雙黃連分散片及其製備方法
2023-07-17 15:49:26
專利名稱：雙黃連分散片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種中藥製劑，尤其涉及一種雙黃連分散片；此外，本發明還涉及該雙黃連分散片的製備方法。
背景技術：
雙黃連製劑系純中藥製劑，其主要成分為金銀花、連翹、黃芩，具有清熱解毒功效，早在70年代初已在中醫臨床應用，在90年代初，其一系列製劑包括粉針劑、水針劑、口服液、氣霧劑、片劑等，獲批准文號，但上述劑型還存在某些不足，例如水針劑存在著穩定性差的缺點粉針劑則因技術要求高，生產周期長，生產上有相當難度；這兩種針劑且易產生輸液反應，所以限制了它們的使用。口服液除不穩定外，還存在成本高、攜帶不便等缺點。衝劑和片劑則有輔料量大，服用量大等缺點。同時各種製劑均無與國際接軌地、可控的質量標準。
分散片是近年來研製開發的一種優良的新劑型，有「固體口服液」之美譽。其集片劑和液體製劑的優點於一身，並克服了兩者的不足。具有以下特點1)崩解時間短(要求3min內崩解)，分散狀態佳；2)藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高；3)不良反應少；4)服用方便且服用方法多樣，可以直接吞服或在水中分散後與果汁、牛奶並服，尤其適合老、幼和吞咽困難的患者。
傳統的雙黃連製劑由於技術的局限性及缺少多方面的質量可控標準，嚴重抑制了其更廣泛使用和更大的市場佔有率，也無法進入國際醫藥市場。其主要存在的問題有提取工藝粗糙，服用劑量大；傳統工藝中未能有效捕集處方中脂溶性抗病毒活性成分，影響了藥效；製劑工藝落後，導致人體生物利用度低，起效時間長。雙黃連用來治療病毒性感冒，要求必須起效快，作用迅速，所以我們選擇分散片作為研發劑型，以利於服用，並能達到快速起效的作用，更好地滿足患者用藥的需要。
發明內容
本發明要解決的技術問題之一是提供一種雙黃連分散片，其起效時間、退熱時間更快，療效更好，且便於服用，能更好地滿足醫療需求。
本發明要解決的技術問題之二是提供該雙黃連分散片的製備方法。
為解決上述技術問題，本發明提供一種雙黃連分散片，該分散片是由10％～60％的金銀花、10％～80％的連翹、10％～60％的黃芩與藥用輔料製成的，其中藥用輔料為崩解劑、填充劑和潤滑劑，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉，優選交聯聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、糊精或可壓性澱粉；所述的潤滑劑為微粉矽膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
本發明還提供該雙黃連分散片的製備方法，該方法包括下列步驟
(1)取原料藥∶金銀花∶連翹∶黃芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；
(2)製備黃芩提取物
黃芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小時，第二、第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.03～1.08(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.0～2.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物；
(3)製備金銀花與連翹共提取得到的提取物
將金銀花和連翹的混合物料，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1～3小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.20(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物；
(4)分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩；
(5)壓片用顆粒的製備，採用流化床一步制粒
a)漿液配製處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻即得；
b)底料配製處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及內加輔料，所述的內加輔料包括崩解劑和填充劑，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖或糊精；
c)控制進風溫度為45～70℃，物料溫度為35～45℃，進料速度10～50g/min；
d)待顆粒製備完畢，加入外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒，所述的外加輔料包括崩解劑、填充劑和潤滑劑，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素或可壓性澱粉，所述的潤滑劑為微粉矽膠、滑石粉或硬脂酸鎂；
(6)壓片，製得雙黃連分散片。
