高濃縮藥物顆粒、製劑、混懸劑及其應用的製作方法

2023-07-26 19:42:21

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技術領域：
：本發明涉及用於藥物研究和開發的有機化學、製劑化學以及蛋白質化學。本發明的多方面提供了高濃縮藥物顆粒製劑(particleformulation)、包含這種顆粒製劑的混懸製劑(suspensionformulation)、包含這種混懸製劑的裝置及其在治療疾病或病症中的應用。發明背景包括蛋白質、肽類和多肽類的藥物趨向於隨時間在水溶液中降解，即它們典型地在水溶液中不穩定。由於這種化學不穩定性，所以在溶液中的藥物通常不適合於長期貯存或用於提供藥物延長釋放的遞藥裝置。此外，體內半衰期短的藥物特別難以配製成可貯存和遞送的形式。藥物製劑持續存在重要缺陷，即限制其應用，特別是在其遞送方法(例如皮下或靜脈內注射)和以足夠治療劑量給予的能力方面。在藥物製劑和遞送方面需要改善以改進患者的依從性並且擴展藥物的利用率。藥物不溶於、但能夠混懸於其中的載體已經顯示可以改善化學穩定性(例如美國專利號5,972,370和5,904,935)。此外，有益的是在活性劑顯示在期望的載體中低溶解度時將有益活性劑混懸於載體。然而，混懸劑因沉降、化學不穩定性和混懸的有益活性劑的聚集性而具有不良的物理穩定性。另一個問題在於在載體中達到必需的藥物濃度，例如提供延長的遞送的能力。使用非水載體的問題因藥物濃度增加而趨向於惡化。已經採取了幾種手段來實現以受控速率延長藥物遞送。例如，Brodbeck等人已經描述了可以注入期望的位置並且提供藥物緩釋的貯存型凝膠組合物(美國專利號6,673,767：6,468,961：6,331,311；和6,130,200)。還描述了通過靜脈內、動脈內、鞘內、腹膜內和硬膜外途徑的用於遞藥的可植入輸注泵。典型地將這種泵經手術皮下插入下腹部組織袋以便受控遞藥。已經描述了大量用於胰島素遞送、控制疼痛和化療遞送的系統(例如HealthServices/TechnologyAssessmentText(HSTAT),ExternalandImplantableInfusionPumps,byAnnA.Graham,C.R.N.A.,M.P.H.,ThomasV.Holohan,M.D.,HealthTechnologyReview,No.7,AgencyforHealthCarePolicy和ResearchOfficeofHealthTechnologyAssessment,1994年1月)。另一種延長遞送藥物的手段使用滲透遞送裝置。可以將這種裝置植入受試者以便以受控方式將藥物釋放預定給藥期限。一般而言，這些裝置通過從外部環境吸收流體並且釋放對應於吸入的流體的藥物量而運轉。這種滲透遞送系統的一個實例是(ALZACorporation,MountainView,CA)裝置。裝置是鈦植入物遞藥系統，其使用(ALZACorporation,MountainView,CA)技術以通過遞送醋酸亮丙瑞林控制與晚期(4期)前列腺癌相關的症狀。使用裝置治療減少了受試者體內產生和循環的睪酮的量並且提供持續治療12個月。為了延長遞藥，至多一年的給藥期限是理想的。這種藥物在生理溫度下的長期貯存提出了許多挑戰。一種這類的挑戰在於藥物在液體製劑中可能發生沉降，這可以導致藥物在藥物混懸劑中的不均勻性。另一個挑戰在於得到可靠地從遞送裝置中泵送以便延長遞送的混懸製劑的能力。第三個挑戰在於當由於貯存藥物的可植入遞送裝置中可利用的典型小的體積而受到約束時，高劑量藥物隨時間遞送的能力。例如，植入貯器一般約為25-250ul。上述裝置和製劑已經用於將藥物遞送給受試者。儘管這些裝置已經應用於人和獸醫目的，但是仍然存在對這樣的製劑、給藥裝置和方法的需求：它們能夠以期望的治療濃度遞藥延長的期限並且提供在延長時間期限內的藥物穩定性。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑提供了上述概括的許多挑戰和問題的解決方案。本發明提供了例如在改善較長期限、依從性、可利用藥物類型和藥物穩定性的藥物製劑和遞送方面的所需改善。發明概述本發明一般涉及高濃縮藥物顆粒製劑和包含高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體(suspensionvehicle)的混懸製劑以及包含此類製劑的裝置，製備此類製劑和裝置的方法及其應用的方法。在一個方面中，本發明涉及高濃縮藥物顆粒製劑。在一個實施方案中，本發明包括顆粒製劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物與其他成分之比在約1:1－約5:1。在另一個實施方案中，藥物佔約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約佔60wt％－約25wt％。本發明的顆粒製劑除藥物成分外還可以包括其他成分。一種或多種其他成分的實例包括、但不限於抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑。在一個實施方案中，藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩衝劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10。抗氧化劑的實例包括、但不限於半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及其混合物。緩衝劑的實例包括、但不限於枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。碳水化合物的實例包括、但不限於二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。在一個實施方案中，顆粒製劑是噴霧乾燥的顆粒製劑。在本發明顆粒製劑中包括的藥物可以是，例如蛋白質或小分子。本發明的一些實施方案包含肽類激素的應用，例如腸降血糖素模擬物(例如胰高血糖素樣蛋白質(例如GLP-1)及其類似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其類似物和衍生物)；PYY(也稱作肽YY、酪氨醯酪氨酸肽(peptidetyrosine-tyrosine))及其類似物和衍生物；胃泌酸調節素及其類似物和衍生物)；腸抑胃肽(GIP)及其類似物和衍生物；和瘦素及其類似物和衍生物。其他實施方案包含幹擾素蛋白質的應用(例如α幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素、λ幹擾素、ω幹擾素、tau幹擾素、複合α幹擾素、變體幹擾素及其混合物及其類似物或衍生物例如聚乙二醇化形式)。有用的蛋白質的其他實例包括重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體、avimers、人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、神經生長因子和細胞因子。在一個實施方案中，顆粒製劑的顆粒是約2微米－約10微米的顆粒。典型地，例如，通過噴霧乾燥形成的顆粒具有以平均值為中心的曲線表示的確定大小範圍。在一個實施方案中，該曲線是鐘形曲線且平均粒度為約2微米－約10微米。在第二個方面中，本發明涉及包含高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體的混懸製劑。在一個實施方案中，混懸製劑包含本發明的高濃縮藥物顆粒製劑和非水性的單相懸浮載體。該懸浮載體典型地包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑。該懸浮載體顯示粘性流體特性且顆粒製劑均勻地分散於該載體中。在一個實施方案中，懸浮載體的聚合物包含含有吡咯烷酮類(例如聚乙烯吡咯烷酮)的聚合物。用於懸浮載體的溶劑可以是，例如乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。在一些實施方案中，懸浮載體主要由一種或多種聚合物和一種或多種溶劑組成。例如，溶劑可以主要由苯甲酸苄酯組成。例如，聚合物可以主要由聚乙烯吡咯烷酮組成。在一個實施方案中，懸浮載體主要由苯甲酸苄酯和包含聚乙烯吡咯烷酮類的聚合物組成。懸浮載體中聚合物與溶劑的比例可以改變，例如懸浮載體可以包含約40wt％－約80wt％的聚合物和約20wt％－約60wt％的溶劑。懸浮載體的優選實施方案包括由以如下比例合併的聚合物和溶劑形成的載體：約25wt％的溶劑和約75wt％的聚合物；約50wt％的溶劑和約50wt％的聚合物；和約75wt％的溶劑和約25wt％的聚合物。懸浮載體在33℃典型地具有約5,000－約30,000泊、優選約8,000－約25,000泊、更優選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體在33℃具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。在第三個方面中，本發明涉及滲透遞藥裝置(osmoticdeliverydevice)，其包含混懸製劑，該混懸製劑包含本發明的高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體。在一個實施方案中，可以減小滲透遞藥裝置的大小並且在加入包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑時，仍然在期望的期限內提供期望治療量的藥物的遞送。在第四個方面中，本發明涉及使用包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體的混懸製劑治療需要這種治療的受試者疾病或病症的方法。該方法典型地包含以基本上均勻的速率將所述混懸製劑從一種或多種滲透遞藥裝置中遞送給受試者約1個月－約1年的期限。在第五個方面中，本發明涉及滲透遞藥裝置的製備方法，包含將包含本發明的高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體加入到滲透遞藥裝置的貯器中。本發明還包括如本文所述的本發明混懸製劑、顆粒製劑、懸浮載體和裝置的製備方法。這些和其他本發明的實施方案從本文公開的內容來看對本領域技術人員來說顯而易見。附圖簡述圖1提供了來自混懸製劑1(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以50ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放量(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖2提供了來自混懸製劑2(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以75ug/天的近似釋放速率達到110天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖3提供了來自混懸製劑3(如實施例2所述)的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以80ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放量(ug/天)且水平軸是按天計的時間。圖4提供了來自4種ω幹擾素顆粒混懸製劑的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以10、25、30和50ug/天的近似釋放速率達到100天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直線)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間，10ug/天數據顯示為正方形，25ug/天數據顯示為菱形，30ug/天數據顯示為三角形，且50ug/天數據顯示為圓形。對每一測量值均顯示了誤差棒。圖5提供了來自5種艾塞那肽顆粒混懸製劑的體外釋放速率分析的數據。該圖顯示在37℃以5、10、20、40和75ug/天的近似釋放速率達到110天時每天的釋放速率(顯示為通過數據點的直)。在該圖中，垂直軸是藥物的釋放速率(ug/天)且水平軸是按天計的時間，5ug/天數據顯示為菱形，10ug/天數據顯示為空心正方形，20ug/天數據顯示為三角形，40ug/天數據顯示為圓形，且75ug/天顯示為實心正方形。對每一測量值均顯示了誤差棒。圖6A提供顯示裝置基本構件的可植入滲透遞藥裝置10的圖示(未按照比例)。在圖6A中，貯器12包含內壁和外壁，其中內壁確定腔。半透膜18至少部分插入貯器的第一個末端，滲透發動機(osmoticengine)包含在第一個室20內，其中第一個室由半透膜18的第一個表面和活塞14的第一個表面確定。藥物混懸製劑包含在第二個室16內，其中第二個室由活塞14的第二個表面和擴散減速器(moderator)22的第一個表面確定。擴散減速器至少部分插入貯器的第二個末端。擴散減速器包含遞送孔口24。在該實施方案中，流路(flowpath)26在帶螺紋的擴散減速器22與在貯器12內表面上形成的螺紋28之間形成。圖6B提供具有約45mm長度和約3.8mm直徑尺度的可植入滲透遞藥裝置的圖示。在圖6B中，顯示任選的雷射標識帶60並且顯示了任選的外部方向凹槽62。還顯示了貯器12、半透膜18和擴散減速器22。圖6C提供相對於圖6B可植入滲透遞藥裝置具有減小的長度的可植入滲透遞藥裝置的圖示，其中該裝置的尺度為約30mm長度和約3.8mm直徑。在圖6C中，顯示任選的雷射標識帶60並且顯示了任選的外部方向凹槽62。還顯示了貯器12、半透膜18和擴散減速器22。