製造膜的方法及用於乳化的膜的製作方法

2023-07-05 14:21:51

專利名稱：：製造膜的方法及用於乳化的膜的製作方法
技術領域：
：本發明一般涉及膜乳化領域。更特別地，本發明涉及製備用於膜乳化的膜的方法，通過所述方法獲得的膜，以及通過利用所述膜獲得的乳液。
背景技術：
：乳液是食品、化妝品和製藥工業中的重要商品。乳液由兩個或更多個不混溶相例如油和水或水和空氣組成，其中分散相以小液滴的形式懸浮在連續相中。基於乳液的產品的許多最顯著的性能如保存期限、外觀、結構、氣味、包封程度和釋放速率由它們所含的液滴的尺寸決定。液滴的尺寸和尺寸分布是乳液穩定性的關鍵，因為其決定聚結速率及所述乳液對於預期用途的適用性。常規的乳化方法(如高壓均化器、混合器、膠體磨和超聲乳化器)利用機械能通過強力來分散不混溶流體。經常將液滴的粗混合物轉化為許多小得多的液滴。常規商業乳化設備中消耗的功率是產生另外的液滴界面所需的功率的兩到三個數量級。這意味著通常99%以上的能量轉化為熱而不是做功，從而導致液體溫度上升。除非採用很高的能量密度，否則所得液滴尺寸分布是多分散的。產生較窄液滴尺寸分布的微射流儀在極高壓(3000巴)下工作。在過去的十年中特別關注的用於製備乳液的替代乳化技術是膜乳化(ME)，該技術由Nakashima等人在1991年提出。該工藝使用陶瓷微孔膜，其中連續相切向流過膜表面，而分散相被壓過所述膜。分散相的液滴在膜孔端處形成，並且被流動的連續相連續衝走。ME工藝的關鍵特徵(該特徵使ME工藝與常規乳化技術不同)在於所得液滴的尺寸分布主要取決於膜的選擇，而不是湍流的形成、剪切或延長的液滴破碎(Peng和Williams,1998)。在製備水包油(OAV)乳液中使用親水膜，而在製備油包水(W/0)乳液中使用疏水膜。分散相不應該潤溼膜表面。ME的優點是可產生具有窄尺寸分布的限定尺寸的液滴、剪切應力小、工藝條件溫和以及具有顯著降低能量消耗的潛力。例如已經表明膜法被證明更適用於包封低分子量藥物，因為藥物釋放速率較慢並且包封更有效。OkochiH和NakanoM(1997)"Comparativestudyoftwopreparationmethodsofw/o/wemulsions:stirringandmembraneemulsification"，ChemicalandPharmaceuticalBulletin45(8):1323-1326，表明通過攪拌方法製備的顆粒較不均勻，而通過膜乳化製備的顆粒具有尖銳的接近於單分散的尺寸分布，其中平均尺寸由膜的孔徑確定。該試驗用水包油包水(w/o/w)乳液包封阿糖胞苷、阿黴素和萬古黴素來進行。另夕卜,SotoyamaK等人(1999)"Waterinoilemulsionspreparedbythemembraneemulsificationmethodandtheirstability"JournalofFoodScience64(2):211-215，製備了具有高水含量的w/o乳液。與釆用攪拌方法製得的乳液相比，通過膜乳化製備的乳液的液滴尺寸和粘度的差異都小並且所述乳液更穩定。還應注意，液滴尺寸與這些通過膜乳化製備的乳液的穩定性無關。關於液滴如何從膜孔剝離，文獻中認為存在兩種基本機理，剪切引起液滴剝離和界面張力引起液滴剝離。在常規機械乳化方法中，通過連續相中的流體應力克服起到保持液滴在一起且為圓形的作用的界面張力(毛細管壓力)，使分散相液滴分裂為較小的液滴。類似地，考慮到液滴剝離時作用於所述液滴的力，已經以相似的方式描述了剪切引起液滴剝離或錯流ME液滴形成。當由流動的連續相產生的機械剪切力克服界面張力時，液滴開始變形並剝離。差別在於在ME中液滴由孔形成並且逐個脫落，而不是使存在的液滴分裂為較小的液滴。對於ME來說，一種可替代且優選的液滴產生機理是界面張力引起液滴形成，其在文獻中也稱為自發液滴形成、界面張力輔助液滴形成、界面張力驅動液滴形成、拉普拉斯(Laplace)不穩定性引起液滴形成或頂部斷裂(Roofsnap-off)液滴形成(E.vanderZwan等人，ColloidsandSurfacesA:PhysicochemEng.Aspects277(2006)223-229)。此處術語"自發"將用於描述以下提出的這種液滴形成。考慮到體系的吉布斯自由能，Sugiura等人在2001年提出了用於描述自發液滴形成的機理。微通道的矩形幾何形狀使液滴變形，導致液滴具有圓盤形，由於圓盤形的界面面積比等體積的球形大得多，所以從吉布斯自由能的觀點來看圓盤形液滴是不穩定的。此外，發現微通道的幾何形狀在液滴形成中起到關鍵作用，因為球形的能量最低液滴必定變形。這種液滴變形不只在微通道乳化中發生，在SPG(Shirasu多孔玻璃)ME和矽板中的直通孔陣列中也發現了。決定因素是孔結構對分散相液滴變形的影響和連續相進入孔協助夾斷液滴的能力。自發液滴形成是優選的，因為液滴尺寸分布通常要窄得多並且通常具有5%以下的變異係數，因此i/v為所形成的乳液是單分散乳液。此外，不需要用於液滴剝離的錯流。目前，膜如微多孔玻璃(MPG)、Shirasu多孔玻璃(SPG)、陶瓷a-Al203和塗敷有氧化鈦或氧化鋯的陶瓷a-Al203的管狀膜已經用於ME工藝中。孔徑尺寸在一定範圍(通常為0.02~20nm)內的這些類型的陶瓷膜是可得到的，並且可以是疏水或親水的。