製備方法優選採用超臨界工藝，在步驟(2)和(3)之間還包括以下步驟製備金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物將粉碎後的金銀花和連翹的混合物放入提取罐內，控制提取罐壓力為8.0～14.0Mpa，溫度為32～40℃，提取時間為1～3小時，從分離罐中收集，得到超臨界提取物；在步驟(3)和(4)之間還包括步驟將該提取物用0.5～2倍重量比的崩解劑吸收(所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉)，並通過40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉；步驟(5)的d)為待顆粒製備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒。
本發明雙黃連分散片的用量和療程可根據劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當調整，但一般為每日口服3次，每次4片，以7天為一個療程，可連續使用2個療程或更長時間。
本發明具有以下有益效果經過臨床研究發現，本發明雙黃連分散片具有抗病毒、鎮痛、抑菌、解熱、抗炎、調節免疫等作用。分散片劑型採用新型的輔料和新穎的製劑技術，使藥物崩解時間和有效成分溶出時間較普通雙黃連片大大縮短。因此，雙黃連分散片與普通雙黃連片比較崩解更快，吸收更好，其臨床出現體溫下降起效時間和退熱時間更快，療效更好，且便於服用，能更好地滿足醫療需求。
具體實施例方式
以下通過試驗例對本發明的有益效果作進一步的闡述
試驗例1雙黃連分散片的臨床研究(與雙黃連片對比)
一、試驗目的
通過臨床試驗的觀察以雙黃連片對照評價雙黃連分散片治療感冒(風熱證)的有效性和安全性。有效性觀察主要指標是依據中醫症狀的主症和體徵(發熱、咽痛、咽黏膜充血)的療效，次要指標是依據中醫症狀的次症(鼻塞、流黃濁涕、頭痛、咳嗽、口渴)的療效。安全性觀察指標是依據血、尿、便常規，肝、腎功能，心電圖。
二、試驗管理
(一)試驗設計類型、原則
1、試驗設計類型採用平行對照、分層區組隨機、雙盲、多中心試驗的設計方法。整個試驗將按相同方案在國內四所醫院的國家藥物臨床試驗機構協同完成。
2、試驗設計原則
(1)病例數按II期臨床試驗1∶1對照原則，考慮不超過20％的退出率，試驗組例數確定為120例，整個試驗共觀察病例240例。上海中醫藥大學附屬龍華醫院和上海中醫藥大學附屬嶽陽醫院分別承擔觀察病例60例，上海中醫藥大學附屬曙光醫院承擔觀察病例80例，浙江中醫學院附屬醫院承擔觀察病例40例。各中心觀察例數中試驗組與對照組相等。
(2)隨機分組方法採用中心分層、區組隨機化方法。
隨機指定試驗中心號按每中心漢語拼音順序排列，上海中醫藥大學附屬龍華醫院為01中心(編碼號1001-1060)，上海中醫藥大學附屬曙光醫院為02中心(編碼號2001-2060，4041-4060)，上海中醫藥大學附屬嶽陽醫院為03中心(編碼號3001-3060)，浙江中醫學院附屬醫院為04中心(編碼號4001-4040)。
(3)對照對照藥選用雙黃連片(批准文號Z10970096號)。理由本研究為改變劑型，所以與試驗藥的原劑型雙黃連片作對照。雙黃連片由哈藥集團中藥四廠生產，為國家部頒標準的中藥，符合公認、有效、安全、可比的原則。
(4)盲法設計將試驗藥製成與對照藥的劑型、外觀一致，由申辦者根據隨機分配表和雙盲原則生產、包裝、提供。
兩級盲法設計，第一級為各號所對應的處理，第二級為兩處理組所對應的代號(隨機指定為A和B)。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，分別存放於臨床試驗的組長單位藥物臨床試驗機構辦公室和申辦者。病例收集結束數據鎖定後進行兩級揭盲，先明確各編號對應的處理組代號進行統計分析，統計分析完成後再明確各代號對應的處理。
應急信件每一編號的試驗藥物均有對應的應急信件，應急信件內裝有該編號藥物屬何種類藥物的紙條。應急信件保存於各試驗中心主要研究者處。
(二)治療過程
1、試驗用藥名稱、規格和批號
試驗藥物雙黃連分散片，規格0.55克/片(含生藥7.5克)，每盒0.55克/片×42片。批號20041201
對照藥品雙黃連片，規格0.53克/片(含生藥7.5克)，每盒0.53克/片×42片。批號20040903
2、試驗用藥包裝
(1)將每個受試者1個療程所需藥物包裝成1份，並根據隨機數字表對每份藥物統一編號；
(2)藥品分組試驗藥為雙黃連分散片；對照藥為雙黃連片；
(3)每份包裝內含6片/板×7板，每個小包裝內藥物量為3天(36片)+6片之用量；
(4)每個小包裝及大包裝均需粘貼帶有藥物編號的標籤，標籤內容(批件文號、生產批號、藥物編號、藥物名稱、數量、功能主治、規格、服用方法、貯存條件並注有「僅供臨床研究用」字號及藥物提供單位)。
3、試驗用藥隨機編碼與編盲
申辦者與統計專家根據「臨床研究隨機化方案」對試驗用藥進行隨機編碼。試驗用藥隨機編碼為受試者唯一識別碼。每一編碼藥物配一應急信件，用於緊急破盲。監查員與研究者必須自始至終處於盲態。
4、服藥方法
試驗藥溫開水送服，雙黃連分散片0.55克/片×4片，一日3次。室溫、乾燥保存。批號20041201
對照藥溫開水送服，雙黃連片0.53克/片×4片，一日3次。室溫、乾燥保存。批號20040903
連續服用3天(9次)為一療程，觀察時間為一療程。臨床研究結束後，按臨床常規方法治療。
服藥注意事項服藥期間應忌煙、酒及辛辣生冷油膩食物，不宜在服用藥物期間同時服用其他治療感冒的中成藥。
