包含格雷類藥物和阿司匹林鹽的藥物組合物的製作方法
2023-08-09 17:31:36 4
專利名稱：包含格雷類藥物和阿司匹林鹽的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型的藥物組合物，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學上可接受的載體組成，用於預防、延緩進展或治療患者急性冠脈症候群、心絞痛、心血管或腦血管系統疾病，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
心血管疾病(CVD)包括缺血性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦卒中或周圍血管病，是導致人類死亡的主要病因。我國心血管疾病從1990年起持續為居民首位死亡原因，2008年《中國衛生事業發展情況統計公報》顯示，心血管疾病導致的死亡人數已佔全國總死亡人數的40. 27%,尤其35 54歲青壯年死亡人數增加最為迅猛。1998年WHO全 球健康報告顯示，如果不加以控制，到2030年我國冠心病患病率將比2000年增加3. 7倍。因此控制心血管疾病蔓延成為我國21世紀提高人民健康水平的重中之重(非專利文獻I)。阿司匹林為非留體抗炎藥，曾經僅僅被當作一種解熱鎮痛藥，但近年來研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通過抑制血小板的環氧酶，減少前列腺素的生成而起作用；可用於抗血栓對血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，臨床用於預防一過性腦缺血發作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈萎縮或其他手術後的血栓形成；也可用於治療不穩定型心絞痛。已有超過100項隨機對照臨床試驗匯總分析表明，在心血管高危患者中抗血小板藥物阿司匹林或其藥學上可接受的鹽或酯長期治療能夠使嚴重血管事件聯合終點發生率降低約1/4，其中非致死性心肌梗死的危險減低1/3，非致死性卒中的危險減低1/4，血管事件死亡率減低1/6 (非專利文獻2、3)。由於阿司匹林水溶性差，且口服後對胃腸黏膜有較強的刺激性，常引起噁心、嘔吐、上腹部不適、厭食等不良反應，可誘發、加重胃潰瘍，引起胃出血；阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯例如阿司匹林胺基酸鹽或阿司匹林金屬鹽，不僅與阿司匹林具有相同的藥理作用，而且水溶性好，容易吸收，同時減少了胃腸道的刺激，降低不良反應，生物利用度進一步提高，與格雷類藥物組合製成口服製劑，獲得了意想不到的治療效果。目前國內外已上市的阿司匹林口服製劑有精氨酸阿司匹林片、賴氨匹林散、賴氨匹林腸溶片、賴氨匹林腸溶膠囊、賴氨匹林顆粒劑以及阿司匹林鋅膠囊等。格雷類藥物屬血小板聚集抑制劑，是一種高選擇性二磷酸腺苷(ADP)受體拈抗齊U。其作用機制是選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GP Ilb/IIIa複合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一個機制是還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增，抑制其它激動劑誘導的血小板聚集；它對血栓素A、前列環素合成及磷酸脂酶活性沒有影響。用於預防、延緩進展或治療患者急性冠狀動脈症候群、缺血性腦中風、急性缺血或遊血、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)或內支架植入術後血栓形成、腦梗死、冠心病經皮冠狀動脈血管重建術(PCI)。目前國內外上市的格雷類藥物口服製劑有硫酸氫氯吡格雷片、氯吡格雷片、鹽酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、鹽酸普拉格雷片、鹽酸沙格雷酯片和鹽酸阿那格雷片等。阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯和格雷類藥物組合成劑量固定配比的複方制齊U，用於預防、延緩進展或治療患者心腦血管病，如與動脈粥樣硬化或糖尿病有關的血栓栓塞疾患，如急性冠狀動脈症候群、不穩定性心絞痛、大腦病發作、血管成形、動脈內膜切除或安放血管內金屬支架後的再狹窄，或者與血栓溶解後再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周動脈疾病、血液透析、耳纖維性顫動有關的血栓栓塞疾病，還用在使用血管移植體、冠狀動脈架橋時，或者用於放療時減輕副作用。聯合用藥的益處還在於不同作用機制的藥物作用可以累加、協同或互補，並鈍化反向調節代償，提高療效；減少單一藥用量過大而引起的藥物不良反應，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和相關疾病，有利於個體化治療；改善患者的生活質量，提高患者的順應性；可協同加強對器官的保護。因此當前國內外一致推薦採用包括劑量固定配比的複方製劑在內的聯合用藥方案治療心腦血管疾病患者。硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片，國外已經上市，規格分別為75mg/75mg、 75mg/1OOmg>75mg/150mg和150mg/300mg,用於預防、延緩進展或治療急性冠脈症候群、不穩定型心絞痛、經皮冠狀動脈介入治療、支架植入、心肌梗死或溶栓。專利文獻I公開了涉及一種包含活性成分組合的藥物組合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，這兩種成分以游離態或藥學可接受鹽的形式存在。專利文獻2公開了具有蓋倫單位劑型並且同時含有由乙醯水楊酸和氯吡格雷硫酸氫鹽組成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的藥物組合物。專利文獻3公開了包含納米粒氯吡格雷和阿司匹林組合或其鹽或衍生物的組合物，其具改進的氯吡格雷生物利用度。專利文獻4公開了一種複方組合物的緩釋製劑，即阿司匹林與氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽的複方緩釋製劑，由主藥、起緩釋作用的輔料和其他輔料組成。專利文獻5公開了一種使各活性成分互相不接觸片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少含有一個氯吡格雷硫酸氫鹽片和一個乙醯水楊酸片。