發明詳述本說明書引述的所有專利、出版物和專利申請通過引用併入本文，如同每個單個的專利、出版物和專利申請被特別地和單獨地說明，並將其以其全部內容為所有目的通過引用併入本文。1.0.0定義應理解，本文所用術語僅是為了描述特定實施方案的目的，並且不是形成限制。如本說明書和所附權利要求所使用的，單數形式「一」、「一個」和「該」包括複數指代，除非上下文明顯另有它指。因此，例如，提及「溶劑」包括一種或多種此類溶劑，提及「蛋白質」包括一種或多種蛋白質、蛋白質混合物等。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語具有與本發明相關領域的技術人員通常理解的相同的含義。儘管與本文所述那些相似或者等同的其它方法和材料可用於實施本發明，在本文描述了優選的材料和方法。在描述和主張本發明時，以下術語將與以下定義相一致地使用。術語「藥物」、「治療藥」和「有益活性劑」可互換使用以指遞送給受試者以產生需要的有益作用的任何治療活性物質。在本發明的一個實施方案中，該藥物是蛋白質，例如幹擾素或腸降血糖素模擬物。在本發明的另一個實施方案中，藥物是小分子，例如激素，例如雄激素或雌激素。本發明的該裝置和方法非常適用於遞送蛋白質、小分子及其組合。術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」可在本文互換使用，並且通常是指包含兩個或多個胺基酸(例如，最常見的為L-胺基酸，但是還包括例如D-胺基酸、修飾的胺基酸、胺基酸類似物和/或胺基酸模擬物)的鏈的分子。肽還可包括修飾該胺基酸鏈的其它基團，例如通過翻譯後修飾添加的官能團。翻譯後修飾的實例包括但不限於乙醯化、烷基化(包括甲基化)、生物素化、穀氨醯基化、甘氨醯基化、糖基化、異戊二烯化、脂化作用、磷酸泛醯巰基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒化、C-末端醯胺化。術語蛋白質還包括包含氨基端和/或羧基端修飾的蛋白質。末端氨基基團的修飾包括但不限於脫氨基、N-低級烷基、N-二-低級烷基、和N-醯基修飾。末端羧基的修飾包括但不限於醯胺、低級烷基醯胺、二烷基醯胺和低級烷基酯修飾(例如，其中低級烷基是C1-C4烷基)。術語蛋白質還包括氨基端與羧基端之間的胺基酸修飾，例如、但不限於上述那些。在一個實施方案中，可以通過添加小分子修飾蛋白質。在肽鏈一個末端的末端胺基酸典型地具有游離氨基基團(即，氨基端)。在該鏈的另一末端的末端胺基酸通常具有游離羧基(即，羧基端)。典型地，形成蛋白質的該胺基酸是以這樣的次序編號的，即從氨基端開始編號，並在該蛋白質的羧基端方向增加。本文使用的短語「胺基酸殘基」是指通過醯胺鍵或醯胺鍵模擬物併入到蛋白質中的胺基酸。如本文使用的短語「腸降血糖素模擬物」包括、但不限於胰高血糖素樣肽1(GLP-1)及其衍生物和類似物，和艾塞那肽及其衍生物和類似物。腸降血糖素模擬物也稱作「促胰島素肽類」。本文所用的術語「促胰島素」意指化合物例如蛋白質(例如促胰島素激素)刺激或影響胰島素產生和/或活性的能力。這種化合物典型地刺激胰島素在受試者中分泌或生物合成。本文所用的術語「幹擾素」包括、但不限於三種主要類型的人幹擾素：I型幹擾素(例如α幹擾素(包括α-2a和α-2b)、β幹擾素(包括β-1a和β1-b)、ω幹擾素、tau幹擾素及其變體)；II型幹擾素(例如γ幹擾素及其變體)；和III型幹擾素(例如λ幹擾素及其變體)。此外，該術語意指各種複合α幹擾素(例如美國專利號4,695,623、4,897,471、5,372,808、5,541,293和6,013,253)。如本文使用的術語「載體」是指用於攜載藥物的介質。本發明的載體典型地包含例如聚合物和溶劑的成分。本發明懸浮載體典型地包含用於製備混懸製劑的溶劑和聚合物，所述混懸製劑還包含高濃縮藥物顆粒製劑。如本文使用的短語「相分離」是指在該懸浮載體中多相(例如，液相或凝膠相)的形成，例如當該懸浮載體接觸水性環境時。在本發明的一些實施方案中，配製該懸浮載體使得在與具有小於約10％水的水性環境接觸時顯現相分離。如本文使用的短語「單相」是指固體、半固體或液體均相系統，其始終是物理和化學均勻的。如本文使用的術語「分散」是指將化合物例如高濃縮藥物顆粒製劑分散、混懸或以其他方式分配在懸浮載體中。典型地，在非水型懸浮載體中，將本發明的高濃縮藥物顆粒製劑均勻混懸於載體中，藥物顆粒基本上不溶於其中。基本上不溶的材料在包含該懸浮液的劑型壽命中一般保持其原始物理形式。例如，本發明的高濃縮藥物顆粒製劑的固體顆粒一般在非水型懸浮載體中保持為顆粒。如本文使用的短語「化學穩定」是指通過化學方式例如脫醯胺作用(通常通過水解)、聚集作用或氧化作用，形成一種在一定時間內生成的降解產物為不超過可接受的百分數的製劑。如本文使用的短語「物理穩定」是指形成一種聚集物(例如，二聚體和其它更高分子量的產物)為不超過可接受的百分數的製劑。此外，例如當從液體變為固體，或者從無定形形式變為結晶形式時，物理穩定製劑不會改變其物理狀態。如本文使用的術語「粘度」通常是指由剪切應力比剪切速率的比率確定的值(參見，例如，Considine,D.M.&Considine,G.D.,EncyclopediaofChemistry,第4版,VanNostrand,Reinhold,NY,1984)，基本上如下：F/A＝μ*V/L(方程1)其中F/A＝剪切應力(每單位面積的力)，μ＝比例常數(粘度)，和V/L＝每層厚度的流速(剪切速率)。根據這種關係，剪切應力比剪切速率的比定義粘度。剪切應力和剪切速率的測定通常使用在所選條件(例如，約37℃的溫度)下進行的平行板流變測定法。測定粘度的其它方法包括使用粘度計，例如Cannon-Fenske粘度計、用於Cannon-Fenske不透明溶液的Ubbelohde粘度計，或者Ostwald粘度計測定運動粘度。通常，本發明懸浮載體具有足以防止混懸在其中的微粒製劑在貯藏期間沉降的粘度，並該粘度足以用於遞送例如在可植入的藥物遞藥裝置中的方法。如本文使用的術語「非水性的」是指總溼含量例如混懸製劑的總溼含量通常低於或等於約10wt％，優選低於或等於約7wt％，更優選低於或等於約5wt％，並且更優選低於約4wt％。如本文使用的術語「受試者」是指脊索動物亞門的任何成員，非限制性地包括人和其它靈長類，包括非人靈長類例如獼猴以及其他猴的物種、以及黑猩猩和其它猿的物種；畜牧動物例如牛、羊、豬、山羊和馬；家養哺乳動物例如狗和貓；試驗動物包括嚙齒類例如小鼠、大鼠和豚鼠；鳥類，包括家養、野生和獵鳥例如家雞、火雞和其它鶉雞鳥類、鴨、鵝等。該術語不表示特定年齡。因此，成年和新生個體均被涵蓋。如本文使用的術語「滲透遞藥裝置」典型地是指用於遞送一種或多種有益活性劑(例如，腸降血糖素模擬物)給受試者的裝置，其中該裝置包括例如具有內腔的貯庫(例如由鈦合金製成)，該內腔含有混懸製劑(例如，包含腸降血糖素模擬物)和滲透劑成分。位於該內腔中的活塞組件使該混懸製劑與該滲透劑成分分離。位於該貯庫第一末端的半透膜鄰近該滲透劑成分，而且位於該貯庫第二末端的流量調節器(其限定遞送孔，該混懸製劑通過該孔從該裝置中出來)鄰近該混懸製劑。典型地，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下(例如，在上臂的內側、外側或背側；或者在腹部區域)。典型的滲透遞藥裝置是(ALZACorporation,MountainView,CA)遞藥裝置。本文所用的術語「連續遞送」典型地意指藥物從滲透遞藥裝置中基本上連續釋放。例如，遞藥裝置以預定速率基於滲透原理釋放藥物。進入裝置的胞外流體通過半透膜直接進入滲透發動機，其膨脹以以緩慢和一致性傳動速率(rateoftravel)驅動活塞。活塞運動促使藥物製劑通過擴散減速器孔口釋放。因此，藥物從滲透遞藥裝置中釋放是以緩慢、受控、一致性速率連續進行的。本文所用的術語「基本上穩態遞送」典型地意指藥物在確定時間期限內以目標水平或接近目標水平遞送，其中藥物從滲透裝置中遞送的量基本上是零級遞送。2.0.0本發明的一般概況在詳細描述本發明之前，應當理解，本發明不限於藥物遞送的特定類型、藥物遞藥裝置的特定類型、藥物特定來源、特定溶劑、特定聚合物等，此類特定情形的使用可根據本說明書的教導選擇。還應理解為，本文使用的術語僅是為了描述本說明書的特定實施方案的目的，並非用於限制。變換性的短語「包含」、「基本上由…組成」和「由…組成」定義本發明範圍的從權利要求中排除將在未描述的其他成分或步驟方面(如果有的話)。與「包括」、「含有」或「其特徵在於」為同義詞的變換性術語「包含」為開放式的並且不排除其他未舉出的要素或方法步驟。變換性術語「基本上由…組成」將權利要求的範圍限定到具體的材料或步驟和實際上不影響本發明基本和新穎性特徵的那些材料或步驟。變換性短語「由…組成」不包括任何權利要求未指定的要素、步驟或成分。典型地使用「包含」的開放式權利要求措詞描述本發明的製劑和裝置成分以及方法步驟(例如顆粒製劑包含；混懸製劑包含；懸浮載體包含；遞藥裝置包含；或製備方法包含)。這種描述明確包括本發明進一步限定的實施方案，它們可以使用變換性短語「基本上由…組成」描述(例如顆粒製劑基本上由…組成；混懸製劑基本上由…組成；懸浮載體基本上由…組成；遞藥裝置基本上由…組成；或製備方法基本上由…組成)，且甚至可以使用變換性短語「由…組成」描述本發明甚至進一步限定的實施方案(例如顆粒製劑由…組成；混懸製劑由…組成；懸浮載體由…組成；遞藥裝置由…組成；或製備方法由…組成)。在一個方面中，本發明涉及高濃縮藥物顆粒製劑，其包含佔顆粒製劑總重約25wt％－約75wt％的藥物和一種或多種其他成分(例如穩定劑)。典型地，藥物與一種或多種其他成分的總量之比為約1:3(藥物:其他成分)至5:1(藥物:其他成分)，例如1.4:1:1:2(藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩衝劑，其中抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑是穩定劑)或15:1:1:1(藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩衝劑，其中抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑是穩定劑)之比。在一個實施方案中，顆粒製劑包含約40-50wt％藥物和60-50wt％其他成分(例如穩定劑)，其中藥物:其他成分之比為約1-2:1。本發明高濃縮藥物顆粒製劑中的藥物典型地是蛋白質或小分子。一種或多種穩定劑典型地選自碳水化合物、抗氧化劑、胺基酸和緩衝劑。在本發明的一個實施方案中，藥物是蛋白質。用於實施本發明的蛋白質的實例進一步在下文中討論並且包括、但不限於如下：幹擾素，例如α幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素、λ幹擾素、ω幹擾素、tau幹擾素、複合α幹擾素、變體幹擾素及其混合物。其他蛋白質包括、但不限於腸降血糖素模擬物，例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1衍生物(例如GLP-1(7-36)醯胺)或GLP-1類似物、艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物。有用的蛋白質的其他實例包括重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體、avimers、人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、神經生長因子和細胞因子。在本發明的另一個實施方案中，藥物是小分子。用於實施本發明的小分子類型的實例在下文中進一步討論並且包括、但不限於抗血管生成抑制劑(例如酪氨酸酶(tyrokinase)抑制劑)、微管抑制劑、DNA修復抑制劑和聚胺抑制劑。用於實施本發明的具體小分子的實例進一步在下文中討論並且包括、但不限於如下：睪酮、去氫表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮、雌激素、孕酮、潑尼松龍、孕烯諾龍、雌二醇、雌三醇和雌酮。本發明高濃縮藥物顆粒製劑典型地包括一種或多種如下其他成分(例如穩定劑)；一種或多種碳水化合物(例如乳糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、纖維二糖及其混合物)；一種或多種抗氧化劑(例如甲硫氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸櫞酸、丁羥甲苯及其混合物)；和一種或多種緩衝劑(例如枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物)。在一個優選的實施方案中，高濃縮藥物顆粒製劑包含藥物、二糖(例如蔗糖)、抗氧化劑(例如甲硫氨酸)和緩衝劑(例如枸櫞酸鹽)。藥物典型地佔高濃縮藥物顆粒製劑的約20wt％－約80wt％藥物、優選約25wt％－約75wt％、更優選約25wt％－約50wt％。藥物與穩定劑之比典型地為約5:1、優選約3:1、更優選約2:1。高濃縮藥物顆粒製劑優選為通過噴霧乾燥製備的顆粒製劑並且具有低含水量，優選低於或等於約10wt％、更優選低於或等於約5wt％。在另一個實施方案中，可以凍幹顆粒製劑。在第二個方面中，本發明涉及混懸製劑，其包含高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體。懸浮載體典型地是非水性、單相懸浮載體，其包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑。懸浮載體顯示粘性流體特徵。顆粒製劑是均勻的並且均勻地分散於載體中。本發明的懸浮載體包含一種或多種溶劑和一種或多種聚合物。溶劑優選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。