5、臨床試驗的步驟
(1)篩選受試者根據病例選擇標準篩選受試者。對符合受試標準的受試者進行安全檢測，內容有一般體檢項目(包括體溫、呼吸、心率、血壓等)；血常規；尿常規；大便常規；肝功能(ALT、AST)；腎功能(Scr、BUN)等檢查。
(2)入選治療
1)對符合納入標準的病例，在治療前對各項症狀、體徵進行記錄，並作與療效評價有關的理化檢查。
①生物學指標性別、年齡、身高、體重、體溫、靜息心率、呼吸、血壓等。
②相關體徵咽黏膜情況。
③中醫症狀、舌象及脈象的變化。
④相關理化檢查胸透。
⑤安全性指標血常規(血紅蛋白、血紅細胞、白血球計數、中性白細胞比例)，尿常規(尿蛋白)，糞常規(紅細胞)，心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Scr)。
2)用藥第1天和3天監督受試者複診，並記錄相關的症狀、體徵。記錄試驗藥品的服用情況及合併用藥情況。
3)用藥3天後對受試者的複診，除記錄相關的症狀、體徵及試驗用藥品的服用情況及合併用藥情況外，作各項安全性檢測項目檢查和療效性檢測項目檢查。
(三)療效與安全性觀察指標
1、臨床療效判定標準(疾病的綜合療效)
(1)臨床痊癒治療3天以內體溫恢復正常，感冒症狀全部消失(積分改善≥95％)。
(2)顯效治療3天以內體溫恢復正常，感冒的大部分症狀消失(95％＞積分改善≥70％)。
(3)有效治療3天以內體溫較以前降低，感冒的主要症狀部分消失(70％＞積分改善≥30％)。
(4)無效治療3天以內體溫未降或升高，感冒的主要症狀無改善(積分改善＜30％)。
2、體溫療效判定標準
(1)痊癒治療24小時內，體溫恢復正常，且無反覆。
(2)顯效治療24小時內，體溫降低≥1.00C以上，但未至正常。
(3)有效治療24小時內，體溫降低0.50C-0.90C，但未至正常。
(4)無效治療24小時內，體溫降低不足0.50C。
3、體溫起效時間判定標準
(1)起效時間從首次服藥開始到體溫下降0.50C或降至正常所需時間。
(2)退熱時間從首次服藥開始到體溫下降到正常體溫所需時間。
4、中醫證候療效判定標準
(1)臨床痊癒中醫症狀記分總分減少≥95％
(2)顯效中醫症狀記分總分減少≥70％，但＜95％
(3)有效中醫症狀記分總分減少≥30％，但＜70％
(4)無效中醫症狀記分總分減少＜30％
注療效指數(n)＝[(治療前總積分—治療後總積分)/治療前總積分]×100％。
5、實驗室檢驗分析
對實驗室檢查指標進行治療前後及組間比較分析。
6、安全性觀察不良事件。血常規(血紅蛋白、血紅細胞、白血球計數、中性白細胞比例)，尿常規(尿蛋白)，糞常規(紅細胞)，心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(BUN、Scr)。
7、安全性評價標準
1級安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。
2級比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥，安全性指標檢查無異常。
3級有安全性問題，有中等程度的不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，做處理後可繼續給藥。
4級因嚴重不良反應中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。
8、不良事件程度判斷標準
(1)輕度受試者可忍受，不影響治療，不需要特別處理，對受試者康復無影響；
(2)中度受試者難以忍受，需要撤藥中止研究或需特殊處理，對受試者康復有直接影響；
(3)重度危及受試者生命，致死或致殘，需要立即撤藥或做緊急處理。
(四)統計分析
1、統計分析計劃書與統計軟體
試驗方案確定後，由統計專業人員負責與主要研究者協商制訂統計分析計劃書。採用SAS6.12軟體統計。
2、分析數據集的選擇
全分析集包括所有隨機化入組的病例。
PP分析集符合方案中入選排除標準，依從性好並完成整個試驗的病例。因療效不佳而脫落的病例也進入PP分析。
本試驗的療效指標同時選用全分析集和符合方案集；人口統計學和其他基線特徵用全分析集，脫落後的缺失數據用LOCF方法估計。
安全性分析總體為至少使用過一次試驗用藥並有至少一次安全性隨訪記錄的病例。
3、統計分析內容
實際兩組受試者入選數量，脫落和剔除病例情況，人口統計學和其他基線特徵，依從性，療效分析及安全性分析。
4、統計分析方法
1)對於剔除、脫落病例逐一進行統計描述。
2)對於治療前數據進行描述和兩組間的比較。可比性比較主要採用2檢驗或確切概率計算，t檢驗和非參數檢驗。
3)對於主要療效指標的兩組比較用考慮中心效應的CMH方法，對於次要療效指標的檢驗，如服從正態分布，組內治療前後比較用配對t檢驗，試驗組和對照組前後變化值之間比較用成組t檢驗；如不服從正態分布，用非參數統計方法。
4)不良反應採用統計描述方法，對兩組不良反應發生率的比較採用2或Fisher確切概率法。實驗室數據主要採用統計描述分析療前療後之變化情況。必要時比較療前療後各實驗室數據之均值。
5)以上所有的假設檢驗採用雙側檢驗，取α＝0.05。
三、試驗結果
(一)實際各組受試者入選數量及統計分析數據集的確定
根據試驗設計，共入組病例240例，其中完成病例226例，脫落病例數5例，脫落率為2.08％，剔除病例數9例，剔除率為3.75％。
