丙戊酸類似物在治療和預防偏頭痛與情感性疾病中的應用的製作方法

2023-07-30 08:31:46

專利名稱：丙戊酸類似物在治療和預防偏頭痛與情感性疾病中的應用的製作方法
本申請要求1998年6月22日提交的序號為60/09281的美國臨時申請的優先權。
鎮痛藥常被用於治療不常見的和輕度的偏頭痛。鎮痛藥緩解偏頭痛的疼痛，而當鎮痛藥是阿司匹林時，還能夠抑制血小板聚集。但是，對於中度到重度偏頭痛，使用更強的藥物如麥角胺和丙戊酸是必要的。麥角胺酒石酸鹽是抵銷頭疼時疼痛性血管擴張狀態的血管收縮劑。在發作早期服用，麥角胺酒石酸鹽有助於減輕典型和普通偏頭痛症狀。丙戊酸已被證實對於治療和預防偏頭痛均有效，然而，它的抗偏頭痛作用機制仍不清楚。據信，丙戊酸增加腦γ-氨基丁酸(GABA)水平，這樣可以激活GABA受體並抑制與偏頭疼有關的反應。
已有報導稱偏頭痛、情感性疾病和癲癇之間有某種關係。儘管這三種疾病不同，但它們都是神經系統的發作性調節障礙，其在藥理學方面有部分重疊。一些藥物如丙戊酸能有效治療所有三種症狀，提示它們存在相同的病理生理機制，而其它藥物只能有效治療一種症狀。例如，抗偏頭痛有效的β受體阻斷劑並不能治療其它兩種症狀，而且甚至使抑鬱症惡化。
全身-局部(complex-partial)驚厥發作的點燃模型，是基於通過最初重複對邊緣結構(如杏仁核basolateral外側核)的驚厥閾下電刺激誘導進行性驚厥發作並伴有腦電圖(EEG)陣發性圖像。點燃模型一旦建立，現象將持續數月。既然動物的杏仁核點燃驚厥發作與人全身-局部癲癇發作具有許多共同的神經特徵，那麼目前點燃模型就是全身-局部癲癇最好的動物模型(Goddard等，1969；Loscher和Schmidt 1988；Loscher 1993)。使用杏仁核點燃模型的一個主要優點是，局部和全身大發作的行為和EEG參數均可測得。而且，據報導，杏仁核點燃模型適於研究諸如偏頭痛、情感性疾病和癲癇等隨時間加重並且在某種意義上與大量症狀性發作有關的疾病。
以前，通過皮下注射戊四唑驚厥實驗(PTZ實驗)證實，與丙戊酸相比，丙戊酸類似物2-正-丙基-4-己炔酸是一改良的抗癲癇藥。從無論使用PTZ實驗還是使用杏仁核點燃實驗的各種研究的試驗結果表明有效對抗PTZ誘導的驚厥的藥物不一定有效對抗杏仁核點燃驚厥，反之亦然(Loscher,W.,和Honack,Dagmar.，歐洲藥理學雜誌(Eur J.Pharmacol.)(1993),232:147-158；Johnson,D.等，癲癇研究(Epilepsy Res.)(1991),8:64-70)。因而，並非所有抗驚厥藥均能有效對抗杏仁核點燃驚厥。換句話說，抗癲癇藥物在治療偏頭痛或情感性疾病中未必有效。
近期出版物提示，杏仁核點燃模型適於研究共同具有症狀性發作隨時間加重的發病機制的癲癇、偏頭痛和情感性疾病(R.Post和S.Silberstein，神經病學(Neurology)(1994),44:S37-S47；R.Post and S.Weiss，分子神經生物學(Molecular Neurobiology)(1996),13:33-60)。在杏仁核點燃中，對腦杏仁核的間歇性電刺激最初無效，但是隨著重複刺激的進行，生化和生理反應累積增加導致驚厥全面發作。隨著驚厥的持續點燃，驚厥開始自發出現。症狀程度的進展涉及神經元特性的長-久的變化。試驗結果表明，點燃誘導動物出現許多與人情感性疾病、偏頭痛和癲癇相同的特徵，比如由點燃觸發到自發發作、發作期間行為模式變化、和對特定抗癲癇藥敏感。因而，杏仁核點燃可以作為研究偏頭痛、情感性疾病和癲癇中可能涉及的記憶-樣過程的可能發生機制的模型。
美國專利4942182報導，杏仁核點燃誘發的驚厥對藥物治療呈階段依賴性敏感。在該模型中，卡馬西平完全抑制大鼠的杏仁核點燃驚厥，但是不能有效阻止其進展。然而，地西泮能有效抑制早期的驚厥發作，但是在驚厥自發發作的晚期則無效。苯妥英，另一抗癲癇藥，作用與地西泮相反，能有效阻斷自發性驚厥，但是對點燃早期的驚厥發作無效。
