伯胺二醇二氮烯鎓雜環衍生物的製作方法

2023-07-28 21:56:31 2

伯胺二醇二氮烯鎓雜環衍生物的製作方法
【專利摘要】具有結構(I)的化合物，其可用於治療高血壓、肺動脈高壓（PAH）、充血性心力衰竭、過度水瀦留所致病況、心血管疾病、糖尿病、氧化應激、內皮機能障礙、硬化、先兆子癇、骨質疏鬆症或腎病。
【專利說明】伯胺二醇二氮烯鐺雜環衍生物
【背景技術】
[0001]W009103875描述了指定式的二醇二氮烯鐵類(diazeniumdiolate) 二氫吲哚衍生物，其用於治療高血壓和心血管疾病。W007144512描述了指定式的二醇二氮烯鎗類四唑-聯苯衍生物，其用於治療高血壓和心血管疾病。US 2005137191描述了硝酸酯化合物，例如，I, 2- 二氯-4-(2-甲基-丁基二硫烷基)_苯，其可用於預防或減輕與老化、膿毒性休克、潰瘍、胃炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病關聯的組織和/或細胞損傷。US 2005065194描述了使用內皮基因分化受體調節劑諸如1-(2-乙氧苯基)-3-(羥基苯基氨基)-吡咯烷-2，5-二酮來調節由受體介導的生物活性(諸如由溶血磷脂酸刺激的細胞增殖(其引起卵巢癌及其它形式的癌症))；和治療病況諸如癌症、心血管疾病、局部缺血和動脈粥樣硬化。WO 9746521描述了脂族硝酸酯，其可用於治療神經病況，尤其是帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
[0002]本發明涉及可用作抗高血壓藥的新的二醇二氮烯鎗類雜環衍生物。

【發明內容】

[0003]本發明包括二醇二氮烯鎗類雜環衍生物(包括這些形式的各種藥學上可接受的鹽和水合物在內)，以及包含二醇二氮烯鎗類雜環衍生物的藥物製劑。
[0004]本發明還包括治療高血壓、肺動脈高壓(PAH)、充血性心力衰竭、過度水瀦留所致病況、心血管疾病、糖尿病、氧化應激、內皮機能障礙、硬化、先兆子癇、骨質疏鬆症或腎病的方法，該方法包括向患此類病況或存在患此類病況風險的患者給藥本發明化合物。
[0005]發明的詳細描述和優選的實施 方案 本發明是式I的化合物:

R1 R2

X O-N=N+-NHR4
, 0.X、 6)1^
>X6
R5RJ
或其藥學上可接受的鹽，其中 X是0或NR7 ;
|-0-N=N*-NHR4與除了與Rl和妒連接的碳以外的任何環碳原子連接；
Cr
R1是氫、-C (0) OC1^6烷基或-C (0) 0H，或與R2 —起形成=0 ;
R2是氫或與R1 —起形成=0 ；R4是
_C卜6烷基，
-CD2CV5 烷基，
~C2-5亞烷基_0H，
_C2_5 亞烷基-0-C (0) C1^ 烷基，
-Cm亞烷基-芳基，或 -CH2CH=CH2 ；
R5和R6，其與任何可用碳環原子連接，獨立地是 氫，
氘，
_C卜6烷基，
-C(O) OCp6 烷基，
-C(0) 0H,
芳基，
或者R5和R6，當它們與相同碳原子連接時，一起形成=0 ；
R7是 氫，
_C卜6烷基，
-C1^6亞烷基-芳基，
-C1^亞烷基C (0) O-C1^烷基，
-C卜6 亞烷基-CR8R9R10,
-CN,
-C (0) O-C1^ 烷基，
-C (O)O-Cp6 亞烷基 CR8R9R10,
-C (O)Ch 烷基，
-C(0)0C3_6 碳環，
-C (0) CHF2,
-C(O) CF3,
-C (0) CH2OH,
-C(O)芳基，
-C(O)雜芳基，其中雜芳基是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元
環，
-C(O) Ch 亞烷基 0H,
-C (0) c3_6 碳環，
-C (O)NH2,
-C (O)NHCp6 烷基，
-C (O)NH-金剛烷基，
-C(O)雜環，其中雜環是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的飽和的單環5-至8-元環，或具有1-6個選自N、0和S的雜原子的7-至12-元飽和的雙環環系，-c(o)nhc3_6 碳環，
-C(O)Nd6 烷基)Cp6 烷基，
-C (0) NHSO2 芳基，
-SOCh烷基，
-SO2CV6 烷基，
-SO2NH (C1^6 烷基)，
-SO2N ((V6 烷基)((V6 烷基)，
-SO2CF3,
-SO2芳基，
-SO2雜芳基，其中雜芳基是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元
環，
芳基，
具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元雜芳基環，或 _C3_6碳環；
其中芳基、烷基、亞烷基、碳環、雜芳基和雜環是未取代的或被1-4個獨立地選自下述的基團取代:_CN、滷素、-CF3> -OCF3> -C(O)NH2, -C1^ 烷基、_C3_6 碳環、=0、-C(O) OC1^6烷基、-C00H、-C(CH3)2OH, -SOJCh烷基)、芳基、具有1-3個氮原子的不飽和的5-元雜芳基環、或-OCh烷基，
其中R8和R9與它們連接的碳一起形成C3_6碳環或4-8-元雜環，並且 其中R10是CV6烷基；
和其藥學上可接受的鹽。
[0006]在一個實施方案中，所述化合物是式Ia的化合物，其為
【權利要求】
1.具有式I的化合物:
2.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式Ia
3.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式Ib