(二)兩組基線指標比較
基線特徵的可比性分析基於全分析集，其中試驗組120例，對照組120例。
(1)人口學特徵、生命體徵分析兩組無統計學差異，具可比性。
(2)治療前兩組合併疾病和症狀的情況和比較兩組合併疾病和症狀無統計學差異，具可比性。
(3)治療前兩組中醫症狀及體徵記分的情況比較兩組無統計學差異，具可比性。
(三)療效分析
1、體溫變化情況的分析
(1)兩組首次服藥前後體溫變化情況的分析
全分析集、PP分析集統計結果提示兩組首次服藥後30、60、90、120、150、180分鐘體溫呈逐漸下降。
(2)首次服藥前後各組體溫變化情況的比較
全分析集和PP分析集統計，結果提示服藥前與服藥後各體溫觀察點組內比較A組、B組均有顯著差異。
(3)服藥後兩組體溫變化的組間比較
全分析集和PP分析集統計結果提示治療前後兩組間比較無統計學意義、組間各時間點比較有統計學意義。
(4)兩組體溫下降起效時間的情況和比較
全分析集統計結果提示A組體溫下降起效時間為2.5-24小時，B組為2-23小時；
PP分析集統計結果提示A組體溫下降起效時間為2.5-24小時，B組為2-20小時。
(5)兩組退熱時間的情況和比較
全分析集統計結果提示A組退熱時間為3-44小時，B組為2.5-44.5小時；
PP分析集統計結果提示A組退熱時間為3-44小時，B組為2.75-41小時。
(6)各組服藥3天中體溫變化情況的比較
服藥3天中組間各時間點比較均有統計學意義；與首次服藥時間比較有顯著性差異。
(7)兩組服藥3天中體溫變化情況的組間比較
兩組間比較無統計學意義，組間各時間點間比較P＜0.0001，有顯著性差異。
(8)兩組體溫療效評價的情況和比較
兩組體溫療效的有效率比較無統計學差異。
2、治療前後各症狀體徵的變化情況
兩組治療後各症狀體徵的改善情況及比較兩組療後1天、3天各症狀體徵改善情況比較P值＞0.05，無統計學意義。
3、兩組綜合療效評價的情況和比較
全分析集統計結果提示有效率A組為95％，B組為94.17％。兩組間比較無統計學意義。
PP分析集統計結果分析提示A組為95.65％，B組為97.32％。兩組間比較無統計學意義。
4、兩組中醫徵候療效評價的情況和比較
全分析集統計結果提示有效率A組為95.83％，B組為94.17％；兩組間比較無統計學意義。
PP分析集統計結果提示有效率A組為96.52％，B組為97.32％。兩組間比較無統計學意義。
(四)安全性指標及不良事件分析
1、兩組治療前後生命體徵指標的情況和比較無統計學意義。
2、體格檢查指標治療前後正常和異常情況統計分析無療前正常、療後異常者，也未見療前異常、療後異常加重者。
3、兩組治療前後實驗室檢查指標
兩組治療前後實驗室檢查指標的情況和比較無統計學差異。
4、不良事件
兩組不良事件發生率的比較無統計學差異。
兩組不良反應發生率的比較無統計學差異。
5、安全性評價無統計學差異。
(五)依從性評價及用藥情況
依從性評價雙黃連片組、雙黃連分散片組的依從性均為100％，兩組比較無統計學差異。
(六)兩組合併用藥情況的比較
兩組比較無統計學差異。
四、試驗結論
1、兩組中醫症狀、體徵的各項指標觀察，治療前後有顯著性差異，但組間無差異。
2、兩組綜合療效結果
全分析集統計提示雙黃連片組有效率為95％，雙黃連分散片組有效率為94.17％。
PP分析集統計提示雙黃連片組有效率為95.65％，雙黃連分散片組有效率為97.32％。
3、中醫症候療效結果
全分析集統計結果提示雙黃連片組有效率為95.83％，雙黃連分散片組有效率為94.17％。
PP分析集統計結果提示雙黃連片組有效率為96.5％，雙黃連分散片組有效率為97.32％。
4、兩組體溫下降起效時間
全分析集統計結果提示雙黃連片組為2.5-24小時，雙黃連分散片組為2-23小時；
PP分析集統計結果提示雙黃連片組為2.5-24小時，雙黃連分散片組為2-20小時。
5、兩組退熱時間
全分析集統計結果提示雙黃連片組為3-44小時，雙黃連分散片組為2.5-44.5小時；
PP分析集統計結果提示雙黃連片組為3-44小時，雙黃連分散片組為2.75-41小時。
6、體溫療效評價
全分析集雙黃連片組有效率為82.50％，雙黃連分散片組有效率為86.67％；
PP分析集雙黃連片組有效率為83.48％，雙黃連分散片組有效率為89.29％。
7、不良反應分析
雙黃連片組未出現不良反應。雙黃連分散片組出現1例不良反應(胃部不適)。
8、安全性評價
雙黃連片組的安全性評價1級為(100％)；雙黃連分散片組的安全性評價1級為(98.29％)。
9.結論
雙黃連分散片處方成分由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成。具有清熱解毒的功效。臨床前主要藥效學研究證實，雙黃連分散片具有抗病毒、鎮痛、抑菌、解熱、抗炎、調節免疫等作用。
分散片劑型採用新型的輔料和新穎的製劑技術，使藥物崩解時間和有效成分溶出時間較原片劑大大縮短。因此，分散片與原片劑比較崩解更快，吸收更好，其臨床出現雙黃連分散片組體溫下降起效時間和退熱時間都較片劑組快，可能與其改劑型有關。雙黃連分散片與雙黃連片的不良反應發生率比較在統計學上亦無差異。
試驗例2雙黃連分散片的製備工藝及製劑輔料的研究
按處方設計，雙黃連分散片每片藥物為超臨界提取物、金銀花和連翹的共提取物、黃芩提取物，一般片劑大小不超過0.6g，每片輔料空間很小。帶著技術上要有所突破，成本又不能增加太多等問題，我們進行了製劑輔料的大量篩選和制粒壓片工藝的不斷優化，最終形成生產工藝簡單，應用普通片劑生產設備即可進行生產的雙黃連分散片。