專利文獻6公開了一種新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氫鹽或(+)-(S_)-a-(2-氯苯基)-4，5，6，7_四氫噻嗯並[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氫鹽及其製備方法。專利文獻7涉及了氯吡格雷化合物以及在作為血小板凝聚抑制劑的應用。專利文獻8涉及了阿司匹林的晶型和製備方法。本發明的藥物組合物，每天給藥I 3次，優選為每天一次，這樣患者使用非常方便，可以有效地預防或治療患者心腦血管病例如急性冠脈症候群或不穩定型心絞痛，同時改善了患者服藥的順應性，提高患者的生活質量。非專利文獻I :中國醫師協會心血管內科醫師分會、中華內科雜誌編輯委員會.心血管疾病一級預防中國專家共識.中華內科雜誌，2010年2月，49(2)，174-185非專利文獻2 :中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜誌編輯委員會.阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病中的臨床應用中國專家共識(2005).繼續醫學教育，第20卷第I期，36-39
非專利文獻3 :缺血性腦血管病阿司匹林規範應用共識專家組.規範應用阿司匹林治療缺血性腦血管病的專家共識.中華內科雜誌，2006年I月，第45卷第I期，81-82專利文獻I :中國專利CN1211922A、美國專利US5989578 (A)專利文獻2 :中國專利CN1359294A、歐洲專利EP1178809A1專利文獻3 :中國專利CN101237868A專利文獻4 :中國專利CN101703513A專利文獻5 :中國專利CN101584680A專利文獻6 :中國專利CN1305483A、日本專利JP2002518399T專利文獻7 :歐洲專利EP99802A1、美國專利US4529596A·專利文獻8 :美國專利 US2890240A、US3235583A
發明內容
本發明的目的在於提供一種新型的藥物組合物，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為阿司匹林胺基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙醯水楊酸酯，用於預防、延緩進展或治療患者急性冠脈症候群、心絞痛、心腦血管疾病，減少心腦血管病的發病率和/或死亡率，降低藥物不良反應，同時改善患者服藥的順應性。本發明的另一個目的還在於提供所述的藥物組合物為藥學上可接受的各種藥物劑型，優選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、分散片、顆粒劑、幹混懸劑、三層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、滴丸劑、微丸劑、丸劑、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片。本發明解決的技術方案如下(I) 一種藥物組合物，其特徵在於，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為阿司匹林胺基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙醯水楊酸酯。本發明所述的藥物組合物的藥物劑型為藥學上可接受的各種劑型，選自為非緩控釋劑型、緩控釋劑型或注射劑；其中所述的非緩控釋劑型選自片劑、膠囊劑、雙層片劑、分散片、顆粒劑、幹混懸齊U、腸溶片、腸溶膠囊、多層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、泡騰片、散劑、口腔崩解片、咀嚼片、口服混懸劑、□服溶液劑、□服乳劑、含片、舌下片、II劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑、噴霧劑、膜劑、乳劑、搽劑、凝膠劑或透皮帖劑；優選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒劑、幹混懸劑、三層片劑、滴丸劑、微丸劑、丸劑、分散片、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑、泡騰片或咀嚼片；更優選為片劑、膠囊劑、雙層片劑、腸溶片、腸溶膠囊、顆粒劑或幹混懸劑；其中所述的緩控釋劑型選自緩釋片、緩釋膠囊、控釋片或控釋膠囊；其中所述的注射劑選自小容量注射劑、無菌凍乾粉針、無菌粉末分裝或大容量注射劑。本發明所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯為血小板聚集抑制劑，選自氯批格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奧扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、替卡格雷(ticagrelor)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依諾格雷(Elinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、煙格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、達美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、卩比嗎格雷(Pirmagrel)、羅拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其藥學上可接受的鹽或酯；與阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯組合，單位劑量為O. I lOOOmg，優選為O. I 500mg，優選為O. 5 300mg,更優選為O. 5 150mg ；其中所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯選自氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依諾格雷、或其藥學上可接受的鹽或酯；優選已經上市的那些；更優選為氯吡格雷、硫酸氫氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、鹽酸氯吡格雷、樹脂酸氯吡格雷、普拉格雷、鹽酸普拉格雷、馬來酸普拉格雷、氫 溴酸普拉格雷醋酸合物、沙格雷酯、鹽酸沙格雷酯、奧扎格雷、奧扎格雷鈉、鹽酸奧扎格雷、奧扎格雷酯、鳥氨酸奧扎格雷、賴氨酸奧扎格雷、奧扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、鹽酸阿那格雷、替卡格雷、鹽酸替卡格雷、噻氯匹定、鹽酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四鈉。