溶劑更優選是乳酸月桂酯或苯甲酸苄酯。聚合物優選包含吡咯烷酮類，例如在一些實施方案中，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮K-17，其典型地具有約7,900-10,800的平均分子量)。在本發明的一個實施方案中，載體基本上由苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮組成。混懸製劑典型地具有低的總含水量，例如低於或等於約10wt％，在優選的實施方案中，低於或等於約5wt％。在另一個方面中，本發明涉及可植入遞藥裝置，其包含本發明的混懸製劑。在優選的實施方案中，該遞藥裝置是滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，本發明涉及使用滲透遞藥裝置，該裝置具有約35mm－約20mm長度的總長度、優選約30mm－約25mm長度、更優選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優選約3.8-4mm直徑。在一些實施方案中，給具有這些尺寸的滲透遞藥裝置加載包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑。在一個實施方案中，滲透遞藥裝置具有約30mm長度和約3.8mm直徑。本發明還包括本發明高濃縮藥物顆粒製劑和/或混懸製劑的製備方法和加載本發明混懸製劑的滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，本發明包括滲透遞藥裝置的製備方法，包含將混懸製劑加載入滲透遞藥裝置貯器。在另一個方面中，本發明涉及治療有這種治療需要的受試者的疾病或病症的方法，例如，通過將來自滲透遞藥裝置的藥物以基本上均勻的速率遞送給受試者約1個月－約1年期限來進行。在一個實施方案中，本發明涉及治療需要這種治療的受試者的糖尿病(例如2型糖尿病或妊娠糖尿病)的方法，包含以基本上均勻的速率遞送來自滲透遞藥裝置的例如包含腸降血糖素模擬物的本發明高濃縮藥物顆粒製劑。典型地，將混懸製劑遞送約1個月－約1年期限，優選約3個月－約1年。該方法還可以包括將載有本發明混懸製劑的滲透遞藥裝置皮下插入受試者。這種滲透遞藥裝置還可以用於涉及例如治療2型糖尿病的治療方法。在另一個實施方案中，本發明涉及治療幹擾素響應障礙，通過給予包含一種或多種幹擾素的高濃縮藥物顆粒製劑來進行。幹擾素響應障礙的實例包括、但不限於病毒感染(例如C型肝炎病毒感染)、自體免疫疾病(例如多發性硬化)和一些癌症。在另一個方面中，本發明涉及藥物從遞藥裝置例如滲透遞藥裝置中以至多約400ug/天延長遞送至多約90天、以至多約200ug/天延長遞送至多約180天或以至多約100ug/天延長遞送至多1年。3.0.0製劑和組合物3.1.0高濃縮藥物顆粒製劑在一個方面，本發明提供了用於藥物應用的高濃縮藥物顆粒製劑。該顆粒製劑典型地包含約20wt％－約75wt％的藥物且包括一種或多種其他成分(例如穩定劑)。是穩定成分的其他成分的實例包括、但不限於碳水化合物、抗氧化劑、胺基酸、緩衝劑、無機化合物和表面活性劑。3.1.1典型藥物高濃縮藥物顆粒製劑可以包含一種或多種藥物。該藥物可以是任意生理學或藥理學活性物質，特別是已知遞送給人或動物體的那些，例如藥物、維生素、營養物等。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑典型地是藥物製劑，且可以例如以乾燥形式包裝或被包裝在混懸製劑中。可以通過滲透遞藥系統遞送的藥物包括、但不限於可以對外周神經、腎上腺素能受體、膽鹼能受體、骨骼肌、心血管系統、平滑肌、血液循環系統、synopticsites、神經效應器接頭部位內分泌和激素系統、免疫系統、生殖系統、骨骼系統自身有效物質系統、消化和排洩系統、組胺系統或中樞神經系統起作用的藥物。此外可以通過本發明滲透遞藥系統遞送的藥物包括、但不限於用於治療感染性疾病、慢性痛、糖尿病、自體免疫疾病內分泌障礙、代謝障礙、癌症和類風溼性關節炎的藥物。一般而言，用於高濃縮藥物顆粒製劑的適合藥物包括、但不限於：肽類、蛋白質、多肽類(例如酶、激素、細胞因子)、多核苷酸、核蛋白、多糖類、糖蛋白、脂蛋白、類固醇、止痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎皮質類固醇、眼用藥、其他用於藥物應用的小分子(例如利巴韋林)或這些種類的合成類似物及其混合物。在一個實施方案中，優選的藥物包括大分子。這種大分子包括、但不限於藥物活性肽類、蛋白質、多肽類、基因、基因產物、其他基因治療劑或其他小分子。在優選的實施方案中，大分子是肽類、多肽類或蛋白質。大量用於實施本發明的肽類、蛋白質或多肽類在本文中描述。除所述的肽類、蛋白質或多肽類外，這些肽類、蛋白質或多肽類的修飾物也是本領域技術人員公知的並且可以根據本文提供的指導用於實施本發明。這種修飾物包括、但不限於胺基酸類似物、胺基酸模擬物、類似蛋白或衍生蛋白。此外，可以單獨或以組合方式(例如混合物)配製本文公開的藥物。可以配製成本發明高濃縮藥物顆粒製劑的蛋白質的實例包括、但不限於如下：生長激素；生長抑素；生長激素(somatropin)，促生長素，促生長素類似物；生長調節素-C；促生長素+胺基酸；促生長素+蛋白質；濾泡刺激激素；促黃體激素；促黃體激素釋放激素(LHRH)；LHRH類似物例如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林；LHRH激動劑或者拮抗劑；生長激素釋放因子；降鈣素；秋水仙鹼；促性腺釋放激素；促性腺素類，例如絨毛膜促性腺激素；催產素；奧曲肽；加壓素；促腎上腺皮質激素；表皮生長因子；成纖維細胞生長因子；血小板衍生生長因子；轉化生長因子；神經生長因子；催乳素；二十四肽促皮質素；賴氨加壓素多肽類例如促甲狀腺素釋放激素；促甲狀腺激素；分泌素；促胰酶素；腦啡肽；胰高血糖素；體內分泌和通過血流分布的內分泌物質(endocrineagent)等。可以配製成高濃縮藥物顆粒製劑的其他蛋白包括、但不限於如下：α-抗胰蛋白酶；因子VII：因子IX和其他凝固因子；胰島素；肽類激素；促腎上腺皮質激素(adrenalcorticalstimulatinghormone)、促甲狀腺激素和其他垂體激素類；紅細胞生成素；生長因子例如粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、胰島素樣生長因子1；組織型纖溶酶原激活物；CD4；1-脫氨基-8-右旋-精氨酸加壓素；白細胞介素-1受體拮抗劑；腫瘤壞死因子、腫瘤壞死因子受體；腫瘤抑制蛋白；胰酶；乳糖酶；細胞因子類包括淋巴因子、趨化因子類或白細胞介素類例如白細胞介素-1、白細胞介素-2；細胞毒性蛋白；超氧物歧化酶；和動物體內分泌和通過血流分布的內分泌物質。在一些實施方案中，藥物可以是一種或多種蛋白質。一種或多種蛋白質的實例包括、但不限於如下：一種或多種選自重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體和avimers的蛋白質；一種或多種選自人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子和神經生長因子的蛋白質；或一種或多種細胞因子。本發明的一些實施方案包含如下物質的應用：肽激素，例如腸降血糖素模擬物(例如胰高血糖素樣蛋白(例如GLP-1)及其類似物和衍生物；艾塞那肽(例如毒蜥外泌肽-4)及其類似物和衍生物)；PYY(也稱作肽YY、酪氨醯酪氨酸肽)及其類似物和衍生物；胃泌酸調節素及其類似物和衍生物)；腸抑胃肽(GIP)及其類似物和衍生物；和瘦素及其類似物和衍生物。其他實施方案包含幹擾素蛋白質的應用(例如α幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素、λ幹擾素、ω幹擾素、tau幹擾素、複合α幹擾素、變體幹擾素及其混合物及其類似物或衍生物例如聚乙二醇化形式；例如，參見TheInterferons:CharacterizationandApplication,AnthonyMeager(編輯),Wiley-VCH(2006年5月1日))。已經證實GLP-1(包括該肽的三種形式GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)醯胺和GLP-1類似物)刺激胰島素分泌(即促胰島素的)，其誘導細胞的葡萄糖攝取並且導致血清葡萄糖水平降低(例如，參見Mojsov,S.,Int.J.PeptideProteinResearch,40:333-343(1992))。顯示促胰島素作用的大量GLP-1衍生物和類似物是本領域公知的(例如，參見美國專利號5,118,666；5,120,712；5,512,549；5,545,618；5,574,008；5,574,008；5,614,492；5,958,909；6,191,102；6,268,343；6,329,336；6,451,974；6,458,924；6,514,500；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,720,407；6,821,949；6,849,708；6,849,714；6,887,470；6,887,849；6,903,186；7,022,674；7,041,646；7,084,243；7,101,843；7,138,486；7,141,547；7,144,863；和7,199,217)。GLP-1衍生物和類似物的實例包括、但不限於(GlaxoGroupLimited,Greenford,Middlesex,UK)(albiglutide)藥物、taspoglutide藥物(Hoffmann-LaRocheInc.)和(NovoNordiskA/SLTD,Bagsvaerd,DK)(liraglutide)藥物。因此，為了方便本文引述，將具有促胰島素活性的GLP-1衍生物和類似物家族共同稱作「GLP-1」。毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4是本領域公知的(Eng,J.等人J.Biol.Chem.,265:20259-62(1990)：Eng.,J.等人J.Biol.Chem.,267:7402-05(1992))。已經提出了毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4在治療2型糖尿病和預防高血糖症中的應用(例如，參見美國專利號5,424,286)。大量毒蜥外泌肽-4衍生物和類似物(包括例如毒蜥外泌肽-4激動劑)是本領域公知的(例如，參見美國專利號5,424,286；6,268,343；6,329,336；6,506,724；6,514,500；6,528,486；6,593,295；6,703,359；6,706,689；6,767,887；6,821,949；6,849,714；6,858,576；6,872,700；6,887,470；6,887,849；6,924,264；6,956,026；6,989,366；7,022,674；7,041,646；7,115,569；7,138,375；7,141,547；7,153,825；和7,157,555)。毒晰外泌肽的衍生物或類似物的一個實例是利司那肽(Sanofi-Aventis)。艾塞那肽是毒蜥外泌肽-4的合成形式(KoltermanO.G.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.88(7):3082-9(2003))。因此，為便於本文引述，將艾塞那肽、毒蜥外泌肽-4(例如毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-4-醯胺)、毒蜥外泌肽-4衍生物和毒蜥外泌肽-4類似物家族統稱為「艾塞那肽」。PYY是36個胺基酸殘基的肽醯胺。PYY抑制腸運動和血流(Laburthe,M.,TrendsEndocrinolMetab.1(3):168-74(1990)、介導腸分泌(Cox,H.M.等人,BrJPharmacol101(2):247-52(1990)：Playford,R.J.等人,Lancet335(8705):1555-7(1990))和刺激淨吸收(MacFayden,R.J.等人,Neuropeptides7(3):219-27(1986))。PYY及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利號5,574,010和5,552,520)。胃泌酸調節素是結腸中發現的抑制食慾和有利於體重減輕的天然存在的37個胺基酸的肽激素(WynneK等人,IntJObes(Lond)30(12):1729-36(2006))。胃泌酸調節素及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利公開號2005-0070469和2006-0094652)。GIP是促胰島素肽激素(Efendic,S.等人，HormMetabRes.36:742-6(2004))並且由十二指腸和空腸黏膜分泌作為對吸收的刺激胰腺分泌胰島素的脂肪和碳水化合物的響應。GIP作為生物活性42-胺基酸蛋白質循環。GIP稱作腸抑胃肽和葡糖依賴性促胰島素肽。GIP是42-胺基酸胃腸調節肽，其在葡萄糖的存在下刺激胰島素從胰腺β細胞中分泌(Tseng,C.等人,PNAS90:1992-1996(1993))。GIP及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如MeierJ.J.,DiabetesMetabResRev.21(2):91-117(2005)：EfendicS.,HormMetabRes.36(11-12):742-6(2004))。