杏仁核點燃模型也是用於評價潛在有用的藥物的重要模型，因為它能夠提供不同於得自其它驚厥模型的信息。舉例來說，卡馬西平在包括杏仁核點燃模型在內的數種驚厥模型中是有效的抗驚厥藥，但是在戊四唑和大劑量印防己毒素誘導的驚厥中效果較差。
丙戊酸是治療和預防癲癇、偏頭痛和情感性疾病的有效藥物。然而，它的作用時間短，而且有嚴重的副作用如鎮靜、潛在的致命肝臟毒性和致畸性。已經進行了相當的努力以尋找具有與丙戊酸相同效力但較丙戊酸作用時間長並且極大地減少鎮靜和致畸作用的丙戊酸類似物(Nau等，美國專利申請08/344810，在此以其全部內容引作參考)。因此，化合物2-正-丙基-4-己炔酸是一改良的抗癲癇藥。然而，由於該化合物僅僅在皮下注射戊四唑驚厥實驗(PTZ實驗)中進行了檢驗，實驗的目的是評價藥物抗癲癇的效力，但是，該化合物治療偏頭痛或情感性疾病的效力尚屬未知。
本發明的一個目的是提供治療和/或預防由各種原因引起的偏頭痛與情感性疾病(包括單相性、雙相性疾病和急性躁狂症)的方法，方法是通過對需要治療的個體施用治療或預防有效量的2-正-丙基-4-己炔酸來實現所述目的的。
本發明另一目的是提供治療和/預防偏頭痛與情感性疾病的藥物組合物，與丙戊酸相比，所述藥物組合物具有較長的作用持續時間，顯示較低的副作用和避免致畸毒性。發明詳述本發明涉及丙戊酸類似物2-正-丙基-4-己炔酸作為治療和預防偏頭痛與情感性疾病藥物的應用。
本發明提供通過給個體施用2-正-丙基-4-己炔酸來治療和預防偏頭痛或情感性疾病的方法。2-正-丙基-4-己炔酸的合成和必要的代謝特性在美國專利5786380(實施例7-8和10-11)中被全部公開，在此將其全部內容引入參考。哺乳動物，特別是人，將會從此治療方法中受益，治療包括正在出現或有出現風險的任何類型的復發性頭痛，尤其是血管性頭痛和那些中度或重度頭痛。患有偏頭痛的個體期望得益於服用2-正-丙基-4-己炔酸。本發明方法包括對個體施用足以減輕或預防偏頭痛或情感性疾病的治療有效量的2-正-丙基-4-己炔酸。
與丙戊酸相比，本發明所用化合物具有大大降低的副作用和致畸性，並且具有較長的作用持續時間。
提供的數據顯示，同丙戊酸一樣，預期2-正-丙基-4-己炔酸有效對抗杏仁核點燃的驚厥。另外，它僅在其最高試驗劑量時出現副作用，而且副作用較丙戊酸輕微得多。因而，2-正-丙基-4-己炔酸提供治療和預防偏頭痛與情感性疾病的改良的方法。
化合物2-正-丙基-4-己炔酸有效治療雙相急性躁狂症。典型的躁狂症狀包括語言強迫、運動過多、睡眠需要減少、有打架的想法、誇大其詞、判斷力差、具有攻擊性和可能的敵意。
化合物2-正-丙基-4-己炔酸也有效預防和治療偏頭痛。
對於本領域技術人員而言顯而易見的是，本發明所用化合物2-正-丙基-4-己炔酸可以以其對映體形式存在。純的對映體可以用本領域熟知的方法從消旋體中分離。或者，用手性合成法製備對映體。2-正-丙基-4-己炔酸的單獨R和S對映體、消旋體和非消旋混合物均落入本發明保護範圍。當使用單個對映體時，如果需要利用S對映體的表觀高藥代動力學特徵的話，優選使用2-正-丙基-4-己炔酸的S對映體。然而，如果需要最大限度地避免致畸副作用的話，則優選R對映體。
按常規方式而言，在治療此類疾病中所使用的化合物的劑量，將依疾病的嚴重程度、患者的體重和代謝健康狀況而異。對於一般患者群來說，優選的起始劑量將通過常規的劑量-範圍研究來決定，此研究如同例如在臨床試驗階段所進行的那樣。對於個體患者的治療有效劑量，將通過用滴定法測量施用於個體的達到所需治療或預防效果同時副作用最小時的給藥量來決定。劑量可以與丙戊酸的使用量相同，但是可以基於本文公開的效力和動力學參數進行適當調整或者用常規方法來決定。該化合物的優選起始劑量可以是約1～60mg/kg/天，更優選10-20mg/kg/天。患者服用2-正-丙基-4-己炔酸後的血漿濃度優選為50-100μg/ml。
