7-溴-4-({4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01925)，
1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00994)，
1-[(4，8-二氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01005)，
3，4-二甲基-1-{[6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01266)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(羥基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01470)，
N-(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)-N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙醯胺(S01473)，
1-{[7-溴-4-({4-[(2-氯苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01878)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基丙醯胺(S01883)，
1-[(8-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00585)，
3，4-二甲基-1-[(3，4，5-三氯苯基)氨基]唑啉-2，5-二酮(S00832)，
3，4-二甲基-1-{[4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S00873)，
1-[(7-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01311)，
1-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-(3，4-二甲基甲基唑啉-2，5-二酮(S01313)，
3，4-二甲基-1-{[6-(2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01457)，
1-{[6-氯-4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01737)，
甲基3-(1-{[4-({4-[(叔-丁基)氧基羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01865)，
1-({4-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌嗪基)甲基]-7-溴(2-喹啉基)}氨基)-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01880)，
1-[(3-氯異喹啉基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01098)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-乙基-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01553)，
1-{[4-氯-6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01734)，
N-[1-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴(4-喹啉基)}甲基)吡咯烷-3-基](叔-丁氧基)氨甲醯(S01864)，
1-{[7-溴-4-({4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01877)，
6-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(S01475)，
2-{[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4，5，6，7-四氫異吲哚-1，3-二酮(S00186)，
1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00516)，
1-[(4-氯萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00738)，
1-[(4-氯-6-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00935)，
1-[(4-溴萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00942)，
1-{[7-溴-4-(羥基甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01037)，
{2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}乙酸甲酯(S01047)，
1-{[8-氯-4-(4-甲氧基苯基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01191)，
1-[(4-氯苯並[h]喹啉-2-基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01207)，
1-[(7-溴-4-{[4-苄基哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01268)，
1-{[6-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01371)，
3，4-二甲基-1-{[6-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01393)，
1-{[6-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01474)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01600)，
苯基甲基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01683)，
1-{[6-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01688)，
3，4-二甲基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯基](2-吡啶基)}氨基)唑啉-2，5-二酮(S01691)，
1-[(7-溴-4-{[4-(苯基羰基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01699)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基-N-苯基丙醯胺(S01759)，
3，4-二甲基-1-{[6-苄基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01762)，
1-{[4-({4-[(2，4-二甲基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01800)，
1-{[7-溴-4-({4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01801)，
N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-N-[4-(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二噁唑啉基]乙醯胺(S01820)，
1-[(7-溴-4-{[4-(苯基磺醯基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01822)，
1-[(4-氯-8-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00871)，
叔-丁基4-[({2-[(3，4二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)氨基]哌啶羧酸酯(S01862)，
叔-丁基4-[4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪基]哌啶羧酸酯(S01928)，
1-[(4-{[4-(3，3-二甲基丁醯基)哌嗪基]甲基}-7-溴(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01929)，
甲基乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02022)
甲基丙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02264)
叔-丁基2-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)乙酸酯(S02225)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(乙氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S02366)
3-丁基-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03448)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基(1，3-二氧戊環-2-基))乙基]唑啉-2，5-二酮(S03456)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03742)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基己基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03552)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基戊基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03745)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)
3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)
3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(2-乙氧基乙基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03960)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(2-甲基丙氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03963)