這些膜已經成功地用於生產具有窄液滴尺寸分布的乳液，儘管事實是它們原來是為分離工藝而開發的。為此，陶瓷膜對於ME而言不是最優的，因為所述膜的曲折結構導致跨膜壓降過高。許多陶瓷膜如SPG膜不能承受高pH，為了不使燒結的陶瓷基體浸析需要使用特殊方法。陶瓷膜的另一個缺點是它們的孔隙率比所需的(約50~60%)高得多。這導致僅僅最大的孔是有活性的。此外，陶瓷膜具有非常曲折的孔結構，這與其厚度結合可能使清洗變得複雜。由於管狀膜具有7mm的典型管直徑，它們還需要空間。如果在孔結構中沒有足夠高的長寬比，那麼為了獲得良好的乳化結果它們非常依賴於錯流。此外，錯流引起壓降，壓降又改變沿膜管的有效跨膜壓力，即沿膜管在不同的軸向位置處以不同的速率形成液滴。這限制膜管或通道的可能的尺寸。使用其中設計孔徑和空間的膜的ME方法直到現在仍僅僅使用通過微光刻法製備的微機械加工矽片或小尺寸膜來實施。這些常被稱為微篩或微通道的膜具有能夠選擇精確的孔徑和形狀的優勢，可形成精確的孔徑和形狀以促進自發液滴剝離。然而，作為陶瓷膜，它們因此非常昂貴、難以放大、在清潔上可能存在問題，並且由於它們所依靠的製備技術，這些膜的面積(單個膜單元的尺寸)限於幾十cm2。此外，基於矽的膜、微篩和微通道容易被氧化，這可能又會改變膜的溼潤性，由此削弱膜的功能。其它類型的微機械加工膜依靠通過雷射打孔、切割、鑽孔等在所述材料中精確成形的孔的形成。因此，4艮難精確地獲得所追求的比例，並且所提及的製備方法耗時，同時需要使用昂貴的材料和設備。陶瓷膜和微篩的替代品是徑跡蝕刻膜。徑跡蝕刻膜可以以上述膜成本的幾分之一連續製備，並且具有均勻的直孔，這大大緩解清潔問題。利用徑跡蝕刻聚碳酸酯膜進行乳化的研究已經在文獻(Kobayashi等人，ColloidsandSurfacesA，207(2002)185-196)中公開。然而，液滴尺寸分布大，具有20~50%的變異係數。此外，液滴尺寸也極大地受到連續相錯流的影響，當將錯流從0.1m/s增加至0.35m/s時，尺寸減小6倍。這表明通過剪切引起液滴剝離形成液滴，並且由孔是圓的(IOnm直徑)和膜相對於孔直徑是薄的(IOjim厚)的事實所支持。為此，由於孔幾何形狀不能形成自發液滴。在用於乳化工藝的膜的製備方法方面，US2004/0213985描述了一種現有方法。US2004/0213985公開了包括支撐層和活化層的膜，其中所述支撐層位於所述活化層之間。US2004/0213985也描述了膜的拉伸，但僅僅是為了控制孔的尺寸和分布。根本沒有提到以預先確定的有利的方式來成形孔，以便液滴自發形成而無需錯流的曳力來剝離它們。US2004/01527887>開了一種在水中製備氟化液滴乳液的方法。在US2004/0152788中，乂>開了用已經通過拉伸生產的聚合物膜來製備這樣的乳液是合適的。在US5,476,589中公開了這樣的膜。然而，實施在US5,476,589中所稱的拉伸以影響膜的孔隙率，以便獲得可用在製備乳液中的孔。膜拉伸之前不存在孔。因此，US5,476,589未公開如何改變孔，從而在用膜技術製備乳液中不需要錯流。用於膜乳化的膜的目前的缺點是難以製備具有設計的孔形狀的膜，其大規模地以成本有效的方式促進自發液滴形成。通過製備具有設計的孔形狀的膜，就不需要錯流並可使用可清潔的、耐用的和便宜的材料，膜乳化的許多優點可在商業上可行的工業規模上實現。另一個優點是可實現製備新一代乳液，包括微生物或其它在溫度升高或剪切力影響之下易於降解的物質，因為現今的膜中的剪切力對於實施製備這樣的乳液過大。因此，製備方法將是有利的，因為該製備方法不伴有耗時和/或昂貴的材料和設備，提供膜的改進位備方法及由其獲得的用於液滴形成的膜，其通過ME允許具有窄的液滴尺寸分布、高通量、靈活性、節省空間和能量、成本有效、耐用性、能夠清洗和使用所述膜作為一次性膜的可能性(因為生產成本低)，以及通過使用這樣的膜獲得的乳液，該乳液可包含微生物或其它對溫度升高或剪切力敏感的物質。
發明內容因此，本發明設法緩解、減輕或消除一個或更多個上文確定的缺陷並提供改善的膜用於所涉及種類乳液的製備。為此，製備方法的特徵在於拉伸設置有具有第一形狀的至少一個孔的所述膜材料，使得獲得所述至少一個孔的第二形狀，膜的特徵在於所述膜是可拉伸的。本發明的有利特徵在從屬權利要求中限定。參考附圖，本發明的這些及其它方面、特徵和優點將能夠變得顯而易見並且由本發明的實施方案的以下描述所闡明，其中圖l說明膜乳化的通常已知的原理，其中錯流在膜的孔處剝離液滴；圖2說明在膜乳化中剪切引起液滴形成，其中在孔外發生液滴頸縮(necking)，在此處由錯流產生的剪切(或曳力)起到剝離液滴的作用；圖3說明通過孔的幾何形狀輔助的自發液滴形成，其中在孔內發生液滴頸縮；圖4說明根據本發明的一個實施方案以受控的方式拉伸膜直至孔獲得適當的形狀以允許自發液滴形成，其中所得液滴具有預定液滴尺寸；圖5說明徑跡蝕刻工藝和根據本發明的一個實施方案如何實施用於膜拉伸的後續工藝步驟；圖6說明根據本發明的一個實施方案的用於高通量膜乳化的方法；圖7說明根據本發明的一個實施方案的用於高通量膜乳化的方法；圖8顯示根據本發明的一個實施方案的在10000倍放大率下的未拉伸的片；圖9顯示根據本發明的一個實施方案的在10000倍放大率下的拉伸的片；圖IO說明當在160。