製備7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法,7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍...的製作方法
2023-07-05 13:23:01 1
專利名稱：製備7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法,7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法以及由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物的鹽、其水合物和包含它們作為活性成分的組合物
其中R1代表氫原子或羧基保護基團；R2代表取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基或雜環基；R3代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，醯基，保護或未保護的羥基和保護或未保護的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或亞氨基，保護或未保護的或取代或未取代的氨基、亞烷基、氧代基團和各自與R4所結合的碳原子構成環烷環的基團；R5代表氫原子，氨基保護基團，或取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；R6代表氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表滷原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保護或未保護的羥基。
背景技術：
作為用於製備通式[1]化合物的方法，已知的方法如WO97/29102所述。也就是說，所述文獻描述了通式[1]化合物的製備方法可以是，使由下列通式[4]代表的5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，X1代表滷原子，進行鋰化或格利雅反應，然後與硼酸三烷基酯反應，生成由下列通式[2c]代表的二氫異吲哚-5-硼酸(boronic acid)衍生物或其鹽
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R11代表氫原子或烷基；隨後在一種鈀配合物如雙(三苯膦)氯化鈀(II)、四(三苯膦)鈀(O)或類似物的存在下，使該二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽與由下列通式[3b]代表的7-滷代喹諾酮羧酸反應
其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X3代表滷原子。
在通式[1]化合物中，由下式代表的(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸
(以下稱之為T-3811)是具有極佳的抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌活性的化合物，需要研製出用於工業製備該化合物的方法。
而且，T-3811在中性附近的溶解度較低，因此也需要在生理學上可接受的pH下提高溶解度。
發明的公開為了研製出用於工業製備通式[1]的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物、包括T-3811的方法，本發明人進行了勤奮研究，從而發現，在金屬鈀的存在下，能夠容易地進行由下列通式[2]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R8和R9代表氫原子或低級烷基，或者一起構成包含該硼原子的環，與由下列通式[3]代表的7-離去基團-取代的喹諾酮羧酸之間的偶聯反應
其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X2代表離去基團。
進一步發現，能夠容易地得到由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物的方法
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，Z代表亞烷基，不是通過鋰化或格利雅反應進行常規的硼酸化作用(borodation)，而是在一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-滷代二氫異吲哚衍生物
其中R3、R4、R5和X1具有上述相同含義，與二烷氧基硼烷或烷氧基乙硼烷反應，而且還發現該通式[2a]化合物不經分離即可用於所謂的單罐反應，與通式[3]化合物反應生成由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物。
本發明人還發現，由下列通式[2b]代表的1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物
其中R4a代表烷基，R5、R8和R9具有上述相同含義，是極佳的中間體，用於製備由下列通式[1a]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物
其中R4a、R1、R2、R5、R6和A具有上述通式[1]化合物相同含義。
而且發現，使用4-滷代苄胺衍生物作為原料，能夠製備由下列通式[4a]代表的1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義。
進一步發現，作為製備由下列通式[3a]代表的7-溴-喹諾酮羧酸衍生物(其為可用於製備T-3811的中間體)的方法
其中R1b代表羧基保護基團；R7a代表取代或未取代的烷基；R2a代表取代或未取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基，一種極佳的工業製備方法是，使用2，4-二溴-3-羥基苯甲酸酯作為原料，通過下述各種中間體進行製備。
如上所述，本發明人對由通式[1]代表的7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物、包括T-3811和用於製備它們的中間體進行了勤奮研究，完成了本發明。
另外，本發明人檢查了各種未知的T-3811鹽，從而發現，其中T-3811的甲磺酸鹽在生理學上可接受的pH下的溶解度大大高於其他T-3811鹽，進一步發現T-3811甲磺酸鹽水合物不存在多晶現象，耐溼穩定性良好，因此非常適用於組合物，特別是作為製備原料，由此完成了本發明。
本說明書中除非另有說明，術語「滷原子」指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；術語「烷基」指的是直鏈或支鏈C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；術語「鏈烯基」指的是直鏈或支鏈C2-10鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；術語「亞烷基」指的是直鏈或支鏈C1-10亞烷基，例如亞甲基、1，1-亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞己基、亞辛基等；術語「環烷基」指的是C3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等；術語「環烷環」指的是C3 -6環烷環，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷等；術語「亞烷基」指的是直鏈或支鏈C1-10亞烷基，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、1，2-二甲基亞乙基、1，3-二甲基三亞甲基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等；術語「烷氧基」指的是直鏈或支鏈C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；術語「烷氧基羰基」指的是烷氧基-CO-基團(其中烷氧基代表上述直鏈或支鏈C1-10烷氧基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等；術語「烷氨基」指的是直鏈或支鏈C1 -10烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基等；術語「烷硫基」指的是直鏈或支鏈C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；術語「烷基磺醯基」指的是直鏈或支鏈C1-10烷基磺醯基，例如甲磺醯基、乙磺醯基、正丙磺醯基、異丙磺醯基、正丁磺醯基、異丁磺醯基、仲丁磺醯基、叔丁磺醯基、戊磺醯基、己磺醯基、庚磺醯基、辛磺醯基等；術語「醯基」例如指的是甲醯基，直鏈或支鏈C2-5鏈烷醯基、如乙醯基、乙基羰基等，或芳醯基、如苯甲醯基、萘基羰基等；術語「芳基」例如指的是苯基或萘基；術語「芳基磺醯基」例如指的是苯磺醯基或萘磺醯基；術語「芳烷基」例如指的是苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基等；術語「雜環基」指的是含有選自氧原子、氮原子和硫原子的至少一個作為雜原子的4元、5元或6元環，該雜原子構成該環或其稠合環，例如氧雜環丁基、硫雜環丁基、氮雜環丁基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡咯烷基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或嗎啉基。
而且，本說明書中的術語「低級」指的是1至5個碳原子，但是在術語「低級鏈烯基」中的術語「低級」指的是2至5個碳原子。
氨基、低級烷氨基和亞氨基的保護基團包括所有可用作氨基保護基團的常規基團，例如醯基，如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、鄰溴苄氧基羰基、(一、二、三)氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、鄰苯二甲醯、琥珀醯基、丙氨醯、亮氨醯、1-金剛烷氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、新戊醯等；芳基低級烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷-或芳-磺醯基，如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等；二低級烷氨基低級亞烷基，如N，N-二甲氨基亞甲基等；芳基低級亞烷基，如亞苄基、2-羥基亞苄基、2-羥基-5-氯亞苄基、2-羥基-1-萘基亞甲基等；含氮雜環亞烷基，如3-羥基-4-吡啶基亞甲基等；亞環烷基，如亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3，3-二甲基-5-氧亞環己基等；二芳基-或二芳基低級烷基-磷醯基，如二苯基磷醯基、二苄基磷醯基等；含氧雜環烷基，如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲基等；取代的甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基等；等等。
羧基保護基團包括所有可用作羧基保護基團的常規基團，例如低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，如苯基、萘基等；芳基低級烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、雙(對甲氧基苯基)甲基等；醯基低級烷基，如乙醯甲基、苯甲醯甲基、對硝基苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、對甲磺醯苯甲醯甲基等；含氧雜環基，如2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基等；滷代低級烷基，如2，2，2-三氯乙基等；低級烷基甲矽烷基低級烷基，如2-(三甲基甲矽烷基)乙基等；醯氧基低級烷基，如乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基等；含氮雜環基低級烷基，如苯二醯亞氨甲基、琥珀醯亞氨甲基等；環烷基，如環己基等；低級烷氧基低級烷基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基等；芳基低級烷氧基低級烷基，如苄氧基甲基等；低級烷硫基低級烷基，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基低級烷基，如苯硫基甲基等；低級鏈烯基，如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基等。
羥基保護基團包括所有可用作羥基保護基團的常規基團，例如醯基，如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺醯)乙氧基羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、新戊醯、苯甲醯基等；低級烷基，如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基等；低級鏈烯基，如烯丙基等；芳基低級烷基，如苄基、對甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧和含硫雜環基，如四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基等；低級烷氧基-和低級烷硫基-低級烷基，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低級烷基-和芳基-磺醯基，如甲磺醯基、對甲苯磺醯基等；取代的甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二乙基異丙基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、叔丁基甲氧基苯基甲矽烷基等；等等。
R2代表的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基或雜環基的取代基，R3代表的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R4代表的烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R5代表的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基的取代基，R6代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R7a代表的烷基的取代基包括滷原子、氰基、保護或未保護的羧基、保護或未保護的羥基、保護或未保護的氨基、保護或未保護的低級烷氨基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、芳基、環烷基、低級鏈烯基和滷原子取代的低級烷基，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R7a可以被一個或兩個或多個這些基團取代。
而且，作為R7a代表的烷基的取代基，滷原子是優選的。
R8和R9一起構成的包含硼原子的環包括含有選自氧原子和氮原子的至少一個作為雜原子的5元至8元環，該雜原子構成該環和其稠合環，例如1，3，2-二氧雜borolane、1，3，2-二氧雜borinane、1，3，5，2-二氧雜氮雜borinane、1，3，5，2-三氧雜borinane、1，3，6，2-三氧雜borocane、1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane等。
X2代表的離去基團包括滷原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；滷素取代或未取代的烷磺醯氧基，如甲磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基等；芳磺醯氧基，如對氟苯磺醯氧基等。
作為R4a代表的烷基，低級烷基是優選的。
I、用於製備通式[1]化合物的方法和用於製備通式[2a]化合物的方法製備方法IA
製備方法IB
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、X2、A和Z具有上述相同含義。
通式[1]、[2]、[2a]、[3]、[4]、[5a]和[5b]化合物可以是鹽的形式。作為鹽，通常可以是在氨基等鹼性基團和羥基、羧基等酸性基團上所生成的已知鹽。作為在鹼性基團上所生成的鹽，例如無機酸鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機羧酸鹽，所述有機羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團上所生成的鹽，例如鹼金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；鹼土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機鹼鹽，鹼例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺(ephenamine)、N，N』-二苄基乙二胺等；等等。