本發明化合物的施用方法可以是用於治療給藥的任何方法，比如口服、非胃腸道、靜脈內、肌內、皮下或直腸給藥。
本發明也提供治療偏頭痛的藥物組合物。藥物組合物除了含有化合物2-正-丙基-4-己炔酸或其鹽或其前藥之外，還含有添加劑如防腐劑、賦形劑、填充劑、潤溼劑、粘合劑、崩解劑、緩衝劑、和/或載體。適宜的添加劑可以例如是碳酸鎂、碳酸鈣、羧甲基纖維素、澱粉、糖、膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、著色劑或香味劑等等。有大量的各種可藥用添加劑可用於藥物劑型，適宜添加劑的選擇對於藥劑領域技術人員來說是常規事件。
組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、栓劑、重組粉劑、或液體製劑如口服或無菌的非腸道溶液或懸浮液。
為了取得給藥的一致性，優選本發明組合物以單位劑量形式給藥。口服給藥的單位劑量形式可以是片劑、膠囊等，單位劑量劑型中可以含有慣常的賦形劑如粘合劑，比如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；和載體如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油。添加劑可以包括崩解劑如澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；防腐劑和可藥用潤溼劑如十二烷基磺酸鈉。
除單位劑量劑型之外，多-劑量劑型也包括在本發明範圍之內。緩釋組合物，例如，用緩慢釋放包衣、微囊包封和/或緩慢溶劑聚合物載體而製備的緩釋組合物，對於本領域技術人員而言是顯而易見的，因此也囊括在本發明範圍之內。
固體口服組合物，可以用混合、填充、壓片等常規方法來製備。當使用大量填充劑時，可以重複進行混合操作以使活性物質分散到整個組合物中。這樣的操作是本領域慣用手段。片劑可以用普通製藥實踐中眾所周知的方法進行包衣，例如用腸溶衣包衣。
口服液體製劑可以是例如乳液、糖漿或酏劑形式，或者可以是乾產品形式，在使用前用水或其它適宜載體重新調配。此類液體製劑可以含有常用的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化的可食用脂肪；乳化劑，卵磷脂、一油酸脫水山梨糖醇酯或阿拉伯膠；非含水載體(可以包括可食用油)，例如杏仁油或餾分的椰子油，油酯如甘油脂、聚乙二醇酯或乙醇酯；防腐劑，如甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯或山梨酸；以及如果需要，還含有常用的香味劑或著色劑。
對於非腸道給藥，可以使用化合物和無菌載體來製備液體單位劑型，根據使用濃度，或將化合物懸浮在載體中，或將化合物溶解在載體中。製備溶液時，將化合物溶解在注射水或注射生理鹽水中，過濾消毒後裝入適宜的小瓶或安瓿中，並進行封口。有益的是，添加劑如局麻藥、防腐劑和緩衝劑可以溶解在載體中。適宜的緩衝劑是，例如，磷酸鹽和檸檬酸鹽。為了增加穩定性，可以把盛裝入小瓶中的組合物經真空除去水分而冷凍乾燥。非腸道懸浮液可以按照基本類似的方法製備，除外化合物是懸浮於載體中而不是溶解在載體中，而且不能用過濾來滅菌。化合物可以用常規方法滅菌，例如在懸浮於無菌載體之前，先行暴露於射線或環氧乙烷中。有益的是，組合物中包括表面活性劑或潤溼劑以利於化合物的均勻分布。
