適用於畜禽的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液及其製備與應用的製作方法

2023-08-05 10:09:46 1

專利名稱：適用於畜禽的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液及其製備與應用的製作方法
技術領域：
本發明屬於動物用藥物製備和應用技術領域，具體涉及一種動物專用的甲磺酸達 氟沙星-阿莫西林混懸注射液及其製備與應用。
背景技術：
甲磺酸達氟沙星(Danofloxacin mesylate，DFM)屬於動物專用的第三代氟喹諾酮 類藥物，抗菌譜廣，對大腸桿菌、沙門氏菌、多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、金黃色葡萄 球菌、胸膜肺炎放線桿菌、豬肺炎支原體、雞敗血支原體等均有很好的抗菌活性。臨床上常 作為畜禽類各種敏感細菌及支原體等所致的各種感染性疾病的首選藥，如牛巴氏桿菌病、 牛肺炎、豬傳染性胸膜肺炎、豬支原體肺炎、禽大腸桿菌病、禽霍亂、禽慢性呼吸道病等。阿 莫西林(Amoxicillin，ΑΜ0)為β -內醯胺類藥物，抗菌譜廣，殺菌力強，對主要的革蘭氏陽 性菌和革蘭氏陰性菌有較強的殺菌作用，但對耐青黴素的金黃色葡萄球菌無效。在臨床上 主要用於大腸桿菌、變形桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、巴氏桿菌、布氏桿菌、葡萄球菌和鏈球 菌等所致的畜禽呼吸系統、泌尿系統、皮膚及軟組織等全身性感染，如巴氏桿菌病、葡萄球 菌病、鏈球菌病、肺炎、乳腺炎、子宮炎、白痢、沙門氏菌病、敗血症等。申請號為200510016137. 7的中國專利報導了一種含有六環水的獸用甲磺酸達氟 沙星溶液，申請號為200810197943. 2的中國專利報導了一種畜禽用甲磺酸達氟沙星微球 製劑及其製備方法，申請號為200910223852. 6的中國專利報導了一種甲磺酸達氟沙星脂 質體及其製備方法，申請號為US05811130的美國專利報導了甲磺酸達氟沙星注射劑及其 製備方法。目前，已批准使用並在市場銷售的製劑有甲磺酸達氟沙星可溶性粉、溶液和供 肌內注射的普通注射液。關於阿莫西林的製劑國內外有較多研究報導，已批准使用和銷售 的製劑有阿莫西林片、膠囊、可溶性粉、注射用阿莫西林鈉和阿莫西林-克拉維酸的複方 製劑。美國專禾U US6756057B2、US6783773B1、US6878386B1、US7011849B2、US7217430B2、 US7250176B1 和中國專利 96195022.6、98113146. 8、97198977. Χ、98804095. 6、 200410083987.4,200480016952.7,200510039175. 4,200510034413. 2,200580019404. 4、 200610081120.4,200610045718.8,200610033852.6,200610152620.2,200610118570.6、 200710306511.6,200710087140. 7,200710042901. 7,200710189748. 0,200810212280. 7、 200810212281. 1,200810030085. 2,200910308869. 1 報導了阿莫西林和克拉維酸(鉀)的 複方製劑。申請號為 200310105248. 6,200810134827. 6,200910018012. 6 的中國專利報 道了阿莫西林和舒巴坦(鈉)的複方製劑。申請號為200510123859. 2、200810055428.0 的中國專利報導了阿莫西林和舒巴坦匹酯的口服製劑。申請號為200410069035. 7、 200510073169. 0,200610066946. 3,200810111818. 5 的中國專利報導了阿莫西林-(鹽酸) 氨溴索複方製劑。申請號為200510073170. 3的中國專利報導了阿莫西林-鹽酸溴己新複方 製劑。申請專利號200910114971. 8的中國專利分別報導了阿莫西林和氧氟沙星的混懸注 射液。上述專利報導的阿莫西林複方製劑多為片劑。申請號為200710189748.0的中國專利