製備方法IA(1)用於製備通式[1]化合物或其鹽的方法通式[1]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使用金屬鈀使通式[2]化合物或其鹽與通式[3]化合物或其鹽進行偶聯反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的鹼例如包括乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。鹼的摩爾量至少等於通式[3]化合物或其鹽的摩爾量，或優選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應所用的金屬鈀例如包括鈀-活性碳、鈀黑等。每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用金屬鈀的摩爾量至少為0.00001摩爾，優選為0.001至0.05摩爾。
通式[2]化合物或其鹽的摩爾量至少等於通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯反應通常可以在50-170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進行1分鐘至24小時。
順便地說，通式[3]化合物或其鹽例如可以通過WO 97/29102所述方法製備。
製備方法IIA(2.1)用於製備通式[2a]化合物或其鹽的方法通式[2a]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使用一種選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的鈀催化劑，使通式[4]化合物或其鹽與通式[5a]的二烷氧基硼烷或通式[5b]的烷氧基乙硼烷反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；脂族烴，如正己烷、環己烷等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的鹼例如包括乙酸鉀、叔丁醇鉀、二異丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯、三丁胺、三乙胺等。鹼的摩爾量至少等於通式[4]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應所用的金屬鈀例如包括金屬鈀如鈀-活性碳、鈀黑等；鈀鹽例如包括無機鈀鹽、如氯化鈀等，和有機鈀鹽、如乙酸鈀等；鈀配合物例如包括有機鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的鈀催化劑的摩爾量可以至少為0.00001摩爾，優選為0.001至0.05摩爾。
該反應所用的二烷氧基硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolane、兒茶酚硼烷等，烷氧基乙硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基-4』，4』，5』，5』-四甲基-1』，3』，2』-二氧雜borolane等。其摩爾量至少等於通式[4]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[4]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該反應可以在0-150℃、優選為80-110℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進行1-24小時。
(2.2)用於製備通式[1]化合物或其鹽的方法通式[1]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，在惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中，加入上述(2.1)中製得的不經從反應混合物分離的通式[2a]化合物或其鹽，若需要，另加入一種鈀催化劑，向其中加入通式[3]化合物或其鹽，進一步使它們反應。
當上述製備方法中的通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它們的鹽具有異構體(例如旋光異構體、幾何異構體、互變異構體等)時，可以使用這些異構體，並且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它們的鹽的氨基可以預先用一種常規保護基團保護起來，保護基團可以在反應後用本身已知的方法除去。
如此製得的通式[1]化合物或其鹽可以用至少一種常規方法分離和純化，例如萃取、結晶、柱色譜等。
在由本發明方法製備的通式[1]化合物中，作為優選的化合物可以提及這樣的通式[1]化合物，其中R2是取代或未取代的環烷基；R3是氫原子、滷原子或烷基；R4是氫原子或烷基；R5是氫原子或烷基；A是CH或C-R7，其中R7是滷原子、滷素取代或未取代的低級烷基或低級烷氧基。作為代表性化合物，例如可提及下列化合物1-環丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，8-氯-1-環丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-氟-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，7-(7-氯二氫異吲哚-5-基)-1-環丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(7-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-甲基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(2-甲基二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環丙基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(-)-1-環丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(-)-1-環丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(±)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，(+)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(6-氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，和1-環丙基-7-(4，7-二氟二氫異吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
而且，在由本發明方法製備的通式[2a]化合物中，作為優選的化合物可以提及這樣的通式[2a]化合物，其中R3是氫原子、滷原子或烷基；R4是氫原子或烷基；R5是氫原子或烷基；Z是1，1，2，2-四甲基亞乙基。作為代表性化合物，可提及例如下列化合物5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(±)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(+)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，(-)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚，和
4，7-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚。
II、用於製備1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物的方法
其中R4a、R5、R8、R9和X1具有上述相同含義，R5a代表取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基，R10代表氫原子或羧基保護基團。
通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物也可以使用其鹽的形式，作為鹽，通常可以是在氨基等鹼性基團和羥基、羧基等酸性基團上所生成的已知的鹽。作為在鹼性基團上所生成的鹽，例如包括無機酸鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團上所生成的鹽例如包括鹼金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；鹼土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機鹼鹽，鹼例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N』-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用於製備通式[9]化合物或其鹽的方法通式[9]化合物或其鹽可以通過下列反應製備在一種鹼的存在下，使通式[10]化合物或其鹽與二氧化碳、滷代甲酸酯或碳酸酯反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的鹼例如包括烷基金屬或芳基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物鹼，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲矽烷基氨基鋰等。
滷代甲酸酯例如包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等。
碳酸酯例如包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯基酯等。
每摩爾通式[10]化合物或其鹽使用鹼和二氧化碳、滷代甲酸酯或碳酸酯的摩爾量為至少2摩爾，優選為2至3摩爾。
該反應通常可以在-70至20℃、優選為-50至0℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[9]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(2)用於製備通式[8]化合物或其鹽的方法通式[8]化合物或其鹽可以通過下列方法製備使通式[9]化合物或其鹽進行滷化反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括羧酸，如乙酸等；滷代烴，如四氯化碳等；無機酸，如硫酸、鹽酸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的滷化劑例如包括滷素，如氯、溴、碘等；有機滷素化合物，如N-溴代琥珀醯亞胺；滷代異氰脲酸，如N-溴代異氰脲酸鈉等；等等。
滷化劑的摩爾量至少等於通式[9]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[9]化合物或其鹽使用1至1.5摩爾。
該反應可以在-10至100℃、優選為0至30℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[8]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(3)用於製備通式[4a]化合物或其鹽的方法通式[4a]化合物或其鹽可以通過下列方法製備還原通式[8]化合物或其鹽，製得通式[6]化合物或其鹽，然後使通式[6]化合物或其鹽進行環閉合反應，或者使通式[8]化合物或其鹽進行環閉合反應，製得通式[7]化合物或其鹽，然後使通式[7]化合物或其鹽進行還原反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的還原劑例如包括鹼金屬，如鋰、鈉、鉀等；鹼土金屬，如鎂、鈣等；金屬及其鹽，如鋅、鋁、鉻、鈦、鐵、釤、硒、連二亞硫酸鈉等；金屬氫化物，如二異丁基氫化鋁、三烷基氫化鋁、錫的氫化物、氫化矽烷等；硼氫化物配合物，如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鈣等；氫化鋁配合物，如氫化鋰鋁等；硼烷；烷基硼烷；等等。
該反應所用的還原劑的量因還原劑種類而異；不過，至少需要0.25摩爾，例如在硼氫化物配合物的情況下，每摩爾通式[8]或[7]化合物或其鹽的上述用量至少為0.25摩爾，優選為0.25至2摩爾。
該反應通常可以在-20至100℃、優選為0至50℃下進行10分鐘至24小時。
該環閉合反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括醚，如四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
當通式[8]化合物或其鹽進行環閉合反應製得通式[7]化合物或其鹽時，或者當通式[6]化合物或其鹽的羥基被活化、然後進行環閉合反應製得通式[4a]化合物或其鹽時，必要時使用的鹼例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉等，鹼的摩爾量至少等於通式[8]或[6]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[8]或[6]化合物或其鹽使用1至1.5摩爾。
而且，作為必要時使用的催化劑，通常使用已知的相轉移催化劑季銨鹽；不過，優選的是四正丁基溴化銨、四正丁基硫酸氫銨等。每摩爾式[8]或[6]化合物或其鹽使用催化劑的摩爾量是0.01至0.2摩爾。
該反應通常可以在0至100℃、優選為0至30℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[4a]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(4)用於製備通式[2b]化合物或其鹽的方法通式[2b]化合物或其鹽可以通過下列方法製備使通式[4a]化合物或其鹽進行硼酸化作用。
確切地說，可以按照例如《Jikken Kagaku Koza》第4版第24卷第61-90頁(1992)所述的方法，使通式[4b]化合物或其鹽進行鋰化或格利雅反應，然後與硼酸三烷基酯反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的鋰化劑例如包括烷基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物鹼，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲矽烷基氨基鋰等。而且，通過金屬鎂與由通式[4a]代表的化合物或其鹽的反應，可以得到格利雅試劑。
該反應所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯等。
鋰化劑、金屬鎂或硼酸三烷基酯的摩爾量至少等於通式[4a]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[4a]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應通常可以在-70至50℃、優選為-60至0℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[2b]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
如此得到的通式[2b]化合物或其鹽例如可以進行保護或去保護作用，轉化為其他通式[2b]化合物或其鹽。
當上述製備方法中的通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它們的鹽具有異構體(例如旋光異構體、幾何異構體、互變異構體等)時，可以使用這些異構體，並且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
當通式[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時，也可能用本身已知的方法，預先用一種常規的保護基團將這些基團保護起來，反應後除去保護基團。
下面解釋使用通式[2b]化合物或其鹽作為原料，製備通式[1a]化合物或其鹽的方法。
製備方法IIB
其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、X3和A具有上述相同含義。