現在，將以實施例的方式對本發明進行描述，這旨在說明，而不是對發明範圍的限定。實施例1實施例1中，在杏仁核點燃模型中比較2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸的抗偏頭痛和抗情感性疾病的特性。材料與方法動物雌性Wister大鼠(Harlan-Winkehnann,Borchen.德國)，11-12周齡(體重180-200g)。之所以使用雌性大鼠，是因為已知雌性大鼠清除藥物的速度較雄性大鼠慢，這一特性被認為是藥物效力研究中的優勢。將大鼠分開飼養在溫控(23℃)和溼控(約50％)的塑料籠中，自上午7點開始享有12小時的光照周期。大鼠接受標準飲食(Altromin；Lage,F.R.G.)、自來水和libitum。所有注射均在下午於23-25℃室溫中進行。常規方案這樣進行從各個籠中取出大鼠，稱重，把它們集合到工作檯上6個開口的塑料籠中，以便更好地觀察其行為。因而，動物能夠從一個籠移動到另一個籠中，而且既可以有社會接觸也可以迴避接觸。在大約15分鐘的短暫適應之後，記錄直腸體溫，接著施用藥物或載體。大鼠杏仁核點燃為了將刺激和記錄電極植入，用水合氯醛(360mg/kg腹腔注射)麻醉大鼠，並在basolateral杏仁核右側將一個雙極電級立體定位植入(按照Paxinos和Watson的圖譜中描述的手術方法實施)。電極植入的坐標是AP-2.2mm,L-4.8mm,V-8.5mm。所有的坐標均從前囟開始測量。顱骨螺釘作為無關參考電極。用牙科丙烯酸粘固粉把裝配電極固定到顱骨上。術後2周之後，以1/天的間隔向杏仁核釋放恆定電流刺激(500μA,1ms,單相方波脈衝，50/s 1s)，直至10次5級驚厥被點燃。使用遞增階梯樣程序，在試驗第一天(最初後放電閾值)以及獲得點燃後(在第10次5級驚厥後以至少4天的間隔)記錄刺激區域的電流敏感性(誘導後放電的閾值)。最初電流強度是10μA，以1分鐘的間隔按照高於前一電流約20％的臺階增加電流強度，直至點燃持續3秒的後放電。由於幾乎所有完全點燃的動物在後釋放閾電流時表現為驚厥全身大發作(4-5級)，因此，不必要單獨測定大發作的閾值。除了後放電閾值外，還在用後放電閾值電流刺激後測定完全點燃大鼠的點燃驚厥的下列參數驚厥強度，根據Racine(1972)劃分等級1級-不動，閉眼，觸鬚顫搐，用力吸氣(sniff)，面部陣攣；2級-與更為嚴重的面部痙攣相關的點頭；3級-一個前肢痙攣；4級-暴跳(rearing)，常伴有雙前肢痙攣；5級-失去平衡的暴跳和伴有全身陣攣性驚厥的摔倒。驚厥期1(SD1)，是緣(limbic)(1-2級)和/或運動元驚厥(3-5級)期。驚厥期2(SD2)，包括緣和/或運動元驚厥的時間加上相鄰接的不動的時間。後放電期1(ADD1)，是在EEG上記錄的從以至少l/s的頻率興奮的點開始的尖峰信號的時間。後放電期2(ADD2)，是EEG上出現尖峰信號的的總時間，包括ADD1後的低頻率和低振幅。
用一組8-9隻(編號784,785,787,788,789,790[由於電級脫落而不得不退出試驗]，791,792,793)可以重現5級驚厥的大鼠，檢測了2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸鹽在完全點燃的大鼠模型中的抗驚厥作用。
刺激前15分鐘腹腔注射藥物。通常在每個藥物試驗前2-3天進行對照試驗。關於對照試驗，在用每個藥物治療之前，大鼠接受腹腔注射載體(生理鹽水)。對於所有藥物試驗，在兩個藥物注射之間要間隔至少4天以避免由於藥物蓄積或耐受而幹擾藥物效力。
用藥前對照記錄和注射藥物後的記錄之間的顯著性差異，使用Wilcoxon成對秩和檢驗(SigmaStatat for Windows,version 1.0)來計算。副作用的定量測驗除了記錄抗驚厥參數外，還觀察點燃大鼠的副作用，以估測治療指數。檢測包括露天觀察、旋轉試驗和測量體溫。通常在兩次不同時間，在即將施用藥物或載體之前和用藥13分鐘後，對對照和藥物試驗以相同的方式進行檢測。
使用直徑6cm的轉杆和旋轉速度為8rpm，來進行旋轉試驗。如果動物在轉杆上不能保持至少1分鐘的平衡，則表明有神經缺陷。在藥物試驗前，必須訓練大鼠，以使之在轉杆上保持平衡。藥物或載體處理後，對於不能在轉杆上保持平衡至少1分鐘的大鼠，要將大鼠重複放在轉杆上兩次。只有在1分鐘的時間內連續3次努力均不能停留在轉杆上的大鼠，才被認為表現出神經缺陷。