其中我們採用了以下幾個新的技術和方法
(1)用交聯聚乙烯吡咯烷酮等崩解劑吸收超臨界提取物，代替環糊精包埋，可以減少輔料用量，且不延緩藥物的崩解，從而有效的降低了服用量，並可達到壓片工藝對物料流動性的要求。
崩解劑的選擇及用量的優化試驗數據及結果
如上表所示，採用崩解劑直接吸收超臨界提取物工藝可提高片劑的分散性，與環糊精包埋工藝可以減少輔料用量改善壓片用物料的流動性，其中以交聯聚乙烯吡咯烷酮作為吸收金銀花和連翹共超臨界的提取物的崩解劑效果最佳。
(2)壓片工藝的選擇
比較乾粉直接壓片和顆粒壓片兩種工藝，乾粉直接壓片的工藝為按處方量將金銀花與連翹的共提取物、黃芩提取物、崩解劑吸收的超臨界提取物乾粉與適量輔料混合後直接壓片；顆粒壓片工藝為採用流化床一步制粒，流化床中先放入處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及其他輔料作為底料，將處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻製成漿液作為粘合劑噴入流化床中，控制進風溫度、物料溫度、進料速度等工藝參數，待顆粒製備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，進行壓片。
兩種工藝的比較如下
流化床一步制粒壓片工藝較乾粉直接壓片工藝較為複雜，但對於雙黃連分散片的製備，採用該方法可以解決粘衝、裂片等生產問題，同時也能保證片劑的迅速崩解，因此將顆粒壓片作為雙黃連分散片的壓片工藝。
(3)崩解劑的選擇
分散片劑型要求片子在3min中內完全崩解，並可分散均勻，因此處方中崩解劑的選擇尤為重要，我們對眾多的崩解劑進行了製劑試驗，並選擇出幾種適合製備雙黃連分散片的輔料。
幾種崩解劑在雙黃連分散片製備中對崩解時限的影響如下
由上表可知，常規崩解劑的崩解作用遠遠達不到分散片的要求，而交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲纖維素鈉可以滿足分散片的崩解要求。
(4)雙黃連分散片處方的篩選
處方採用崩解劑內加和外加的方法，可以使製得的分散片崩解時限為控制的最低，同時選擇適當的填充劑和潤滑劑滿足制粒和壓片過程的順利進行，處方篩選的優選試驗結果，見下表
以上7種配方均能滿足雙黃連分散片的製備要求。
(5)雙黃連分散片與傳統雙黃連片的比較，見下表
雙黃連分散片崩解時限為3min以內，有效成分黃芩苷溶出度為5min內90％溶出，且分散於水中無沙礫感，通過臨床試驗，證明了其快速起效的特點，從而實現了使雙黃連成分迅速發揮藥效的目標，給廣大患者帶來福音。
以下通過實施例對本發明作進一步的闡述
實施例1 雙黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花 1875g
連翹3750g
黃芩1875g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.03(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為8.0Mpa，溫度為32℃的條件下進行超臨界二氧化碳萃取，萃取時間1小時，分離罐內收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取後金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例2 雙黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花 750g
連翹2250g
黃芩4500g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至2.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為14.0Mpa，溫度為40℃的條件下進行超臨界二氧化碳萃取，萃取時間3小時，分離罐內收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取後金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取3小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.20(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例3 黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花750g
連翹 6000g
黃芩 750g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.5，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花與連翹混合，粉碎成粗粉，在壓力為12.0Mpa，溫度為35℃的條件下進行超臨界二氧化碳萃取，萃取時間2小時，分離罐內收集得到超臨界提取物，備用。將超臨界提取後金銀花和連翹的混合藥渣，加10倍量的水，加熱至90℃，提取2小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.17(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例4 雙黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花 2250g