瘦素是16千道爾頓蛋白質激素，它在調節能量攝取和能量消耗中起關鍵作用，包括食慾和代謝(Brennan等人,NatClinPractEndocrinolMetab2(6):318-27(2006))。已經提出瘦素蛋白(由肥胖(Ob)基因編碼)、類似物和衍生物用作控制動物(包括哺乳動物和人)體重和肥胖的調節劑。瘦素及其類似物和衍生物的序列是本領域公知的(例如美國專利Nos.6,734,106：6,777,388；7,307,142；和7,112,659；PCT國際公開號WO96/05309)。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑以使用腸降血糖素模擬物和幹擾素為典型(實施例1)。不指定這些實施例起限定作用。在另一個實施方案中，優選的藥物包括修飾蛋白，包括、但不限於雜化蛋白(例如兩種或多種蛋白質或兩種或多種化學綴合的蛋白質的編碼序列的框內融合)、結合蛋白質的小分子(例如結合治療蛋白的靶向分子、結合靶向蛋白的治療小分子，或靶向部分、治療小分子、靶向蛋白和治療蛋白的組合)。雜化蛋白的實例包括、但不限於艾塞那肽/PYY、胃泌酸調節素/PYY、單克隆抗體/細胞毒性蛋白、清蛋白融合蛋白(例如GLP-1/清蛋白)和艾塞那肽/胃泌酸調節素/PYY。結合蛋白質的小分子的實例包括、但不限於單克隆抗體/細胞毒性藥物(例如長春鹼、長春新鹼、多柔比星、秋水仙鹼、放線菌素D、依託泊苷、泰素、嘌羅黴素和短桿菌肽D)。在另一個實施方案中，優選的藥物包括小分子。可以用於實施本發明的藥物的實例包括、但不限於如下：安眠藥和鎮靜藥，例如戊巴比妥鈉、苯巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥、由二乙基異戊醯胺和α-溴-異戊醯脲舉例說明的醯胺類和脲類、氨基甲酸酯類或雙磺胺類(disulfane)；雜環安眠藥例如二氧代哌啶類和戊二醯胺；抗抑鬱藥例如異卡波肼、尼亞拉胺、苯乙肼、丙米嗪、反苯環丙胺、帕吉林)；安定藥例如氯丙嗪、丙嗪、氟奮乃靜、利血平、地舍平、甲丙氨酯、苯二氮類例如氯氮；抗驚厥藥例如撲米酮、苯妥英、乙苯妥英、苯丁醯脲、乙琥胺；肌肉鬆弛藥和抗帕金森病藥例如美芬新、美索巴莫、苯海索、比哌立登、左旋多巴也稱作L-多巴和L-β-3-4-二羥苯丙氨酸；鎮痛藥例如嗎啡、可待因、哌替啶、烯丙嗎啡；解熱藥和抗炎藥例如阿司匹林、水楊醯胺、水楊醯胺鈉、布洛芬；局部麻醉藥例如普魯卡因、利多卡因、納依卡因、哌羅卡因、丁卡因、地布卡因；鎮痙藥和抗潰瘍病藥例如阿託品、東莨菪鹼、甲東莨菪鹼、奧芬銨、罌粟鹼、前列腺素類例如PGE1、PGE2、PGFlα、PGF2α、PGA；抗菌劑例如青黴素、四環素、土黴素、金黴素、氯黴素、磺胺類、四環素、桿菌肽、金黴素、紅黴素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺、利福布汀、利福噴汀、環絲氨酸、乙硫異煙胺、鏈黴素、阿米卡星/卡那黴素、捲曲黴素、對-氨基水楊酸、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星；抗瘧藥例如4-氨基喹啉類、8-氨基喹啉類、乙胺嘧啶、氯喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶；甲氟喹；阿託伐醌-氯胍；奎寧；多西環素；青蒿素(倍半萜內酯)和衍生物；抗利什曼原蟲藥(例如銻酸葡甲胺、葡萄糖酸銻鈉、兩性黴素、米替福新和巴龍黴素)；抗錐蟲病藥(例如苄硝唑和硝呋替莫)；抗阿米巴疾病藥(例如甲硝唑、替硝唑和糠酸二氯尼特)；抗原生動物藥(例如依氟鳥氨酸、呋喃唑酮、美拉胂醇、甲硝唑、奧硝唑、硫酸巴龍黴素、噴他脒、乙胺嘧啶和替硝唑)；激素藥例如潑尼松龍、可的松、氫化可的松和曲安西龍、雄激素類固醇(例如甲睪酮、氟甲睪酮)、雌激素類固醇(例如17-β-雌二醇和炔雌醇)、月經前期黃體甾類(例如17-α-醋酸羥孕酮、19-去甲-孕酮、炔諾酮)；擬交感神經藥例如腎上腺素、苯丙胺、麻黃鹼、去甲腎上腺素；心血管藥例如普魯卡因胺、亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、雙嘧達莫、硝酸鈉、硝酸甘露醇；利尿藥例如乙醯唑胺、氯噻嗪、氟甲噻嗪；抗寄生蟲藥例如羥萘苄芬寧、雙氯酚、enitabas、氨苯碸；用於瘤的藥例如尿嘧啶氮芥、5-氟尿嘧啶、6-硫代鳥嘌呤和丙卡巴肼；降血糖藥例如胰島素相關化合物(例如低精蛋白鋅胰島素混懸液、精蛋白鋅胰島素混懸液、珠蛋白鋅胰島素、長效鋅胰素注射液)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲；營養劑例如維生素類、必需胺基酸類和必需脂肪；眼用藥例如毛果芸香鹼、鹽酸毛果芸香鹼、硝酸毛果芸香鹼；抗病毒藥例如地索普明富馬酸鹽(disoproxilfumarate)、阿昔洛韋、西多福韋、二十二醇、泛昔洛韋、福米韋生、膦甲酸、更昔洛韋、碘苷、噴昔洛韋、曲氟尿苷、曲金剛胺、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、阿糖腺苷、金剛烷胺、阿比朵爾、奧司米韋、培拉米韋、金剛乙胺、扎那米韋、阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、扎西他濱、齊多夫定、替諾福韋、依法韋倫、地拉韋啶、奈韋拉平、洛韋胺、氨普那韋、阿扎那韋、達蘆那韋、呋山那韋、茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利託那韋、沙奎那韋、替拉那韋、恩夫韋肽、阿德福韋、福米韋生、咪喹莫特、肌苷、鬼臼毒素、利巴韋林、viramidine、特異性靶向病毒表面蛋白或病毒受體的融合阻滯劑(例如gp-41抑制劑(T-20)、CCR-5抑制劑)；抗暈藥例如東莨菪鹼、茶苯海明)；碘苷、氫化可的松、毒扁豆鹼、乙磷硫膽鹼、碘化物；和其他有益活性劑。在本發明的一個實施方案中，將類固醇摻入本發明的高濃縮藥物顆粒製劑(例如睪酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、雄烯二醇、雄酮、雙氫睪酮、雌激素、孕酮、潑尼松龍、孕烯諾龍、雌二醇、雌三醇、雌酮及其混合物)。上述藥物的不同形式可以用於本發明的高濃縮藥物顆粒製劑，其包括、但不限於如下：不帶電荷的分子；分子複合物成分；和藥理學可接受的鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽或水楊酸鹽。就酸性藥物而言，可以使用金屬、胺類或有機陽離子的鹽，例如季銨的鹽。此外，還可以使用藥物的簡單衍生物，例如酯類、醚類、醯胺類等，它們具有適合於本發明目的的溶解度特徵。在另一個實施方案中，可以將小分子的組合摻入本發明的高濃縮藥物顆粒製劑。可以將一種或多種這類小分子各自摻入本發明的一種或多種高濃縮藥物顆粒製劑並且單獨或以組合方式使用。作為另一個實例，可以使兩種或多種小分子綴合併且可以將合併的小分子配製成本發明的高濃縮藥物顆粒製劑(例如葉酸綴合的長春花生物鹼：Reddy等人,CancerRes.67(9):4434-4442(2007))。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑可以包括在用於藥物遞送的不同劑型中，例如溶液、分散體、糊劑、霜劑、粒子、顆粒、片劑、乳劑、混懸劑、粉劑等。除一種或多種藥物外，藥物製劑還可以任選包括藥學可接受的載體和/或其他成分，例如抗氧化劑、穩定劑、緩衝劑和滲透促進劑。在優選的實施方案中，本發明的高濃縮藥物顆粒製劑用於形成適用於滲透遞送裝置的混懸製劑。上述藥物和本領域技術人員公知的其他藥物用於多種疾病和病症的治療方法中，所述疾病和病症包括、但不限於如下：慢性痛、血友病和其他血液病、內分泌紊亂、生長障礙、代謝性疾病、風溼病、糖尿病(包括2型糖尿病)、白血病、肝炎、腎衰竭、感染性疾病(包括細菌感染、病毒感染(例如人免疫缺陷病毒導致的感染、C型肝炎、B型肝炎、黃熱病、西尼羅、登革熱、馬爾堡、伊波拉等)和寄生蟲感染)、遺傳性疾病(例如腦苷脂酶缺乏(cerbrosidasedeficiency)和腺苷脫氨酶缺乏症)、高血壓、膿毒性休克、自身免疫疾病(例如格雷夫斯病、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化和類風溼性關節炎)、休克和消耗病、囊性纖維化、乳糖不耐受、克羅恩病、炎性腸病、胃腸癌(包括結腸癌和直腸癌)、乳腺癌、白血病、肺癌、膀胱癌、腎癌、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌症、前列腺癌和其他癌。此外，一些上述活性劑用於治療需要長期治療的感染性疾病，包括、但不限於肺結核、瘧疾、利什曼病、錐蟲病(非洲錐蟲病和南美洲錐蟲病)和寄生蠕蟲。高濃縮藥物顆粒製劑中藥物的量是遞送治療有效量的活性劑以在遞送部位達到期望的治療效果所必需的用量。實際上，它可以根據例如具體活性劑、遞送部位、疾病嚴重性和期望的治療效果的變量的不同而改變。有益活性劑及其劑量單位用量是現有技術中公知的，在Goodman&Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第1l版,(2005),McGrawHill：Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,(1995),MackPublishingCo.；和Martin的PhysicalPharmacyandPharmaceuticalSciences,1.00版(2005),LippincottWilliams&Wilkins中。典型地，就滲透遞藥系統而言，包含藥物製劑的室體積在約100ul－約1000ul、更優選約140ul－約200ul。在一個實施方案中，包含藥物製劑的室體積約為150ul。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑優選在遞送溫度下在化學和物理上穩定至少約1個月、至少約1.5個月、優選至少約3個月、優選至少約6個月、更優選至少約9個月、更優選至少約12個月。遞送溫度典型地是正常人體的體溫，例如約37℃或稍高，例如約40℃。此外，本發明高濃縮藥物顆粒製劑優選在貯存溫度下在化學和物理上穩定至少約3個月、優選至少約6個月、更優選至少約12個月。貯存溫度的實例包括冷藏溫度，例如約5℃；或室溫，例如約25℃。高濃縮藥物顆粒製劑可以被視為在化學上穩定的，條件是在遞送溫度下在約3個月後、優選約6個月後、優選約12個月後和在貯存溫度下約6個月後、約12個月後且優選約24個月後形成低於約25％、優選低於約20％、更優選低於約15％、更優選低於約10％且更優選低於約5％的藥物顆粒分解產物。高濃縮藥物顆粒製劑可以被視為在物理上穩定的，條件是在遞送溫度下在約3個月後、優選約6個月後和在貯存溫度下約6個月後、優選約12個月後形成低於約10％、優選低於約5％、更優選低於約3％、更優選低於1％的藥物聚集物。實施例3A提供了涉及本發明高濃縮藥物顆粒製劑穩定性的典型數據。當高濃縮藥物顆粒製劑中的藥物是蛋白質時，將蛋白質溶液保持在冷凍條件下並且凍幹或噴霧乾燥至固態。Tg(玻璃轉化溫度)可以是考慮得到穩定蛋白質組合物的一個因素。儘管不期望受到任何具體理論約束，但是形成高Tg無定形固體以穩定肽類、多肽類或蛋白質的理論已經用於製藥工業。一般而言，如果無定形固體具有較高Tg，例如100℃，則蛋白質在室溫乃至在40℃下貯存時不具有活動性，因為貯存溫度低於Tg。使用分子信息計算已經證實，如果玻璃轉化溫度高於50℃的貯存溫度，則存在分子的零活動性。分子的零活動性與更好的穩定性相關。Tg還依賴於產物製劑中的水分水平。一般而言，水分越多，則組合物中的Tg越低。因此，在本發明的一些方面中，具有較高Tg的賦形劑可以包括在蛋白質製劑中以改善穩定性，例如，蔗糖(Tg＝75℃)和海藻糖(Tg＝110℃)。優選可使用例如噴霧乾燥、凍幹、脫水、冷凍乾燥、研磨、制粒、超聲點滴生成(dropcreation)、結晶、沉澱或本領域用於由成分混合物形成顆粒的其他可利用的技術形成顆粒製劑。顆粒優選在形狀和大小上是基本上均勻的。典型噴霧乾燥方法可以包括，例如使包含小分子或蛋白質，例如腸降血糖素模擬物(例如艾塞那肽：實施例1)；和穩定賦形劑的噴霧溶液加載入樣品室。將樣品室典型地維持在期望溫度下，例如冷藏溫度至室溫。冷藏一般促進藥物的穩定性。將溶液、乳劑或混懸劑導入噴霧乾燥器，其中流體霧化成微滴。可以通過使用旋轉霧化器、壓力霧化噴嘴、氣動霧化噴嘴或聲波噴嘴形成微滴。即刻使微滴霧接觸乾燥室內的乾燥氣體。乾燥氣體從微滴中除去溶劑並且攜帶顆粒進入收集室。在噴霧乾燥過程中，可能影響收率的因素包括、但不限於定位在顆粒上的電荷(可以促進顆粒與噴霧乾燥器粘附)和顆粒的空氣動力學(可能難以收集顆粒)。一般而言，噴霧乾燥過程的收率部分取決於顆粒製劑。在本發明的一個實施方案中，將顆粒大小分級，使得它們可以通過可植入滲透遞藥裝置遞送。一致的顆粒形狀和大小典型有助於提供一致性和均勻性的從這種遞藥裝置中的釋放速率；然而，也可以使用有非正常顆粒大小分布特性的顆粒製劑。例如，在具有遞送孔口的典型可植入滲透遞藥裝置中，顆粒的大小低於遞送孔口直徑的約30％、更優選低於約20％、更優選低於約10％。在用於滲透遞藥系統的顆粒製劑的一個實施方案中，其中植入物的遞送孔口直徑約0.5mm，顆粒大小可以為例如低於約150微米－約50微米。在用於滲透遞藥系統的顆粒製劑的一個實施方案中，其中植入物的遞送孔口直徑約為0.1mm，顆粒大小可以為例如低於約30微米－約10微米。在一個實施方案中，孔口約為0.25mm(250微米)且顆粒大小約為2微米－約5微米。典型地，本發明顆粒製劑的顆粒在摻入懸浮載體中時在遞送溫度下在低於約3個月內不會沉降、優選在低於約6個月內不會沉降、更優選在低於約12個月內不會沉降、更優選在低於約24個月內不會沉降，並且最優選在遞送溫度下在低於約36個月內不會沉降。