C下拉伸PET膜時的膜的應力應變關係曲線；圖11說明根據本發明的一個實施方案製備乳液的方法的流程圖；圖12說明根據比較試驗的一個實施方案製備的乳液的不透明性；圖13說明圖12中的某些乳液的放大；和圖14a和14b分別顯示通過現有技術獲得的乳液的圖片和通過利用根據本發明的一個實施方案的膜獲得的乳液的圖片。具體實施例方式通過使用由根據本發明的製備方法獲得的膜，消除了現有技術中沿組件的壓降問題，並且液滴形成不需要錯流，這又允許較寬範圍的設計方案。通過解決現有技術方案關於成本、按比例擴大規模和耐用性的問題，應用於各個領域的新產品可以是商業上可行的。由於高度單分散膜乳化技術的發展，微膠嚢和微球的製備是已經受到決定性衝擊的新興技術。源於通過使用其中顆粒需要由其它常規技術難以達到的尺寸和單分散的膜技術的應用實例是(i)將抗癌藥物包封在藥物遂送系統中，所述藥物遞送系統注射入血液之後，緩慢釋放進入靶器官，(ii)製備用作凝膠滲透色譜中的填充珠或用作載體的多孔珠，(m)製備包封有金屬氧化物的微膠嚢，其用作用於化妝品的顏料、塗料和用於廢水處理的光氧化催化劑，(iv)包封抗體如卵黃中存在的免疫球蛋白和細菌如益生菌，分別用於保持治療效果和穩定性。應指出，通過本發明製備的膜可較好地適合於包封具有高毒性的活性組分如化學治療藥物，因為根據本發明的膜可以是單次使用膜，因此不需要用於這樣的包封的膜高溫再生、洗滌和再次使用等。在該情況下，尺寸和尺寸分布非常重要。此外，應指出本發明的膜較好地適合於製造根據上述(i)、(ii)、(iii)和(iv)的乳液，這是因為不存在與高壓均化器有關的高剪切應力或氣穴現象，由此可以以更好的形式保持包封，因為沒有由所述錯流所導致的幹擾包封的風險。圖l說明錯流膜乳化，其中連續相11切向流過膜表面12，而分散相13擠壓通過膜。分散相13的液滴14在膜孔的開口15處形成，並且被流動的連續相11連續衝走。圖2說明稱為剪切引起液滴形成的機理，其中可觀察到在膜20的孔外的液滴頸縮(或夾斷(pinchoff))21。液滴頸縮是來自從膜孔或微通道擠出的分散相的液滴的破碎或夾斷。還顯示了連續相的剪切曲線23和速度曲線22。由於液滴在壁處從孔斷開，此處由錯流產生的剪切應力最高，所以ME比常規乳化技術更加能量高效。在該方面，可將錯流理解為膜中用於剝離源於膜壁中的孔的液滴的連續相流。此外，如同剪切打碎一樣，流動的連續相使液滴變形，當達到臨界變形時，它們剝離。通過使用能夠自發形成液滴的孔設計，而不需要用於液滴剝離的錯流，可進一步改善膜乳化的效率。當設計膜的孔形狀時要考慮兩個主要的幾何形狀方面，分別是長寬比和孔長度如膜厚度。長寬比即孔的長軸(2a方向)和短軸(2b方向)之間的比，可用於表明自發液滴形成是否可能。在用使自發液滴能夠形成的直通微通道的經驗研究中已經發現，臨界閾值為3。可將該現象解釋為孔本身使液滴"預變形"。如果孔是長方形的，那麼膜內部的分散相會受到孔的幾何形狀的限制，在該情況下藉助通過孔擠出使液滴變形。觀察到具有高長寬比的孔的另一個益處是，它們允許連續相在具有最高曲率的末端處進入孔，即長軸的最大值，在表l中的2a處所示。該特徵還促進孔內部的液滴頸縮。圖3說明幾何形狀輔助的自發液滴形成，其中液滴頸縮31發生在孔32內部，2b是孔的短軸如寬度，2a是孔的長軸如長度，並且長寬比a/b〉臨界閾值。如可在圖2中觀察到的，如果長寬比小於臨界閾值，需要通過獲得不穩定的體積或通過孔外連續相中的剪切力和曳力的作用使液滴進一步變形，液滴生長並通過剪切引起斷裂而剝離。液滴頸縮的位置可說明為何根據孔的形狀獲得明顯不同的乳化結果。長寬比大於臨界閾值的孔產生大小規則的液滴(差異係數小於4%)，因為頸縮發生在孔內部。長寬比小於臨界閾值的較圓的孔產生多分散液滴尺寸分布，因為頸縮發生在暴露於連續相流的孔外部。雖然在這些尺寸下的該流經常是層流，但仍是相當混亂的。相反地，當頸縮在孔內部進行時，正是由孔的恆定的幾何形狀來決定液滴並且不需要錯流。以下描述集中於本發明的實施方案，所述實施方案適用於製備用於膜乳化的膜的方法、通過所述方法獲得的膜、包括所述膜的裝置和膜乳化的方法，更特別地涉及用於控制所述方法的計算機可讀介質。然而，應理解本發明不限於該應用，而是可用於許多其它的技術方面，這對於本領域技術人員來說是明顯的。本發明提出一種製備膜的方法，所述方法導致顯著更低的膜成本、大量的能量節省、產生的乳液液滴的粒徑分布精度、提高通量、靈活性、空間節省、成本有效、耐用性、清洗能力，並且能夠產生使用現有的常規乳化技術目前無法實現的新產品和工藝。將該膜使得其可行的乳化技術稱為高通量膜乳化(HighCapacityMembraneEmulsification,HCME)。本發明的發明人已經推導出液滴尺寸、孔長度如膜厚度和長寬比之間的關係，其用作能夠確定用於製備具有期望液滴尺寸的乳液的膜的具體孔徑和形狀的準則，見下表1和表2。HCME膜的實現不限於使用這些方程式，還可以通過實踐的、經驗的、試驗的方法來達到。如果拉伸圃孔，會得到橢圓形的孔(見圖4);類似地，拉伸正方形的孔，會得到矩形的孔。在下表l中提供了在橢圃形情況和矩形情況下的關係。然而，增加現有膜孔的長寬比的構思不限於這些形狀，它們作為例子提供。可以由合適的膜材料產生其它形狀的孔，例如三角形、雙凸透鏡形、六邊形等。