4.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式Ic
5.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是-NR7並且R7是_C卜6烷基，
-C卜6 亞烷基-CR8R9R10,
-C (O) O-C1^ 烷基，
-C (O)O-Cp6 亞烷基 CR8R9R10, -C (O)Ch 烷基，
-C(0)0C3_6 碳環，
-C(O) CF3, -C(O)芳基， -C(O)雜芳基，其中雜芳基是具有1-2個氮原子的不飽和的6-元環，
-C (O)NHCp6 烷基， -C (O)NH-金剛烷基，
-SO2CV6 烷基， 芳基，或 雜芳基，其中雜芳基是具有1-2個氮原子的不飽和的6-元環， 其中芳基、烷基、亞烷基、碳環和雜芳基是未取代的或被1-4個獨立地選自下述的基團取代:-CN、-CF3> Cl、-OCF3> -C(O)NH2, -C1^烷基、_C3_6碳環、=0、-C(O)OCV6烷基、芳基、具有3個氮原子的不飽和的5-元雜芳基環或-OCV6烷基， 其中R8和R9與它們連接的碳一起形成C3_6碳環或4-8-元雜環，並且 其中R10是CV6烷基。
6.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是-Cu烷基，其中烷基是未取代的或被I或2個-CF3取代。
7.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
R7 是-C (0) O-C卜6 烷基、-C (0) C卜6 烷基、-C (0) O-CV6 亞烷基 CR8R9R10' -C (0) 0C3_6 碳環、-C (O)CF3、-C(O)芳基、-C(O)吡啶基、-C(O)NHCV6 烷基或-C(O)NH-金剛烷基， 其中烷基是未取代的或被芳基或-CF3取代， 其中R8和R9與它們連接的碳一起形成C3_6碳環或4-8-元雜環，並且 其中R10是CV6烷基。
8.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是-SO2CV6烷基。
9.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是芳基，其中芳基是未取代的或被1-2個獨立地選自下述的基團取代:-CN、-CF3、-0CF3、-CH3或具有3個氮原子的不飽和的5-元雜芳基環。
10.權利要求5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是具有1-2個氮原子的不飽和的雜芳基6-元環，其中雜芳基是未取代的或被1-4個獨立地選自下述的基團取代:C1、具有3個氮原子的不飽和的5-元雜芳基環、-CN、-CF3和-C(O) NH2。
11.權利要求10的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R7是
12.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、!?2、R5和R6是氫。
13.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2與它們連接的原子一起形成=0，並且R5和R6是氫。
14.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-Cu烷基。
15.權利要求14的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4是-C(CH3)3。
16.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是-NR7並且R7是 _C卜6烷基， -C1^6亞烷基-芳基， -C1^亞烷基C (0) O-C1^ 烷基， -C卜6 亞烷基-CR8R9R10,
-CN,
-C (0) O-C1^ 烷基，
-C (O)O-Cp6 亞烷基 CR8R9R10, -C (O)Ch 烷基， -C(0)0C3_6 碳環，
-C (0) CHF2,
-C(O) CF3,
-C (0) CH2OH, -C(O)芳基， -C(O)雜芳基，其中雜芳基是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元環， -C(O) Ch 亞烷基 0H,
-C (0) c3_6 碳環，
-C (O)NH2, -C (O)NHCp6 烷基， -C (O)NH-金剛烷基， -C(O)雜環，其中雜環是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的飽和的單環5-至8-元環，或具有1-6個選自N、0和S的雜原子的7-至12-元飽和的雙環環系， -C(0)NHC3_6 碳環，-C(O)Nd6 烷基)Cp6 烷基，
-C (0) NHSO2 芳基， -SOCh烷基， -SO2CV6 烷基，
-SO2NH (C1^6 烷基)， -SO2N ((V6 烷基)((V6 烷基)，
-SO2CF3, -SO2芳基， -SO2雜芳基，其中雜芳基是具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元環， 芳基， 具有1-4個選自N、0和S的雜原子的不飽和的5-或6-元雜芳基環，或 _C3_6碳環； 其中芳基、烷基、亞烷基、碳環、雜芳基和雜環是未取代的或被1-4個獨立地選自下述的基團取代:_CN、滷素、-CF3> -OCF3> -C(O)NH2, -C卜6 烷基、_C3_6 碳環、=0、-C(O) OC1^6 烷基、-C00H、-C(CH3)2OH, -SO2 (Cu烷基)、芳基、具有1_3個氮原子的不飽和的5-元雜芳基環、或-OCp6烷基， 其中R8和R9與它們連接的碳一起形成C3_6碳環或4-8-元雜環，並且 其中R10是CV6烷基。