連翹 750g
黃芩 4500g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.03(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例5 雙黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花 4500g
連翹 750g
黃芩 2250g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至2.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取3小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.20(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例6 雙黃連分散片中提取物的製備
處方金銀花 4500g
連翹 2250g
黃芩 750g
製備方法
以上三味，黃芩切片，加80℃水煎煮三次第一次2小時，第二，第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.05(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.5，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物。將金銀花和連翹的混合藥材，加10倍量的水，加熱至90℃，提取2小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.17(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物，備用。
實施例7 雙黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 250g
黃芩提取物 90g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 25g
交聯聚乙烯吡咯烷酮 90g
微晶纖維素 90g
硬脂酸鎂 5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例1處方及製備方法製得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用等量的交聯聚乙烯吡咯烷酮吸收，並通過40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉50g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩，取83g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與45g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、交聯聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纖維素45g的流化床一步制粒機，控制進風溫度為45℃，物料溫度為35℃，進料速度10g/min，待顆粒製備完畢，加入由交聯聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
實施例8 雙黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 135g
黃芩提取物 220g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 13g
羧甲基澱粉鈉 45g
乳糖 45g
交聯聚乙烯吡咯烷酮 45g
微晶纖維素 45g
滑石粉 5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例2處方及製備方法製得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用0.5倍量(重量比)交聯聚乙烯吡咯烷酮吸收，並通過40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉19.5g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60篩，取45g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與110g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、羧甲基澱粉鈉、乳糖的流化床一步制粒機，控制進風溫度為70℃，物料溫度為45℃，進料速度50g/min，待顆粒製備完畢，加入由交聯聚乙烯吡咯烷酮吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、滑石粉，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