3-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03962)
4-[(1，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03964)
4-[(叔-丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03873)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03955)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03956)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基-4-(2-丙氧基乙基)唑啉-2，5-二酮(S04034)；
及其鹽。
10.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01860)或其鹽，具有如下結構
11.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01861)或其鹽，具有如下結構
12.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-[(4，7，8-三氯(2-喹啉基))氨基]唑啉-2，5-二酮(S01078)或其鹽，具有如下結構
13.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(8-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01247)或其鹽，具有如下結構
14.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為叔-丁基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01589)或其鹽，具有如下結構
15.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為甲基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01648)或其鹽，具有如下結構
16.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(S01796)或其鹽，具有如下結構
17.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01879)或其鹽，具有如下結構
18.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[3-溴-6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01981)或其鹽，具有如下結構
19.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00109)或其鹽，具有如下結構
20.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00170)或其鹽，具有如下結構
21.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01007)或其鹽，具有如下結構
22.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-(3-甲基丁基)唑啉-2，5-二酮(S01554)或其鹽，具有如下結構
23.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01599)或其鹽，具有如下結構
24.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7，8-二氯-4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01455)或其鹽，具有如下結構
25.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N，N-二乙基丙醯胺(S01711)或其鹽，具有如下結構
26.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為二乙基2-[(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)甲基]丙烷-1，3-二酯(S01712)或其鹽，具有如下結構
27.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為N-(叔-丁基)-3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙醯胺(S01758)或其鹽，具有如下結構
28.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01925)或其鹽，具有如下結構
29.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00994)或其鹽，具有如下結構
30.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4，8-二氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01005)或其鹽，具有如下結構
31.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01266)或其鹽，具有如下結構
32.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(羥基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01470)或其鹽，具有如下結構
33.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為N-(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)-N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙醯胺(S01473)或其鹽，具有如下結構
34.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(2-氯苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01878)或其鹽，具有如下結構
35.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基丙醯胺(S01883)或其鹽，具有如下結構
36.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(8-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00585)或其鹽，具有如下結構
37.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-[(3，4，5-三氯苯基)氨基]唑啉-2，5-二酮(S00832)或其鹽，具有如下結構
38.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S00873)或其鹽，具有如下結構
39.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(7-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01311)或其鹽，具有如下結構
40.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-(3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01313)或其鹽，具有如下結構
41.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-(2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01457)或其鹽，具有如下結構
42.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01737)或其鹽，具有如下結構
43.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為甲基3-(1-{[4-({4-[(叔-丁基)氧基羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01865)或其鹽，具有如下結構
44.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-({4-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌嗪基)甲基]-7-溴(2-喹啉基)}氨基)-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01880)或其鹽，具有如下結構
45.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(3-氯異喹啉基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01098)或其鹽，具有如下結構
46.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-乙基-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01553)或其鹽，具有如下結構
47.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[4-氯-6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01734)或其鹽，具有如下結構
48.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為N-[1-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴(4-喹啉基)}甲基)吡咯烷-3-基](叔-丁氧基)氨甲醯(S01864)或其鹽，具有如下結構
49.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01877)或其鹽，具有如下結構
50.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為6-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(S01475)或其鹽，具有如下結構
51.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為2-{[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4，5，6，7-四氫異吲哚-1，3-二酮(S00186)或其鹽，具有如下結構