根據膜的變形特性，孔的截面積可能會增加(由非線性應變、收縮等導致)。這是膜材料和拉伸期間的加工狀態的測量性質。定義為"拉伸常數"\|/的該現象是拉伸的膜的測量性質。它的理論極限值是l/a至a，其中a是長寬比，然而經驗表明該值為0.8至1.8。如果在拉伸期間孔面積恆定，那麼Vj/=1。此外，為了保持液滴的完整體積並提供在孔內部頸縮形成液滴的機會，橢圓形或矩形的孔的最小的孔長度可由表l中的L孔(方程式8)所描述。HCME膜的實現不限於使用這些方程式，還可以通過實踐的、經驗的、試驗的方法獲得。膜在拉伸後可具有大於最小孔長度的厚度。由於質量守恆定律，如果膜是不可壓縮的，那麼在一個方向上拉伸，另兩個方向的尺寸將減小。如果拉伸膜增加寬度，如圖4所示，那麼厚度可能會減小，這不會超過施加的應變，因此L孔應該與表2中的方程式10的Z新相當。表l:HCME設計的恥格和方程式tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13表2:拉伸恥格的方程式和定義tableseeoriginaldocumentpage13平面同軸延伸是製備HCME膜的優選類型的拉伸，因為膜不會變薄只會縮小寬度即短軸(2b方向)，因此厚度將保持恆定。在大多數拉伸工藝中，厚度發生變化，對於所使用的特定的拉伸方法和膜材料，變化程度需要由經驗確定。然而，厚度的最大減小可通過表2中的方程式10進行估計。根據以下製備的膜的期望孔隙率(孔/cm"不應該超過由表1中的方程式7獲得的值(孔/cm2)。原因是由孔形成的每個液滴需要離其最鄰近的孔一定距離，以防止液滴聚結或相互作用以及對液滴尺寸分布產生不利影響。除了總孔隙度之外，孔相對於彼此的位置也是重要的。在徑跡蝕刻膜中孔是隨機分布的，然而，顯然優選具有使用於產生液滴的膜面積的使用最大化的孔圖案。在本發明的第一實施方案中，根據圖4，製備了適合於通過HCME自發界面張力輔助液滴形成的膜40。在該製備方法中，首先提供合適的材料。合適的材料例如可以是徑跡蝕刻的聚合物材料，如聚碳酸酯(PCTE)、聚酯(PETE)或聚醯胺。聚合物膜比陶瓷膜薄，具有較低的流體動力阻力，導致較低的壓降，並且在結構上比較不曲折(在徑跡蝕刻膜的情況下，它們是直的圓柱)。該實施方案的一個優勢是明顯有利於膜的衝洗和淋洗。此外，製備成本低得多，並且與陶瓷膜相反，這些膜可作為巻或柔性片獲得並且是非脆性的。合適的材料如聚合物材料具有至少一個孔。當然，例如通過徑跡蝕刻為所述膜材料提供多個孔是明顯有利的，所述膜優選的孔隙率如上所述。一種合適的膜材料具有原始的孔幾何形狀(即，在未拉伸的膜材料中的孔形狀)，其是具有均勻直徑的平行的圓柱形孔的集合，如圖4中的40所示。這樣的結構可通過徑跡蝕刻獲得。在該方法中，如圖5示意地所示，聚合物膜材料或薄片51受到垂直於膜52施加的高能粒子輻射。所述粒子使聚合物材料受損並且產生徑跡。然後所述材料浸入濃酸或鹼浴53中，在該浴中沿這些徑跡蝕刻掉所述聚合物材料，以形成具有窄孔尺寸分布的通過膜54的均勻圓柱形孔。孔尺寸為0.02~10nm，最大的孔隙率為10%，並且典型厚度最高至20nm。孔隙率通過輻射暴露時間確定，而直徑通過蝕刻時間確定。厚度受到粒子輻射能量的限制。這種經徑跡蝕刻的材料適合於拉伸以產生具有能夠自發形成液滴的長寬比的孔。此後，拉伸所述膜材料。實施所述膜材料的拉伸直至獲得根據上面所述的期望形狀。該拉伸可以以合適的方式例如通過用計算機處理的拉伸裝置來控制或調節。還可以在所述拉伸之前通過諸如溫度pH或化學處理來預處理所述膜材料，以便由此促進所述拉伸或最小化所述拉伸所需的力。當膜材料已經具有期望形狀的孔時，例如可通過溫度pH或化學處理來固定所述膜材料的結構。由此，獲得了用於乳化的膜如HCME。就"徑跡蝕刻膜"而言，可使用80160'C的溫度。當然，可以使用其它溫度，取決於用何種材料作為膜材料。重要因素僅僅是所述膜將以其可被拉伸的方式受到溫度的影響。通常，該溫度增加將超過玻璃化轉變溫度，但不超過材料的熔融溫度，從而材料不會由於脆性而受損或熔融為液體。對於膜材料本領域技術人員在其知識範圍內可確定使用何種溫度。在一個實施方案中，任選預處理所述膜材料的一部分，隨後拉伸，然後固定，以獲得孔的第一形狀；任選預處理該膜的另一部分，拉伸，然後固定，此後獲得孔的第二形狀。由此提供了可製備不同尺寸液滴的膜。在本發明的另一個實施方案中，膜能夠在膜的不同部分被不同地拉伸，從而獲得至少兩種特定類型的孔尺寸和形狀。以此方式，從僅僅一種膜所得的乳液可包含具有超過一種液滴尺寸的液滴。因此，可使用一種乳液用於多個目的。圖5顯示了拉伸，其通過以下步驟實現將合適的夾具56固定至膜材料的矩形片55，然後施加物理或化學處理以增加膜材料對變形的敏感性，然後在使膜材料變形的方向57上施加應力或應變率以獲得使得能夠自發形成液滴的孔形狀58。可通過物理或化學處理固定變形。例如，在使用合適的夾具和加熱腔室的Instron的通用測試機器中，或使用InventureLaboratoriesInc的雙軸膜展寬器用平面模式，可以實現該工序。例如拉伸膜的方法在US6,540,953中描述，該方法由此作為拉伸方法的例子引入。與本發明不同，這些方法雖然用於改變過濾膜，但沒有考慮就乳液製備而言的長寬比、孔長度和孔隙率。還可以連續地實現膜拉伸；作為現有徑跡蝕刻膜製備工藝中的附加工藝步驟或作為對合適的膜材料實施的獨立的工藝。