格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯可以結晶、部分結晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構體、右旋異構體、消旋體、對映異構體、非對映異構體或光學異構體存在。專利文獻EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872AU CN1217186A、JP6041139A, EP0542411A2、CN1074446A、 EP0542411A2、 JP6041139A、 US5288726A、 US4485258、 JP58032847A,JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、 US3932407、 USRE31617、 US4146718、 CN1738623A、 CNlO1463035A、CN101558071A、CN101558048A、W00034283AU EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、W00192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、US4051141A、US 4127580A、US5721219A、CN1119869A、W09418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A 所公布的那些，在此將此全文引入作為參考。本發明所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為阿司匹林胺基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙醯水楊酸酯，優選為阿司匹林胺基酸鹽；按阿司匹林計算，與格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯組合，單位劑量為50 400mg，優選為75 375mg，優選為75 325mg，優選為 75 300mg，優選為 75 150mg，更優選為 75mg、81mg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg 或 325mg ；其中所述的阿司匹林胺基酸鹽選自阿司匹林精氨酸鹽、阿司匹林賴氨酸鹽、阿司匹林蘇氨酸鹽、阿司匹林亮氨酸鹽、阿司匹林異亮氨酸鹽、阿司匹林纈氨酸鹽、阿司匹林蛋氨酸鹽、阿司匹林色氨酸鹽、阿司匹林苯丙氨酸鹽、阿司匹林組氨酸鹽、阿司匹林甘氨酸鹽、阿司匹林酪氨酸鹽、阿司匹林丙氨酸鹽、阿司匹林胱氨酸鹽、阿司匹林半胱氨酸鹽、阿司匹林天門冬氨酸鹽、阿司匹林脯氨酸鹽、阿司匹林絲氨酸鹽、阿司匹林鳥氨酸鹽、阿司匹林穀氨酸鹽或阿司匹林甲硫氨酸鹽；優選已經上市的那些；更優選為阿司匹林精氨酸鹽(Arginine Aspirin或Arginine Acetylsalicylate,亦稱為精氨匹林、精氨酸阿司匹林)或阿司匹林賴氨酸鹽(Lysine Aspirin或Lysine Acetylsalicylate,亦稱為賴氨匹林、賴氨酸阿司匹林)；其中所述的阿司匹林金屬鹽優選已經上市的那些；更優選為阿司匹林鋅、阿司匹林鈉、阿司匹林鈣、阿司匹林鎂、阿司匹林鋁、阿司匹林銅、阿司匹林鉀、阿司匹林鐵或阿司匹林鍶；其中所述的乙醯水楊酸酯優選為乙醯水楊酸甲酯或阿司匹林愈創木酚酯。阿司匹林的化學名稱為2_(乙醯氧基)苯甲酸，英文名稱為Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式為C9H8O4,分子量為180. 16,其化學結構式如式(I)所示
權利要求
1.一種藥物組合物，其特徵在於，它由O. I IOOOmg的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和50 400mg的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學上可接受的載體組成，其中所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為阿司匹林胺基酸鹽、阿司匹林金屬鹽或乙醯水楊酸酯。
2.如權利要求I所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯按阿司匹林計算的重量比為O.00025 20 I。
3.如權利要求1、2任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯為50 300mg的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林胺基酸鹽，其中所述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯按氯吡格雷計算和阿司匹林胺基酸鹽按阿司匹林計算的重量比為O. 125 6 I。
4.如權利要求1、2任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯為I. 25 SOmg的普拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林胺基酸鹽，其中所述的普拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯按普拉格雷計算和阿司匹林胺基酸鹽按阿司匹林計算的重量比為 O. 003 I. 6 I。
5.如權利要求1、2任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯為12. 5 400mg的沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為50 400mg的阿司匹林胺基酸鹽，其中所述的沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽或酯和阿司匹林胺基酸鹽按阿司匹林計算的重量比為O. 03 8 I。
6.如權利要求I至5任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林。
7.如權利要求I至3、6任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯為硫酸氫氯吡格雷，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林，且硫酸氫氯吡格雷和精氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和精氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氫氯吡格雷的重量按氯吡格雷計算，精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計笪ο