52.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00516)或其鹽，具有如下結構
53.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-氯萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00738)或其鹽，具有如下結構
54.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-氯-6-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00935)或其鹽，具有如下結構
55.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-溴萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00942)或其鹽，具有如下結構
56.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-(羥基甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01037)或其鹽，具有如下結構
57.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為{2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}乙酸甲酯(S01047)或其鹽，具有如下結構
58.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[8-氯-4-(4-甲氧基苯基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01191)或其鹽，具有如下結構
59.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-氯苯並[h]喹啉-2-基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01207)或其鹽，具有如下結構
60.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-苄基哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01268)或其鹽，具有如下結構
61.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01371)或其鹽，具有如下結構
62.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01393)或其鹽，具有如下結構
63.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01474)或其鹽，具有如下結構
64.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01600)或其鹽，具有如下結構
65.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為苯基甲基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01683)或其鹽，具有如下結構
66.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01688)或其鹽，具有如下結構
67.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯基](2-吡啶基)}氨基)唑啉-2，5-二酮(S01691)或其鹽，具有如下結構
68.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-(苯基羰基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01699)或其鹽，具有如下結構
69.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基-N-苯基丙醯胺(S01759)或其鹽，具有如下結構
70.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-苄基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01762)或其鹽，具有如下結構
71.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[4-({4-[(2，4-二甲基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01800)或其鹽，具有如下結構
72.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01801)或其鹽，具有如下結構
73.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-N-[4-(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二噁唑啉基]乙醯胺(S01820)或其鹽，具有如下結構
74.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-(苯基磺醯基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01822)或其鹽，具有如下結構
75.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-氯-8-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00871)或其鹽，具有如下結構
76.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為叔-丁基4-[({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)氨基]哌啶羧酸酯(S01862)或其鹽，具有如下結構
77.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為叔-丁基4-[4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪基]哌啶羧酸酯(S01928)或其鹽，具有如下結構
78.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-[(4-{[4-(3，3-二甲基丁醯基)哌嗪基]甲基}-7-溴(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01929)或其鹽，具有如下結構
79.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為甲基乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02022)或其鹽，具有如下結構
80.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為甲基丙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02264)或其鹽，具有如下結構
81.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為叔-丁基2-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)乙酸酯(S02225)或其鹽，具有如下結構
82.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(乙氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S02366)或其鹽，具有如下結構
83.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-丁基-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03448)或其鹽，具有如下結構
84.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基(1，3-二氧戊環-2-基))乙基]唑啉-2，5-二酮(S03456)或其鹽，具有如下結構
85.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03742)或其鹽，具有如下結構
86.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基己基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03552)或其鹽，具有如下結構
87.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基戊基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03745)或其鹽，具有如下結構
88.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)或其鹽，具有如下結構
89.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)或其鹽，具有如下結構
90.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)或其鹽，具有如下結構
91.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(2-乙氧基乙基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03960)或其鹽，具有如下結構
92.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(2-甲基丙氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03963)或其鹽，具有如下結構
93.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為3-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03962)或其鹽，具有如下結構
94.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為4-[(1，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03964)或其鹽，具有如下結構
95.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為4-[(叔-丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03873)或其鹽，具有如下結構
96.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03955)或其鹽，具有如下結構