實施例9 雙黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物304g
黃芩提取物36g
金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物 30g
交聯羧甲纖維素鈉 150g
乳糖 20g
可壓性澱粉20g
微粉矽膠 5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例3處方及製備方法製得，其中，金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物用2倍量(重量比)低取代羥丙纖維素吸收，並通過40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉90g，備用；分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩，取100g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與18g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、乳糖的流化床一步制粒機，控制進風溫度為60℃，物料溫度為40℃，進料速度30g/min，待顆粒製備完畢，加入由低取代羥丙纖維素吸收好的金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉、低取代羥丙纖維素、可壓性澱粉、微粉矽膠，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
實施例10 黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物135g
黃芩提取物220g
交聯羧甲纖維素鈉 90g
糊精 45g
微晶纖維素45g
硬脂酸鎂 5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例4處方及製備方法製得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩，取45g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與110g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、糊精的流化床一步制粒機，控制進風溫度為45℃，物料溫度為35℃，進料速度10g/min，待顆粒製備完畢，加入交聯羧甲纖維素鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
實施例11 雙黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物235g
黃芩提取物110g
交聯聚乙烯吡咯烷酮90g
微晶纖維素90g
微粉矽膠 5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例5處方及製備方法製得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩，取78g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與55g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、交聯聚乙烯吡咯烷酮45g、微晶纖維素45g的流化床一步制粒機，控制進風溫度為70℃，物料溫度為45℃，進料速度50g/min，待顆粒製備完畢，加入交聯聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、微粉矽膠，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
實施例12 雙黃連分散片成品的製備
處方金銀花與連翹共提取得到的提取物 300g
黃芩提取物 36g
羧甲基澱粉鈉90g
微晶纖維素 90g
硬脂酸鎂5.5g
製備方法
以上三種提取物按實施例6處方及製備方法製得，分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩，取100g(處方1/3量)的金銀花與連翹共提取得到的提取物與18g(處方1/2量)的黃芩提取物混合後溶於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻，作為漿液，噴入底料為剩餘的金銀花與連翹共提取得到的提取物、剩餘的黃芩提取物、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠的流化床一步制粒機，控制進風溫度為50℃，物料溫度為40℃，進料速度20g/min，待顆粒製備完畢，加入羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂，在流化床中混合均勻，壓片製得雙黃連分散片1000片。