除了定量估測神經缺陷之外，還在籠內和把動物放在直徑90-100cm的露天中，來觀察2-正-丙基-4-己炔酸和丙戊酸鹽給藥後的行為變化。觸診腹部估測肌張力。用等級評定系統(Loscher等，1987)來測定給藥後的行為缺陷程度。簡言之，把動物從籠中取出，放在露天中，觀察1分鐘，分別評定共濟失調、後肢外展、翻正反射減弱(reduced righting)、體位單調、轉圈、Straub尾、豎毛、行動遲緩和運動增多(在觀察期末通過觸診估測腹部的肌張力)。用0～3記錄除共濟失調外的所有其它參數0-無；1-模稜兩可；2-存在；3-強。對於共濟失調(0-6)1-後肢輕度共濟失調(後蹄蹣跚)；2-明顯的共濟失調，伴有後腿拖拉；3-共濟失調更加明顯，後腿拖拉更嚴重；4-顯著的共濟失調，動物向前移動時失去平衡；5-非常顯著的共濟失調，動物向前移動時頻繁失去平衡；6-永久性喪失翻正反射。用電子溫度計測量直腸體溫。每日在注射藥物前稱量動物體重一次。用Wilcoxon成對秩和檢驗計算同一組動物給藥前和給藥後所測得的數據之間的顯著性差異，用學生成對t-檢驗(SigmaStat for Windows,version 1.0)計算給藥前和給藥後體溫之間的差異。通常僅比較試驗那天給藥前的體溫與給藥後的體溫之間的差異。檢測藥物化合物2-丙基-4-己炔酸(MW 154)在40℃水浴中溶化約30分鐘，轉移到相同溫度的等摩爾體積的1摩爾NaOH中。形成鈉鹽後，溶解在生理鹽水中，按照大鼠2.5ml/kg和小鼠10ml/kg的體積分別給藥。丙戊酸鹽(以鈉鹽形式溶解在水中)是德國Desitin Arzneimittel GmbH,Hamburg惠贈的。原液濃度為100mg/ml(按游離酸計算)，因而用生理鹽水溶解，以接受同2-丙基-4-己炔酸相等體積的注射。本研究中使用的所有藥物劑量是指游離(酸)形式。
由於兩種化合物的效力不同，因此，在一個劑量試驗期間在治療和點燃刺激後立即取大鼠血漿。結果大鼠杏仁核點燃和副作用用完全點燃的杏仁核點燃模型大鼠檢測了下述劑量時兩種化合物的作用50、75、100和200mg/kg，在刺激前15分鐘進行腹腔注射。丙戊酸鹽的所有測試劑量均觀察到顯著的抗杏仁核點燃驚厥作用(表1-4)。低劑量50mg/kg和75mg/kg腹腔注射，顯著增加驚厥發作電流閾值，分別平均增加109％和77％。100mg/kg腹腔注射時，觀察到對所有點燃參數的顯著作用。誘導後放電的平均電流閾值增加319％(表3)。如果僅用大鼠各自閾值的20％對所有大鼠進行刺激的話(數組用作點燃刺激)，那麼，所有大鼠均被完全保護而不發生驚厥。驚厥嚴重程度由5.0降至3.0。驚厥持續時間由均值81秒減至18秒，總的後放電期(ADDS)從95秒降至20秒。沒有觀察到行為改變和體溫變化。大鼠在旋轉試驗中無一失敗。
200mg/kg丙戊酸鹽時，對點燃參數的影響是閾值增加970％，驚厥嚴重程度由4.9減至1.6，驚厥持續時間由73秒降至9秒，後放電期從106秒減至9秒(表4)。正如從早先的試驗所預計的那樣，該劑量伴有數種副作用，如明顯的共濟失調(在處理後13分鐘檢測，均值2.8)、運動遲緩(1.0)、肌肉鬆弛(2.0)和寒戰抖動(wet dog shakes)。但是，旋轉試驗中無一失敗。體溫升至39.2℃。表1丙戊酸鹽50mg/kg抗驚厥活性和副作用
表2丙戊酸鹽75mg/kg抗驚厥活性和副作用
表3丙戊酸鹽100mg/kg抗驚厥活性和副作用
表4丙戊酸鹽200mg/kg抗驚厥活性和副作用