97.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03956)或其鹽，具有如下結構
98.如權利要求2所述的化合物，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基-4-(2-丙氧基乙基)唑啉-2，5-二酮(S04034)或其鹽，具有如下結構
99.包含了權利要求2所述的化合物以及藥學可接受的賦形劑的藥物組合物。
100.治療細胞增殖紊亂的方法，其包括施用有效量的具有結構(I)的式的化合物
(I)
其中
R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；
X為O、S、NR3或CR4R5；
Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基；
R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分；
R4和R5獨立地選自H、烷基、取代的烷基或兩者都是形成環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；R4和R5還可作為與該Ar環連接的環結構的一部分；
或其鹽。
101.如權利要求100所述的方法，其包括施用有效量的具有結構(II)或(III)的式的化合物
(II)或(III)
其中
R1和R2獨立地選自烷基、取代的烷基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的烷硫基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的芳氧基、可選地取代的芳硫基或H，其中R1和R2還可作為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分；
X為O、S、NR3或CR4R5；
Ar為芳基或取代的芳基，包括碳環芳基、雜環芳基、單環芳基、多環芳基以及與非芳基(非芳香族)環稠合的芳基；
R3為H、烷基、取代的烷基、可選地取代的醯基或作為將N與Ar環連接的環結構的一部分；
A為N或CH；
B為CR8或N；
R6、R7、R8和R9獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基、可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基，其中R6和R7或R7和R8或R8和R9可作為形成稠環結構的環狀亞烴基基團的一部分；
Y為O、S或NR12；
R10和R11獨立地選自H、烷基、取代的烷基、滷素、可選地取代的芳基、可選地取代的雜芳基、可選地取代的烷氧基、可選地取代的芳氧基、氰基、硝基、可選地取代的烷硫基、可選地取代的烷基亞磺醯基、可選地取代的烷基磺醯基、可選地取代的芳硫基、可選地取代的醯基、可選地取代的氨基、羧基、可選地取代的烷氧基羰基、可選地取代的氨甲醯基，其中R10和R11可作為形成稠環結構的環狀亞烴基基團的一部分；
R12為H、烷基、取代的烷基、芳基、醯基或磺醯基基團；
或其鹽。
102.如權利要求101所述的方法，其中R1和R2中的一個為甲基，而R1和R2中的另一個為烷基或烷氧基取代的烷基，羥基，羧基，烷氧基羰基，可選地取代的氨甲醯基或可選地取代的環氨羰基。
103.如權利要求101所述的方法，其中R1和R2兩者為形成稠環結構的環狀亞烴基鏈的一部分。
104.如權利要求101所述的方法，其中X為NR3或CR4R5，其中R3為H、烷基或醯基，且R4和R5獨立地選自H或烷基。
105.如權利要求101所述的方法，其中R6、R7、R8、R9、R10和R11獨立地選自H、烷基、滷素、三氟甲基、可選地取代的苯基、烷氧基、氰基、或苯基取代的烷基、可選地取代的氨基、可選地取代的環氨、或醯氧基。
106.如權利要求101所述的方法，其中Y為S。
107.如權利要求101所述的方法，其中兩個鄰近的取代基R6和R7或R8和R9或R10和R11形成稠合的和取代的苯環。
108.如權利要求101所述的方法，其中該化合物選自如下組合
叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01860)；
乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01861)，
3，4-二甲基-1-[(4，7，8-三氯(2-喹啉基))氨基]唑啉-2，5-二酮(S01078)，
1-[(8-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01247)，
叔-丁基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01589)，
甲基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01648)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(S01796)，
1-{[7-溴-4-({4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01879)，
1-{[3-溴-6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01981)，
1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00109)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00170)，
1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01007)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-(3-甲基丁基)唑啉-2，5-二酮(S01554)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01599)，
1-{[7，8-二氯-4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01455)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N，N-二乙基丙醯胺(S01711)，
二乙基2-[(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)甲基]丙烷-1，3-二酯(S01712)，
N-(叔-丁基)-3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙醯胺(S01758)，
1-{[7-溴-4-({4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01925)，
1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(800994)，
1-[(4，8-二氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01005)，
3，4-二甲基-1-{[6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01266)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(羥基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01470)，
N-(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)-N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙醯胺(S01473)，
1-{[7-溴-4-({4-[(2-氯苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01878)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基丙醯胺(S01883)，
1-[(8-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00585)，
3，4-二甲基-1-[(3，4，5-三氯苯基)氨基]唑啉-2，5-二酮(S00832)，
3，4-二甲基-1-{[4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S00873)，
1-[(7-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01311)，
1-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-(3，4-二甲基甲基唑啉-2，5-二酮(S01313)，
3，4-二甲基-1-{[6-(2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01457)，
1-{[6-氯-4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01737)，
甲基3-(1-{[4-({4-[(叔-丁基)氧基羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01865)，
1-({4-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌嗪基)甲基]-7-溴(2-喹啉基)}氨基)-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01880)，
1-[(3-氯異喹啉基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01098)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-乙基-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01553)，
1-{[4-氯-6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01734)，
N-[1-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴(4-喹啉基)}甲基)吡咯烷-3-基](叔-丁氧基)氨甲醯(S01864)，
1-{[7-溴-4-({4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01877)，
6-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(S01475)，
2-{[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4，5，6，7-四氫異吲哚-1，3-二酮(S00186)，
1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00516)，
1-[(4-氯萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00738)，