該操作在圖5中示意地示出。對合適的膜材料如徑跡蝕刻聚合物膜54進行合適的物理或化學處理59,以提高膜材料對變形的敏感性，然後所述膜通過2組輥510之間，其中設定一組輥旋轉得比另一組快，由此抽出和拉伸膜材料511，以獲得使得能夠自發形成液滴的孔形狀，然後通過利用退火、然後冷卻來改變溫度或通過將膜暴露於化學處理來再次硬化(例如除去或改變溶劑，改變pH等)可固定變形512。然後可在輥513上收集最終的HCME膜，準備好將其切割至在合適的膜組件中使用的尺寸。使用輥來抽拉聚合物材料是塑料膜加工中的標準操作，在塑料膜技術課本中有描述，用於最高至厚度為數個mm的膜。然而，合適的拉伸量必需基於獲得使得能夠自發形成液滴的孔的形狀和長度來決定。根據圖4，提供適合於自發形成液滴用於HCME的膜40;所述膜能夠拉伸使得所述膜的孔41獲得對應於預定液滴尺寸的形狀和尺寸42，而無需錯流來剝離所述液滴。在一個實施方案中，可以以受控的方式實施所述膜的拉伸。在一個實施方案中，膜是合適的膜材料的柔性平板，其已經被拉伸以獲得能夠自發形成液滴的孔形狀，所述膜安裝在螺旋巻繞組件中，其中在膜的一側上用間隔物包裹，以允許分散相流過所述膜，產生液滴進入膜的另一側的連續相中。與管狀膜相比，標準螺旋巻繞組件具有低的初始投資成本和低的更換成本。與管狀陶瓷膜的100mVinS相比，螺旋巻繞組件具有300~1000m2/m3的典型的膜填充密度。還可以將所述膜安裝在板框式膜組件或在合適的膜固定器(holder)中，二者均為本領域技術人員所知。在一個實施方案中，膜是具有孔形狀適合於自發形成液滴的扁平膜材料，用於板框式組件中，其中膜用間隔物(spacer)堆疊在一側上以使得^t相流過膜，產生液滴進入膜另一側的連續相中。標準的板框式組件具有100~400m2/m3的典型的膜^真充密度。在一個實施方案中，所述膜是具有適合於自發形成液滴的孔形狀的膜材料，用於旨在使用所述膜製備乳液的合適的固定器、鑽機(rig)或組件套中。在另一個實施方案中，通過在膜上進行表面處理可改變膜的疏水或親水性(即，由接觸角描述的溼潤性)。在乳化工藝期間，膜的表面將影響液滴的形成。根據本發明的另一個實施方案，所述膜的拉伸通過電腦程式控制。該電腦程式通過考慮所述膜的長寬比和膜厚度，然後提供計算裝置用於計算對應於期望液滴尺寸的孔尺寸和孔形狀。在一個實施方案中，在這點上，該電腦程式利用根據方程式5對液滴尺寸的描述。此後，該電腦程式可將此信息送至拉伸裝置，將該信息轉化為合適的機械拉伸，從而獲得合適的長寬比，進而獲得合適的液滴尺寸。在另一個實施方案中，方程式5、方程式7和方程式8用於確定孔尺寸、膜孔隙率、孔形狀和/或膜厚度。根據本發明的另一個實施方案，提供用於拉伸膜的裝置，所述膜適合用於在HCME中自發形成液滴。所述裝置包括當達到相應的孔徑和/或孔形狀時用於終止拉伸的終止工具，所述相應的孔徑和/或孔形狀又對應於合適的長寬比。在本發明的一個實施方案中，計算裝置通過改變膜厚度利用長寬比^臨界閾值的判據來最優化膜的孔尺寸和孔形狀。在本發明的一個實施方案中，計算裝置通過使用固定的膜厚度利用長寬比^臨界閾值的判據來最優化膜的孔尺寸和孔形狀。在本發明的一個實施方案中，臨界閾值在3至IO之間，如3-9、3-8、3曙7、3-6、3-5、3-4、3.1-3.5、3.8-4.2之間，如3。在本發明的一個優選實施方案中，選擇長寬比在3至6的之間。通常長寬比必須足夠高以獲得自發液滴形成。原則上10以上的長寬比可起作用，但是膜由於拉伸會不必要地變薄。在本發明的一個實施方案中，根據圖6，提供產生適合於自發形成液滴的膜的方法。所述方法包括以下步驟，其中第一步包括指定期望的液滴尺寸61。期望的液滴尺寸可根據應用領域而不同。在第二步中，基於長寬比超過用於液滴形成的臨界閾值的判據，可行的初始膜的孔尺寸和拉伸後最終的孔形狀由期望的液滴尺寸以及膜的物理特性和組成來計算62。在第三步中，由計算的液滴體積、孔尺寸和形狀來計算使得能夠在膜內部頸縮的相應的膜厚度63。在第四步中，基於期望的液滴尺寸，計算膜的最大孔隙率64。在第五步中，基於上述計算選擇合適的膜65，並且在第六步中，拉伸所述合適的膜直至達到期望的孔尺寸和形狀66。在本發明的另一個實施方案中，根據圖7，提供產生膜的另一種方法，所述膜適合於在HCME中用於自發形成液滴。所述方法包括以下步驟，其中第一步包括指定期望的液滴尺寸71。在第二步中，選擇具有給定厚度以確保頸縮的膜72。在笫三步中，基於用於形成液滴的長寬比的臨界閾值適用於計算的孔尺寸和形狀的判據，由期望的液滴尺寸和給定的膜厚度來計算膜孔尺寸和形狀73。在第四步中，拉伸選擇的膜直至達到期望的孔尺寸和形狀74。在本發明的另一個實施方案中，提供產生膜的方法，所述膜適合於通過HCME形成液滴。通過指定優選的膜厚度範圍(來確保頸縮)和期望的液滴尺寸，基於長寬比臨界閾值，實施用於自發形成液滴的孔尺寸和形狀的優化計算。在本發明的另一個實施方案中，計算機可讀介質上包含用於通過計算機處理、製備能夠自發形成液滴的膜的電腦程式，所述電腦程式包括基於期望的液滴尺寸通過考慮長寬比和膜厚度來計算最優孔尺寸和孔形狀的代碼段(codesegment)。在另一個實施方案中，基於期望的液滴尺寸、膜厚度和長寬比提供圖形用戶界面用於設計膜的孔形狀和孔尺寸，所述膜適用於通過HCME形成液滴。