權利要求
1、一種雙黃連分散片，其特徵在於，該分散片是由10％～60％的金銀花、10％～80％的連翹、10％～60％的黃芩與藥用輔料製成的，其中藥用輔料為崩解劑、填充劑和潤滑劑，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖、糊精或可壓性澱粉，所述的潤滑劑為微粉矽膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
2.如權利要求1所述的雙黃連分散片，其特徵在於，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮。
3、一種如權利要求1所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟
(1)取原料藥金銀花∶連翹∶黃芩＝10％～60％∶10％～80％∶10％～60％；
(2)製備黃芩提取物
黃芩切片，加80℃水煎煮三次，第一次2小時，第二、第三次各1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.03～1.08(80℃測)的清膏，於80℃用鹽酸(2mol/L)調PH值至1.0～2.0，保溫1小時，靜置24小時，濾過，沉澱用水洗至PH為5.0，再用70％乙醇洗至PH7.0，噴霧乾燥，得黃芩提取物；
(3)製備金銀花與連翹共提取得到的提取物
將金銀花和連翹的混合物料，加10倍量的水，加熱至90℃，提取1～3小時，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15～1.20(60℃測)，冷至室溫，加入95％乙醇，使藥液含醇量為80％，攪拌，靜置12小時，過濾，濃縮至稠膏，真空乾燥得提取物；
(4)分別將金銀花與連翹共提取得到的提取物和黃芩提取物過60目篩；
(5)壓片用顆粒的製備，採用流化床一步制粒
a)漿液配製處方量1/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物混合均勻溶解於1.5倍量的70％乙醇水溶液，攪拌均勻即得；
b)底料配製處方量2/3的金銀花與連翹共提取得到的提取物與處方量1/2的黃芩提取物及內加輔料；
c)控制進風溫度為45～70℃，物料溫度為35～45℃，進料速度10～50g/min；
d)待顆粒製備完畢，加入外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒；
(6)壓片，製得雙黃連分散片。
4、如權利要求3所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，在步驟(2)和(3)之間還包括以下步驟製備金銀花與連翹共超臨界提取得到的提取物將粉碎後的金銀花和連翹的混合物放入提取罐內，控制提取罐壓力為8.0～14.0Mpa，溫度為32～40℃，提取時間為1～3小時，從分離罐中收集，得到超臨界提取物；在步驟(3)和(4)之間還包括步驟將該超臨界提取物用0.5～2倍重量比的崩解劑吸收，並通過40目篩使均勻，得金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉；步驟(5)的d)為待顆粒製備完畢，加入金銀花與連翹共超臨界得到的提取物乾粉和外加輔料，在流化床中混合均勻，即得壓片用顆粒。
5、如權利要求3所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，步驟(5)的b)中所述的內加輔料包括崩解劑和填充劑。
6、如權利要求3所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，步驟(5)的d)中所述的外加輔料包括崩解劑、填充劑和潤滑劑。
7、如權利要求4至6任一項所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素或交聯羧甲纖維素鈉。
8、如權利要求5所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，所述的填充劑為微晶纖維素、乳糖或糊精。
9、如權利要求6所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，所述的填充劑為微晶纖維素或可壓性澱粉。
10、如權利要求6所述的雙黃連分散片的製備方法，其特徵在於，所述的潤滑劑為微粉矽膠、滑石粉或硬脂酸鎂。
全文摘要
本發明公開了一種雙黃連分散片，該分散片是由金銀花、連翹、黃芩與藥用輔料製成的，其中藥用輔料採用崩解劑、填充劑和潤滑劑。本發明還公開了該雙黃連分散片的製備方法，採用流化床一步制粒壓片工藝。本發明採用新型的藥用輔料和新穎的製劑技術，使藥物崩解時間和有效成分溶出時間較普通雙黃連片大大縮短，其起效時間、退熱時間更快，療效更好，且便於服用，能更好地滿足醫療需求。
文檔編號A61K9/20GK1879706SQ200610026579
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月16日 優先權日2006年5月16日
發明者劉志遠, 阮克鋒, 沈平孃, 陳鼎和, 劉峻, 唐英, 齊春華, 唐華 申請人:上海中藥製藥技術有限公司