通式[1a]化合物或其鹽可以通過下列方法得到在有或沒有一種鹼的存在下，使用一種鈀配合物催化劑，使通式[3b]化合物或其鹽與通式[2b]化合物或其鹽進行偶聯反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的鹼例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
該反應所用的鈀配合物催化劑例如包括無機鈀鹽，如氯化鈀等；有機鈀鹽，如乙酸鈀等；有機鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
通式[2b]化合物或其鹽的摩爾量至少等於通式[3b]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[3b]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯反應通常可以在50至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進行1分鐘至24小時。
通式[1a]化合物的鹽例如包括那些與通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物所述相同的鹽。
通式[3b]化合物或其鹽例如可以通過WO 97/29102所述方法製備。
III、用於製備1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物的方法製備方法IIIA
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義；R5b、R5c和R5d可以是相同或不同的，各自代表烷基；Y代表離去基團。
Y代表的離去基團例如包括滷原子；低級烷基磺醯氧基，如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、異丙磺醯氧基等；芳基磺醯氧基，如苯磺醯氧基、萘磺醯氧基等；等等。
而且，作為R5b、R5c和R5d代表的烷基，低級烷基如甲基等是優選的。
通式[12]和[11]化合物也可以轉化為它們的鹽，作為鹽，通常可以是在氨基等鹼性基團上所生成的已知的鹽。作為在鹼性基團上所生成的鹽，例如無機酸鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等；等等。
而且，該製備方法中的通式[6]和[4a]化合物的鹽包括與製備方法IIA所述相同的鹽。
(1)用於製備通式[6]化合物或其鹽的方法通式[6]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在一種芳基鋰的存在下，使通式[12]化合物或其鹽與甲醛或其衍生物反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；醚，如二乙醚、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的芳基鋰例如包括苯基鋰、聯苯基鋰、萘基鋰等。
甲醛或其衍生物例如包括甲醛、低聚甲醛、三噁烷等。
每摩爾通式[12]化合物或其鹽使用芳基鋰和甲醛或其衍生物的摩爾量至少為2摩爾，優選為2至5摩爾。
該反應通常可以在-70至50℃、優選為-30至30℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[6]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
而且，在反應後可以使氨基保護基團進行消去反應，可以引入新的氨基保護基團。
(2)用於製備通式[11]化合物或其鹽的方法通式[11]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使通式[6]化合物或其鹽與一種滷化劑、磺醯化劑等反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿等；醚，如四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；亞碸，如二甲基亞碸等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺等；酯，如乙酸乙酯等；腈，如乙腈等；等等。這些溶劑可以混合使用。
而且，如果必要的話，所用的鹼例如包括有機和無機鹼，如三乙胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等。
滷化劑例如包括三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亞硫醯氯等。
磺醯化劑例如包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等。
滷化劑或磺醯化劑的摩爾量和必要時使用鹼的摩爾量至少等於通式[6]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[6]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
該反應通常可以在-10至100℃、優選為0至50℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[11]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(3)用於製備通式[4a]化合物或其鹽的方法通式[4a]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在一種鹼的存在下，在有或沒有一種催化劑的存在下，使通式[11]化合物或其鹽進行環閉合反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；芳族烴，如苯、甲苯等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二正丁基醚等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的鹼例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
作為必要時使用的催化劑，通常使用已知的相轉移催化劑季銨鹽。不過，優選的是四正丁基溴化銨、四正丁基硫酸氫銨等。
鹼的摩爾量至少等於通式[11]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[11]化合物或其鹽使用1至10摩爾，必要時使用的催化劑的摩爾量為每摩爾通式[11]化合物或其鹽使用0.01至0.2摩爾。
該反應通常可以在0至100℃、優選為0至40℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[4a]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
而且，考慮到隨後的製備途徑，在除去R5的保護基團後，必要時可以向通式[4a]化合物或其鹽引入新的保護基團。
當上述製備方法中的通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它們的鹽具有異構體(例如旋光異構體、幾何異構體、互變異構體等)時，可以使用這些異構體，並且也可以使用溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，當通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時，也可能用本身已知的方法，預先用一種常規的保護基團將這些基團保護起來，反應後除去保護基團。
下面解釋使用通式[4a]化合物或其鹽作為原料，製備通式[1a]化合物或其鹽的方法。
製備方法IIIB
其中R1、R2、R4a、R5、R6、R8、R9、A、X1和X2具有上述相同含義。
(1)用於製備通式[2b]化合物或其鹽的方法通式[2b]化合物或其鹽可以通過下列方法製備使通式[4a]化合物或其鹽進行硼酸化作用。
確切地說，可以使通式[4b]化合物或其鹽按照例如《JikkenKagaku Koza》第4版第24卷第61-90頁(1992)所述方法進行鋰化或格利雅反應，然後與硼酸三烷基酯反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該反應所用的鋰化劑例如包括烷基金屬或芳基金屬試劑，如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、甲基鋰等；氨化物鹼，如二異丙基氨基鋰、雙三甲基甲矽烷基氨基鋰等。而且，通過金屬鎂與由通式[4a]代表的化合物或其鹽的反應，可以得到格利雅試劑。
該反應所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三異丙酯、硼酸三丁酯等。
鋰化劑、金屬鎂和硼酸三烷基酯的摩爾量至少等於通式[4a]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[4a]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應通常可以在-70至50℃、優選為-60至0℃下進行10分鐘至24小時。
所得通式[2b]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(2)用於製備通式[1a]化合物或其鹽的方法通式[1a]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使用一種鈀催化劑，使通式[2b]化合物或其鹽與通式[3]化合物或其鹽進行偶聯反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、乙二醇二甲醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的鹼例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。鹼的摩爾量至少等於通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用2至5摩爾。
而且，該反應所用的鈀催化劑例如包括金屬鈀，如鈀-活性碳、鈀黑等；無機鈀鹽，如氯化鈀等；有機鈀鹽，如乙酸鈀等；有機鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用鈀催化劑的摩爾量至少為0.00001摩爾，優選為0.001至0.05摩爾。
通式[2b]化合物或其鹽的摩爾量至少等於通式[3]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[3]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯反應通常可以在50至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進行1分鐘至24小時。
製備方法IIIB中的通式[1a]、[2b]和[3]化合物的鹽包括與上面解釋相同的鹽。
通式[3]化合物或其鹽例如可以通過WO 97/29102所述方法製備。
IV、用於製備7-溴喹諾酮羧酸衍生物的方法製備方法IVA
其中R1b、R2a和R7a具有上述相同含義；R1a代表羧基保護基團；X代表滷原子。
通式[3a]和[13]至[19]化合物可以轉化為鹽，作為這些鹽，通常可以是在氨基等鹼性基團和羥基、羧基等酸性基團上所生成的已知的鹽。在鹼性基團上所生成的鹽例如包括無機酸鹽，所述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等；有機羧酸鹽，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸鹽，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基團上所生成的鹽例如包括鹼金屬鹽，金屬例如鈉、鉀等；鹼土金屬鹽，金屬例如鈣、鎂等；銨鹽；含氮有機鹼鹽，鹼例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、二環己胺、普魯卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、N，N』-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用於製備通式[15]化合物或其鹽的方法通式[15]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使通式[13]化合物或其鹽與通式[14]化合物反應。
該反應所用的溶劑可以是任意的溶劑，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括脂族烴，如正己烷、環己烷等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；腈，如乙腈等；亞碸，如二甲基亞碸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。而且，當水被用作溶劑時，使用一種通常為已知的相轉移催化劑是有效的。
所用相轉移催化劑例如包括季銨鹽，如四甲基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨等。當使用該相轉移催化劑時，每摩爾通式[13]化合物或其鹽使用該催化劑的量至少為0.1摩爾，優選為0.3至1.0摩爾。
作為必要時使用的鹼，例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
該鹼和通式[14]化合物的摩爾量各自至少等於通式[13]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[13]化合物或其鹽使用1至10摩爾。
該反應通常可以在0至180℃下進行5分鐘至30小時。
所得通式[15]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
(2)用於製備通式[16]化合物或其鹽的方法通式[16]化合物或其鹽可以通過下列方法得到使通式[15]化合物或其鹽進行常規的羧基保護基團消去反應。
(3)用於製備通式[17]化合物或其鹽的方法通式[17]化合物或其鹽可以通過下列方法得到使通式[16]化合物或其鹽進行本領域通常已知的酮基酯化(ketoesterification)反應。
(3-a)通式[17]化合物或其鹽可以通過下列方法得到按照《應用化學國際版(英)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)》第18卷第72頁(1979)所述方法活化通式[16]化合物或其鹽的羧基，例如使用N，N』-羰基二咪唑將羧基轉化為活性醯胺等形式，然後使該活化的化合物與一種丙二酸單酯的鎂鹽反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等。這些溶劑可以混合使用。
丙二酸單酯鎂鹽的摩爾量至少等於通式[16]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[16]化合物或其鹽使用1至2摩爾。
該反應通常可以在0至100℃、優選為10至80℃下進行5分鐘至30小時。
(3-b)或者，通式[17]化合物或其鹽例如可以通過下列方法得到使用亞硫醯氯等滷化劑，將通式[16]化合物或其鹽的羧基轉化為醯滷，然後使該醯滷與一種丙二酸二酯與金屬如鈉的鹽、乙氧基鎂等反應，然後部分除去反應產物的羧基保護基團，並在一種含水溶劑中使用對甲苯磺酸或三氟乙酸進行脫碳反應。
醯滷與丙二酸二酯金屬鹽的反應所用溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，具體包括與上述(3-a)相同的溶劑。
丙二酸二酯金屬鹽的摩爾量至少等於通式[16]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[16]化合物或其鹽使用1至3摩爾。
該反應通常可以在-50至100℃下進行5分鐘至30小時。
(4)用於製備通式[19]化合物或其鹽的方法(4-a)通式[19]化合物或其鹽可以通過下列方法得到在乙酸酐中，使通式[17]化合物或其鹽與一種原酸酯反應，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等，然後使反應產物與通式[18]化合物或其鹽反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、甲基溶纖劑等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
該原酸酯的摩爾量至少等於通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至10摩爾。這些反應通常可以在0至150℃、優選為50至150℃下進行20分鐘至50小時。
為了隨後使通式[18]化合物或其鹽反應，該通式[18]化合物或其鹽的用量至少等於通式[17]化合物或其鹽的摩爾量即可，通常在0至100℃、優選為10至60℃下進行反應20分鐘至30小時即可。
(4-b)或者，通式[19]化合物或其鹽也可以通過下列方法得到在有或沒有乙酸酐等酸酐的存在下，使通式[17]化合物或其鹽與一種縮醛，例如N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇、N，N-二甲基甲醯胺縮二乙醇等反應，然後使反應產物與通式[18]化合物或其鹽反應。