在另一個實施方案中，基於期望的液滴尺寸、膜厚度和長寬比提供圖形用戶界面用於設計膜的孔形狀和孔尺寸的特定形成，所述膜適用於通過HCME形成液滴。由於可設計液滴尺寸，所以所得乳液可用作受控釋放體系。由於能夠形成復乳，所以水包油和油包水乳液二者均是可行的(取決於膜的疏水或親水性)。通過利用自發液滴形成，消除了沿組件的壓降的現有技術問題，這又允許較寬範圍的設計方案。根據本發明的上述實施方案的應用和用途是多樣的，包括示例性的領域如均勻的二氧化矽水凝膠珠、聚合物微球、水包油乳液(尤其用於對熱或剪切敏感的組分)、油包水乳液(用於HPLC的海藻酸鹽珠、功能人造奶油、益生菌劑)、小的液滴(用於癌症治療的可注射的藥物、LCD襯墊(spacer)、催化劑)、復乳(受控釋放體系、局部骨、脂肪替代品)、起泡(食品、消費品)、敏感組分的微包封以防止氧化和氣味釋放、單分散液滴(醫藥研究、穩定乳液、受控釋放)、液-液接觸器(食用油中異味去除、萃取)。HCME的其它有興趣的應用包括包含分散固體(例如生物活性物質)的油的乳化。此外，也可以在液滴形成期間在高溫下實施HCME工藝，隨後進行後續的步驟來降低所得乳液的溫度，導致產品的相變(例如從液體至固相以產生顆粒)。尺寸為數十納米範圍內的單分散的乳液液滴在通過血或肺遞送藥物進入人體上具有巨大的潛力。單分散的乳液液滴也可以用作膠態載體系統，或固化以產生固體脂質納米顆粒。ME比常規乳化技術在製備小的、單分散的液滴上具有以下優勢加工條件溫和得多、剪切低和顯著較少的能量作為熱散發。用於製備聚合物微球的單分散液滴在以下領域中具有應用受控釋放、藥物遞送以及蛋白質、酶、肽和活細胞的包封用於治療或生物技術應用。以及用於製備海藻酸鈣和澱粉微球作為載體或聚合物顆粒用於在例如環境修復或試驗室樣品製備中的固相萃取。許多功能組分如容易發生氧化的脂溶性維生素、香精油等可截留於復乳的內相中，以產生較長的保存期限和較高的活性。其它的官能化合物如植物提取物和藥物可以是極其苦的。通過採用本發明的方法，這些有益於健康的組分可"隱藏，，於在口中不會釋放而在消化期間被吸收的復乳中的內部乳液中。由於液滴通過逐個擠出通過孔而不是通過使較大的液滴破裂來形成，這又導致內相滲入連續相中，所以ME尤其非常適合於製備復乳。由於通過釆用本發明的低剪切應力和溫和的加工條件，所以可引入剪切敏感的物質。在低溫下從食用油中去除異味。數種天然油如菜籽油和魚油具有需要去除的異味。通過使用兩步ME工藝，可將油分散為微米尺寸液滴，允許異味化合物快速擴散進入連續水相，油滴然後再次聚結並在分離器中收集。該工藝在低溫下溫和地清潔所述油來改善氣味而沒有使產品受到熱損害。通過使用ME而不是常規機械乳化技術，能量節省隨著液滴尺寸減小而增加。通過ME也能夠製備非常小的乳液液滴，甚至達到納米級尺寸。通過使用徑跡蝕刻聚合物膜如聚碳酸酯(PCTE)、聚酯(PETE)或聚醯胺，可降低膜成本至一定的程度，使得HCME膜可一次使用並拋棄而不是清洗重新使用。這對於其中優選不重複使用所述膜的製備生物學活性的、有害的或傳染性的物質或涉及通過利用危險的、有害的或致癌的物質的工藝是大大有利的。通過使用徑跡蝕刻聚合物膜，拉伸它們以獲得適合用於自發液滴形成的孔形狀，所得HCME膜可製備為50cm寬的長巻(GEOsmomics),這使得按比例放大至工業生產是可行的，這與具有表面積為5xl(T3m2/管級別和表面積為2xl0—5mV篩的微篩的陶瓷膜形成對比。它們的小尺寸意味著需要並行使用大量的單個膜單元，增加了組件成本。可形成通過拉伸"現成的，，可商業得到徑跡蝕刻膜材料來製備HCME膜以產生數十納米至數十微米的液滴或氣泡。通過使用其中厚度增加的常規膜可稍微放大該尺寸範圍。如果膜片不是固有親水的，但是人們希望製備水包油乳液，那麼可實施表面處理以增加接觸角。在該情況下，可以用聚乙烯吡咯烷酮如來自BASF的LUVITECK30處理膜。可通過施加1%(在軟化水中，以重量計)的PVP溶液如30%的LUVITECK30實施PVP處理3分鐘。此後，在軟化水中衝洗所述片l分鐘並乾燥如熱強制空氣乾燥。根據本發明的製備方法的一個實施方案包括使用0.2微米的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜片(TERPHANE40.60,來自TorayPlasticsEuropeS.A.)。該片已經具有108孔/112的孔密度。未拉伸的片的長寬比約為1。圖8在10000倍的放大率下顯示所述未拉伸的片。所述片的初始尺寸為8.5cmx3.5cmx50厚。選擇在本發明的一個實施方案中的拉伸條件包括拉伸溫度為160。C;預熱時間為40秒鐘；拉伸速度為2%每秒；拉伸比為1.8(長度增加的量)；夾具溫度為120'C;恆速和單軸向的加工方向(MD)。因此，將所述片置於設定為160。C的烘箱中，並且將該片在烘箱中保持40秒鐘。此後，以恆速和單軸向加工方向(MD)拉伸所述片，拉伸速度為2%每秒，同時安裝夾具，夾具溫度為120。C。拉伸之後，轉變為13.3cmx2.2cmx48&111厚*(*表示由於SEM的解析度導致的+/-1微米)的尺寸；長度是初始長度的1.55%;寬度是初始寬度的62.9%;厚度是初始厚度的96%。拉伸片的長寬比接近於5+/-1。