3所報導的複方阿莫西林油混懸注射液的主要成分100mL混懸注射液含大豆油100士5mL、 阿莫西林15 士 1. 0g、克拉維酸鉀3. 75 士0. 3g或舒巴坦鈉7. 5 士0. 5g、磷脂0. 05 0. 07g、 硬脂酸鋁2.0士0.2g、司盤-800. 15 0. 3g、苯甲醇1 士0. lmL、維生素E 0. 15 0. 3g，其制 備工藝先將大豆油與硬脂酸鋁製成凝膠，再採用研缽研磨的方法將阿莫西林、克拉維酸鉀 或舒巴坦鈉、卵磷脂分散在凝膠載體中，然後再加入苯甲醇、司盤-80和維生素E，攪拌均勻 後分裝。申請號為200910114971. 8的中國專利所報導的阿莫西林和氧氟沙星混懸注射液 的主要成分1000mL混懸注射液含氧氟沙星10 40g、阿莫西林20 60g、硬脂酸鋁2 15g、維生素E 0. 1 lg、注射用大豆油，其製備工藝先將大豆油和硬脂酸鋁配成油膠，然後 將阿莫西林、氧氟沙星、維生素E和大豆油-硬脂酸鋁油膠攪勻，用高壓均質機均質、過濾、 攪拌分裝。這兩種方法所製備的混懸注射液，藥物分散不均勻，易發生沉降，穩定性較差。國 內外尚未見甲磺酸達氟沙星和阿莫西林複方製劑的研究報導。臨床上畜禽細菌性感染通常為各種敏感菌引起的混合感染，迫切需要聯合用藥來 治療。甲磺酸達氟沙星、阿莫西林分別屬於氟喹諾酮類和青黴素類，兩者抗菌作用機理不 同，前者主要是通過抑制細菌的DNA迴旋酶，而破壞了細菌的代謝和增殖，能迅速把細菌殺 死，殺菌效果穩定，後者主要是通過抑制細菌細胞壁粘肽酶的活性，阻礙細胞壁的形成，從 而殺死細菌，將二者有機結合能有效地在細菌繁殖的不同階段阻斷其複製，可顯著增強藥 物的抗菌作用。因此，本發明通過處方篩選、製劑工藝研究，製備安全有效且方便給藥的長 效複方甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液，對當前極為流行的畜禽消化道和呼吸道疾 病的治療更具實際意義。

發明內容
本發明的目的在於提供一種安全高效且用藥方便的適用於畜禽應用的甲磺酸達 氟沙星_阿莫西林混懸注射液及其製備方法與應用方法。本發明的目的通過以下技術方案實現—種適用於畜禽應用的甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液，製劑組成按質量 /體積計為(1)甲磺酸達氟沙星原料藥2. 5% ；(2)阿莫西林原料藥15% ；(3)助懸劑 1 3%; (4)抗氧化劑 0. 008 0. 024 % ；(5)乳化劑 0. 20 0. 60% ；(6)按體積/體積計補充注射用油酯至混懸注射液的全量；其中所述的助懸劑為單硬脂酸鋁或聚乙烯吡咯烷酮；所述的抗氧化劑為丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯的混合物，按質量/體積計配 制如下丁基羥基茴香醚為0. 004 0. 012%，丁基羥基甲苯為0. 004 0. 012% ；所述乳化劑為卵磷脂和司盤-80的混合物，其中卵磷脂按質量/體積計為0. 05 0. 15%，司盤-80 為 0. 15 0. 45% ；作為優先方案
所述注射用油酯為注射用大豆油或棉籽油或三乙酸甘油酯中的其中一種。溶劑體系中助懸劑的濃度按質量/體積計為2%。所述的抗氧化劑中的丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯按質量/體積計為 0. 012%。所述的注射用油酯為注射用大豆油。溶劑體系中乳化劑卵磷脂的濃度按質量/體積計為0. 05%，司盤-80的濃度按質 量/體積計為0. 45%。申請人:提供了一種甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液的製備方法，製劑組成 按質量/體積計為(1)甲磺酸達氟沙星原料藥2. 5% ；(2)阿莫西林原料藥15% ；(3)助懸劑 1 3%;(4)抗氧化劑 0. 008 0. 024% ；(5)乳化劑 0. 20 0. 60% ；(6)按體積/體積計補充注射用油酯至混懸注射液的全量。