當使用酸酐時，酸酐的摩爾量至少等於通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，具體包括與上述(4-a)相同的溶劑。
該縮醛的摩爾量至少等於通式[17]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[17]化合物或其鹽使用1至5摩爾。
這些反應通常可以在0至100℃、優選為20至85℃下進行20分鐘至50小時。
為了隨後使通式[18]化合物或其鹽反應，該通式[18]化合物或其鹽的用量至少等於通式[17]化合物或其鹽的摩爾量即可，通常在0至100℃、優選為10至60℃下進行反應20分鐘至30小時即可。
(5)用於製備通式[3a]化合物或其鹽的方法通式[3a]化合物或其鹽可以通過下列方法得到在有或沒有一種氟化物鹽或一種鹼的存在下，使通式[19]化合物或其鹽進行環閉合反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；醚，如二噁烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甲基溶纖劑等；亞碸，如二甲基亞碸等；水；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的氟化物鹽例如包括氟化鈉、氟化鉀等。
必要時該反應所用的鹼例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉等。
該氟化物鹽和鹼的摩爾量至少等於通式[19]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[19]化合物或其鹽使用1.0至3.0摩爾。該反應通常可以在0至180℃下進行5分鐘至30小時。
所得通式[3a]化合物或其鹽可以直接用在隨後的反應中，不經分離。
如此得到的通式[3a]化合物或其鹽可以轉化為其他通式[3a]化合物或其鹽，方法是使前者進行保護反應和/或去保護反應。
當上述製備方法中的通式[3a]和[13]至[19]化合物或它們的鹽具有異構體(例如旋光異構體、幾何異構體、互變異構體等)時，可以使用這些異構體，並且也可以使用它們的溶劑化物、水合物和各種形式的晶體。
而且，當通式[3a]和[13]至[19]化合物或它們的鹽具有氨基、羥基或羧基時，也可能用本身已知的方法，預先用一種常規的保護基團將這些基團保護起來，反應後除去保護基團。
下面解釋使用通式[3a]化合物或其鹽作為原料，製備通式[1b]化合物或其鹽的方法。
製備方法IVB
其中R1、R1b、R2a、R3、R4、R5、R7a、R8和R9具有上述相同含義。
通式[1b]化合物或其鹽可以通過下列方法製備在有或沒有一種鹼的存在下，使用一種鈀催化劑，使通式[2]化合物或其鹽與通式[3a]化合物或其鹽進行偶聯反應。
該反應所用的溶劑沒有特別限制，只要不對反應產生不利影響即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烴，如苯、甲苯、二甲苯等；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氫呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纖劑等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；醯胺，如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；亞碸，如二甲基亞碸等；等等。這些溶劑可以混合使用。
必要時該反應所用的鹼例如包括碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺等。
該反應所用的鈀催化劑例如包括金屬鈀，如鈀-活性碳、鈀黑等；無機鈀鹽，如氯化鈀等；有機鈀鹽，如乙酸鈀等；有機鈀配合物，如四(三苯膦)鈀(O)、雙(三苯膦)氯化鈀(II)、1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)等。
鈀催化劑的用量至少為0.01摩爾％，優選為0.1至1.0摩爾％，以通式[3a]化合物或其鹽的量計。
通式[2]化合物或其鹽的摩爾量至少等於通式[3a]化合物或其鹽的摩爾量或優選每摩爾通式[3a]化合物或其鹽使用1.0至1.5摩爾。
該偶聯反應通常可以在50至170℃惰性氣體(例如氬、氮)氣氛中進行1分鐘至24小時。
通式[1b]化合物的鹽包括與上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的鹽相同的鹽。
通式[2]化合物或其鹽例如可以通過WO 97/29102和上述製備方法IB與IIA所述方法製備。
通式[2]化合物的鹽包括與上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的鹽相同的鹽。
V、7-二氫異吲哚-3-喹啉羧酸的鹽、其水合物和包含它們作為活性成分的組合物為了製備(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(T-3811)甲磺酸鹽，按照通常為已知的用於製備化合物鹽的方法進行製備即可。確切地說，T-3811甲磺酸鹽可以通過下列方法得到將T-3811懸浮或溶解在例如醇、如甲醇、乙醇；N，N-二甲基甲醯胺；甲醇-乙醚混合溶劑等中，向所得懸浮液或溶液中加入甲磺酸，與T-3811反應。
而且，T-3811甲磺酸鹽也可以通過下列方法製備使T-3811甲磺酸鹽一水合物在一種溶劑中脫水，該溶劑例如醇，如甲醇、乙醇等；N，N-二甲基甲醯胺；甲醇-乙醚混合溶劑；等。
為了製備T-3811甲磺酸鹽一水合物，按照通常為已知的用於製備化合物鹽水合物的方法進行製備即可。確切地說，T-3811甲磺酸鹽一水合物例如可以通過下列方法製備將T-3811懸浮或溶解在含水醇、如含水乙醇、含水異丙醇等；含水乙腈；含水丙酮；含水四氫呋喃；含水乙酸；含水N，N-二甲基甲醯胺；水等中，向所得懸浮液或溶液中加入甲磺酸，與T-3811反應。
當將T-3811甲磺酸鹽或其一水合物作為活性成分用於製備具有一種非活性成分的組合物時，優選製備製劑組合物，其中的非活性成分是一種製劑可接受的載體。
本發明所用的製劑可接受的載體具體包括賦形劑，如乳糖、玉米澱粉、結晶性纖維素、甘露糖醇、赤蘚醇、蔗糖等；崩解劑，如羧甲基澱粉鈉、羧甲醚纖維素鈣、交聯羧甲醚纖維素(croscarmellose)鈉、低取代度的羥丙基纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮等；粘合劑，如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、輕質無水矽酸等；包衣劑，如羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羥丙甲基纖維素等；增塑劑，如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯等；著色劑，如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、5號食品黃、二氧化鈦等；甜味劑，如糖二酸鈉、天冬甜素、氫化麥芽糖澱粉等；粘度改進劑，如明膠、藻酸鈉等；張力劑，如甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇等；pH調節劑，如甲磺酸、乳酸鈉溶液等；溶劑，如注射用水等；表面活性劑，如多乙氧基醚80、脫水山梨醇脂族酸酯、聚乙二醇400等；軟膏基質，如白凡士林、聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟醇等；等等。
而且，組合物中含有的T-3811甲磺酸鹽或其一水合物的量通常為0.05至70重量％，優選為0.5至20重量％，以組合物重量計。
本發明組合物可以製成不同劑型，例如內部固體和液體劑型，如片劑、膠囊、粒劑、小丸、顆粒、藥粉、糖漿等；溶液，如注射液、滴眼劑等；半固體劑型，如軟膏、霜劑、凝膠、膠凍等。
本發明組合物的給藥方案、劑量和給藥次數可以根據患者症狀進行適當選擇，通常將組合物按每天每個成人0.1至100mg/kg的比例分一至數次給藥即可，劑量以T-3811計。
下面解釋不同T-3811鹽的溶解度。[試驗方法]各T-3811鹽的溶解度通過下列方法測定向約50mg各T-3811鹽中加入2ml蒸餾水，攪拌使其混合。將該樣本溶液在冷水中接受超聲波照射(SOLID STATE 1200，Cho-onpaKogyo)3小時，然後通過孔徑為0.45-μm的過濾器(MILLEX-HV13，MILLIPORE)過濾。濾液中的T-3811含量通過液相色譜法測定。
所得結果如表1所示。表1
>實施本發明的最佳方式下面所示實施例、參考例、製備例和製劑例用於具體解釋本發明。不過，本發明不應被解釋為僅限於此。
順便地說，洗脫劑中的混合比例均為體積比，柱色譜法的載體使用矽膠60(70至230目)(MERCK CO.，INC.)或BW-127ZH(由Fuji Silicia Chemical Co.，Ltd.生產)。
而且，所用縮寫具有下列含義TFA三氟乙酸實施例I-1將500mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基二氫異吲哚溶於5ml甲苯，向其中連續加入510mg三乙胺、35mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)和330mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolane。然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流5小時。隨後，向反應混合物中加入480mg 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、360mg碳酸鈉和35mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流3小時。將反應混合物加入到20ml乙酸乙酯與10ml水的混合溶劑中，分離有機層。所分離的有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)，得到470mg(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
IR(KBr)cm-11730，1610NMR(CDCl3)δ值0.85-1.45(4H，m)，1.37(9H，s)，1.40(3H，d，J＝6.0Hz)，1.50(3H，t，J＝7.0Hz)，4.12(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，4.95(1H，d，J＝12.0Hz)，5.08(1H，d，J＝12.0Hz)，5.50(1H，q，J＝6.0Hz)，5.90(1H，t，J＝76.0Hz)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，8.69(1H，s)實施例I-2將1g(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基二氫異吲哚溶於10ml二噁烷，向其中連續加入1.02g三乙胺、1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵氯化鈀(II)和650mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolane。然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流2小時。將反應混合物加入到30ml乙酸乙酯與20ml水的混合溶劑中，用2摩爾/升鹽酸調pH為2，然後分離有機層。所分離的有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到400mg(R)-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氫異吲哚。
IR(KBr)cm-11740，1620，1360，1145NMR(CDCl3)δ值1.33(9H，s)，1.35(12H，s)，1.46(3H，d，J＝6.0Hz)，4.93(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00(1H，d，J＝12.0Hz)，5.46(1H，q，J＝6.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.0Hz)，7.71(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.0Hz)實施例I-3將200mg(R)-5-溴-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基二氫異吲哚溶於3ml二甲基亞碸，向其中連續加入200mg乙酸鉀、14mg雙(三苯膦)氯化鈀(II)和170mg 4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基-4』，4』，5』，5』-四甲基-1』，3』，2』-二氧雜borolane。然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流5小時。將反應混合物加入到10ml乙酸乙酯與10ml水的混合溶劑中，用2摩爾/升鹽酸調pH為2，然後分離有機層。所分離的有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘餘物用矽膠柱色譜法純化(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到140mg(R)-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧代borolan-2-基)二氫異吲哚。
實施例I-4將2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚溶於15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸鈉。隨後，在氮氣氛下向其中加入150mg10％鈀-活性碳，然後在相同氣氛中加熱回流3小時。反應混合物冷卻後，向其中加入15ml水與30ml丙酮的混合溶劑，過濾收集所沉積出來的晶體，得到3.6g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
參考例I-1將34g 1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯懸浮在68ml濃鹽酸中，將懸浮液加熱回流3小時，然後向其中加入340ml水，然後在大氣壓力下經過3小時蒸餾除去170ml溶劑。反應混合物冷卻後，向其中加入17ml乙醇，過濾收集所沉積出來的晶體。將所得(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽懸浮在340ml水中，在冷卻下，用2摩爾/升氫氧化鈉溶液調該懸浮液的pH為7.5，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到25.55g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物。
參考例I-2將24g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物懸浮在192ml 50％乙醇中，將懸浮液加熱至40℃，然後向其中加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨後，向溶液中加入2.4g活性碳，所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，然後過濾。濃縮濾液，過濾收集所沉積出來的晶體，得到26.64g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-二氫異吲哚-5-基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
參考例II-1將130g氫氧化鈉溶於1300ml水，將188g(1R)-1-苯乙胺懸浮在該溶液中，然後在20℃下，經過40分鐘向該懸浮液中滴加287ml新戊醯氯。所得混合物在相同溫度下攪拌1.5小時，過濾收集所沉積出來的晶體，得到289g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙醯胺。