1-[(4-氯-6-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00935)，
1-[(4-溴萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00942)，
1-{[7-溴-4-(羥基甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01037)，
{2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}乙酸甲酯(S01047)，
1-{[8-氯-4-(4-甲氧基苯基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01191)，
1-[(4-氯苯並[h]喹啉-2-基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01207)，
1-[(7-溴-4-{[4-苄基哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01268)，
1-{[6-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01371)，
3，4-二甲基-1-{[6-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01393)，
1-{[6-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01474)，
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01600)，
苯基甲基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01683)，
1-{[6-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01688)，
3，4-二甲基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯基](2-吡啶基)}氨基)唑啉-2，5-二酮(S01691)，
1-[(7-溴-4-{[4-(苯基羰基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01699)，
3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基-N-苯基丙醯胺(S01759)，
3，4-二甲基-1-{[6-苄基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01762)，
1-{[4-({4-[(2，4-二甲基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01800)，
1-{[7-溴-4-({4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01801)，
N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-N-[4-(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二噁唑啉基]乙醯胺(S01820)，
1-[(7-溴-4-{[4-(苯基磺醯基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01822)，
1-[(4-氯-8-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00871)，
叔-丁基4-[({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)氨基]哌啶羧酸酯(S01862)，
叔-丁基4-[4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪基]哌啶羧酸酯(S01928)，
1-[(4-{[4-(3，3-二甲基丁醯基)哌嗪基]甲基}-7-溴(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01929)，
甲基乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02022)
甲基丙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02264)
叔-丁基2-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)乙酸酯(S02225)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(乙氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S02366)
3-丁基-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03448)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基(1，3-二氧戊環-2-基))乙基]唑啉-2，5-二酮(S03456)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03742)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基己基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03552)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基戊基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03745)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)
3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)
3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(2-乙氧基乙基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03960)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(2-甲基丙氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03963)
3-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03962)
4-[(1，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03964)
4-[(叔-丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03873)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03955)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03956)
1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基-4-(2-丙氧基乙基)唑啉-2，5-二酮(S04034)。
及其鹽。
109.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為叔-丁基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01860)或其鹽；其具有如下結構
110.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01861)或其鹽；其具有如下結構
111.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-[(4，7，8-三氯(2-喹啉基))氨基]唑啉-2，5-二酮(S01078)或其鹽；其具有如下結構
112.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(8-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01247)或其鹽；其具有如下結構
113.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為叔-丁基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01589)或其鹽；其具有如下結構
114.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為甲基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01648)或其鹽；其具有如下結構
115.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(S01796)或其鹽；其具有如下結構
116.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01879)或其鹽；其具有如下結構
117.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[3-溴-6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01981)或其鹽；其具有如下結構
118.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-3-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00109)或其鹽；其具有如下結構
119.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00170)或其鹽；其具有如下結構
120.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01007)或其鹽；其具有如下結構
121.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-(3-甲基丁基)唑啉-2，5-二酮(S01554)或其鹽；其具有如下結構
122.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01599)或其鹽；其具有如下結構
123.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7，8-二氯-4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01455)或其鹽；其具有如下結構
124.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N，N-二乙基丙醯胺(S01711)或其鹽；其具有如下結構