本發明的製備步驟是(1)按配方量將甲磺酸達氟沙星原料藥和阿莫西林原料藥分別用超微粉碎方法得 到粒徑小於10 μ m的藥物微粉；(2)按配方量向注射用油酯中加入助懸劑，於150 160°C加熱並攪拌40min，使之 形成凝膠，置室溫下備用；(3)向步驟(2)的凝膠中加入步驟(1)的甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉， 按配方量加入抗氧化劑和乳化劑，用高速均質分散機在SOOOr/min下分散20min，得到甲磺 酸達氟沙星_阿莫西林混懸液；(4)將步驟(3)混懸液倒入膠體磨繼續攪拌，得到甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸 注射液。本發明製備甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液可以在畜禽藥學中推廣應用。本發明製備甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液給藥量的應用，在治療畜禽敏 感性細菌引起的呼吸道或消化道感染的給藥量肌內注射為0. lmL/kg體重，每2日一次。本發明利用延緩釋放和延緩吸收的方法，製備過程中採用注射用大豆油等植物油 或油酯與其他輔料形成凝膠，以凝膠形式形成凝膠骨架物，製成藥物的油溶液，使甲磺酸達 氟沙星和阿莫西林微粉分散於凝膠體系中，從而延緩藥物的擴散和溶出，以延長藥物有效 作用時間，提高對各種敏感菌所致疾病的治療效果，是治療當前消化道和呼吸道感染性疾 病的良好藥物。採用本發明得到的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液為白色油狀混懸液，有 青黴素類的刺鼻氣味，甲磺酸達氟沙星含量為2. 5%，阿莫西林含量為15%，混懸液中藥物 粒徑均小於15 μ m，符合混懸注射液的要求。該製劑製備方法簡單，產品質量穩定，且具有 明顯的長效緩釋作用，既提高了藥物的治療效果，又減少了給藥頻率，能有效治療消化道和 呼吸道疾病，降低大規模養殖的勞動成本，節省人力和物力，能較長時間維持良好的治療效 果，是一種對畜禽消化道和呼吸道疾病具有長效作用的新型獸藥製劑，具有極高的實用價值。


圖1為注射甲磺酸達氟沙星注射液、阿莫西林注射液和甲磺酸達氟沙星_阿莫西 林混懸注射液對豬肌內注射後血漿中甲磺酸達氟沙星濃度_時間曲線。圖2 為注射甲磺酸達氟沙星注射液、阿莫西林注射液和甲磺酸達氟沙星-阿莫西 林混懸注射液對豬肌內注射後血漿中阿莫西林濃度_時間曲線。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細說明。這些實施例僅用於說明本發明 而不限制本發明要求保護的範圍。本發明目標是獲得一種甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液。該注射液的藥用 成分為甲磺酸達氟沙星和阿莫西林，藥物的溶劑體系主要為植物油或油酯，與助懸劑形成 凝膠，以凝膠形式形成凝膠骨架物，使甲磺酸達氟沙星和阿莫西林微粉分散於凝膠體系中 製成具有長效作用的混懸注射液。其中凝膠體系佔製劑總體積的70 80%，藥物微粉佔 製劑總體積的20 30%。在製備過程中藥物甲磺酸達氟沙星和阿莫西林經超微粉碎得 到粒徑小於10 μ m的微粉；抗氧化劑選自丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯中的一種或兩種 的混合物，兩種抗氧化劑的濃度均為0. 004 0. 012% (W/V)，優選為0. 012% (W/V)。溶劑體系由注射用油酯和助懸劑製成透明的凝膠溶劑體系。其中注射用油酯為注 射用大豆油、棉籽油或三乙酸甘油酯中的一種，優選注射用大豆油；注射用油酯加熱溫度為 150 160°C，時間為40min ；助懸劑選自單硬脂酸鋁、聚乙烯吡咯烷酮中的一種，溶劑體系 中助懸劑的濃度為1 3% (W/V)，優選為2% (W/V)；所述乳化劑選自卵磷脂和司盤-80中 的一種或兩種的混合物，溶劑體系中卵磷脂的濃度為0. 05 0. 15% (W/V)，優選為0. 05% (W/V)，司盤-80 的濃度為 0. 15 -0. 45% (W/V)，優選為 0. 45% (W/V)。本發明中，凝膠體系、甲磺酸達氟沙星和阿莫西林微粉、抗氧化劑、乳化劑需在膠 體磨中充分攪拌混合才能得到甲磺酸達氟沙星_阿莫西林長效混懸注射液。下面將通過具 體的實施例對本發明作詳細的介紹，試驗中藥物粒徑形態觀察使用光學顯微鏡，粒徑測定 使用顯微鏡測微尺，注射液的藥物含量採用高效液相色譜_紫外檢測法。