D＝97(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1637NMR(CDCl3)δ值1.20(9H，s)，1.48(3H，d，J＝6.8Hz)，5.11(1H，m)，5.8(1H，brs)，7.31(5H，s)實施例II-1將77.7g N-[(1R)-1-苯乙基]-2，2-二甲基丙醯胺溶於466ml四氫呋喃，在-30℃下，經過30分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的500ml正己烷溶液(1.6M溶液)。滴加後，使反應混合物的溫度升至0℃，混合物在相同溫度下攪拌1.5小時，然後再次冷卻至-30℃，然後向混合物中通入二氧化碳。通入後，將反應混合物加入到500ml乙酸乙酯與932ml水的混合溶劑中，分離含水層。向含水層中加入200ml二氯甲烷，然後用6N鹽酸調所得含水層的pH為3，然後分離有機層。在減壓下蒸餾從有機層中除去溶劑，將所得殘餘物溶於310ml甲醇。向該溶液中加入72.6g甲磺酸，所得混合物加熱回流3小時，然後冷卻至40℃，然後向所得混合物中滴加777ml水，過濾收集所沉積出來的晶體，得到77.2g 2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯的無色晶體。[α]D＝52(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1639NMR(CDCl3)δ值1.17(9H，s)，1.47(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.4-5.6(1H，m)，7.1-7.6(4H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.1，1.2Hz)實施例II-2將70g 2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶於560ml硫酸，在0℃下向該溶液中加入64.2g N-溴代異氰脲酸鈉，然後，所得混合物在冰冷卻下攪拌3小時。將反應混合物加入到420ml二氯甲烷與1050ml水的混合溶劑中，過濾除去不溶物，然後分離有機層。所得有機層用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物從環己烷中重結晶，得到74.2g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯的無色晶體。
D＝53(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1726，1709，1637NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.45(3H，d，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，5.3-5.7(1H，m) 6.8-7.0(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2.2Hz)實施例II-3在冰冷卻下，將13.4g硼氫化鈉和70.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯懸浮在420ml乙醇中，在0℃下向該懸浮液中加入19.6g氯化鈣，然後，所得混合物在冰冷卻下攪拌4小時。將反應混合物滴加到359ml 1N鹽酸中，然後向其中加入840ml二氯甲烷和231ml水，然後分離有機層。所得有機層用水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘餘物溶於250ml二甘醇二甲醚，向其中加入32.4ml三乙胺，然後在冰冷卻下，經過30分鐘向其中滴加16.7ml甲磺醯氯。所得混合物進一步在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應混合物滴加到1120ml水中，過濾收集所沉積出來的晶體，得到70g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯的無色晶體。
D＝26(26℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1646NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)實施例II-4將25g甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯溶於200ml二甘醇二甲醚，在0℃下向該溶液中加入6.73g叔丁醇鈉，然後，所得混合物在5℃下攪拌2小時。向反應混合物中滴加150ml水，過濾收集所沉積出來的晶體，得到16.9g 1-[(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮的無色晶體。
D＝3(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1616NMR(CDCl3)δ值1.32(9H，s)，1.44(3H，d，J＝6.4Hz)，4.83(1H，d，J＝14.5Hz)，5.04(1H，d，J＝14.5Hz)，5.38(1H，q，J＝6.4Hz)，7.0-7.5(3H，m)實施例II-5在130ml 6摩爾/升鹽酸中，將16.5g 1-[(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基]-2，2-二甲基-1-丙酮加熱回流5小時。反應混合物冷卻至室溫，然後用甲苯洗滌，然後用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液中和，然後，混合物用81ml二氯甲烷進行萃取。萃取液經無水硫酸鎂乾燥，向其中加入8ml三乙胺，然後加入15.25g三苯甲基氯，然後，所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水洗滌，然後在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘餘物然後從異丙醇中重結晶，得到16.7g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。
D＝92(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1596NMR(CDCl3)δ值1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)實施例II-6將10.0g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯溶於100ml甲苯，向該溶液中加入3.1g叔丁醇鈉，然後，所得混合物在冰冷卻下攪拌15分鐘。將反應混合物加入到150ml水與100ml乙酸乙酯的混合溶劑中，所得混合物用2N鹽酸中和，然後分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物從異丙醇中重結晶，得到5.7g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氫-1H-1-異吲哚酮的無色晶體。
D＝17.7(29℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1702，1655NMR(CDCl3)δ值1.51(3H，d，J＝6.8Hz)，4.68(1H，q，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.95(1H，d，J＝1.7Hz)實施例II-7在冰冷卻下，將60.3g硼氫化鈉和40.0g(3R)-6-溴-3-甲基-2，3-二氫-1H-1-異吲哚酮懸浮在1200ml四氫呋喃中，在0℃下向所得懸浮液中加入301g三氟化硼-二乙醚配合物，然後，所得混合物加熱回流3小時。反應混合物冷卻，然後加入到2000ml水與700ml二氯甲烷的混合溶劑中，用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液調pH為10，然後分離有機層。所得有機層用水洗滌，在減壓下蒸餾除去溶劑，然後將所得殘餘物溶於200ml 6摩爾/升鹽酸。向該溶液中加入100ml甲苯，所得混合物加熱回流5分鐘。反應混合物冷卻，然後用5N氫氧化鈉水溶液調含水層pH為10，然後用200ml二氯甲烷萃取。萃取液經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑，得到30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的紅色油狀產物。
NMR(CDCl3)δ值1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，2.27(1H，s)，3.8-4.6(3H，m)，7.0-7.6(3H，m)實施例II-8將30g(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶於120ml乙醇，向該溶液中加入12ml濃鹽酸，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物從異丙醇中重結晶，得到27.7g鹽酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的紅色晶體。[α]D＝12.8(27℃，c＝1.00，CHCl3)IR(KBr)cm-11602，1593實施例II-9將3.2g鹽酸(1R)-5-溴-1-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚懸浮在32ml二氯甲烷中，向該懸浮液中加入3.94ml三乙胺，然後向其中加入3.95g三苯甲基氯的10ml二氯甲烷溶液，所得混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水洗滌，然後在減壓下蒸餾除去溶劑，所得殘餘物然後從異丙醇中重結晶，得到4.83g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。該化合物的物理性質數值與實施例II-5所得化合物相同。
實施例II-10將13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶於67.5ml四氫呋喃，在-50℃下，經過10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同溫度下攪拌45分鐘，然後經過15分鐘向其中滴加5.87g硼酸三異丙酯，然後，所得混合物進一步在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下攪拌1小時，然後用乙酸調pH為7，然後分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥。然後，在減壓下蒸餾除去乾燥過的層中的溶劑。所得殘餘物從環己烷中重結晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚硼酸的棕灰色晶體。[α]D＝59(28℃，c＝1.0，CHCl3)
IR(KBr)cm-1νB-O1356NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)實施例II-11將1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚硼酸懸浮在4ml四氫呋喃與1.5ml己烷的混合溶劑中，然後向該懸浮液中加入0.24g二乙醇胺，然後，所得混合物攪拌20分鐘。過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane的無色晶體。
D＝57.2(25℃，c＝0.33，CHCl3)IR(KBr)cm-11490，1446NMR(CDCl3)δ值1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)製備例II-1將1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在2ml水與5ml乙酸乙酯的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.0g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸鈉和0.05g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流3小時。將反應混合物加入到10ml二氯甲烷與10ml水的混合溶劑中，分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物從乙醇中重結晶，得到1.55g 1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
D＝32(27℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1734，1690NMR(CDCl3)δ值0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)製備例II-2將13.5g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在50.6ml水與50.6ml二甘醇二甲醚的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.58ml乙酸，然後，所得混合物攪拌30分鐘。向該混合物中進一步加入10.1g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、5.59g碳酸鈉和0.088g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，所得混合物在氮氣氛中加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至40℃，然後分離有機層。向所得有機層中加入30ml乙醇，過濾收集所沉積出來的晶體，得到17.3g1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。該化合物的物理性質數值與製備例II-1所得化合物相同。
實施例III-1將83.7g氫氧化鈉溶於495ml水，向該溶液中加入165g鹽酸R-(+)-1-(4-溴苯基)乙胺和495ml異丙醇，然後在20℃下，經過1.5小時向所得溶液中滴加92.5g新戊醯氯。所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然後，經過30分鐘向混合物中滴加660ml水，然後，所得混合物冷卻至10℃。混合物在相同溫度下攪拌1小時，然後過濾收集沉積物，得到193.5g(產率97.6％)N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙醯胺的無色晶體。
熔點132-134℃[α]D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1636NMR(CDCl3)δ值1.19(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，4.90-5.20(1H，m)，5.70-6.00(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)實施例III-2將2g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙醯胺溶於10ml四氫呋喃，向該溶液中滴加14.3ml苯基鋰(1.48M環己烷-二乙醚溶液)，然後使所得混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌4小時。隨後，向其中加入1.06g低聚甲醛，混合物在5℃下攪拌1小時，然後向反應混合物中加入6ml水，分離有機層。所得有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用矽膠色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.48g(產率66.9％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄醇。
IR(KBr)cm-1νC＝O1639，1610NMR(CDCl3)δ值1.14(9H，s)，1.46(3H，d，J＝6.8Hz)，4.3-5.4(4H，m)，6.0-6.4(1H，m)，7.0-7.6(3H，m)實施例III-3將13.50g 5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄醇溶於135ml二氯甲烷，在冰冷卻下向該溶液中加入6.59ml三乙胺和3.66ml甲磺醯氯，然後，所得混合物在冰冷卻下攪拌1小時。隨後，向反應混合物中加入50ml水，用2摩爾/升鹽酸調pH為2.0，然後分離有機層。所得有機層用水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘餘物中加入50ml甲苯和50ml環己烷，過濾收集所沉積出來的晶體，得到11.5g(產率68.2％)甲磺酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯的無色晶體。