圖9在10000倍的放大率下顯示拉伸片。使用聚對苯二甲酸乙二醇酯的膜片的優點在於厚度為初始厚度的96%,即拉伸後厚度幾乎保持不變，這表明材料補償已經在其它方向上發生，即寬度方向上。由於由此更易於預測拉伸膜的結果，所以保持厚度是有益的，並且當設計膜時厚度是重要因素。在圖10中說明當在160。C下拉伸PET膜時膜的應力應變關係曲線。圖11說明藉助於根據上述公開的實施方案的膜製備乳液的工藝，其中將膜安裝在膜腔室111中，使得分散相112如油從膜的一側擠壓至膜的另一側。利用壓縮氣體114如氮氣施加壓力。通過壓力調節器115和閥116可以控制所述氣體對分散相的壓力。在膜的另一側存在連續相113如水相。優選地，通過泵117如低剪切泵使連續相再循環，乳液的濃度從而隨著時間而增加。當乳液達到滿意的濃度時，可停止再循環並且收集乳液。還可以讓入口和/或出口管線(未顯示這些)連接至再循環流，所述入口和/或出口具有閥。因此，當達到滿意的濃度時，可以打開這些閥，從而通過出口將滿意濃度的乳液引出系統並且連續相通過入口進入系統。在該實施方案中，可將緩沖腔室118集成到所述系統中以允許改變系統的容積。因此，在時間周期期間，可以4吏出口流大於入口流，或與之相反，以調節系統中乳液的濃度。試驗相對於未拉伸的參照膜，測試0.2微米的拉伸的膜。使用的系統包含連續相溶液，所述溶液由9卯g去離子水和10g吐溫20(聚山梨醇酯20)製成，即1%w/w的吐溫20溶液。吐溫20是非離子乳化劑(分子量1225Da，CMC4.9x102mol/m3),購自SigmaAldrichCAS[卯05-64-5。分散相是大豆油，購自Gylcinemax,FlukaCAS[8001畫22國7。連續相流量=191/小時。這表示壁剪切應力為0.016Pa。使用以下計算壁剪切應力通道幾何形狀5mm*20mm平均速度U=Q/AQ=19升/小時=5.28*10-6m3/sA=5*103*20*103=1.0*104m2U=5.28*102m/s連續相粘度ii=1.00*l(T3Pa*sDeff是有效直徑，並且考慮雷諾數和通道幾何形狀，其是O.Ol(WhiteF.M.，FluidMechanics,第三版，紐約McGrawHill,1994,第333頁)。壁剪切應力3U*n/Deff=3*5.28*102*1.00*103/0.01=0.016Pa當非自發剝離發生即剪切引起從圓孔的剝離時，壁剪切應力是用於剝離液滴的重要參數。在該情況下，我們使用非常小的壁剪切應力以說明僅僅需要錯流來混合連續相而不是來剪切掉液滴。在剪切引起液滴形成中，在所用的條件下預期的尺寸是157微米,使用下式計算其中k^l.7(Peng和William,1998)。Y=5*1(T3N/mD孔=0.2*106m如果我們獲得小於該圖的液滴，那麼發生由連續相剪切之外的其它的剝離機理。每個試驗之前和/或之間，拆開膜組件並且使用試驗室用器皿清潔劑和熱水進行手洗。此後用去離子水(DIW)衝洗。先通過循環的熱水洗滌泵和管路，然後用Ultrasil56的3%w/w的溶液(50。C，15分鐘)、然後用熱水(50。C,15分鐘)、然後用DIW(20。C,15分鐘)進行洗滌。用連續相預先潤溼膜，然後組裝組件並且用DIW衝洗系統，然後用連續相(l。/。吐溫20)衝洗。將分散相槽連接至壓力管路並且擠出少量的油以除去管路中的任何氣泡。使用Pasteur移液管用手填充組件後部的分散相入口，以防止任何氣泡在膜後面截留。然後將油管連接至分散相入口。用新鮮的連續相填充所述系統並起動泵。然後使用氣瓶對分散相槽加壓並且小心地調節。施加於分散相槽中的頂部空間的壓力以5分鐘間距0.5巴的步幅緩慢增加直至達到期望壓力。然後使試驗持續期望長的時間。通過關閉分散相管線中的閥並通過將連續相泵送進入現在容納最終乳液的連續相槽中來將連續相從系統移走而停止運行。然後，如上所述對組件和膜進行清洗，除非在以下試驗中再使用相同的膜。在該情況下，不拆開系統和用熱水(50。C,15分鐘)、DIW(20。C，方法:15分鐘)和連續相(20。C,15分鐘)沖洗。在參照膜上實施試驗l,其中分散相上的壓力是2.5巴，連續相的體積是100ml，並且運行時間是14小時。試驗l的觀察結果所得乳液僅比初始的連續相稍微不透明，表明儘管長時間運行但是只有非常低濃度的油液滴。對拉伸的膜實施試驗2，其中分散相上壓力是2.5巴，連續相的體積是70ml，並且運行時間是30分鐘。試驗2的觀察結果在該情況下，與試驗1相比，由於試驗l的油液滴的濃度低，所以使用較小體積的連續相。然而，拉伸的膜顯示在相同壓力下具有高得多的通量。僅僅30分鐘之後，乳液的不透明性是至少第一次試驗的兩倍*。對拉伸的膜實施試驗3，其中分散相上壓力是1.5巴，連續相的體積是70ml，並且運行時間是30分鐘。試驗3的觀察結果在該試驗中，壓力降低至1.5巴並且運行30分鐘。選擇這些條件以與試驗l的參照膜比較在較低的壓力下的通量。發現仍然比參照試驗1不透明得多*。*為說明在試驗1相對於2和3中使用不同的連續相體積的事實，將來自試驗2和3的樣品用等量的連續相稀釋，並對參照膜以及初始連續相的14小時結果拍照。圖12公開製備的乳液的不透明性。從左側開始公開了純的連續相；通過參照膜(圓孑L)在2.5巴下14小時之後製備的乳液；通過拉伸的膜(橢圃孔)在2.5巴下30分鐘之後製備的乳液；和通過拉伸的膜(橢圓孔)在1.5巴下30分鐘之後製備的乳液。