混懸注射液的制 備均在無菌室進行。實施例1本發明甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液製備工藝如下(1)取甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥，在無菌操作間中用超微粉碎機粉碎得 到粒徑小於10微米的甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉。(2)取注射用大豆油IOOOmL至IOOOmL燒杯中，加入單硬脂酸鋁10g，150 160°C 加熱攪拌40min，製成透明的凝膠，用65目紗篩過濾，室溫下貯存備用。(3)取步驟⑴獲得的甲磺酸達氟沙星原料藥微粉25g和阿莫西林微粉150g至 IOOOmL燒杯中，加入少量步驟(2)製得的凝膠充分浸潤藥物，加入丁基羥基茴香醚0. 04g, 丁基羥基甲苯0. 04g，卵磷脂0. 5g和司盤-801. 5g，再加入步驟(2)製得的凝膠至IOOOmL, 用高速均質分散機在8000r/min分散20min。
(4)將步驟(3)獲得的藥物體系倒入膠體磨中繼續攪拌4min，再經無菌分裝、無菌 密封等常規處理後，即得本例的甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液。參照《中華人民共和國獸藥典》2005版，對該甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注 射液的外觀性狀，微粒大小，沉降體積比，重新分散性，通針性等項目進行檢測，結果外觀性 狀，重新分散試驗，通針試驗等各項指標均符合要求，沉降體積比接近1，製劑的粒度分布均 勻，藥物粒徑均小於15 μ m，甲磺酸達氟沙星和阿莫西林藥物含量分別為投藥量的100. 5% 和 98. 2%。實施例2本發明甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液製備工藝如下(1)取甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥，在無菌操作間中用超微粉碎機經超微 粉碎得到粒徑小於10 μ m的甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉。(2)取注射用大豆油IOOOmL至IOOOmL燒杯中，加入單硬脂酸鋁20g，150 160°C 加熱攪拌40min，製成透明的凝膠，用65目紗篩過濾，室溫下貯存備用。(3)取步驟(1)獲得的甲磺酸達氟沙星微粉25g和阿莫西林微粉150g於IOOOmL 燒杯中，加入少量步驟(2)製得的凝膠充分浸潤藥物，加入丁基羥基茴香醚0. 12g，丁基羥 基甲苯0. 12g，卵磷脂0. 5g和司盤-803.0g，再加入步驟(2)製得的凝膠至lOOOmL，高速均 質分散機8000r/min分散20min。(4)將步驟(3)分散後的藥物體系倒入膠體磨中繼續攪拌4min，再經無菌分裝、無 菌密封等常規處理後，即得本例的甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液。參照《中華人民共和國獸藥典》2005版，對該甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注 射液的外觀性狀，微粒大小，沉降體積比，重新分散性，通針性等項目進行檢測，結果外觀性 狀，重新分散試驗，通針試驗等各項指標均符合要求，沉降體積比接近1，製劑的粒度分布均 勻，藥物粒徑均小於15 μ m，甲磺酸達氟沙星和阿莫西林藥物含量分別為投藥量的101.6% 和 98. 6%。實施例3本發明甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液的製備工藝如下(1)取甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥，在無菌操作間中用超微粉碎機經超微 粉碎得到粒徑小於10 μ m的甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉。表1生物利用度實驗中交叉試驗設計
周期—