D+26°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νC＝O1646NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，3.04(3H，s)，5.0-5.3(1H，m)，5.22(1H，d，J＝11.8Hz)，5.60(1H，d，J＝11.8Hz)，5.8-6.0(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.5-7.6(2H，m)實施例III-4將45g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙醯胺溶於225ml四氫呋喃，在-30℃下向該溶液中滴加505ml苯基鋰(0.94M環己烷-二乙醚溶液)，然後使混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌3小時。隨後，向混合物中加入23.77g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時，然後向反應混合物中加入180ml水，分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經Zeolum 4A(TOSOH CORP.製造)乾燥，然後過濾除去Zeolum 4A。向所得濾液中加入43.26g三乙胺，所得混合物冷卻至10℃，然後，經過30分鐘向混合物中滴加31.07g乙醯氯。所得混合物在相同溫度下攪拌25分鐘。隨後，向反應混合物中加入180ml水，然後用2摩爾/升鹽酸調pH為2.0，然後分離有機層。所得有機層連續用5％(w/w)碳酸氫鈉和水洗滌，然後在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘餘物中加入113ml環己烷和135ml正己烷，過濾收集沉積物，得到33.93g(產率60.1％)乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯的無色晶體。
熔點109-112.5℃IR(KBr)cm-1νC＝O1750，1734，1635NMR(CDCl3)δ值1.17(9H，s)，1.45(3H，d，J＝6.8Hz)，2.10(3H，s)，4.90-5.50(3H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)實施例III-5將4.0g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙醯胺溶於20ml四氫呋喃，在-30℃下向該溶液中滴加45ml苯基鋰(0.94M環己烷-二乙醚溶液)，然後使所得混合物的溫度升至-5℃，在相同溫度下攪拌2小時。隨後，向混合物中加入1.69g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時，然後向反應混合物中加入160ml水，分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經Zeolum 4A乾燥，然後過濾除去層中的Zeolum 4A。所得濾液冷卻至-15℃，然後向濾液中加入2.10ml亞硫醯氯，所得使所得混合物溫度升至室溫，混合物在相同溫度下攪拌1小時。隨後，向反應混合物中加入8ml水，用5摩爾/升氫氧化鈉溶液調pH為5.5，然後分離有機層。所得有機層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘餘物中加入12ml環己烷和12ml正己烷，然後過濾收集沉積物，得到2.43g(產率52.0％)5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基氯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1634NMR(CDCl3)δ值1.16(9H，s)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz)，4.48(1H，d，J＝11.7Hz)，5.07(1H，d，J＝11.7Hz)，5.00-5.40(1H，m)，5.70-6.10(1H，m)，7.10-7.60(3H，m)實施例III-6在室溫下，向30g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液與40ml甲苯的混合溶液中加入10g乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯和0.27g四正丁基溴化銨，使所得混合物的溫度升至35℃，然後攪拌1小時。混合物冷卻至室溫，然後向反應混合物中加入30ml水，然後分離有機層。有機層經無水硫酸鎂乾燥，然後過濾除去無水硫酸鎂。向所得濾液中加入3.98g三乙胺，所得混合物冷卻至10℃，然後，經過10分鐘向其中滴加3.86g甲磺醯氯。混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，然後向反應混合物中加入30ml水，然後分離有機層。向所得有機層中加入30g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液，使所得混合物的溫度升至35℃，然後向其中加入0.27g四正丁基溴化銨。混合物在相同溫度下攪拌1小時35分鐘，然後冷卻至室溫，然後向反應混合物中加入30ml水，分離有機層。所分離的有機層用水洗滌，然後在減壓下蒸餾除去溶劑，然後向所得殘餘物中加入10ml乙二醇和20ml濃鹽酸。所得混合物加熱回流4小時。冷卻後，向反應混合物中加入40ml水和20ml甲苯，然後分離含水層。所得含水層用活性碳處理，然後向其中加入40ml二氯甲烷，然後用20％(w/w)氫氧化鈉水溶液調pH為11。隨後，分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，然後向有機層中加入2.98g三乙胺，然後，所得混合物冷卻至-15℃，然後向其中加入7.43g三苯甲基氯。使反應混合物的溫度升至室溫，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後向其中加入20ml水，分離有機層。所分離的有機層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑，向所得殘餘物中加入45ml異丙醇，然後過濾收集沉積物，得到10.11g(產率79.0％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。
D+92°(25℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-11596NMR(CDCl3)δ值1.37(3H，d，J＝6.4Hz)，3.99(1H，d，J＝16.8Hz)，4.3-4.6(2H，m)，6.5-7.6(18H，m)實施例III-7用5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基氯代替乙酸5-溴-2-{(1R)-1-[(2，2-二甲基丙醯基)氨基]乙基}苄基酯，重複與實施例III-6相同的環閉合反應，得到(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚。
實施例III-8將46g N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-2，2-二甲基丙醯胺溶於230ml四氫呋喃，在-35℃下向該溶液中滴加300ml苯基鋰(1.62M環己烷-二乙醚溶液)，使所得混合物的溫度升至-5℃，然後在相同溫度下攪拌2小時。隨後，向混合物中加入19.46g低聚甲醛，所得混合物在5℃下攪拌1小時，然後向反應混合物中加入138ml水，分離有機層。所得有機層用Zeolum 4A乾燥，然後過濾除去Zeolum4A。在10℃下，向所得濾液中加入40.95g三乙胺和37.10g甲磺醯氯，所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。隨後，向反應混合物中加入92ml水，用6摩爾/升鹽酸調pH為2.5，然後分離有機層。向所分離的有機層中加入138g 50％(w/w)氫氧化鈉水溶液和4.6g四正丁基溴化銨，所得混合物在20℃下攪拌2小時，然後向反應混合物中加入92ml水，分離有機層。向所得有機層中加入92ml水，用6摩爾/升鹽酸調pH為3.0，然後在大氣壓力下蒸餾除去溶劑。向所得殘餘物中加入46ml乙二醇和92ml濃鹽酸，所得混合物加熱回流6小時。冷卻後，向反應混合物中加入138ml水和92ml甲苯，分離含水層。含水層用活性碳處理，然後向其中加入138ml二氯甲烷，然後用5摩爾/升氫氧化鈉水溶液調pH為11。隨後，分離有機層，經Zeolum 4A乾燥。向所得有機層中加入13.10g三乙胺，所得混合物冷卻至-15℃，然後向其中加入31.59g三苯甲基氯。使反應混合物的溫度升至室溫，混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後向其中加入138ml水，分離有機層。所分離的有機層在大氣壓力下蒸餾除去溶劑，向所得殘餘物中加入207ml異丙醇，過濾收集沉積物，得到42.5g(產率57.7％)(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚的淡紫色晶體。該化合物的物理性質數值與實施例III-6所得化合物相同。
製備例III-1將13.5g(1R)-5-溴-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚溶於67.5ml四氫呋喃，在-50℃下，經過10分鐘向該溶液中滴加正丁基鋰的19.7ml正己烷溶液(1.66M溶液)。所得混合物在相同溫度下攪拌45分鐘，然後，經過15分鐘向混合物中滴加5.87g硼酸三異丙酯，混合物然後在相同溫度下攪拌1小時。將反應混合物加入到67.5ml水中，所得混合物在10℃下攪拌1小時，然後用乙酸調pH為7，分離有機層。所分離的有機層經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去層中的溶劑。所得殘餘物從環己烷中重結晶，得到8.6g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基硼酸的棕灰色晶體。
D+59°(28℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1νB-O1356NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，4.1-4.8(3H，m)，6.6-7.8(18H，m)製備例III-2將1g(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基硼酸懸浮在4ml四氫呋喃與1.5ml己烷的混合溶劑中，然後向該懸浮液中加入0.24g二乙醇胺，然後，所得混合物攪拌20分鐘。過濾收集沉積物，得到0.88g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane的無色晶體。[α]D+57.2°(25℃，c＝0.33，CHCl3)IR(KBr)cm-11490，1446NMR(CDCl3)δ值1.18(3H，d，J＝6.1Hz)，2.4-4.6(12H，m)，6.5-7.8(18H，m)製備例III-3將1.34g 2-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-1，3，6，2-二氧雜氮雜borocane懸浮在2ml水與5ml乙酸乙酯的混合溶劑中，向該懸浮液中加入1.0g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、0.55g碳酸鈉和0.05g雙(三苯膦)氯化鈀(II)，然後，所得混合物在氮氣氛中加熱回流3小時。將反應混合物加入到10ml二氯甲烷與10ml水的混合溶劑中，分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去層中的溶劑。所得殘餘物從乙醇中重結晶，得到1.55g 1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[(1R)-1-甲基-2-三苯甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
D+32°(27℃，c＝1.0，CHCl3)IR(KBr)cm-1；νC＝O1734，1690NMR(CDCl3)δ值0.8-1.9(10H，m)，3.9-4.9(6H，m)，5.51(1H，t，J＝75Hz)，6.7-8.0(19H，m)，8.35(1H，d，J＝8.0Hz)，8.66(1H，s)參考例IV-1在-20℃下，經過1小時向193.3g溴與600ml二氯甲烷的混合溶劑中滴加176.1g叔丁胺，所得混合物在相同溫度下攪拌1小時，然後分5次向該混合物中加入100.0g間羥基苯甲酸乙酯。所得混合物在相同溫度下攪拌2小時，然後在0℃下攪拌1小時，進一步在室溫下攪拌10小時。過濾收集沉積物，向所得物質中加入500ml乙酸乙酯和300ml 6摩爾/升鹽酸，分離有機層。有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物在減壓下蒸餾(135-142℃/0.5mmHg)進行純化，得到121.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯的無色油狀產物。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722NMR(CDCl3)δ值1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.39(1H，brs)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)實施例IV-1向400ml 35％氫氧化鈉水溶液與49.8g四丁基溴化銨的混合溶液中加入100.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯的400ml甲苯溶液，然後在室溫下，經過1小時向所得混合物中吹入53.4g一氯二氟甲烷。向反應混合物中加入400ml水，分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到110.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1727NMR(CDCl3)δ值1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65(1H，t，J＝74.0Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)實施例IV-2將10.0g 2，4-二溴-3-羥基苯甲酸乙酯溶於10ml N，N-二甲基甲醯胺，加入4.5g碳酸鉀，然後加入一氯二氟甲烷的100ml N，N-二甲基甲醯胺溶液(10M溶液)，然後將所得混合物在120-130℃密封管中攪拌3小時。將反應混合物加入到100ml乙酸乙酯與100ml水的混合溶劑中，用6摩爾/升鹽酸調pH為2，然後分離有機層。所得有機層用飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到10.8g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸乙酯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1717NMR(CDCl3)δ值6.68(1H，t，J＝74.0Hz)，7.60-7.90(2H，m)，8.83(1H，brs)實施例IV-3將100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲酸溶於600ml二氯甲烷，向其中加入21.6g咪唑和96.5g三乙胺，然後在冰冷卻下向所得混合物中加入37.8g亞硫醯氯。所得混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，進一步在室溫下攪拌1小時。隨後，向混合物中連續加入27.5g氯化鎂、29.3g三乙胺、98.4g丙二酸單乙酯鉀和100ml N，N-二甲基甲醯胺，所得混合物加熱回流6小時。向反應混合物中加入600ml水，用6摩爾/升鹽酸調pH為1，然後分離有機層。所得有機層連續用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，然後經無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸餾除去溶劑。