125.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為二乙基2-[(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)甲基]丙烷-1，3-二酯(S01712)或其鹽；其具有如下結構
126.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為N-(叔-丁基)-3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙醯胺(S01758)或其鹽；其具有如下結構
127.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01925)或其鹽；其具有如下結構
128.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-溴-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00994)或其鹽；其具有如下結構
129.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4，8-二氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉2，5-二酮(S01005)或其鹽；其具有如下結構
130.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01266)或其鹽；其具有如下結構
131.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(羥基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01470)或其鹽；其具有如下結構
132.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為N-(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)-N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]乙醯胺(S01473)或其鹽；其具有如下結構
133.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(2-氯苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01878)或其鹽；其具有如下結構
134.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基丙醯胺(S01883)或其鹽；其具有如下結構
135.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(8-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00585)或其鹽；其具有如下結構
136.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-[(3，4，5-三氯苯基)氨基]唑啉-2，5-二酮(S00832)或其鹽；其具有如下結構
137.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[4-(三氟甲基)(2-喹啉基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S00873)或其鹽；其具有如下結構
138.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(7-溴-4-氯(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01311)或其鹽；其具有如下結構
139.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-(3-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-(3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01313)或其鹽；其具有如下結構
140.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-(2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01457)或其鹽；其具有如下結構
141.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01737)或其鹽；其具有如下結構
142.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為甲基3-(1-{[4-({4-[(叔-丁基)氧基羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S01865)或其鹽；其具有如下結構
143.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-({4-[(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]羰基}哌嗪基)甲基]-7-溴(2-喹啉基)}氨基)-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01880)或其鹽；其具有如下結構
144.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(3-氯異喹啉基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01098)或其鹽；其具有如下結構
145.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-乙基-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01553)或其鹽；其具有如下結構
146.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[4-氯-6-苯基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01734)或其鹽；其具有如下結構
147.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為N-[1-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴(4-喹啉基)}甲基)吡咯烷-3-基](叔-丁氧基)氨甲醯(S01864)或其鹽；其具有如下結構
148.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(4-氟苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01877)或其鹽；其具有如下結構
149.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為6-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(S01475)或其鹽；其具有如下結構
150.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為2-{[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基}-4，5，6，7-四氫異吲哚-1，3-二酮(S00186)或其鹽；其具有如下結構
151.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00516)或其鹽；其具有如下結構
152.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-氯萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00738)或其鹽；其具有如下結構
153.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-氯-6-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00935)或其鹽；其具有如下結構
154.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-溴萘基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00942)或其鹽；其具有如下結構
155.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-(羥基甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01037)或其鹽；其具有如下結構
156.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為{2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}乙酸甲酯(S01047)或其鹽；其具有如下結構
157.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[8-氯-4-(4-甲氧基苯基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01191)或其鹽；其具有如下結構
158.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-氯苯並[h]喹啉-2-基)氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01207)或其鹽；其具有如下結構
159.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-苄基哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01268)或其鹽；其具有如下結構
160.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01371)或其鹽；其具有如下結構
161.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01393)或其鹽；其具有如下結構
162.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01474)或其鹽；其具有如下結構
163.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲基氨基}-3-(甲氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S01600)或其鹽；其具有如下結構
164.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為苯基甲基4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪羧酸酯(S01683)或其鹽；其具有如下結構