8.如權利要求I至3、6任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的氯吡格雷或其藥學上可接受的鹽或酯為硫酸氫氯吡格雷，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為賴氨酸阿司匹林，且硫酸氫氯吡格雷和賴氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷50mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯卩比格雷75mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷150mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷150mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林81mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;硫酸氫氯卩比格雷300mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;硫酸氫氯批格雷300mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 其中硫酸氫氯吡格雷的重量按氯吡格雷計算，賴氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計笪ο
9.如權利要求1、2、4、6任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的普拉格雷或其藥學上可接受的鹽或酯為普拉格雷，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林，且普拉格雷和精氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷.2.5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷2. 5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷5mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷IOmg和精氨酸阿司匹林325mg ； 普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林75mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林81mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林IOOmg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林150mg ;普拉格雷 20mg和精氨酸阿司匹林162mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林200mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林300mg ;普拉格雷20mg和精氨酸阿司匹林325mg ； 其中精氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計算。
10.如權利要求1、2、5、6任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，其中所述的沙格雷酯或其藥學上可接受的鹽或酯為鹽酸沙格雷酯，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為賴氨酸阿司匹林，且鹽酸沙格雷酯和賴氨酸阿司匹林選自下述固定劑量的組合 鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯25mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯50mg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯IOOmg和賴氨酸阿司匹林325mg ； 鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林75mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林8Img ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林IOOmg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林150mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林162mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林200mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林300mg ;鹽酸沙格雷酯200mg和賴氨酸阿司匹林325mg ；其中鹽酸沙格雷酯的重量按鹽酸沙格雷酯計算，賴氨酸阿司匹林的重量按阿司匹林計算
全文摘要
本發明涉及一種新型的藥物組合物，它由0.1～1000mg的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯和50～400mg的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯以及至少一種藥學上可接受的載體組成；其中所述的格雷類藥物或其藥學上可接受的鹽或酯為氯吡格雷、普拉格雷、沙格雷酯、奧扎格雷、阿那格雷、替卡格雷、帕米格雷、噻氯匹定、或其藥學上可接受的鹽或酯，所述的阿司匹林的藥學上可接受的鹽或酯為精氨酸阿司匹林或賴氨酸阿司匹林；用於預防、延緩進展或治療患者急性冠脈症候群、心絞痛或心腦血管病，減少心腦血管病的發病率和/或死亡率，降低藥物不良反應，同時改善患者服藥的順應性。
文檔編號A61K31/225GK102755336SQ201110105588
公開日2012年10月31日 申請日期2011年4月26日 優先權日2011年4月26日
發明者符靠 申請人:符靠