懸浮載體典型地具有約5,000－約30,000泊、優選約8,000－約25,000泊、更優選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。一般而言，較小顆粒傾向於在粘性懸浮載體中具有低於較大顆粒的沉降率。因此，微米至納米大小的顆粒典型地是期望的。基於模擬模型研究，在粘性混懸製劑中，期望本發明約2微米－約10微米的顆粒在室溫下至少20年不沉降。在本發明用於可植入滲透遞藥裝置的顆粒製劑的一個實施方案中，包含的顆粒大小低於約50微米、更優選低於約10微米、更優選約2－約7微米。在一個實施方案中，本發明高濃縮藥物顆粒製劑包含一種或多種如上所述的藥物和一種或多種其他成分(例如一種或多種穩定劑)。穩定劑可以是例如碳水化合物、抗氧化劑、胺基酸、緩衝劑、無機化合物或表面活性劑。可以基於穩定劑和緩衝劑的活性和期望的製劑特徵通過實驗方式確定穩定劑和緩衝劑在顆粒製劑中的量。典型地，通過關注聚集確定製劑中碳水化合物的量。一般而言，碳水化合物水平不應太高以避免因過量碳水化合物不與藥物結合而導致在水的存在下促進結晶生長。典型地，通過關注氧化確定製劑中抗氧化劑的量，而通過關注氧化和/或在噴霧乾燥過程中顆粒的可成形性確定製劑中胺基酸的量。典型地，通過關注預加工、關注穩定性和噴霧乾燥過程中顆粒的可成形性確定製劑中緩衝劑的量。在增溶全部賦形劑時，可能需要緩衝劑穩定加工過程中的藥物，例如溶液製備和噴霧乾燥。可以包括在顆粒製劑中的碳水化合物的實例包括、但不限於單糖(例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、海藻糖和纖維二糖)、多糖(例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、右旋糖酐和澱粉)以及糖醇(非環狀多元醇；例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、拉克替醇、木糖醇山梨醇、吡喃糖基山梨醇和肌醇(myoinsitol))。優選的碳水化合物包括二糖和/或非還原糖，例如蔗糖、海藻糖和棉子糖。可包括在顆粒製劑中的抗氧化劑的實例包括、但不限於甲硫氨酸、抗壞血酸、硫代硫酸鈉、過氧化氫酶、鉑、乙二胺四乙酸(EDTA)、枸椽酸、半胱氨酸類、硫代甘油、巰基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯和沒食子酸丙酯。此外，用容易氧化的胺基酸可以用作抗氧化劑，例如半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。優選的抗氧化劑是甲硫氨酸。可包括在顆粒製劑中的胺基酸的實例包括、但不限於精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、組氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、穀氨酸、異-亮氨酸、L-蘇氨酸、2-苯胺、纈氨酸、正纈氨酸、胡桃糖、苯丙氨酸、色氨酸(trytophan)、絲氨酸、天冬醯胺、半胱氨酸、酪氨酸、賴氨酸和正亮氨酸。優選的胺基酸包括容易氧化的那些，例如，半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。可包括在顆粒製劑中的緩衝劑的實例包括、但不限於枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、tris、乙酸鹽、碳水化合物和gly-gly。優選的緩衝劑包括枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽和tris。可包括在顆粒製劑中的無機化合物的實例包括、但不限於NaCl、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2和MgCl2。此外，顆粒製劑可包括其他賦形劑，例如表面活性劑和鹽。表面活性劑的實例包括、但不限於聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、(BASFCorporation,MountOlive,NJ)F68和十二烷基硫酸鈉(SDS)。鹽的實例包括、但不限於氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂。包括在顆粒製劑中的所有成分典型地是用於哺乳動物特別是人的藥用可接受的。以下表1提供了包含蛋白質的顆粒的顆粒製劑組成範圍的實例(範圍值是近似的，例如在「範圍」的豎欄中，蛋白質的存在量是約25wt％－約80wt％)。儘管優選實施方案包括蛋白質、碳水化合物、抗氧化劑和/或胺基酸和緩衝劑，但是一些實施方案，例如可以僅包括蛋白質和碳水化合物；蛋白質和抗氧化劑；蛋白質和緩衝劑；蛋白質、碳水化合物和抗氧化劑；蛋白質、碳水化合物和緩衝劑；蛋白質、抗氧化劑和緩衝劑；其中蛋白質的wt％範圍指定在表1中且其餘wt％由選擇的其他成分構成。因此，在一些實施方案中，顆粒製劑可以包含選擇的成分，而在其他實施方案中，基本上由選擇的成分組成。此外，如上所述，本發明的顆粒製劑可以包含其他賦形劑和/或穩定劑。本發明優選的實施方案基本上由蛋白質組成，其近似的wt％範圍提供在表1中，還加上選擇的穩定劑(例如碳水化合物和/或抗氧化劑和/或胺基酸和/或緩衝劑及其組合)，以使全部wt％基本上達到100％。還可以如本文所述配製小分子。典型地，選擇的小分子的wt％的範圍與表1中對蛋白質提供的範圍相同。表1混懸製劑中顆粒載量的一些優選水平低於約40％、低於約30％、低於約20％和低於約10％，其中典型地，混懸製劑中顆粒載量的較低水平大於約0.1％、大於約1％和優選大於約5％。本發明高濃縮藥物顆粒製劑的幾個典型實施方案在實施例1中舉出，其中藥物是蛋白質。以下表2提供了包含腸降血糖素模擬物例如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1衍生物(例如GLP-1(7-36)醯胺)或GLP-1類似物、艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物的顆粒的顆粒製劑組成範圍的實例。表1中所述具體實施方案的描述也適用於表2中所述的製劑。表2在顆粒製劑成分的重量百分數範圍內，一些優選的成分比率如下：藥物與一種或多種其他成分(例如穩定劑)之比為1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、2.5:1、5:1、10:1、16:1和20:1，優選約1:4－10:1(即約1-10:4-1)，或優選約1:3－5:1(即1-5:3-1)。本發明還包括與所有這些藥物與其他成分(例如穩定劑)比率相應的範圍，例如約1:1－2:1(即1-2:1)，約1:4－約20:1(即約1-20:4-1)，約1:4－約16:1(即約1-16:4-1)，約1:3－約10:1(即約1-10:3-1)，約1:2－約20:1(即約1-20:2-1)等。因此，本發明在一個方面中包括顆粒製劑，其包含約25wt％－約80wt％、優選約40wt％－約75wt％的藥物；和約75％wt％－約20％wt％、優選約60％wt％－約25％wt％的一種或多種其他成分，例如選自抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑的穩定劑，其中藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩衝劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10、優選約5-10:1-2.5:1-2.5:1-5。典型地，本發明顆粒製劑包含低於約10wt％、優選低於約5wt％的殘留水分。本發明顆粒製劑的實例包括、但不限於蛋白質藥物、甲硫氨酸抗氧化劑、蔗糖碳水化合物和枸櫞酸鹽緩衝劑，其中蛋白質佔顆粒製劑的約40wt％－約70wt％且蛋白質與其他成分之比為約1:2－3:1(即約1-3:2-1)。如下舉例說明的具體蛋白質包括幹擾素和腸降血糖素模擬物(實施例1)。總之，選擇的藥物或藥物的組合配製在呈固體狀態的乾燥粉末中，其保持了藥物的最大的化學和生物學穩定性。顆粒製劑提供了在高溫下的長期貯藏穩定性，並且因此使得在延長的時間段給受試者遞送穩定的和生物學有效的藥物。在一個實施方案中，本發明高濃縮藥物顆粒製劑中的肽類、多肽類或蛋白質可以在無需冷藏或冷凍的情況下穩定地運輸和/或貯存。在沒有本發明高濃縮藥物顆粒製劑提供的穩定性的存在下，肽類、多肽類或蛋白質不能穩定地運輸和/或貯存，否則可能需要冷藏或冷凍條件來運輸和貯存。例如，將高濃縮藥物顆粒製劑放入無菌小瓶或安瓿。在使用時，可以用例如注射用水將本發明顆粒製劑快速再溶解成高濃縮水溶液，然後通過快速濃注給於受試者。例如，可以通過噴霧乾燥或凍於製備顆粒製劑的方法充分控制乾燥顆粒粉末的顆粒大小分布(0.1微米－20微米)。優化形成乾燥粉末的工藝參數以產生具有期望的顆粒大小分布、密度和表面積的顆粒。高濃縮藥物顆粒製劑中選擇的賦形劑和緩衝劑可以提供例如如下功能：乾燥粉末的密度改進；保護藥物的化學穩定性；維持藥物的物理穩定性(例如高玻璃轉化溫度和避免相與相轉變)；產生混懸液中均勻的分散體；改善疏水性和/或親水性以控制乾燥粉末在選擇溶劑中的溶解度；和在加工過程中控制pH和維持產物的pH(為溶解度和穩定性)。3.2.0載體製劑和混懸製劑在本發明的一個方面，懸浮載體提供了穩定的環境，其中高濃縮藥物顆粒製劑分散在該環境中。高濃縮藥物顆粒製劑在懸浮載體中是化學和物理穩定的(如上文所述)。該懸浮載體典型地包含一種或多種聚合物以及一種或多種溶劑，所述溶劑形成具有足夠粘度的溶液，以使該包含藥物的顆粒均勻地懸浮。懸浮載體可以包含其他成分，所述其他成分包括、但不限於表面活性劑、抗氧化劑和/或其他可溶於該載體的化合物。懸浮載體的粘度典型地足以防止高濃縮藥物顆粒製劑在保存以及在以遞送方法例如在可植入藥物遞藥裝置中使用期間沉降。該懸浮載體是可生物降解的，即該懸浮載體在一定期間因響應於生物環境而分解或破壞，而高濃縮藥物顆粒溶於生物學環境並且顆粒中的活性藥物成分被吸收。聚合物溶解於其中的溶劑可影響該混懸製劑的性質，例如在保存期間高濃縮藥物顆粒製劑的行為。可以選擇溶劑與聚合物組合，以便所得的懸浮載體在與水性環境接觸時出現相分離。在本發明的一些實施方案中，可以選擇溶劑與聚合物組合，以便所得的懸浮載體在與具有低於約10％的水的水性環境接觸時出現相分離。該溶劑可以是與水不能混溶的可接受的溶劑。也可以選擇該溶劑以便使該聚合物以高濃度溶解在該溶劑中，例如聚合物濃度大於約30％。用於實施本發明的溶劑的實例包括、但不限於月桂醇，苯甲酸苄酯，苯甲醇，乳酸月桂酯，癸醇(又稱為癸基醇)、乙基己基乳酸酯(ethylhexyllactate)、以及長鏈(C8至C24)脂肪醇、酯或其混合物。用於懸浮載體的溶劑可以是「乾燥的」，即它具有低的溼含量。用於懸浮載體配製劑的優選溶劑包括乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。用於本發明懸浮載體製劑的聚合物的實例包括、但不限於聚酯(例如，聚乳酸或聚乳酸聚乙醇酸)，包含吡咯烷酮的聚合物(例如，分子量範圍為約2,000至約1,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP))，不飽和醇的酯或醚(例如，乙酸乙烯酯)，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或其混合物。在一個實施方案中，該聚合物是分子量為2,000至1,000,000的PVP。在優選的實施方案中，該聚合物是聚乙烯吡咯烷酮K-17(典型地具有約7,900-10,800的平均分子量)。聚乙烯吡咯烷酮通過其K-值來表徵(例如，K-17)，該K-值是粘度指數。用於該懸浮載體的聚合物可包括一種或多種不同的聚合物，或者可包括不同級別的單一聚合物。用於該懸浮載體的聚合物還可以是乾燥的或者具有低的溼含量。一般來說，本發明的懸浮載體可以在組合物中基於所需要的特徵性能而改變。在一個實施方案中，該懸浮載體可包含約40wt％至約80wt％聚合物和約20wt％至約60wt％溶劑。懸浮載體的優選實施方案包括聚合物和溶劑以以下比率組合形成的載體：約25wt％溶劑和約75wt％聚合物；約50wt％溶劑和約50wt％聚合物；約75wt％溶劑和約25wt％聚合物。因此，在一些實施方案中，懸浮載體可以包含選擇的成分，而在其他實施方案中，基本上由選擇的成分組成。該懸浮載體可表現出牛頓行為。該懸浮載體典型地配製成提供一定的粘度，該粘度保持了顆粒製劑的均勻分散達預定時間。這有助於製備適合提供高濃縮藥物顆粒製劑中包含的藥物的受控遞送的混懸製劑。該懸浮載體的粘度可根據需要的應用、顆粒製劑的大小和種類、以及顆粒製劑在該懸浮載體中的加入而改變。該懸浮載體的粘度可通過改變所用溶劑或聚合物的種類和相對量而改變。該懸浮載體可具有約100泊至約1,000,000泊，優選約1,000泊至約100,000泊的粘度範圍。在優選的實施方案中，懸浮載體典型地在33℃具有約5,000－約30,000泊、優選約8,000－約25,000泊、更優選約10,000－約20,000泊的粘度。在一個實施方案中，懸浮載體在33℃具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。可以使用平行板流變儀以10-4/秒的剪切速率在33℃下測定粘度。該懸浮載體在與水性環境接觸時可表現出相分離；然而，典型地，該懸浮載體基本上不隨溫度的變化而表現出相分離。例如，在約0℃至約70℃的溫度範圍內以及在溫度循環(例如從4℃至37℃至4℃的循環)下，該懸浮載體典型地不表現出相分離。可以在乾燥條件下例如在乾燥箱中將聚合物與溶劑合併來製備該懸浮載體。