165.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-2-苯基-3-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01688)或其鹽；其具有如下結構
166.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-({6-[3-(三氟甲基)苯基](2-吡啶基)}氨基)唑啉-2，5-二酮(S01691)或其鹽；其具有如下結構
167.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-(苯基羰基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01699)或其鹽；其具有如下結構
168.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)-N-甲基-N-苯基丙醯胺(S01759)或其鹽；其具有如下結構
169.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3，4-二甲基-1-{[6-苄基-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}唑啉-2，5-二酮(S01762)或其鹽；其具有如下結構
170.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[4-({4-[(2，4-二甲基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)-7-溴(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01800)或其鹽；其具有如下結構
171.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[7-溴-4-({4-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌嗪基}甲基)(2-喹啉基)]氨基}-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01801)或其鹽；其具有如下結構
172.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為N-[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]-N-[4-(羥基甲基)-3-甲基-2，5-二噁唑啉基]乙醯胺(S01820)或其鹽；其具有如下結構
173.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(7-溴-4-{[4-(苯基磺醯基)哌嗪基]甲基}(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01822)或其鹽；其具有如下結構
174.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-氯-8-甲基(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S00871)或其鹽；其具有如下結構
175.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為叔-丁基4-[({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)氨基]哌啶羧酸酯(S01862)或其鹽；其具有如下結構
176.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為叔-丁基4-[4-({2-[(3，4-二甲基-2，5-二噁唑啉基)氨基]-7-溴-4-喹啉基}甲基)哌嗪基]哌啶羧酸酯(S01928)或其鹽；其具有如下結構
177.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-[(4-{[4-(3，3-二甲基丁醯基)哌嗪基]甲基}-7-溴(2-喹啉基))氨基]-3，4-二甲基唑啉-2，5-二酮(S01929)或其鹽；其具有如下結構
178.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為甲基乙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02022)或其鹽，具有如下結構
179.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為甲基丙基3-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)丙酸酯(S02264)或其鹽，具有如下結構
180.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為叔-丁基2-(1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-2，5-二噁唑啉-3-基)乙酸酯(S02225)或其鹽，具有如下結構
181.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(乙氧基甲基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S02366)或其鹽，具有如下結構
182.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-丁基-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03448)或其鹽，具有如下結構
183.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基(1，3-二氧戊環-2-基))乙基]唑啉-2，5-二酮(S03456)或其鹽，具有如下結構
184.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03742)或其鹽，其具有如下結構
185.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基己基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03552)或其鹽，其具有如下結構
186.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-(3-羥基戊基)-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03745)或其鹽，其具有如下結構
187.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(3-甲基丁氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03405)或其鹽，其具有如下結構
188.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-(丁氧基甲基)-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03518)或其鹽，其具有如下結構
189.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-[(3，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03747)或其鹽，其具有如下結構
190.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-(2-乙氧基乙基)-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03960)或其鹽，其具有如下結構
191.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[(2-甲基丙氧基)甲基]唑啉-2，5-二酮(S03963)或其鹽，其具有如下結構
192.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為3-[(2，2-二甲基丙氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基唑啉-2，5-二酮(S03962)或其鹽，其具有如下結構
193.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為4-[(1，3-二甲基丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03964)或其鹽，其具有如下結構
194.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為4-[(叔-丁氧基)甲基]-1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基唑啉-2，5-二酮(S03873)或其鹽，其具有如下結構
195.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(2-甲基丙氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03955)或其鹽，其具有如下結構
196.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-4-甲基-3-[2-(3-甲基丁氧基)乙基]唑啉-2，5-二酮(S03956)或其鹽，其具有如下結構
197.如權利要求101所述的方法，其中該化合物為1-{[6-氯-5-(三氟甲基)(2-吡啶基)]氨基}-3-甲基-4-(2-丙氧基乙基)唑啉-2，5-二酮(S04034)或其鹽，其具有如下結構
198.如權利要求101所述的方法，包括向對象施用有效量的該化合物。
199.如權利要求101所述的方法，包括體外施用有效量的該化合物。
200.如權利要求101所述的方法，包括間接體內施用有效量的該化合物。
201.如權利要求101所述的方法，其中該細胞增殖紊亂為癌症。
202.如權利要求201所述的方法，其中該癌症為淋巴癌。
203.如權利要求201所述的方法，其中該癌症為骨髓瘤。
204.如權利要求201所述的方法，其中該癌症為白血病。
205.如權利要求201所述的方法，進一步包括施用至少一種額外的抗癌治療。
206.如權利要求205所述的方法，其中該抗癌治療為DNA-損傷劑或DNA-損傷處理。
全文摘要
本發明提供了新型取代的吡咯二酮，其能夠殺死細胞、抑制細胞增殖、抑制細胞生長、廢除細胞周期G2關卡和/或導致對細胞周期停滯的適應。提供了製備和使用本發明化合物的方法。本發明提供了取代的吡咯二酮以治療細胞增殖紊亂。本發明包括不經額外的抗癌治療，取代的吡咯二酮選擇性殺死或抑制癌細胞的用途。本發明包括可廢除細胞周期G2-關卡的取代的吡咯二酮選擇性地使癌細胞對DNA損傷劑、處理和/或其它類型的抗癌劑敏化的用途。
文檔編號C07D405/14GK101720323SQ200880019414
公開日2010年6月2日 申請日期2008年4月11日 優先權日2007年4月11日
發明者河邊拓己, 石坦真知代, 佐藤卓治, 山本清香, 長谷川容子 申請人:三井有限公司