僅僅在1/28的時間之後通過利用拉伸的膜獲得的乳液就濃縮至少兩倍，表明大於50倍的通量的增加。該通量增加可以是由於藉助於自發液滴剝離的液滴更快脫落的結果。圖13公開在試驗1、2和3中製備的乳液的不透明性。從左側開始公開了試驗l;試驗2;和試驗3。對拉伸的膜實施試驗4，其中分散相上的壓力是1.3巴，連續相體積是70ml,並且運行時間是4小時。藉助於成像，將由此處獲得的乳液與試驗1的乳液即參照乳液進行比較。圖14a顯示由試驗l獲得的未稀釋的乳液的圖像，圖14b顯示由試驗4獲得的未稀釋的乳液的圖像。圖14a和14b清晰地顯示拉伸的膜的優異的有效性和由此獲得的乳液的品質。當評價圖14a和14b的圖例時，應該記住施加電壓和運行時間的差異。也對由使用拉伸膜在2.5巴下的試驗(即試驗2)、拉伸膜在1.3巴下(即試驗4)和參照膜在2.5巴下(即試驗l)獲得乳液的液滴尺寸進行分析。拉伸膜在2.5巴下具有4.65微米的平均值和2.10微米的標準偏差；拉伸的膜在1.3巴下具有4.62微米的平均值和2.18微米的標準偏差；以及參照膜在2.5巴下具有7.66微米的平均值和5.97微米的標準偏差。在下表3中進一步公開該信息。表3tableseeoriginaldocumentpage24除PIDS之外，在CoulterLS130上實施該分析。用10秒鐘的時間間隔測量每個樣品兩次。這表明可以以很多倍的生產率製備具有較小液滴尺寸和約一半標準偏差的乳液。當評估乳液的液滴尺寸時，考慮在試驗l、試驗2和試驗4中獲得的乳液的濃度的差異。雖然以上參考具體的實施方案描述了本發明，但是本發明並不意圖限於本文中闡述的具體形式。而是，本發明僅僅由所附權利要求限定，並且在這些所附的權利要求的範圍內，上述具體實施方案之外的其它實施方案是同樣可能的，例如上述那些以外的不同種類的膜和/或任意的孔形狀。在權利要求中，術語"包括/包含"不排除其它的元件或步驟的存在。此外，雖然各自列出，但是通過單個單元可實施多個手段、元件或方法步驟。另外，雖然在不同的權利要求中可包含各個特徵，這些特徵可有利地結合，並且這些特徵包含於不同權利要求中不意味著特徵的組合是不可行的和/或有利的。此外，單個提及不排除多個。未使用具體數量限定的措辭、"第一"、"第二，，等不排除多個。提供權利要求中的參考標記僅僅用於闡明實施例並且不應該解釋為以任何方式限制權利要求的範圍。權利要求1.一種製造用於膜乳化例如高通量膜乳化的膜的方法，所述方法包括提供具有至少一個孔的膜材料，所述至少一個孔具有第一形狀，其特徵在於拉伸設置有具有第一形狀的至少一個孔的所述膜材料，使得獲得所述至少一個孔的第二形狀。2.根據權利要求l所述的製造方法，其中在一個、兩個或三個方向上拉伸所述膜材料。3.根據權利要求1或2所述的製造方法，其包括固定所述至少一個孔的所述形狀。4.根據權利要求1或3所述的製造方法，其包括在所述拉伸之前預處理所述膜材料。5.根據權利要求3或4所述的製造方法，其中通過溫度變化來實施所述預處理和/或固定。6.根據權利要求5所述的製造方法，其中在所述預處理中的所述溫度變化是溫度升高至80~160。C。7.根據權利要求l、3、4或5所述的製造方法，其包括在螺旋巻繞組件、板框式組件、鑽機、組件或固定器中使用所述膜材料。8.根據前述權利要求中任意一項所述的製造方法，其中通過用計算機處理的拉伸裝置控制或調節所述拉伸。9.根據前述權利要求中任意一項所述的製造方法，其中拉伸所述膜以使所述至少一個孔的長寬比大於或等於3。10.根據前述權利要求中任意一項所述的製造方法，其中拉伸包含至少第一和第二孔的所述膜材料的第一部分以獲得所述第一孔的第一形狀，同時拉伸所述膜材料的第二部分以獲得所述第二孔的第二形狀。11.根據前述權利要求中任意一項所述的製造方法，其中所述膜材料由聚合物材料製成。12.根據前述權利要求中任意一項所述的製造方法，其中所述聚合物材料是徑跡蝕刻的柔性膜材料。13.通過根據權利要求l中任意一項所述的製造方法獲得的膜，適合於通過高通量膜乳化的自發界面張力輔助的液滴形成。14.根據權利要求13所述的膜，其中所述至少一個孔基本上是橢圓形的。15.根據權利要求13或14所述的膜，其中所述形狀對應於預定的液滴尺寸。16.根據權利要求13至15中任意一項所述的膜，其中所述膜是聚合物膜、徑跡蝕刻聚碳酸酯膜、或是柔性材料。17.根據權利要求13至16中任意一項所述的膜，其中所述至少一個孔的長寬比大於或等於3。18.根據權利要求13至17中任意一項所述的膜，其中所述孔具有允許在所述孔內部發生頸縮的形狀。19.一種用於膜乳化的膜，所述膜包括至少一個孔，所述至少一個孔具有一定形狀，其特徵在於所述至少一個孔的長寬比大於或等於3。20.根據權利要求13至19中任意一項所述的膜用於製備乳液的用途。全文摘要本發明提供一種製備膜的方法、由所述方法獲得的膜和所述膜用於膜乳化的用途。通過拉伸包含具有第一形狀的孔的膜材料獲得用於自發界面張力驅動液滴形成的期望的膜孔形狀，使得獲得第二形狀即具有長寬比大於或等於3的孔。文檔編號B01D71/06GK101448563SQ200780018065公開日2009年6月3日申請日期2007年5月16日優先權日2006年5月18日發明者瑪裡琳·雷納申請人:瑪裡琳·雷納