所得殘餘物用柱色譜法純化(洗脫劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，得到108.2g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯乙酸乙酯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1670NMR(CDCl3)δ值1.25(1.8H，t，J＝7.1Hz)，1.34(1.2H，t，J＝7.1Hz)，3.98(1.2H，s)，4.19(1.2H， q，J＝7.1Hz)，4.29(0.8H，q，J＝7.1Hz)，5.40(0.4H，s)，6.65(1H，t，J＝73.7Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(0.6H，d，J＝8.3Hz)，7.69(0.4H，d，J＝8.3Hz)，12.41(0.4H，s)實施例IV-4將100.0g 2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯乙酸乙酯溶於600ml二氯甲烷，向該溶液中加入31.9g乙酸酐和37.2g N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇，然後，所得混合物在室溫下攪拌1小時，在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘餘物溶於500ml異丙醇，向其中加入14.8g環丙胺，然後，所得混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集所沉積出來的晶體，得到95.2g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯)-3-環丙基氨基丙烯酸乙酯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1675，1621NMR(CDCl3)δ值0.60-1.20(7H，m)，2.80-3.20(1H，m)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)，6.61(1H，t，J＝74.0Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(0.8H，d，J＝13.9Hz)，8.37(0.2H，d，J＝13.9Hz)，9.60-9.90(0.2H，m)，10.80-11.30(0.8H，m)實施例IV-5將100.0g 2-(2，4-二溴-3-二氟甲氧基苯甲醯)-3-環丙基氨基丙烯酸乙酯溶於400ml二甲基亞碸，然後向其中加入34.3g碳酸鉀，然後，所得混合物在90℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，然後向其中加入800ml水，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到78.3g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的無色晶體。
IR(KBr)cm-1νC＝O1687，1640NMR(CDCl3)δ值0.70-1.70(7H，m)，3.70-4.70(3H，m)，6.52(1H，t，J＝74.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.24(1H，d，J＝8.5Hz)，8.59(1H，s)製備例IV-1將2.5g(R)-2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜borolan-2-基)二氫異吲哚溶於15ml乙醇，向其中加入2.8g 7-溴-1-環丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯和1.1g碳酸鈉。隨後，在氮氣氛中向混合物中加入150mg 10％鈀-活性碳，然後，所得混合物在相同氣氛中加熱回流3小時。反應混合物冷卻，然後加入到15ml水與30ml丙酮的混合溶劑中，過濾收集所沉積出來的晶體，得到3.6g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯。
製備例IV-2將34g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(2，2-二甲基丙醯基)-1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基]-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酯懸浮在68ml濃鹽酸中，懸浮液加熱回流3小時，然後向所得混合物中加入340ml水，在大氣壓力下蒸餾3小時除去混合物中的170ml溶劑。反應混合物冷卻，然後向混合物中加入17ml乙醇，然後過濾收集所沉積出來的晶體。將所得(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽懸浮在340ml水中，用2摩爾/升氫氧化鈉溶液調混合物pH為7.5，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到25.55g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物。
製備例IV-3將24g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸一水合物懸浮在192ml 50％乙醇中，懸浮液加熱至40℃，然後加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨後，加入2.4g活性碳，所得混合物在相同溫度下攪拌10分鐘，然後過濾除去不溶物。濃縮濾液，過濾收集所沉積出來的晶體，得到26.64g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
實施例V-1將24g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在192ml 50％含水乙醇中，懸浮液加熱至40℃，然後向熱懸浮液中加入5.71g甲磺酸，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然後過濾，濃縮濾液，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到26.64g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1615NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.7-5.7(4H，m)，6.21(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)水含量3.31％實施例V-2將0.2g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在4ml乙醇中，然後將懸浮液加熱至70℃，然後向熱懸浮液中加入45mg甲磺酸，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下攪拌1小時，然後冷卻至室溫，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.20g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1716，1613NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，3.16(3H，s)，4.6-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.4-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)水含量0.1％實施例V-3將0.2g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物懸浮在2ml乙醇中，懸浮液在室溫下攪拌15小時，然後進行過濾收集，得到0.14g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
上面得到的化合物的物理性質數值與實施例V-2所得化合物相同。
水含量0.33％參考例V-1將0.5g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在10ml 50％含水乙醇中，懸浮液加熱至50℃，然後向熱懸浮液中加入0.14g磷酸，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然後進行過濾。濾液冷卻至室溫，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.32g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸磷酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1616NMR(TFA-d)δ值1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝75Hz)，7.4-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-2將0.7g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在8.2ml 40％含水乙醇中，然後向其中加入0.16g L-乳酸，然後將所得混合物加熱至50℃，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下進行過濾，然後濃縮濾液，過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.57g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸L-乳酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1723，1616NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(10H，m)，4.4-5.6(5H，m)，6.19(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)參考例V-3將1.2g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在9.4ml 25％含水乙醇中，向其中加入2.57ml 1摩爾/升氫氧化鈉水溶液，然後，所得混合物用超聲波處理1小時，生成均勻溶液。隨後，反應混合物用氯仿洗滌兩次，濃縮，過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.49g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鈉。
IR(KBr)cm-1νC＝O1636
NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝72Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.17(1H，d，J＝10Hz)，8.79(1H，d，J＝10Hz)，9.66(1H，s)參考例V-4將0.2g(R)-1-環丙基-8-二-氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在42ml 50％含水乙醇中，然後向其中加入0.11g檸檬酸，然後將所得混合物加熱至65℃，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下過濾，濃縮濾液，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.24g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸檸檬酸鹽。IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1616參考例V-5將0.5g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在0.75ml乙酸中，懸浮液加熱至80℃，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下過濾，然後向濾液中加入2.5ml乙醇，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.24g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸乙酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1723，1622NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，2.28(3H，s)，4.7-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝74Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.14(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.64(1H，s)參考例V-6將1.0g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在20ml 50％含水乙醇中，然後將懸浮液加熱至50℃，然後向其中加入0.41ml 6摩爾/升鹽酸，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然後過濾。濾液冷卻至室溫，過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.56g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1722，1616NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.21(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.15(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-7將0.6g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在12ml 20％含水乙醇中，然後向其中加入74mg乙醇鎂，然後將所得混合物加熱回流2小時。隨後，反應混合物冷卻至室溫，然後過濾收集晶體，得到0.55g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸的鎂鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1612NMR(TFA-d)δ值1.1-2.1(7H，m)，4.5-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.78(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)參考例V-8將0.5g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸懸浮在10ml 50％含水乙醇中，懸浮液然後加熱至50℃，然後向其中加入0.12g硫酸，生成均勻溶液。隨後，溶液在相同溫度下攪拌10分鐘，然後過濾。濾液冷卻至室溫，然後過濾收集所沉積出來的晶體，得到0.34g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸硫酸鹽。
IR(KBr)cm-1νC＝O1724，1615NMR(TFA-d)δ值1.2-2.1(7H，m)，4.6-5.6(4H，m)，6.20(1H，t，J＝73Hz)，7.5-8.0(3H，m)，8.12(1H，d，J＝10Hz)，8.80(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，s)
製劑例V-1將380.4g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物、83.1g乳糖、36g玉米澱粉和27g羧甲基澱粉鈉(Primojel，Matsutani Kagaku)混合，然後將混合物加入到捏合機(小型臺式捏合機，Koike Tekko)中，然後進行捏合，同時逐漸加入180g 6％羥丙基纖維素水溶液(HPC-L，Nippon Soda)。將捏合產物用電動碾磨機(PS-04S，Dalton，2mm人字形篩)粉碎，然後用40℃流動空氣乾燥過夜。乾燥後，產物用電動碾磨機(20目方形篩)粉碎，然後向其中加入2.7g硬脂酸鎂，混合得到壓片用粉末。該粉末用旋轉型壓片機(HP-18，Hata Tekko)壓片，所用衝頭直徑為7.5mm，使每片重量為180mg，得到每片含100mg(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(游離鹼)的片劑。該片劑用常規操作在含水系統中進行膜包衣(每片4mg羥丙甲基纖維素(TC-5)、0.8mg聚乙二醇6000、0.4mg二氧化鈦和0.4mg滑石)，得到膜包衣片。