通過比較，2-丙基-4-己炔酸在劑量50mg/kg腹腔注射時無明顯作用(見表5)。75mg/kg時，閾值提高到109％，驚厥嚴重程度由平均得分5.0顯著降至2.3(表6)。驚厥持續時間由66秒減至16秒，後放電持續時間從86秒減至16秒。100mg/kg時(表7)，閾值平均提高160％。驚厥嚴重程度由5.0減為3.6，沒有較低劑量時減少得那樣多。同樣，驚厥持續時間由83秒減至47秒。最大劑量取得最大抗杏仁核點燃驚厥作用。200mg/kg(表8)時，閾值平均提高209％，驚厥嚴重程度由4.6降至1.8。驚厥持續時間由均值62秒減至19秒，總的後放電期(ADD2)從77秒減至24秒。
僅在最高劑量200mg/kg時觀察到輕微的副作用，共濟失調(平均分值1.5)、運動遲緩(1.4)、肌肉鬆弛(1.4)，並且這些副作用輕於丙戊酸鹽的副作用。體溫保持在生理範圍，所有動物順利通過旋轉試驗。表52-丙基-4-己炔酸50mg/kg抗驚厥活性和副作用
表62-丙基-4-己炔酸75mg/kg抗驚厥活性和副作用
表72-丙基-4-己炔酸100mg/kg抗驚厥活性和副作用
表82-丙基-4-己炔酸200mg/kg抗驚厥活性和副作用
如表9所示，施用同樣劑量的丙戊酸和2-丙基-4-己炔酸後，血漿藥物濃度相當。另外，藥物溶解度實驗表明丙戊酸和2-丙基-4-己炔酸分別是20mg/ml和18.5mg/ml。因此，溶液中兩種化合物的藥物濃度無顯著性差異，提示兩化合物之間藥物效力的差異並非是由於溶解度的差異所致的。
權利要求
1．治療和/或預防哺乳動物偏頭痛與情感性疾病的方法，包括向所述哺乳動物施用治療有效量的2-正-丙基-4-己炔酸或其藥物可接受的鹽，其中2-正-丙基-4-己炔酸的形式選自消旋、單對映體或對映體的非-消旋混合物。
2．按照權利要求1所述的方法，其中化合物是(R)-2-丙基-4-己炔酸。
3．按照權利要求1所述的方法，其中化合物是(S)-2-丙基-4-己炔酸。
4．按照權利要求1所述的方法，其中化合物是2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
5．按照權利要求2所述的方法，其中化合物是(R)-2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
6．按照權利要求3所述的方法，其中化合物是(S)-2-丙基-4-己炔酸的可藥用鹽。
7．按照權利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸按照選自下述途徑中的至少一種來施用非胃腸道、口服、靜脈內、肌內、皮下和直腸給藥。
8．按照權利要求1所述的方法，其中情感性疾病是雙相性疾病。
9．按照權利要求1所述的方法，其中被治療的情感性疾病是躁狂症急性期。
10．按照權利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用於預防偏頭痛。
11．按照權利要求1所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸給藥量為約1-60mg/kg/天。
12．按照權利要求11所述的方法，其中劑量大約是10-20mg/kg/天。
13．按照權利要求11所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用於治療躁狂症。
14．按照權利要求11所述的方法，其中2-正-丙基-4-己炔酸用於治療和/或預防偏頭痛。
全文摘要
本發明涉及通過施用治療有效量的丙戊酸類似物2－正－丙基－4－己炔酸來治療和預防偏頭疼與情感性疾病的方法。化合物2－正－丙基－4己炔酸是有效的抗偏頭痛和抗情感性疾病的藥物,與丙戊酸相比,其在誘導神經毒性和致畸潛在可能性方面的副作用大大降低。因此,本發明提供了治療和預防偏頭痛和情感性疾病的改進的方法。
文檔編號A61K31/19GK1310622SQ99808955
公開日2001年8月29日 申請日期1999年6月22日 優先權日1998年6月22日
發明者海因茨·瑙, 埃梅爾·萊希, 阿蘭·奧康奈爾 申請人:美國生物基因科學有限公司, 海因茨·瑙