17.權利要求1的化合物，其為 #-[1-(叔丁氧基擬基)哌唳_4_基]1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， &-{_ (37?) -1-(叔丁氧基擬基)吡咯燒_3_基]1_0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，
{(3/P) -1-[(環己基氧基)擬基]批咯燒_3_基} 1- (Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，
{(3/P) -1-[(丙_2_基氧基)擬基]批咯燒-3-基} 1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (92-{(37?)-1-[ (2，2-二甲基丙氧基)擬基]吡咯燒-3-基} 1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，
{(3/P) -1~[(環丙基甲氧基)擬基]批咯燒-3-基} 1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[(37?)-1-{[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲氧基]羰基}吡咯烷-3-基]1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， ^-[(3^)-1-(2, 2，2- 二氟乙基)吡咯燒-3-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， O1- [ (3/P) -1-(叔丁基氨甲醯基)批咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[(37?)-1-(三環[3.3.1.13，7]癸-1-基氨甲醯基)吡咯烷-3-基]1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (92-{(37?)-1-[(2-苯基丙-2-基)氨甲醯基]吡咯燒_3_基} 1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2- 二醇化物，
{(37?)-1-[(I, I, 1-三氟-2-甲基丙-2-基)氨甲醯基]吡咯烷_3-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (±)-#-[1-(叔丁基氨甲醯基)氮雜環庚烷-4-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， ^-(1-乙醯基哌啶-4-基)1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，#-[1-(2, 2-二甲基丙醯基)哌卩定-4-基]1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物，(4-氰基苯基)擬基]哌唳-4_基} 1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物，(2-甲基苯基)擬基]哌唳_4_基} 1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (±)-#-[1-(吡啶-4-基羰基)氮雜環庚烷-4-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (92-[(37?)_1_(甲基磺醯基)批咯燒_3_基]叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物，甲基磺醯基)哌啶-4-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1，2-二醇化物，叔丁基磺醯基)哌啶-4-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (92-[1-(5-氰基批唳-2-基)哌唳-4-基]1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (92-[1-(4-氰基批唳-2-基)哌唳-4-基]1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (f氰基苯基)哌唳-4-基]1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2- 二醇化物， O1- [ (3/P) -1-(5-氰基吡嗪-2-基)吡咯燒-3-基]1- (JV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (f~\.(37?) -1-(3-氰基苯基)批咯燒-3-基]1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (92-{(37?)