該聚合物和溶劑可以在高溫例如約40℃至約70℃下合併，再使其液化並形成單相。可以在真空下將各成分混合以除去乾燥成分中產生的空氣泡。可以使用常規混合器例如雙螺旋槳葉或類似混合器(設定約40rpm的速度)將各成分合併。然而，也可以使用較高速度混合各成分。一旦得到各成分的液體溶液，可以使該懸浮載體冷卻至室溫。差示掃描量熱法(DSC)可以用於驗證該懸浮載體是單相。此外，可以處理該載體的各成分(例如，溶劑和/或聚合物)，以基本上減少或基本上除去過氧化物(例如，通過用甲硫氨酸處理；參見，例如，美國專利申請公開號2007-0027105)。將高濃縮藥物顆粒製劑加入到懸浮載體中以形成混懸製劑。在一些實施方案中，混懸製劑可以包含高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體，而在其他實施方案中，基本上由高濃縮藥物顆粒製劑和懸浮載體組成。可通過將顆粒製劑分散在該懸浮載體中來製備該混懸製劑。可以將該懸浮載體加熱並將顆粒製劑在乾燥條件下加至該懸浮載體中。可以在真空下在高溫例如約40℃至約70℃下將各成分混合。可以以足夠的速度(例如約40rpm至約120rpm)並以足量的時間(例如約15分鐘)混合各成分，得到該顆粒製劑在該懸浮載體中的均勻分散體。該混合器可以是雙螺旋槳葉或其它適宜的混合器。可將所得混合物從該混合器中移出，密封在乾燥容器中以防止水汙染該混懸製劑，並在進一步使用例如載入到可植入的藥物遞藥裝置、單位劑量容器、或多劑量容器之前，使之冷卻至室溫。該混懸製劑典型地具有低於約10wt％，優選低於約5wt％並且更優選低於約4wt％的總溼含量。參照腸降血糖素模擬物和幹擾素(實施例2)舉例說明本發明混懸製劑。此外，混懸於生物相容性、單相和非水性的載體中的藥物顆粒製劑的穩定性描述在實施例3B中。這些實施例不用於限制。總之，該懸浮載體的各成分提供了生物相容性。該懸浮載體的各成分提供了適宜的化學-物理性質以形成穩定的高濃縮藥物顆粒製劑的混懸劑。這些性質包括、但不限於如下：該混懸劑的粘度；載體的純度；載體的殘留水份；載體的密度；與乾粉的相容性；與可植入裝置的相容性；聚合物的分子量；載體的穩定性；以及載體的疏水性和親水性。這些性質可以被利用和控制，例如，通過改變載體組成以及操作用於該懸浮載體中的各成分的比率。4.0.0混懸製劑的遞送本文描述的混懸製劑可用於可植入的藥物遞藥裝置，以在延長的時間(例如數周、數月、或多至約1年)內例如至少約1個月、至少約1.5個月、優選至少約3個月、優選至少約6個月、更優選至少約9個月、更優選至少約12個月提供化合物的持續遞送。這種可植入的藥物遞藥裝置通常能夠以需要的流速在需要的時間內遞送化合物。該混懸製劑通過常規技術被裝載到該可植入的藥物遞藥裝置中。該混懸製劑可例如使用滲透、機械、電機或化學驅動藥物遞藥裝置而被遞送。高濃縮藥物顆粒製劑是以給需要藥物治療的受試者遞送治療有效的藥物的流速遞送的。藥物可以在多於約1周至約1年或更長，優選約1個月至約1年或更長，更優選約3個月至約1年或更長的時間範圍內遞送。該可植入的藥物遞藥裝置可包括具有至少一個孔的貯庫，通過該孔遞送藥物。該混懸製劑可以貯存在該貯庫中。在一個實施方案中，該可植入的藥物遞藥裝置是滲透遞藥裝置，其中藥物的遞送是滲透驅動的。一些滲透遞藥裝置以及它們的組件已有描述，例如遞藥裝置或類似裝置(參見，例如，美國專利號5,609,885；5,728,396；5,985,305；5,997,527；6,113,938；6,132,420；6,156,331；6,217,906；6,261,584；6,270,787；6,287,295；6,375,978；6,395,292；6,508,808；6,544,252；6,635,268；6,682,522；6,923,800；6,939,556；6,976,981；6,997,922；7,014,636；7,207,982；7,112,335；7,163,688；美國專利公開Nos.2005-0175701、2007-0281024和2008-0091176)。遞藥裝置通常由圓柱狀貯庫組成，該貯庫含有滲透動力源(engine)、活塞和藥物製劑。該貯庫在一端由控制速率的半滲膜封端，而另一端由擴散調節器封端，藥物製劑通過該擴散調節器從藥物貯庫中釋放。該活塞將藥物製劑與滲透動力源分離，並利用密封以防止滲透動力源隔室中的水進入該藥物貯庫。該擴散調節器被設計成與藥物製劑連接，以防止體液通過該孔進入藥物貯庫。裝置以基於滲透原理的預定速率釋放藥物。細胞外液進入裝置，即通過半透膜直接進入鹽動力源，該鹽動力源擴散以緩慢和平穩遞送速率驅動該活塞。活塞的運動迫使該藥物製劑通過孔或出射口以預定的剪切速率釋放。在本發明的一個實施方案中，裝置的貯庫裝載了本發明混懸製劑，其包含高濃縮藥物顆粒製劑，其中該裝置能夠給受試者在延長的時間內(例如，約1、約3、約6或約12個月)以預定的治療有效的遞送速率遞送該混懸製劑。可植入的裝置例如裝置提供了以下有益高濃縮活性顆粒劑物製劑施用的益處：有益活性劑物的藥物代謝動力學的真0級釋放；長期釋放時間(例如，多至約12個月)；患者順從性和活性劑的可靠遞送和給藥。其它可植入的藥物遞藥裝置可用於實施本發明，並且可包括調節器類型的可植入泵，該泵提供了化合物的恆定流量、可調流量或者可程序控制流量，例如從Codman&Shurtleff,Inc.(Raynham,MA)、Medtronic,Inc.(Minneapolis,MN)以及TricumedMedinzintechnikGmbH(德國)得到的那些。用於本發明遞藥裝置的高濃縮藥物顆粒製劑的量是遞送治療有效量的活性劑以達到期望治療效果所需的用量。實際上，這將取決於例如具體的活性劑、遞送部位、疾病嚴重性和期望的治療效果這樣的變量。本發明典型高濃縮藥物顆粒製劑的近似釋放速率的實例提供在實施例4中，包括艾塞那肽的釋放速率(圖2、圖3和圖5)和ω幹擾素的釋放速率(圖1和圖4)。圖4和圖5中提供的數據示例本發明的另一個方面，其中本發明的高濃縮藥物顆粒可以用於通過改變載入混懸製劑的顆粒重量百分比、藥物在顆粒製劑中的濃度或它們兩者控制藥物釋放速率的方法中。這種方法用於製備能夠隨時間遞送專用濃度藥物的滲透遞藥裝置，其中一系列涵蓋藥物濃度/顆粒範圍的儲備顆粒製劑可以各自或以組合方式在顆粒加載濃度範圍內用於隨時間的推移提供選定濃度的藥物。這能夠在製備過程中提供有效性以準備不同的給藥方案，乃至提供專用的個體給藥，例如根據體重。因此，可以根據需要提供不同的劑量水平。典型地，就滲透遞藥裝置而言，包含有益活性劑的有益活性劑室體積為約100ul－約1000ul、更優選約120ul－約500ul、更優選約150ul－約200ul。典型地，該滲透遞藥裝置被植入到受試者中，例如皮下。該裝置可被皮下插入到一個或兩個手臂(例如，在上臂的內側、外側或背部)或者被插入到腹部。在腹部的優選位置是在腹部皮膚下、在肋下和腰線上的擴展區域。為了提供多個位置以用於在腹部插入一個或多個滲透遞藥裝置，可以將腹壁劃分為以下4個象限：右上象限在右側肋以下擴展5-8釐米並且到中線右側約5-8釐米，右下象限在腰線以上擴展5-8釐米並且到中線右側5-8釐米，左上象限在左側肋以下擴展5-8釐米並且到中線左側約5-8釐米，以及左下象限在腰線以上擴展5-8釐米並且到中線左側5-8釐米。這樣在一個或多個時期為植入一個或多個裝置提供了多種有用的位置。包含高濃縮藥物顆粒製劑的本發明混懸製劑也可以從藥物遞藥裝置中遞送，該藥物遞藥裝置是不可植入的或者被植入，例如，外部泵如蠕動泵以用於醫院環境下的皮下遞送。本發明混懸製劑也可用於輸液泵，例如(DURECTCorporation,CupertinoCA)滲透泵，它是用於連續對試驗動物(例如，小鼠和大鼠)給藥的微型輸液泵。本發明混懸製劑還可以以注射劑的形式使用，以提供藥物的高濃度推注劑量。通過滲透遞藥裝置例如裝置遞送的本發明混懸製劑的一些優點和益處包括但不限於下文所述。增加的治療順應性可產生更好的效果，並且此增加的順應性可使用可植入的滲透遞藥裝置來實現。可以改善治療效果，原因是可植入的滲透裝置例如裝置可以每天24小時提供連續和一致的藥物遞送。此外，與其它緩釋製劑和貯庫注射劑不同，當使用裝置給藥時，例如，如果對於特定受試者出現安全問題，則可通過除去該裝置來立即中止給藥。本發明還包括本發明製劑(包括上文所述的顆粒製劑、懸浮載體和混懸製劑)的製備方法。本發明還包括滲透遞藥裝置的製備方法，包含，例如將選擇的混懸製劑載入滲透遞藥裝置的貯存。5.0.0混懸製劑應用本文描述的混懸製劑提供了需要每日給予選擇的藥物的許多療法的有希望的備選方案。例如，包含高濃縮腸降血糖素模擬物顆粒製劑的本發明混懸製劑可用於治療糖尿病(例如，糖尿病和妊娠糖尿病)和糖尿病相關障礙(例如，糖尿病性心肌病、胰島素抵抗、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病、白內障、高血糖病、高膽固醇血症、高血壓、高胰島素血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、和組織缺血特別是心肌缺血)，以及高血糖病(例如，與用增加高血糖病風險的醫藥治療相關的，包括β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑、皮質類固醇、煙酸、噴他脒、蛋白酶抑制劑、L-門冬醯胺酶、和一些抗精神病藥物)，減少食物攝取(例如，治療肥胖症、控制食慾或減輕體重)，中風，降血脂，急性冠狀動脈症候群，冬眠心肌，調節胃腸蠕動，和增加尿流量。此外，本發明混懸製劑可能是用製劑治療的受試者的食慾的潛在調節劑。作為另一個實例，包含幹擾素的高濃縮藥物顆粒製劑可以用於治療幹擾素-響應性疾病，例如病毒感染、免疫障礙和癌症。治療這種幹擾素-響應性疾病一般在延長時間期限內進行。例如，ω幹擾素可以用於治療病毒感染，例如黃病毒感染(例如C型肝炎、黃熱病和西尼羅：Buckwold,V.E.等人,AntiviralResearch73:118-125(2007))。使用給藥方案的不依從性已經在歷史上成為這種長期治療的一個難題。當例如以滲透遞藥裝置提供時，本發明的混懸製劑提供了每日注射的理想的可替代選擇方案。在一個實施方案中，使用上文所述的滲透遞藥裝置給予混懸製劑。本發明混懸製劑的釋放速率提供以在延長時間期限內選擇的遞送速率連貫和一致地遞送藥物的滲透遞藥系統。使用本發明混懸製劑達到遞送速率的實例提供在實施例4中。釋放速率數據顯示就幹擾素而言以50ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖1)、就艾塞那肽而言以75ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖2)且就艾塞那肽而言以80ug/天的近似遞送速率連貫和一致地遞送藥物(圖3)。該混懸製劑從滲透遞藥裝置出來的出口(exit)剪切速率確定為，使藥物的每天目標遞送速率是通過基本上連續地、一致地從滲透遞藥裝置遞送該混懸製劑而適當地實現的。出口剪切速率的實例包括、但不限於約1至約1x10-7倒數秒，優選約4x10-2至約6x10-4倒數秒，更優選5x10-3至1x10-3倒數秒。6.0.0滲透遞藥裝置例如，可以使用滲透遞藥系統遞送本發明的高濃縮藥物顆粒製劑。在一個實施方案中，本發明涉及具有相對於目前使用的滲透遞藥裝置減小尺寸的滲透遞藥裝置的應用。圖6B顯示具有約45mm長度和約3.8mm直徑尺寸的滲透遞藥系統的圖示。這種大小的滲透遞藥裝置已經用於遞送例如ω幹擾素顆粒混懸製劑和艾塞那肽(exentide)顆粒混懸製劑(「ContinuousDeliveryofStabilizedProteinsandPeptidesatConsistentRatesforatleastThreeMonthsfromtheDevice,」2008AmericanAssociationofPharmaceuticalSciences,AnnualMeetingandExposition,PosterNo.T3150,Nov.18,2008,Yang,B.等人：「APhase1bStudyofITCA650:ContinuousSubcutaneousDeliveryofExenatideviaDeviceLowersFastingandPostprandialPlasmaGlucose,」AmericanDiabetesAssociation69thScientificSessions,June5-9,2009,Luskey,K.等人；和「APhaseIbStudyofITCA650:ContinuousSubcutaneousDeliveryofExenatideviaDeviceLowersFastingandPostprandialPlasmaGlucose,」EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes45thAnnualMeeting,2009年9月29日－10月3日,Luskey,K.等人)。本發明的高濃縮藥物顆粒製劑有利於甚至更小尺寸的滲透遞藥裝置的應用，同時依然提供隨時間連續提供長期受控量藥物遞送的能力。例如，圖6C顯示具有約30mm長度和約3.8mm直徑尺寸的滲透遞藥系統的圖示。通過增加藥物顆粒製劑中的藥物濃度，載入滲透遞藥裝置的藥物顆粒混懸製劑的量可以得到減少，藥物顆粒混懸製劑的流速可以得到減小且滲透遞藥裝置的大小也可以得到減小，同時維持隨時間提供連續長期遞送預定量藥物的能力。可植入滲透遞藥裝置的實施方案典型地包含如下部件(參見圖6A)：不滲透性儲庫；確定腔的內壁；位於儲庫第一端上的半透膜；能夠包含滲透劑的第一個室；活塞；能夠包含藥物混懸製劑的第二個室；和擴散減速器以及位於儲庫第二端的孔口。第一個室由半透膜的第一個表面和鄰接活塞的第一個表面確定。第二個室由活塞的第二個表面和擴散減速器的第一個表面確定。圖6A描述了用於實施本發明的遞藥系統的實例。在圖6A中，顯示了滲透遞藥裝置10，其包含儲庫12。活塞組件14位於儲庫腔內並且將腔分成兩個室。