1 2 3 血漿樣品測定
A
阿莫西林普通注射劑
甲磺酸達氟沙星普通注 射劑
甲磺酸達氟沙星-阿莫 西林混懸液
組別 B_
甲磺酸達氟沙星普通注 射劑
甲磺酸達氟沙星-阿莫西 林混懸液
阿莫西林普通注射劑
_C_
甲磺酸達氟沙星-阿莫西 林混懸液
阿莫西林普通注射劑
甲磺酸達氟沙星普通注 射劑
7
甲磺酸達氟沙星測定取血漿樣品於室溫自然解凍。準確吸取血漿0. 5mL於離心 管中，加入乙腈2mL，渦旋5min，以lOOOOr/min離心lOmin，取上清液於另一離心管中，沉澱 物再加入乙腈ImL提取，合併再次提取的上清液，50°C氮氣吹乾。殘渣用流動相0. 5mL溶解， 過0. 22 μ m濾膜，用HPLC測定。阿莫西林測定取血漿樣品於室溫自然解凍。準確吸取血漿0.5mL於離心管中， 加入超純水lmL，漩渦混勻，加入20%三氯乙酸溶液lmL，渦旋2min，以10000r/min離心 lOmin，取上清液於另一離心管中，加入7%甲醛溶液0. 5mL，漩渦混勻，100°C沸水浴中加熱 45min,再立即用冰水冷卻5min，加入氯化鈉0. 5g，乙醚5mL，在振蕩器上以230次/min振蕩 20min, 60°C水浴氮氣吹乾。殘渣用流動相0. 5mL溶解，達0. 22 μ m濾膜，用HPLC測定。工作曲線的繪製精密吸取空白血漿0.45mL，置於IOmL的離心管中，添加適量的甲磺酸達氟沙星 標準溶液使甲磺酸達氟沙星濃度分別為0. 025,0. 05,0. 1,0. 5、1、和2. 5μ g/mL ；另取空 白血漿0. 45mL,添加適量的阿莫西林標準溶液，使阿莫西林濃度分別為0. 1,0. 25,0. 5、1、 5和20 μ g/mL,漩渦混合Imin後靜置30min。按照血漿樣品處理方法處理後，用HPLC法 測定。每個濃度3個重複，重複3天，將所得峰面積與對應添加濃度進行擬合，繪製工作 曲線，得出回歸方程甲磺酸達氟沙星y = 103. 16x-0. 2771 (r = 0. 9999)，阿莫西林y = 24. 441x+0. 1262(r = 0. 9999)。檢測限與定量限取空白豬血漿加入適當濃度的標準溶液，配製一系列濃度較低的樣品，按血漿樣 品製備方法製備後進行HPLC檢測，每個濃度重複5次，在不同時間重複操作5次，取25次 測定結果均值S和N，以達到S/N = 3時樣品的最低濃度為方法的檢測限，回收率和變異系 數均達到定量分析要求時樣品的最低濃度確定為方法的定量限(LOQ)。該方法的檢測限為 甲磺酸達氟沙星0. 02 μ g/mL,阿莫西林0. 05 μ g/mL ；定量限為甲磺酸達氟沙星0. 05 μ g/ mL，阿莫西林 0. 10 μ g/mL。回收率和精密度試驗準確吸取空白血漿0. 45mL於IOmL的離心管中，添加適量的標準液，使甲磺酸達 氟沙星濃度分別為0. 05,0. 5和5 μ g/mL,阿莫西林濃度分別為0. 1、2和20 μ g/mL，漩渦混 合Imin後靜置30min。按血漿樣品樣品處理方法處理，用HPLC測定。每個濃度樣品測定3 次，重複3天，分別計算回收率和日內、日間變異係數。血漿中甲磺酸達氟沙星添加濃度為 0. 05 5μ g/mL時的平均回收率為89. 4 100. 6%，RSD為1. 3 3. 0%;阿莫西林添加濃 度為0. 10 20 μ g/mL時的回收率為89. 0% 97. 7%,RSD為6. 12. 7%。表明該方 法能滿足藥物動力學試驗。高效液相色譜條件甲磺酸達氟沙星測定色譜柱為Agilent SB-Aq色譜柱，250_X4. 6_，5 μ m ； 流動相0.05mol/L磷酸二氫鈉緩衝液(含每IOOOmL含乙酸銨2. 3g，pH3.0)乙腈= 80 20 (V/V)；檢測波長 282nm ；流速1. OmL/min ；柱溫:35°C ；進樣體積:20μ L。阿莫西林測定色譜柱為Agilent SB-Aq色譜柱，250mmX4. 6mm，5 μ m ；流動相 0.05mol/L磷酸二氫鈉緩衝液(pH5.6)乙腈=80 20 (ν/ν)；檢測波長激發波長 355nm，發射波長:435nm ；流速1. OmL/min ；柱溫:35°C ；進樣體積:80μ L。