製劑例V-2向958g注射用水中加入6.338g(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物，攪拌使後者溶解在前者中。向該溶液中加入0.62ml 0.1摩爾/升甲磺酸和50g D-甘露糖醇，所得混合物進一步攪拌。溶解完全後，溶液通過0.22-μm膜濾器過濾。將該濾液裝入小瓶，每瓶100ml，各小瓶用橡膠化合物塞和鋁帽密封，然後進行蒸汽滅菌(121℃，20分鐘)，得到注射劑，每瓶含500mg(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸(游離鹼)。
工業實用性本發明的製備方法可用於7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物，特別是T-3811的工業製備，該衍生物可用作抗菌劑，還可用於下列T-3811中間體的工業製備二氫異吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物、1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物和7-溴喹諾酮羧酸衍生物。
而且，T-3811甲磺酸鹽在生理學上可接受的pH下的溶解度是非常高的，此外，T-3811甲磺酸鹽一水合物不存在多晶現象，耐溼穩定性良好，因此可用作包含T-3811作為活性成分的組合物的原料，特別是用作T-3811製劑的原料。
權利要求
1.一種製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其特徵在於該製備由通式[1]代表的化合物的方法
其中R1代表氫原子或羧基保護基團；R2代表取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基或雜環基；R3代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，醯基，保護或未保護的羥基和保護或未保護的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或亞氨基，保護或未保護的或取代或未取代的氨基、亞烷基、氧代基團和各自與R4所結合的碳原子構成環烷環的基團；R5代表氫原子，氨基保護基團，或取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；R6代表氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R7，其中R7代表滷原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保護或未保護的羥基，是下列方法(i)或(ii)(i)一種方法，其特徵在於在金屬鈀的存在下，使由下列通式[2]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，R8和R9代表氫原子或低級烷基，或者一起構成包含該硼原子的環，與由下列通式[3]代表的7-離去基團-取代的喹諾酮羧酸或其鹽反應
其中R1、R2、R6和A具有上述相同含義，X2代表離去基團；(ii)一種方法，其特徵在於在選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R3、R4和R5具有上述相同含義，X1代表滷原子，與由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反應
其中Z代表亞烷基，或與由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反應
其中Z具有上述相同含義，生成由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽
其中R3、R4、R5和Z具有上述相同含義；隨後使該二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽不經分離即與由下列通式[3]代表的7-離去基團取代的喹諾酮羧酸或其鹽反應
其中R1、R2、R6、A和X2具有上述相同含義。
2.根據權利要求1的製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中R5代表氫原子，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基。
3.一種製備由下列通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法
其中R3代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，醯基，保護或未保護的羥基和保護或未保護的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或亞氨基，保護或未保護的或取代或未取代的氨基、亞烷基、氧代基團和各自與R4所結合的碳原子構成環烷環的基團；R5代表氫原子，氨基保護基團，或取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；Z代表亞烷基，其特徵在於在選自金屬鈀、鈀鹽和鈀配合物的一種鈀催化劑的存在下，使由下列通式[4]代表的5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R3、R4和R5具有上述相同含義；X1代表滷原子，與由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反應
其中Z具有上述相同含義，或與由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反應
其中Z具有上述相同含義。
4.根據權利要求3的製備二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法，其中R5代表氫原子，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基。
5.一種製備由通式[2b]代表的1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法
其中R4a代表烷基；R5代表氫原子，氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；R8和R9代表氫原子或低級烷基，或者一起構成包含該硼原子的環，其特徵在於在一種鹼的存在下，使由通式[10]代表的苯基烷基胺衍生物或其鹽
其中R4a具有上述相同含義；R5a代表氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基，與二氧化碳、滷代甲酸酯或碳酸酯反應，生成由通式[9]代表的2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其鹽
其中R4a和R5具有上述相同含義；R10代表氫原子或羧基保護基團，隨後使該2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其鹽進行滷化反應，得到由通式[8]代表的2-氨基烷基-5-滷代苯甲酸衍生物或其鹽
其中R4a、R5和R10具有上述相同含義；X1代表滷原子，隨後使該2-氨基烷基-5-滷代苯甲酸衍生物或其鹽進行還原反應，得到由下列通式[6]代表的2-氨基烷基-5-滷代苄醇衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義，然後使該2-氨基烷基-5-滷代苄醇衍生物或其鹽進行環閉合反應，得到由通式[4a]代表的1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義，然後使該1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽進行硼酸化作用。
6.根據權利要求5的製備1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法，其中R4a代表低級烷基；R5a代表氨基保護基團；R5代表氫原子或氨基保護基團。
7.一種製備由通式[2b]代表的1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法
其中R4a代表烷基；R5代表氫原子，氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；R8和R9代表氫原子或低級烷基，或者一起構成包含該硼原子的環，其特徵在於在一種鹼的存在下，使由通式[10]代表的苯基烷基胺衍生物或其鹽
其中R4a具有上述相同含義；R5a代表氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基，與二氧化碳、滷代甲酸酯或碳酸酯反應，得到由通式[9]代表的2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其鹽
其中R4a和R5具有上述相同含義；R10代表氫原子或羧基保護基團，隨後使該2-氨基烷基苯甲酸衍生物或其鹽進行滷化反應，得到由通式[8]代表的2-氨基烷基-5-滷代苯甲酸衍生物或其鹽
其中R4a、R5和R10具有上述相同含義；X1代表滷原子，隨後使該2-氨基烷基-5-滷代苯甲酸衍生物或其鹽進行環閉合反應，得到由下列通式[7]代表的1-烷基-3-氧代-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義，隨後使該1-烷基-3-氧代-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽進行還原反應，得到由通式[4a]代表的1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義，然後使該1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽進行硼酸化作用。
8.根據權利要求7的製備1-烷基二氫異吲哚-5-硼酸衍生物或其鹽的方法，其中R4a代表低級烷基；R5a代表氨基保護基團；R5代表氫原子或氨基保護基團。
9.一種製備由通式[4a]代表的1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽的方法
其中R4a代表烷基；R5代表氫原子，氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；X1代表滷原子，通過在一種芳基鋰的存在下，使由通式[12]代表的4-滷代苄胺衍生物或其鹽
其中R4a和X1具有上述相同含義；R5b、R5c和R5d可以是相同或不同的，各自代表烷基，與甲醛或其衍生物反應，得到由下列通式[6]代表的2-氨基烷基-5-滷代苄醇衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義，隨後向其中引入離去基團，得到由下列通式[11]代表的2-氨基烷基-5-滷代苄基衍生物或其鹽
其中R4a、R5和X1具有上述相同含義；Y代表離去基團，隨後在一種鹼的存在下，使該2-氨基烷基-5-滷代苄基衍生物進行環閉合反應。
10.根據權利要求9的製備1-烷基-5-滷代二氫異吲哚衍生物或其鹽的方法，其中R5代表氫原子或氨基保護基團。
11.一種製備由通式[3a]代表的7-溴喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法
其中R1b代表羧基保護基團；R2a代表取代或未取代的烷基、環烷基、芳基或雜環基；R7a代表取代或未取代的烷基，其特徵在於使由通式[13]代表的2，4-二溴-3-羥基苯甲酸酯或其鹽
其中R1a代表羧基保護基團，與由通式[14]代表的化合物反應R7a-X[14]其中R7a具有上述相同含義；X代表滷原子，得到由通式[15]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸酯或其鹽
其中R1a和R7a具有上述相同含義，隨後使該3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸酯進行羧基保護基團的消去反應，得到由通式[16]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸或其鹽
其中R7a具有上述相同含義，隨後使該3-烷氧基-2，4-二溴苯甲酸進行酮基酯化反應，得到由通式[17]代表的3-烷氧基-2，4-二溴苯甲醯基乙酸酯或其鹽
其中R1b代表羧基保護基團；R7a具有上述相同含義，隨後使該3-烷氧基-2，4-二溴苯甲醯基乙酸酯與一種原酸酯或縮醛反應，然後使反應產物與由通式[18]代表的化合物或其鹽反應R2a-NH [18]其中R2a具有上述相同含義，得到由通式[19]代表的2-(3-烷氧基-2，4-二溴苯甲醯基)-3-取代的氨基丙烯酸酯或其鹽
其中R1b、R2a和R7a具有上述相同含義，然後使該2-(3-烷氧基-2，4-二溴苯甲醯基)-3-取代的氨基丙烯酸酯進行環閉合反應。
12.(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽。
13.(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
14.一種藥物組合物，包含選自下組的化合物作為活性成分和一種非活性成分(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽和(R)-1-環丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽一水合物。
15.根據權利要求14的組合物，其中該非活性成分是一種製劑可接受的載體。
16.一種由通式[2a]代表的二氫異吲哚-5-基硼酸衍生物或其鹽
其中R3代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，醯基，保護或未保護的羥基和保護或未保護的或取代或未取代的氨基；R4代表選自下列基團的至少一種氫原子，滷原子，取代或未取代的烷基、鏈烯基、環烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保護或未保護的羥基或亞氨基，保護或未保護的或取代或未取代的氨基、亞烷基、氧代基團和各自與R4所結合的碳原子構成環烷環的基團；R5代表氫原子，氨基保護基團，或取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；Z代表亞烷基。
17.一種由通式[6]代表的2-氨基烷基-5-滷代苄醇衍生物或其鹽
其中R4a代表烷基；R5代表氫原子，氨基保護基團，取代或未取代的烷基、環烷基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基或芳基；X1代表滷原子。
18.根據權利要求1的製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中由通式[2]代表的化合物或其鹽是由通式[2b]代表的化合物或其鹽，後者通過根據權利要求5的方法得到，由通式[3]代表的化合物或其鹽是由通式[3b]代表的化合物或其鹽，和由通式[1]代表的化合物或其鹽是由通式[1a]代表的化合物或其鹽。
19.根據權利要求1的製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中由通式[2]代表的化合物或其鹽是由通式[2b]代表的化合物或其鹽，後者通過根據權利要求7的方法得到，由通式[3]代表的化合物或其鹽是由通式[3b]代表的化合物或其鹽，和由通式[1]代表的化合物或其鹽是由通式[1a]代表的化合物或其鹽。
20.根據權利要求1的製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中由通式[2]代表的化合物或其鹽是由通式[2b]代表的化合物或其鹽，後者通過下列方法得到根據權利要求9的方法製備由通式[4a]代表的化合物或其鹽，使該由通式[4a]代表的化合物或其鹽進行硼酸化作用，和由通式[1]代表的化合物或其鹽是由通式[1a]代表的化合物或其鹽。
21.根據權利要求1的製備7-二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物或其鹽的方法，其中由通式[3]代表的化合物或其鹽是由通式[3a]代表的化合物或其鹽，後者通過根據權利要求11的方法得到，和由通式[1]代表的化合物或其鹽是由通式[1b]代表的化合物或其鹽。
全文摘要
本發明涉及製備可用作抗菌劑且由通式(1)所示的7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物及其中間體的方法;式(1)所示7－二氫異吲哚喹諾酮羧酸衍生物的鹽及其水合物;以及包含其作為活性成分的組合物:(1)其中R
文檔編號A61K31/4709GK1278257SQ98810627
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月27日 優先權日1997年10月27日
發明者山田稔, 濱元昭一, 林一也, 高岡和子, 松倉浩子, 四辻美奈子, 米澤健治, 尾島克二, 高松保, 田谷恭子, 山本博彥, 清都太郎, 小坪弘典 申請人:富山化學工業株式會社