在該實例中，室16包含有益活性劑製劑且室20包含滲透劑製劑。半透膜18位於儲庫遠端，與包含滲透劑製劑的室20相鄰。擴散減速器22位於儲庫12遠端上並緊密配合，所述儲庫12與包含混懸製劑的室16相鄰，所述混懸製劑包含藥物。擴散減速器22包括遞送孔口24。擴散減速器22可以是具有遞送孔口的任意適合的流量裝置(flowdevice)。在該實施方案中，流動通道26在帶螺紋的擴散減速器22與在儲庫12內表面上形成的螺紋28之間形成。在可替代選擇的實施方案中，擴散減速器可以：例如(i)是通過開口壓入配合的(或摩擦配合的)並且接觸儲庫平滑的內表面；或(ii)包含具有為在開口上定位構建和排列的外殼的兩個片、外殼上插入的內芯和具有在外殼與內芯之間確定的螺旋形的流體通道(例如美國專利公開號2007-0281024)。流體通過半透膜18被吸入室20。有益活性劑製劑通過擴散減速器22中的遞送孔口24從室16中被分調。活塞組件14銜接並且密封儲庫12內壁，由此隔離室20中的滲透劑製劑和通過半透膜18從室16中的有益活性劑製劑中吸入的流體。在穩態，混懸製劑通過擴散減速器22中的遞送孔口24排出，其速率相當於外部流體通過半透膜18被吸入室20的速率。即遞藥裝置基於滲透原理以預定速率釋放藥物。胞外流體通過半透膜直接進入遞藥裝置的滲透動力源，該動力源可膨脹從而以緩慢和連貫的傳輸速率驅動活塞。活塞運動迫使藥物製劑通過擴散減速器孔口釋放，產生基本上穩態的藥物遞送。半透膜18可以是柱塞(plug)的形式，其在與儲庫12的內表面以密封關聯彈性銜接。在圖6A中，顯示具有以磨擦方式銜接半透膜18與儲庫12內表面的隆起物。具有減小大小的滲透遞藥裝置的實施方案典型地包含相對於圖6A所述類似的部件。目前使用的滲透遞藥裝置典型地具有圖6B所示的尺寸，即約45mm的長度和約3.8mm的直徑。相對於目前使用的裝置具有減小大小的滲透遞藥裝置如圖6C所示，其具有約30mm長度和約3.8mm直徑的尺寸。標記帶(markerband)(例如圖6B和圖6C所示的雷射標記帶)是任選的並且可以例如用於標記具有不同劑量或不同藥物混懸劑的裝置以區分裝置並且還可以用於輔助確定用於植入的期望的插入方向。外凹槽(externalgroove)(例如如圖6B和圖6C所示)也是任選的並且典型地用於輔助鑑定裝置半透膜端和確定用於植入的裝置插入方向的期望方向。本發明具有減小大小的滲透遞藥裝置儲庫典型地由不能透過使用環境(例如體液)和不能透過滲透劑和藥物混懸製劑的材料構成。用於儲庫的優選材料包括、但不限於鈦和鈦合金。用於本發明裝置的儲庫的典型大小包括具有如下總長的滲透遞藥裝置：約35mm－約20mm長度、優選約30mm－約25mm長度、更優選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優選約3.8-4mm直徑。在一個實施方案中，滲透遞藥裝置具有約30mm長度和約3.8mm直徑。滲透遞藥裝置部件和用於其製備的材料的典型實施方案可以在例如如下文獻中找到：美國專利號5,728,396、6,113,938、6,132,420、6,270,787、6,375,978、6,544,252、6,508,808、5,997,527、6,524,305、6,287,295、7,163,688、7,074,423、7,014,636、6,939,556、7,207,982、7,241,457、7,407,499和美國專利公開Nos.2005-0010196、2005-0101943、2005-0175701、2007-0281024、2008-0091176。可以確定這種部件大小以提供具有根據本說明書教導的減小大小的滲透遞藥裝置。在一個實施方案中，維持較大與較小之間基本上相同的儲庫直徑的滲透遞藥裝置提供了如下優點：可以製備一種大小的非儲庫的兩個裝置的部件(例如半透膜、活塞和擴散減速器)並且部件可在兩個裝置之間互換使用。類似地，可以提供具有一定範圍的儲庫長度的諸多裝置，其中其餘部件可以互換使用以製備具有不同長度和由此不同體積和藥物荷載能力的不同儲庫的多個裝置。7.0.0本發明高濃縮藥物顆粒製劑的一些優點具有活性藥物的高濃縮顆粒用於製備滲透遞藥裝置，其可以遞送高劑量藥物，同時保持裝置總體尺寸足夠小以方便植入並且保持對患者是可接受的。當需要高劑量的選擇藥物以便有效治療疾病或病症時，高濃縮藥物顆粒製劑特別有用。實際上，高濃縮藥物顆粒製劑擴展了滲透遞藥裝置的實用性和應用，使該裝置可用於具有低效能的藥物，它們需要典型地被視為對這種裝置而言過高的劑量；例如蛋白質例如GLP-1、艾塞那肽、PYY、胃泌酸調節素、GIP、幹擾素(例如α幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素、tau幹擾素、複合α幹擾素和變體幹擾素)、抗體或小分子例如睪酮或其他類固醇。高濃縮顆粒還有利於製備高劑量滲透遞藥裝置，該裝置是用於動物毒理學研究和人體起始劑量發現研究的劑量範圍研究所需的。高濃縮藥物顆粒還用於製備滲透遞藥裝置，其可以將治療劑量的藥物遞送延長時間期限。它們特別用於治療慢性病和病症，例如糖尿病和肥胖，其中幾乎每年無需裝置替代物是理想的。實施例5顯示高濃縮顆粒用於製備可植入滲透遞藥裝置，其可以以期望的遞送速率遞送藥物劑量。相反，包含含有相對低濃度活性藥物(低於約20％)的顆粒製劑的混懸製劑需要高顆粒載量以達到高每日藥物劑量。較高的每日劑量需要較高的顆粒重量百分比並且可能導致製劑難以合理地被泵送通過裝置擴散減速器，例如，這種高顆粒載量可能導致出口通道物理上的阻塞或內部裝置壓力足以導致來自半透膜的排出的裝置故障。儘管一種可能的解決方案可在於增加出口通道的直徑和/或減小出口通道的長度，但是這種策略能夠使來自體液的水份通過擴散減速器進入藥物製劑室並且導致藥物不穩定性或混懸劑的物理不穩定性且可能導致裝置故障。顆粒中的藥物的較高濃度用於維持顆粒載量為佔全部混懸製劑重量的約30％或更小、20％或更小或優選10％或更小的顆粒。因此，本發明高濃縮藥物顆粒製劑的優點包括提供較高濃度的藥物的能力，同時因較高藥物濃度而維持混懸製劑中較低的顆粒載量。具有較高濃度活性藥物的高濃縮藥物顆粒製劑還可以具有生產方法和總收率方面的優勢。顆粒的生產典型地從藥物的水溶液開始，然後進行乾燥步驟，例如噴霧乾燥或凍幹。特別地，蛋白質在水溶液中不穩定，因此，重要的是將藥物接觸水的時間期限減至最少。藥物在溶液中的高濃度意味著必需在乾燥過程中除去相對較低量的水，且由此乾燥過程較快。較快的乾燥過程對製備包含藥物分子的藥物顆粒特別重要，所述的藥物分子對高溫和/或在接觸水份時不穩定。其他益處在於通過較快乾燥過程形成的顆粒尺寸小於使用較低濃度形成的顆粒。提供較小顆粒進一步減少了阻塞擴散減速器出口通道的可能性並且有利於較小通道直徑和/或長度的應用，如果需要，用於滲特定透遞藥裝置/製劑組合的可靠性和性能。本發明包含高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑的另一個優點在於使用減小尺寸的滲透遞藥裝置遞送藥物的能力，同時維持提供長期、持續的期望藥物濃度遞送的能力。在一個實施方案中，本發明涉及滲透遞藥裝置，其具有的總長為約35mm－約20mm長度、優選約30mm－約25mm長度、更優選約28mm－33mm長度和約8mm－約3mm直徑、優選約3.8-4mm直徑。可以給滲透遞藥裝置加載本發明包含高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑。使用具有減小尺寸的本發明滲透遞藥裝置的優點(與目前的滲透遞藥裝置相比，例如其具有圖6B所示的尺寸)包括、但不限於(i)植入和取出的便利性改善；(ii)可能植入部位的數量較大(例如在臂的下側和整個腹部區域)；和(iii)在植入/取出異物方面對患者的心理影響減少。此外，在各種不同尺寸的滲透遞藥裝置中使用包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑的能力允許(裝置的大小)並與在混懸製劑中藥物濃度組合從而提供廣泛劑型、藥物濃度和遞送期限的大小的裝置。例如，具有相同藥物濃度的混懸製劑可以用於通過填充儲庫至不同體積遞送藥物至少約1個月、至少約1.5個月、優選至少約3個月、優選至少約6個月、更優選至少約9個月和更優選至少約12個月的裝置。本發明高濃縮藥物顆粒製劑的優點包括改善藥物穩定性，這種穩定性允許廣泛的地理分布，例如無需冷藏；和改善通過具有不良溶解度、而在高濃縮藥物顆粒製劑中穩定的藥物利用。包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑的其他優點包括以較小體積遞送更多藥物的能力、遞送較少混懸製劑的非藥物成分、患者對延長期限治療的依從性改善和可能的藥物副作用減少(例如噁心和/或嘔吐)，這是因一致性遞藥、沒有峰值或谷值藥物濃度所致。其他目的在本領域技術人員回顧如下說明和權利要求後顯而易見。實驗舉出如下實施例是為了給本領域技術人員提供如何製備和使用本發明裝置、方法和製劑的完全的公開內容和描述，但不欲限制發明人所視為的本發明範圍。已經進行了嘗試來確保使用數字(例如用量、溫度等)方面的精確性，但應解釋一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則份數是以重量計的份數，分子量是重均分子量，溫度按攝氏度計，壓力在或接近大氣壓。根據本發明生產的組合物滿足藥物產品所需的純度和含量的規範。實施例1高濃縮藥物顆粒製劑本實施例描述製備具有高濃度活性藥物成分(即藥物)的噴霧乾燥顆粒製劑。本發明的製劑擴充了噴霧乾燥粉末製劑中的藥物載量。A.製劑1—ω幹擾素將冷凍批量的ω幹擾素溶液5g/L在2-8℃解凍，然後加入到pH5.9的22mM枸櫞酸鈉緩衝液中。用枸櫞酸鈉對該溶液透析，以形成具有14mg/mlω幹擾素的最終溶液。然後用蔗糖和甲硫氨酸配製溶液，使用安裝0.5L收集容器的NiroSDMicro噴霧乾燥器噴霧乾燥。泵進料為400g/h，噴霧器氣體為2.3kg/h，噴霧器氣體在環境溫度，加工氣體出口溫度為140℃，加工氣體為30kg/h。乾燥粉末包含35％ω幹擾素與3.0％殘留水份。該顆粒製劑中的成分之比如下：2:1:2:1(ω幹擾素:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩衝液)。B.製劑2--艾塞那肽如下製備艾塞那肽溶液：將2.5g艾塞那肽溶於pH5.8－6.0的枸櫞酸鈉緩衝液。用包含枸櫞酸鈉緩衝液、蔗糖和甲硫氨酸的製劑溶液對該溶液透析。然後使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度85℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290噴霧乾燥配製的溶液。乾燥粉末包含44.82％艾塞那肽與3.8％殘留水份和0.2329g/ml密度。該顆粒製劑中的成分之比為5:1:1:3.5(艾塞那肽:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩衝液)。在該顆粒製劑中的藥物濃度為44.82wt％。C.製劑3—艾塞那肽如下製備艾塞那肽溶液：將13.7g艾塞那肽溶於pH6.0的50mM枸櫞酸鈉緩衝液。用包含枸櫞酸鈉緩衝液、蔗糖和甲硫氨酸的製劑溶液對該溶液透析。然後使用安裝0.5L收集容器的NiroSDMicro噴霧乾燥器噴霧乾燥配製的溶液。泵進料為400g/h，噴霧器氣體為2.3kg/h，噴霧器氣體在環境溫度，加工氣體出口溫度為140℃，加工氣體為30kg/h。乾燥粉末包含41.24％的艾塞那肽與4.13％的殘留水份。該顆粒製劑中的成分之比如下：5:1:1:3.4(艾塞那肽:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩衝液)。在該顆粒製劑中的藥物濃度為41.24wt％。D.製劑4—ω幹擾素將含有5mg/mL濃度ω幹擾素的冷凍批量的ω幹擾素溶液在2-8℃解凍，然後用pH6.0的枸櫞酸鈉溶液對該溶液透析，以形成具有14mg/mlω幹擾素的溶液。然後用蔗糖和甲硫氨酸配製溶液。然後使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度80℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290噴霧乾燥配製的溶液。乾燥粉末包含69％ω幹擾素與4％殘留水份。該顆粒製劑中的成分之比如下：6.8:1:1:1(ω幹擾素:甲硫氨酸:蔗糖:枸櫞酸鹽緩衝液)。該顆粒製劑中藥物的濃度為69wt％(重量百分比)。實施例1A－實施例1D中所述的製劑概括在表3中。在表3中，使用HPLC方法直接測定藥物重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基於來自製劑配方的計算並且基於0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表3*枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒製劑的枸櫞酸鹽緩衝液。E.製劑5--PYY如下製備PYY溶液：將1gPYY溶於pH5.0的25mM枸櫞酸鈉緩衝液。用包含枸櫞酸鈉緩衝液、蔗糖和甲硫氨酸的製劑溶液對該溶液透析。然後使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度100℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290Micro噴霧乾燥器噴霧乾燥配製的溶液。乾燥粉末包含27.6％PYY。該顆粒製劑中的成分之比如下：1.8∶1.0∶2.2∶1.5(PYY∶甲硫氨酸∶蔗糖∶枸櫞酸鹽緩衝液)。該顆粒製劑中PYY的濃度為27.6wt％。