數據處理用藥動學軟體WinNonlin (Version 5. 2. 1)對血藥濃度-時間數據進行擬合，用非 房室模型計算藥動學數據，比較3種不同製劑的藥動學參數，計算相對生物利用度。結果與分析給豬分別肌內注射甲磺酸達氟沙星普通注射劑、阿莫西林普通注射劑和甲磺酸達 氟沙星_阿莫西林混懸液後，血漿中甲磺酸達氟沙星和阿莫西林的濃度_時間曲線見附圖 1，藥動學參數見表2。結果表明，本發明甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液肌內注射 後，甲磺酸達氟沙星的消除半衰期(Τ1/2λζ)較甲磺酸達氟沙星普通注射劑延長了 3倍，阿莫 西林的消除半衰期較阿莫西林普通注射劑延長14倍。因此，本發明甲磺酸達氟沙星-阿莫 西林混懸注射液具有較好的緩釋效果，生物利用度高。表2豬肌注甲磺酸達氟沙星和阿莫西林3種不同製劑的藥動學參數
權利要求
一種適用於畜禽應用的甲磺酸達氟沙星 阿莫西林混懸注射液，其特徵在於製劑組成按質量/體積計為(1)甲磺酸達氟沙星原料藥 2.5％；(2)阿莫西林原料藥15％；(3)助懸劑1～3％；(4)抗氧化劑 0.008～0.024％；(5)乳化劑0.20～0.60％；(6)按體積/體積計補充注射用油酯至混懸注射液的全量；其中所述的助懸劑為單硬脂酸鋁或聚乙烯吡咯烷酮；所述的抗氧化劑為丁基羥基茴香醚和丁基羥基甲苯的混合物，按質量/體積計配製如下丁基羥基茴香醚為0.004～0.012％，丁基羥基甲苯為0.004～0.012％；所述乳化劑為卵磷脂和司盤 80的混合物，其中卵磷脂按質量/體積計為0.05～0.15％，司盤 80為0.15～0.45％；所述注射用油酯為注射用大豆油或棉籽油或三乙酸甘油酯中的其中一種。
2.根據權利要求1所述的注射液，其特徵在於，溶劑體系中助懸劑的濃度按質量/體積 計為2%。
3.根據權利要求1所述的注射液，其特徵在於，所述的抗氧化劑中的丁基羥基茴香醚 和丁基羥基甲苯按質量/體積計為0. 012%。
4.根據權利要求1所述的注射液，其特徵在於，所述的注射用油酯為注射用大豆油。
5.根據權利要求1所述的注射液，其特徵在於，溶劑體系中乳化劑卵磷脂的濃度按質 量/體積計為0. 05%，司盤-80的濃度按質量/體積計為0. 45%。
6.權利要求1所述的製劑的製備方法，其特徵在於按照下列步驟(1)按配方量將甲磺酸達氟沙星原料藥和阿莫西林原料藥分別用超微粉碎方法得到粒 徑小於10 μ m的藥物微粉；(2)按配方量向注射用油酯中加入助懸劑，於150 160°C加熱並攪拌40min，使之形成 凝膠，置室溫下備用；(3)向步驟(2)的凝膠中加入步驟(1)的甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉，按配 方量加入抗氧化劑和乳化劑，用高速均質分散機在SOOOr/min下分散20min，得到甲磺酸達 氟沙星_阿莫西林混懸液；(4)將步驟(3)混懸液倒入膠體磨繼續攪拌，得到甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液。
7.權利要求1所述的甲磺酸達氟沙星_阿莫西林混懸注射液在畜禽藥學中的應用。
8.權利要求1所述製劑的給藥量的應用，其特徵在於，治療畜禽敏感性細菌引起的呼 吸道或消化道感染的給藥量肌內注射為0. lmL/kg體重，每2日一次。(2)阿莫西林原料藥15% ； 1 3% ；0. 008 0. 024% ； 0. 20 0. 60% ；⑶助懸劑(4)抗氧化劑(5)乳化劑
全文摘要
本發明屬於畜禽用藥製劑製備技術領域。具體涉及一種畜禽用的甲磺酸達氟沙星-阿莫西林混懸注射液，其製備方法與用。本發明的製劑中甲磺酸達氟沙星含量為2.5％(W/V)，阿莫西林含量為15％(W/V)，其餘為注射用油酯、助懸劑、抗氧化劑和乳化劑。製備方法為先將注射用油酯和助懸劑加熱攪拌製成凝膠，然後加入甲磺酸達氟沙星和阿莫西林原料藥微粉、抗氧化劑、乳化劑，經高速分散機、膠體磨分散均質，製備成混懸劑。本發明製備工藝簡單，製備的混懸注射液符合藥典要求，經肌內注射後對消化道和呼吸道疾病具有明顯的長效作用，是一種對畜禽消化道和呼吸道疾病具有長效作用的新型獸藥製劑。
文檔編號A61K31/43GK101982173SQ20101028622
公開日2011年3月2日 申請日期2010年9月16日 優先權日2010年9月16日
發明者劉振利, 彭大鵬, 戴夢紅, 潘源虎, 王旭, 王玉蓮, 袁宗輝, 陳冬梅, 陶恆勳, 陶燕飛, 黃玲利 申請人:華中農業大學