-1-[2-( 二氟甲基)吡唳-3_基]吡咯燒-3-基} 1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， O1- [ (3/P) -1-(6-氰基吡唳-2-基)吡咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， O1-{(3/P) -1-[3- (二氟甲基)苯基]吡咯燒-3-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[1-(5-氯吡唳-2-基)哌唳-4-基]1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， ^-[1-(5-氨甲醯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-{(37?)-1-[3-(1^-1，2，3-三唑-1-基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-{l-[3-(Ly-l，2，4-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-{l-[3-(Ly-l，2，3-三唑-1-基)苯基]哌啶-4-基} 1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-{l-[5-(Ly-l，2，3-三唑-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #_ (四氫-2H-吡喃-4-基)1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (f~ [ (3/P) -1-(3-甲基苯基)-2-氧代批咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， (92-{(37?)-2-氧代-1-[3-( 二氟甲氧基)苯基]吡咯燒-3-基} 1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[(37?)-1-(5-氯批唳-3- 基)-2_氧代批咯燒-3-基]1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， O1- [ (3/P) -1-(5-氰基吡卩定-2-基)-2-氧代吡咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，或
{(37?)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2- 二醇化物， 或其藥學上可接受的鹽。
18.權利要求17的化合物，其為 (92-[1-(5-氰基批唳-2-基)哌唳-4-基]1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (92-[1-(4-氰基批唳-2-基)哌唳-4-基]1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， (92-{(37?)-1-[2-( 二氟甲基)吡唳-3_基]吡咯燒-3-基} 1-(Ar-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， O1- [ (3/P) -1-(6-氰基吡唳-2-基)吡咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[1-(5-氯吡唳-2-基)哌唳-4-基]1-(/V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2-二醇化物， ^-[1-(5-氨甲醯基吡啶-2-基)哌啶-4-基]1-0V-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物， #-[(37?)-1-(5-氯批唳-3-基)-2_氧代批咯燒-3-基]1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，O1-[ (3/P) -1-(5-氰基吡卩定-2-基)-2-氧代吡咯燒-3-基]1- OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鎗-1, 2- 二醇化物，
{(37?)-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基} 1-OV-叔丁基氨基)二氮烯-1-鐵-1，2- 二醇化物， 或其藥學上可接受的鹽。
19.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
20.藥物組合物，其包含權利要求17的化合物和藥學上可接受的載體。
21.藥物組合物，其包含權利要求17的化合物、利尿劑和藥學上可接受的載體。
22.藥物組合物，其包含權利要求17的化合物、血管緊張素II受體拮抗劑和藥學上可接受的載體。
23.治療患者高血壓的方法,包括向該患者給藥治療有效量的權利要求20的組合物。
【文檔編號】C07D207/12GK103492366SQ201280012566
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2012年3月5日 優先權日:2011年3月7日
【發明者】施雷尼克·K·沙, A·阿利, M·M-C·羅, B·懷特黑德, T·J·亨德森, L·嚴, Z·郭 申請人:默沙東公司