在表4中，使用HPLC方法直接測定PYY重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基於來自製劑配方的計算並且基於0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表4成分目標顆粒製劑5(wt％)近似固體化枸櫞酸鈉＊16.01.0枸櫞酸＊6.80.4甲硫氨酸15.51.0PYY27.61.8蔗糖34.12.2總計100.0＊枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒製劑的枸櫞酸鹽緩衝液。F.製劑6--胃泌酸調節素如下製備胃泌酸調節素溶液：將1g胃泌酸調節素溶於pH4.0的25mM枸櫞酸鈉緩衝液。用包含枸櫞酸鈉緩衝液、蔗糖和甲硫氨酸的製劑溶液對該溶液透析。然後使用具有0.7mm噴嘴、出口溫度100℃、100Psi的霧化壓力、2％固體含量和2.8ml/min流速的Buchi290Micro噴霧乾燥器噴霧乾燥配製的溶液。乾燥粉末包含43.3％胃泌酸調節素。該顆粒製劑中的成分之比如下：4.1∶1.8∶1∶2.6(胃泌酸調節素∶甲硫氨酸∶蔗糖∶枸櫞酸鹽緩衝液)。該顆粒製劑中胃泌酸調節素的濃度為43.3wt％。在表5中，使用HPLC方法直接測定胃泌酸調節素重量百分比(wt％s)，而其他成分的wt％s基於來自製劑配方的計算並且基於0wt％水份校準。因此，所列成分的重量百分比基本上加至100％。表5成分目標顆粒製劑6近似固體比枸櫞酸鈉＊16.01.0枸櫞酸＊6.80.4甲硫氨酸15.51.0PYY27.61.8蔗糖34.12.2總計100.0＊枸櫞酸鈉/枸櫞酸形成該顆粒製劑的枸櫞酸鹽緩衝液。實施例1中提供的數據證實本發明的顆粒製劑能夠生產高濃縮藥物顆粒。實施例2混懸製劑本實施例描述製備包含本發明懸浮載體和顆粒製劑的混懸製劑。A.混懸製劑1-ω幹擾素如實施例1製劑1中所述製備顆粒製劑。通過以約50∶50重量比將聚合物聚乙烯吡咯烷酮溶於溶劑苯甲酸苄酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含35％ω幹擾素的顆粒以相對於混懸製劑總重的8.13wt％顆粒的濃度分散於該載體中。B.混懸製劑2如實施例1製劑2中所述製備顆粒製劑。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50∶50重量比溶於溶劑苯甲酸苄酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含44.82％艾塞那肽的顆粒以相對於混懸製劑總重的11.2wt％顆粒的濃度分散於該載體中。C.混懸製劑3如實施例1製劑3中所述製備顆粒製劑。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50∶50重量比溶於溶劑苯甲酸苄酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，該載體的粘度約為12,000-18,000泊。將包含41.24％艾塞那肽的顆粒以相對於混懸製劑總重的12wt％顆粒的濃度分散於該載體中。將實施例1中所述的顆粒製劑1-3以表6中所示的濃度(按重量百分比)分散於載體中。表6成分混懸製劑1混懸製劑2混懸製劑3顆粒製劑聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)溶劑(苯甲酸苄酯)D.其他混懸製劑如實施例1中所述製備顆粒製劑。艾塞那肽顆粒製劑如實施例1製劑3所述。通過將聚合物聚乙烯吡咯烷酮以約50:50重量比溶於溶劑苯甲酸苄酯形成懸浮載體。當在33℃測定時，載體粘度約為12,000－18,000泊。將如實施例1所述的顆粒以表7中所示的濃度分散於載體。相對於混懸製劑總重給出顆粒濃度。將實施例1中描述的顆粒製劑3、5和/或6以表7中所示的濃度(按重量百分比)分散於載體中。表7成分顆粒製劑聚合物(聚乙烯吡咯烷酮)溶劑(苯甲酸苄酯)*胃泌酸調節素；**艾塞那肽,***(顆粒比)實施例2中提供的數據顯示本發明的高濃縮藥物顆粒製劑能夠生產用於藥物應用的混懸製劑。實施例3顆粒製劑和混懸製劑中的藥物穩定性A.顆粒製劑穩定性進行研究以評估作為噴霧乾燥粉末的顆粒製劑的穩定性。通過尺寸排阻色譜法(SEC)和反相高效液相色譜法(RP-HPLC)分析樣品。結果如表8中所示。表8顆粒製劑顆粒中的藥物載量雜質-聚集物純度*ND＝未測定基於SEC和RP-HPLC的純度數據顯示本發明高濃縮藥物顆粒製劑的極佳穩定性。B.混懸製劑穩定性進行研究以評估混懸於生物相容性、單相和非水性載體中的藥物顆粒製劑的穩定性。為了分析測試，用萃取溶劑從混懸液中提取ω幹擾素或艾塞那肽，並且使用尺寸排阻色譜法(SEC)、反相高效液相色譜(RP-HPLC)和生物測定分析樣品。提取溶劑溶解懸浮載體並且沉澱藥物。將藥物沉澱洗滌幾次，乾燥，然後用水再溶解用於分析。通過SEC方法、使用TSK-GelSuperSW2000柱分離ω幹擾素單體和聚集形式，並且用UV檢測器在220nm檢測。通過RP-HPLC、用Zorbax300SB-C8RP-HPLC柱、在酸性pH並且用UV檢測在220nm測定ω幹擾素的純度和身份(identity)。通過SEC方法、使用TSK-GelSuperSW2000柱分離艾塞那肽單體和聚集形式，並且用UV檢測器在220nm檢測。通過RP-HPLC、用HigginsCLIPEUS-C8柱、在酸性pH並且用UV檢測在210nm測定艾塞那肽的純度和身份。混懸製劑具有如表8中所示的目標顆粒載量。給可植入滲透遞藥裝置(例如遞藥裝置)儲庫充入表9中所示混懸劑體積並且貯存在25℃和40℃。提取幾個樣品並且在如表9中所示的起始和隨後時間點分析。通過SEC測定單體水平並且通過RP-HPLC測定純度水平。分析結果如表9中所示。表9混懸製劑貯存溫度貯存時間(月)單體聚集物通過RP-HPLC測定的純度*ND＝未測定如通過單體與聚集形式之比所示的低降解產物水平(其中單體形式佔優勢)和純度分析顯示包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑提供極佳的穩定性和藥物純度。實施例4釋放速率進行研究以使用可植滲透遞藥裝置評估本發明實施方案混懸製劑的釋放速率。就每次研究而言，給可植入滲透遞藥裝置藥物儲庫中充入160ul實施例2所述的混懸製劑之一。將滲透泵的膜端放入充入3ml磷酸鹽緩衝溶液(PBS)的帶塞玻璃小瓶，並且將滲透泵的擴散減速器端放入充入2.5－3ml釋放速率介質(在pH6.0的含有0.14MNaCl和0.2％疊氮化鈉的枸櫞酸鹽緩衝液)的玻璃小瓶。將每一系統放入帶帽的試管，其中擴散減速器側面向下，且部分浸入37℃水浴。在具體時間點，用充入2.5－3ml釋放速率介質(在pH6.0的含有0.14MNaCl和0.2％疊氮化鈉的枸櫞酸鹽緩衝液)的新玻璃小瓶替代擴散減速器端上的玻璃小瓶。從滲透泵的擴散減速器端採集樣品並且使用RP-HPLC分析。通過RP-HPLC分析得到的體外釋放速率結果如圖1、圖2和圖3中所示。圖1提供混懸製劑1的數據。該數據顯示具有37℃以50ug/天的近似釋放速率至100天的每天釋放速率。圖2提供了混懸製劑2的數據。該圖顯示在37℃具有75ug/天的近似釋放速率至110天的每天釋放速率。圖3提供了混懸製劑3的數據。該圖顯示在37℃具有80ug/天的近似釋放速率至100天的每天釋放速率。通過數據點的水平線顯示藥物以預定釋放速率的基本上穩態的遞送。釋放速率數據顯示所述系統連貫地和均勻地遞送藥物，就混懸製劑1而言，接近50ug/天ω幹擾素的近似速率；就混懸製劑2而言，接近75ug/天艾塞那肽的近似速率；就混懸製劑3而言，接近80ug/天艾塞那肽的近似速率。還測定了在一定藥物遞送濃度範圍內其他混懸製劑的釋放速率。通過RP-HPLC分析得到的它們的體外釋放速率的結果如圖4和圖5所示。圖4提供來自可植入滲透遞藥裝置的ω幹擾素的體外釋放數據。基本上如上所述製備ω幹擾素顆粒和混懸製劑。通過改變混懸製劑中的顆粒載量或顆粒製劑顆粒中的藥物濃度或它們兩者控制釋放速率。數據顯示在37℃、100天內的每天的釋放速率，其中近似釋放速率為10、25、30和50ug/天。通過數據點的水平線示例藥物以預定釋放速率的基本上穩態的遞送。圖5提供艾塞那肽從可植入滲透遞藥裝置中體外釋放的數據。基本上如上所述製備艾塞那肽顆粒和混懸製劑。通過改變混懸製劑中的顆粒載量或顆粒製劑顆粒中的藥物濃度或它們兩者控制釋放速率。數據顯示在37℃、110天內的每天的釋放速率，其中近似釋放速率為5、10、20、40和75ug/天。通過數據點的水平線顯示藥物以預定釋放速率的基本上穩態的遞送。圖4和圖5中所示的釋放速率數據進一步證實所述滲透遞藥系統使用本發明的顆粒和混懸製劑持續、連貫和一致地以接近預先選擇的遞送速率遞送藥物。總之，這些數據顯示包含本發明高濃縮藥物顆粒製劑的混懸製劑以預先選擇的遞送速率提供連貫和一致的藥物遞送。實施例5藥物遞送速率、量和使用期限表10中提供的數據顯示高濃縮顆粒用於製備可植入滲透遞藥裝置，其可以以指定的遞送速率將藥物劑量遞送延長的時間期限。表10混懸製劑遞藥期限裝置壽命內的總遞藥量正如本領域技術人員顯而易見的，可以在不脫離本發明精神和範圍的情況下對上述實施方案進行各種變型和改變。這種變型和改變屬於本發明的範圍。本發明涉及以下技術方案：1.顆粒製劑，其包含約25wt％－約80wt％的藥物；和約75wt％－約20wt％的一種或多種其他成分，其中藥物:其他成分之比為約1:1－約5:1。2.項1的顆粒製劑，其中藥物佔約40wt％－約75wt％且一種或多種其他成分約佔60wt％－約25wt％。3.項1或項2的顆粒製劑，其中一種或多種其他成分選自抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑。4.上述項任一項的顆粒製劑，其中一種或多種其他成分包含抗氧化劑且抗氧化劑選自半胱氨酸、甲硫氨酸和色氨酸。5.項4的顆粒製劑，其中抗氧化劑是甲硫氨酸。6.上述項任一項的顆粒製劑，其中一種或多種其他成分包含緩衝劑且緩衝劑選自枸櫞酸鹽、組氨酸、琥珀酸鹽及其混合物。7.項6的顆粒製劑，其中緩衝劑是枸櫞酸鹽。8.上述項任一項的顆粒製劑，其中一種或多種其他成分包含碳水化合物且碳水化合物是二糖。9.項8的顆粒製劑，其中二糖選自乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其混合物。10.項9的顆粒製劑，其中二糖是蔗糖。11.上述項任一項的顆粒製劑，其中一種或多種其他成分包含抗氧化劑、碳水化合物和緩衝劑且藥物:抗氧化劑:碳水化合物:緩衝劑之比為約2-20:1-5:1-5:1-10。12.上述項任一項的顆粒製劑，其中該顆粒製劑是噴霧乾燥的顆粒製劑。13.上述項任一項的顆粒製劑，其中藥物是蛋白質。14.項13的顆粒製劑，其中蛋白質是幹擾素。15.項14的顆粒製劑，其中幹擾素選自複合α幹擾素、α幹擾素、β幹擾素、γ幹擾素、tau幹擾素、ω幹擾素及其混合物。16.項13的顆粒製劑，其中蛋白質是腸降血糖素模擬物。17.項16的顆粒製劑，其中腸降血糖素模擬物是高血糖素樣肽-1(GLP-1)、GLP-1的衍生物或GLP-1的類似物。18.項17的顆粒製劑，其中腸降血糖素模擬物是GLP-1(7-36)醯胺。19.項16的顆粒製劑，其中腸降血糖素模擬物是艾塞那肽、艾塞那肽衍生物或艾塞那肽類似物。20.項19的顆粒製劑，其中腸降血糖素模擬物是艾塞那肽。21.項13的顆粒製劑，其中蛋白質選自艾塞那肽、PYY、GLP-1(7-36)醯胺、胃泌酸調節素、GIP和瘦素。22.項13的顆粒製劑，其中蛋白質選自重組抗體、抗體片段、人源化抗體、單鏈抗體、單克隆抗體和avimers。23.項13的顆粒製劑，其中蛋白質選自人生長激素、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子和神經生長因子。24.項13的顆粒製劑，其中蛋白質是細胞因子。25.上述項任一項的顆粒製劑，其中該顆粒製劑的顆粒是約2微米－約10微米的顆粒。26.混懸製劑，其包含任一上述項的顆粒製劑；和非水性、單相懸浮載體，該載體包含一種或多種聚合物和一種或多種溶劑；其中懸浮載體顯示粘性流體特徵；且顆粒製劑均勻分散於該載體中。27.項26的混懸製劑，其中一種或多種聚合物是包含吡咯烷酮類的聚合物。28.項27的混懸製劑，其中一種或多種聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。29.項26-28任一項的混懸製劑，其中一種或多種溶劑選自乳酸月桂酯、月桂醇、苯甲酸苄酯及其混合物。30.項26的混懸製劑，其中懸浮載體主要由一種或多種聚合物和一種或多種溶劑組成。31.項30的混懸製劑，其中一種或多種溶劑主要由苯甲酸苄酯組成。32.項30或項31的混懸製劑，其中一種或多種聚合物主要由聚乙烯吡咯烷酮組成。33.項30的混懸製劑，其中懸浮載體主要由苯甲酸苄酯和包含吡咯烷酮類的聚合物組成。34.項26-33任一項的混懸製劑，其中懸浮載體是約50％的溶劑和約50％的聚合物。35.項26-34任一項的混懸製劑，其中懸浮載體具有約15,000泊±約3,000泊的粘度。36.滲透遞藥裝置，包含項26-35任一項的混懸製劑。37.項36的滲透遞藥裝置，其中該滲透遞藥裝置包含具有約35mm－約20mm長度和約8mm－約3mm直徑的尺度的貯器。38.項37的滲透遞藥裝置，其中該貯器具有約30mm－約25mm長度和約4mm－約3.8mm直徑的尺度。39.滲透遞藥裝置的製備方法，包含將項26-35任一項的混懸製劑加入到滲透遞藥裝置的貯器中。40.項39的方法，其中滲透遞藥裝置包含具有約35mm－約20mm長度和約8mm－約3mm直徑的尺度的貯器。41.項40的方法，其中該貯器具有約30mm－約25mm長度和約4mm－約3.8mm直徑的尺度。42.藥物製劑，其包含項1-25任一項的顆粒製劑。43.藥物製劑，其包含項26-35任一項的混懸製劑。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp