用作殺真菌劑和用於治療癌症的噠嗪衍生物的製作方法

2023-07-05 09:52:31 3

專利名稱：用作殺真菌劑和用於治療癌症的噠嗪衍生物的製作方法
用作殺真菌劑和用於治療癌症的噠嗪衍生物本發明涉及作為活性成分的新穎的噠嗪衍生物，其具有殺微生物活性，特別是殺 真菌活性。本發明還涉及這些活性成分的製備，涉及在這些活性成分的製備中用作中間體 的新穎的雜環衍生物，涉及這些新穎的中間體的製備，涉及包含至少一種新穎的活性成分 的農業化學組合物，涉及這些組合物的製備和涉及上述活性成分或組合物在農業或園藝中 防治或預防致植物病性微生物，優選真菌，對植物、收穫的糧食作物、種子或非生命材料的 侵染的用途。此外，本發明還涉及這些新穎的噠嗪衍生物作為植物生長調節劑(PGRs)的用途。此外，本發明還涉及包含改善植物的新穎噠嗪衍生物的組合物，該改善過程一般 地且在後文中稱為「植物保健」。本發明還涉及這些新穎的噠嗪衍生物在治療癌症中的用途並涉及包含至少一種 這些化合物作為活性組分的殺真菌組合物或藥用組合物。這些目的通過下述式I化合物來實現 其中R1是C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基或C3-C6環烷基；R2是氫或任選經取代的烷基、芳基或雜芳基；R3是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基；R4是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基；或R3和R4 —起可以是碳環的或雜環的3-至8-元環的一部分；R5是任選經取代的芳基或雜芳基；和R6是羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6滷代烷硫 基；或其農業化學上可用的鹽形式。在上述定義中芳基包括芳烴環，比如苯基、萘基、蒽基、菲基和聯苯基，優選苯基。雜芳基代表包括單_、二-或三環系統的芳環系統，其中存在至少一個氧、氮或硫 原子作為環成員。實例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑 基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪 基、四嗪基、吲哚基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噻唑 基、苯並噁唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基，優選吡 啶基。上下文中所提及的碳環、雜環、烷基、芳基和雜芳基可被任選取代。這是指它們可 以帶有一個或多個相同或不同的取代基。通常不超過三個取代基同時存在。取代基實例是滷素、烷基、商代烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、商代烯基、環烯基、炔基、商代炔基、烷氧 基、滷代烷氧基、環烷氧基、烯氧基、商代烯氧基、炔氧基、商代烯氧基、烷硫基、商代烷硫基、 環烷硫基、烯硫基、炔硫基、烷基羰基、商代烷基羰基、環烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷 氧基烷基、氰基、硝基、羥基、巰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。任選經取代的芳基的典型 實例包括2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、 鄰-甲苯基、間-甲苯基、對-甲苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、 2-三氟甲基-苯基、2，4- 二氟-苯基、2，6- 二氟-苯基、2，4- 二氯-苯基、2，6- 二氯-苯 基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、 2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟 甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、
4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三 氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、2，3，6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯 基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基、2，4-二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基。任選經取代的 雜芳基包括的典型實例包括3-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-3-基、3-氯-吡啶-2-基、 6_氯-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、 3_三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氟-吡 啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氟-3-甲氧基-吡 啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲 氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、
5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基。在上述定義中滷素是氟、氯、溴或碘。烷基、烯基或炔基殘基可以是直鏈的或支化的。烷基本身或作為其它取代基的一部分取決於所提及的碳原子數是，例如甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構體、例如、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基或叔戊基。滷代烷基可以含有一個或多個等同或不同滷素原子和，例如可以代表CH2C1、 CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2 或 CCl3CCl20環烷基本身或作為其它取代基的一部分取決於所提及的碳原子數是，例如環丙 基、環丁基、環戊基或環己基。烯基本身或作為其它取代基的一部分取決於所提及的碳原子數是，例如乙烯基、 烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲 基-3-戊烯基。炔基本身或作為其它取代基的一部分取決於所提及的碳原子數是，例如乙炔基、 丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2- 丁炔基、己炔-1-基或1-乙 基-2-丁炔基。式I化合物存在一個或多個可能的不對稱碳原子意味著所述化合物可以出現光 學異構形式，亦即對映異構或非對映異構形式。可能存在的脂族C = C雙鍵導致幾何異構， 亦即還可以出現順-反或(E)-(Z)異構。另外圍繞單鍵的旋轉阻礙還可以導致出現阻轉異 構體。式I意在包括全部這些可能的異構體及其混合物。本發明意在包括式I化合物的全部這些可能的異構體形式及其混合物。在各種情況下，根據本發明的式I化合物呈游離形式或可農用鹽的形式。在第一實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R1，其是C1-C5烷基、C1-C5滷代 烷基或C3-C5環烷基。在第二實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R2，其是氫或任選經取代的 C1-C6烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基。在第三實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R3，其是氫、C1-C5烷基或C1-C5 滷代烷基。在第四實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R4，其是氫、C1-C5烷基或C1-C5 滷代烷基。在第五實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R3和R4 —起，其可以是碳環的 或雜環的3-至7-元環的一部分。在第六實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R5，其是任選經取代的苯基、吡 啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基。在第七實施方式中，根據本發明的式I化合物具有R6，其是羥基、滷素、C1-C4烷氧 基、C1-C4滷代烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4滷代烷硫基。根據本發明的式I化合物的優選小組是那些，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或C3-C4環烷基；R2是氫或任選經取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基；R3是氫或C1-C5烷基；R4是氫或C1-C5烷基；或R3和R4 —起可以是碳環的3-至7-元環的一部分；R5是任選經取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和R6是羥基、滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4烷硫基。根據本發明的式I化合物的更優選小組是那些，其中R1是C1-C4烷基、C1-C3滷代烷基；R2是氫或任選經取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；R3是氫或C1-C4烷基；R4是氫或C1-C4烷基；或R3和R4 —起可以是碳環的3-至6-元環的一部分；R5是2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2，4_二氟-苯 基、2，6-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯 基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧 基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三 氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、 2,3,6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基、 2,4- 二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基、3-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲氧 基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氟-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和
R~i是羥基、滷素、C、-C，烷氧基或C、-C，滷代烷氧基。
根據本發明的式工化合物的最優選小組是那些，其中
R』是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或三氟甲基；
R』是氫或任選經取代的C、-C。烷基、苯基、噻吩基或吡啶基；
R『是氫、甲基或乙基；
R『是氫、甲基或乙基；或
R『和R『-起可以是碳環rig s-至5-．7元環的-部分；
R『是2，4-二氟-苯基、2，4-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6-二氟-4-甲氧基-苯基、2，4-二氟-6-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和
R~i是羥基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
根據本發明的式工化合物的特別優選小組是那些，其中
R』是甲基；
R』是任選經取代的苯基；
R『是氫；
R『是氫；或
R『和R『-起可以是碳環ng s-~雲環的-部分；
R『是2，4，6-三氟-苯基；和
R『是羥基或氯。
優選的單個化合物是
5-苄基-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪-3-酚；
5-(4-氟-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪-3-酚；
5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪-3-酚；
3-氯-5-(2-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-6-甲基-5-(2-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-5-(3-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-6-甲基-5-(3-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-噠嗪；
3-氯-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-噠嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-噠嗪；
3-氯-4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-噠嗪；
3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-噠嗪；和
3-氯-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基_5-(4_甲基-苄基)_噠嗪。已提出某些在4位和5位帶有芳基或雜芳基的噠嗪衍生物用來防治破壞植物的真 菌，例如在 WO 2005/121104、WO 2006/001175、W02007/066601 和 WO 2007/080720 中。然 而，這些製劑的作用並非在農業需求的所有方面都令人滿意。令人驚訝地，考慮到式I化合 物，目前發現具有高水平生物活性的新穎的殺真菌劑。其中R\R2,R3,R4和R5具有前文所提供含義的式(I. 1)、(I. 2)和(I. 3)化合物是 通式(I)化合物的全部實例，其可以按照下述方案所示製得。所述式I. 2的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，X是氧或硫而R7是 C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基，能夠這樣獲得用醇或硫醇R7XH,其中R7是C1-C6烷基或C1-C6 滷代烷基而X是氧或硫，與鹼，或者用醇鈉或硫醇鈉NaXR7，其中X是氧或硫而R7是C1-C6烷 基或C1-C6滷代烷基，來轉化式I. 1的化合物，其中R1Hf和R5如式I所定義而Hal是
滷素，優選氯或溴。 所述式I. 1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義而Ha 1是滷素，優選 氯或溴，能夠這樣獲得；用磷醯滷PO (Hal) 3,例如磷醯氯或磷醯溴，或亞硫醯滷SO (Hal) 2，例 如亞硫醯氯或亞硫醯溴來轉化式I. 3的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義。 所述式I. 3的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，能夠這樣獲得用胼 衍生物，例如胼水合物來轉化式II的化合物，其中R1、R2、R3> R4和R5如式I所定義。 所述式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，能夠這樣獲得用氧、 空氣或3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)氧化來轉化式III的化合物，其中R^HR4和R5如式 I所定義。 所述式III的化合物，其中R1Hj4和R5如式I所定義，能夠這樣獲得用鹼， 例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1，5_ 二氮雜二環[4. 3.0]壬-5-烯或1，8_ 二氮雜二環 [5. 4. 0]十一碳-7-烯來轉化式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義。 所述式IV的化合物，其中R1、! 2、! 3、! 4和R5如式I所定義，能夠這樣獲得用式VI 的化合物，其中R5如式I所定義，和鹼，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1，5-二氮雜二環 [4. 3. 0]壬-5-烯或1，8-二氮雜二環[5. 4. 0]十一碳_7_烯來轉化式V的化合物，其中R1、 R2> R3和R4如式I所定義而Ha 1是滷素，優選氯或溴。 令人驚訝地，現在發現對於實踐目的新穎的式I化合物具有非常有利的生物活性 水平，其用於保護植物對抗由真菌以及由細菌和病毒引起的病害。式I化合物可以以未經改變的形式使用或優選與製劑領域中常用的載體和助劑
一起使用。所以本發明還涉及防治或保護對抗致植物病性微生物的組合物，包含式I化合物 和惰性載體，以及防治或預防有用植物被致植物病性微生物侵染的方法，其中將包含式I 化合物作為活性成分和惰性載體的組合物施用至植物、至其部分或其處所。另外，本發明可以用來保護非生命材料如木材、牆板和塗料免受真菌侵襲。為此，式I化合物和惰性載體以已知方式方便地製劑為乳油(mollifiable concentrates)、可包衣糊劑、直接可噴霧或可稀釋溶液劑、稀釋乳劑、可溼性粉劑、可溶性 粉劑、塵劑、顆粒劑以及例如在聚合物質中膠囊化。與組合物的類型相似地，同樣根據目標 對象和主要環境來選擇施用方法，比如噴霧、霧化、噴粉、撒播、被覆或澆注。該組合物還可 以包含其它助劑比如穩定劑、消泡劑、粘度調節劑、粘合劑或鎮靜劑以及肥料、微量營養素 供體或其它用來獲得特殊效果的製劑。適宜的載體和助劑可以是固體或液體並且是製劑技術中有用的物質，例如天然的 或經再生的礦物質、溶劑、分散劑、潤溼劑、增粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。這些載體例如描 述於 WO 97/33890。式I化合物或者包含式I化合物作為活性成分和惰性載體的組合物，可與其它化合物同時或按順序被施用至植物的處所或待處理的植物。這些其它化合物可以是例如肥料 或微量營養素供體或其它影響植物生長的製劑。它們還可以是選擇性除草劑和殺昆蟲劑、 殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或數種這些製劑的混合物，視需要還與製劑 領域慣用的其它載體、表面活性劑或施用促進助劑一起。施用式I化合物或組合物的優選方法是葉面施用，所述組合物包含作為活性成分 的式I化合物和惰性載體。施用頻率和施用率將取決於被相應病原菌侵染的風險。然而， 通過用液體製劑灌注植物處所或將該化合物以固體形式，例如以顆粒形式施用至土壤(土 壤施用)，式I化合物可以經由土壤通過根部透入植物(內吸作用)。在水稻作物中，這種 顆粒劑可以被施用至淹灌的稻田。也可以通過用殺真菌劑液體製劑浸漬種子或塊莖或者用 固體製劑將它們包衣，從而將式I化合物施用至種子(包衣)。製劑，也即包含式I化合物和根據需要的固體或液體助劑的組合物，是以已知方 式製備的通常通過將該化合物與增容劑緊密混合和/或磨粉，所述增容劑例如是溶劑、固 體載體並任選是表面活性化合物(表面活性劑)。農業化學製劑通常包括0. 1到99%重量、優選0. 1到95%重量的式I化合物，99.9 到重量、優選99. 8到5%重量的固體或液體助劑，以及0到25%重量、優選0. 1到25%
重量的表面活性劑。儘管優選將商業產品製劑為濃縮物，但終端用戶一般使用稀釋製劑。有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a. i.)每公頃(ha)，優選IOg到Ikg a. i. /ha,最優選20g到600g a. i. /ha。當用作種子處理試劑時，適宜的施用率是IOmg到 Ig活性成分每kg種子。可以通過實驗確定產生希望作用的施用率。施用率取決於例如作 用類型、有用植物的發育階段並取決於施用(地點、時間、施用方法)，並且由於這些參數能 夠在寬範圍內變化。本發明涉及防治或預防致植物病性微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物 作為活性成分被施用至植物、至其部分或其處所。本發明式I化合物的特徵是在低施用率 下有優異活性、被植物良好耐受和對環境安全。它們具有非常有用的治療、預防和內吸性 質，並被用於保護大量有用植物。式I化合物可以被用於抑制或消滅在有用植物的不同作 物的植物或植物部分(果實、花卉、葉、莖、塊莖、根)上發生的病害，同時還保護之後生長的 那些植物部分，例如保護其免於致植物病性微生物。還可以將式I化合物用作拌種試劑來處理植物繁殖材料，尤其是種子(果實、塊 莖、穀物)和植物插條(例如稻)，以保護對抗真菌侵染以及對抗土壤中存在的致植物病性真菌。此外，本發明的式I化合物可以用於在相關領域中，例如在包括木材和木材相關 工業產品的工業材料的保護中，在食物儲存中或在衛生管理中，來防治真菌。在本發明範圍內，要保護的有用植物和/或靶標作物通常包含下述植物物種穀 物(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高梁和相關物種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；仁 果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、扁桃、櫻桃、草莓、木莓和黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁 豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥末、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、落花生)； 黃瓜植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙、檸檬、 葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、捲心菜、胡蘿蔔、蒜、番茄、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或植物，比如菸草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、藤本植物、啤酒花、香 蕉和天然橡膠植物，以及觀賞植物。術語「有用植物」和/或「靶標作物」應理解為還包括由於常規育種方法或基因工 程方法使其耐受除草劑如溴苯腈或多類除草劑(比如，例如HPPD抑制劑、ALS抑制劑、例如 氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆、EPSPS (5-烯醇-丙酮醯-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制 劑、GS (穀氨醯胺合成酶)抑制劑或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制劑)的有用植物。已通過 常規育種方法(誘變)使其耐受咪唑啉酮類如甲氧咪草煙的作物的實例是Clearf ield 夏季油菜(Canola)。通過基因工程方法使之耐受除草劑或除草劑類的作物實例包括 抗草甘膦和抗草銨膦的玉米，該品種可根據商品名RoundupReady 、Hercuiexi 和 LibertyLink 購得。術語「有用植物」和/或「靶標作物」應理解為還包括已通過使用重組DNA技術轉 化使其能合成一種或多種選擇性作用毒素的有用植物，所述毒素例如已知來自於毒素產生 細菌，特別是芽孢桿菌屬的那些細菌。術語「有用植物」和/或「靶標作物」應理解為還包括已通過使用重組DNA技術轉 化使其能合成選擇性作用抗病原物質，比如，例如所謂的「致病相關蛋白」(PRPs，參見例如 EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物質和能合成所述抗病原物質的轉基因植物的實 例已知於例如EP-A-0392225、W0 95/33818和EP-A-0353191。所述轉基因植物的生產方法 是本領域技術人員通常已知的，並且描述於例如上述出版物中。文中使用的術語有用植物的「處所」意在涵蓋有用植物生長的地點、有用植物的植 物繁殖材料播種的地點或有用植物的植物繁殖材料置於土壤中的地點。這種處所的實例是 作物植物生長於其上的大田。術語「植物繁殖材料」應理解為表示植物的生殖部分，比如可用於植物繁殖的種 子，以及植物材料，比如插條或塊莖，例如馬鈴薯。可以提及例如種子(嚴格意義的)、根、 果實、塊莖、鱗莖、根莖和植物部分。還可提及，發芽後或從土壤中出苗後待移植的已發芽植 物和幼苗。在移植前通過整體或部分浸漬處理可以保護這些幼苗。優選地「植物繁殖材料」 應理解為表示種子。式I化合物，例如，有效對抗下列種類的致植物病性真菌半知菌類(Fungi imperfecti)(例如鏈格孢屬(Alternaria spp.)，擔子菌綱(Basidiomycetes)(例如伏 革菌屬(Corticium spp.)，角擔菌屬(Ceratobasidium spp. ), Waitea spp.，亡革菌屬 (Thanatephorusspp.)，絲核菌屬(Rhizoctonia spp.)，馬它孢鏽菌屬(Hemileia spp.)，柄鏽 菌屬(Puccinia spp.)，層鏽菌屬(Phakopsora spp.)，黑粉菌屬(Ustilago spp.)，腥黑粉 菌屬(Tilletia spp.))，子囊菌綱(Ascomycetes)(例如黑星菌屬(Venturia spp.)，白粉 lifM (Blumeriaspp·)，白粉Iii■屬(Erysiphe spp·)，叉絲單囊殼屬(Podosphaera spp·)，鉤 絲殼屬(Uncinula spp·),鏈核盤菌屬(Monilinia spp.),核盤黴屬(Sclerotinia spp·), 刺盤抱屬(Colletotrichum spp.)，小叢殼屬(Glomerella spp.)，鍵抱屬(Fusarium spp.)，赤黴屬(Gibberellaspp.)，明梭孢屬(Monographella spp. )，Phaeosphaeria spp.， 求月空菌屬(Mycosphaerella spp. ), H1^M (Cercospora spp.)，核月空菌屬(Pyrenophora spp. )，_ 抱屬(Rhynchosporium spp. )，Magnaporthespp.，頂囊殼屬(Gaeumannomyces spp.), Oculimacula spp.，隔柱抱屬(Ramularia spp·)，葡萄核盤菌屬(Botryotiniaspp.))禾口卵菌綱(Oomycetes)(例如疫霄屬(Phytophthora spp.)，腐黴屬(Pythiumspp.)， 單車由黴屬(Plasmopara spp.)，霜黴屬(Peronospora spp. )，/[段霜黴屬(Pseudoperonospora spp.)盤梗黴屬(Bremia spp·))。觀察到對抗白粉菌(Powdery mildew)(例如葡萄鉤絲 殼(Uncinula necator))、銹病(例如柄鏽菌屬(Puccinia spp.))和葉斑病(例如球腔 菌屬(Mycosphaerella spp.))的優秀活性。另外，新穎的式I化合物有效對抗致植物病 革蘭氏陰性和革蘭氏陽性的細菌(例如黃單胞桿菌屬(Xanthomonas spp)、假單胞菌屬 (Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora) >Ralstonia spp.)禾口病毒(例如煙 草花葉病毒)。式I化合物通常以用於防治或保護對抗致植物病性微生物的殺真菌組合物形式 使用，其包含至少一種式I化合物或至少一種上文所定義的優選單個化合物作為活性成 分，為游離形式或農業化學可使用鹽的形式，以及至少一種上文所提及的助劑。上述用於防治或保護對抗致植物病性微生物的殺真菌組合物可以與其它殺真菌 劑混合，在某些情況下引起出人意料的增效活性，該殺真菌組合物包含至少一種式I化合 物或至少一種上文所定義的優選單個化合物作為活性成分，呈游離形式或農業化學可使用 鹽的形式，以及至少一種上文所提及的助劑。特別優選的混合成分是唑類，比如氧環唑、BAY 14120、聯苯三唑醇、糠菌唑、環丙唑醇、苯醚甲環唑、烯唑 醇、氟環唑、腈苯唑、氟喹唑、氟矽唑、粉唑醇、己唑醇、抑黴唑、亞胺唑、種菌唑、葉菌唑、腈菌 唑、稻瘟酯、戊菌唑、丙硫菌唑、啶斑肟、咪鮮胺、丙環唑、矽氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑酮、 三唑醇、氟菌唑、滅菌唑；嘧啶醇類(Pyrimidinyl carbinoles)，比如環丙嘧啶醇、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶2-氨基-嘧啶類，比如乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚；嗎啉類，比如十二環嗎啉、苯鏽啶(fenpropidine)、丁苯嗎啉、螺環菌胺、十三嗎 啉；苯胺基嘧啶類，比如嘧菌環胺、嘧菌胺、嘧黴胺；吡咯類，比如拌種咯、咯菌腈；苯基醯胺類，比如苯霜靈、呋霜靈、甲霜靈、R-甲霜靈、呋醯胺、噁霜靈；苯並咪唑類，比如苯菌靈、多菌靈、咪菌威、麥穗寧、噻菌靈；二甲醯亞胺類，比如乙菌利、菌核利、異菌脲、甲菌利(myclozoline)、腐黴利、乙烯 菌核利(vinclozoline)；甲醯胺類，比如啶醯菌胺、萎鏽靈、甲呋醯胺、氟醯胺、滅鏽胺、氧化萎鏽靈、 penthiopyrad、噻呋醯胺；胍類、比如雙胍辛、多果定、雙胍辛胺；嗜球果傘素類(strobilurines)，比如嘧菌酯、二甲苯氧菌胺、烯肟菌酯、氟嘧菌 酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟菌酯、肟醚菌胺、啶氧菌酯、吡唑醚菌酯；二硫代氨基甲酸酯類，比如福美鐵、代森錳鋅、代森錳、代森聯、丙森鋅、福美雙、代 森鋅、福美鋅；N-滷代甲硫基四氫酞醯亞胺類，比如敵菌丹、克菌丹、苯氟磺胺、氟氯菌核利 (fluoromides)、滅菌丹、甲苯氟磺胺；銅化合物，比如波爾多液、氫氧化銅、王銅、硫酸銅、氧化亞銅、代森錳銅、喹啉銅；
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硝基苯酚衍生物類，比如二硝基巴豆酸酯、酞菌酯；有機磷衍生物，比如敵瘟磷、異稻瘟淨、稻瘟靈、氯瘟磷、吡菌磷、甲基立枯磷；已知且可通過描述於WO 05/121104、WO 06/001175和WO 07/066601中的方法 製備的噠嗪衍生物，比如3-氯-5-(4-氯-苯基)-6_甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠 嗪(式P. 1)、3-氯-6-甲基-5-對甲苯基-4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪(式P. 2)和 3-氯-4- (3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基)-5- (4-氯-苯基)_6_甲基-噠嗪(式P. 3)； 已知且可通過描述於W098/46607中的方法製備的三唑並嘧啶衍生物，比如 5-氯-7-(4-甲基-哌啶-1-基)-6-(2，4，6-三氟-苯基)-[1，2，4]三唑並[l，5_a]嘧啶 (式 T.1)； 已知的且可以按描述於 WO 04/035589,WO 06/37632、W003/074491 或 W003070705
中的方法製備的甲醯胺衍生物，比如3- 二氟甲基-1-甲基-IH-吡唑-4-羧酸(9-異丙 基-1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基-萘-5-基)-醯胺(式U. 1)、3-二氟甲基-1_甲 基-IH-吡唑-4-羧酸(2-二環丙基-2-基-苯基)-醯胺(式U. 2)或N-(3' ,4' -二 氯-5-氟_1，1'-聯苯-2-基)-3-( 二氟甲基)-1_甲基-IH-吡唑-4-甲醯胺； 已知並可通過描述於WO 2004/016088中的方法製備的苯甲醯胺衍生物，比如 N- (-2- [3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基} -2-三氟甲基苯甲醯胺，其還稱為氟吡菌 醯胺(式V. 1)； 和各種其它成分，比如活化酯、敵菌靈、苯噻菌胺(benthiavalicarb)、滅瘟素、滅 蟎猛、氯苯吡啶、百菌清、環氟苄醯胺、霜脲氰、二氯萘醌、雙氯氰菌胺、噠菌酮、氯硝胺、乙黴 威、烯醯嗎啉、氟嗎啉、二氰蒽醌、噻唑菌胺、土菌靈、噁唑菌酮、咪唑菌酮、稻瘟醯胺、三苯 錫、嘧菌腙、氟啶胺、氟吡菌胺、磺菌胺、環醯菌胺、三乙膦酸鋁、噁黴靈、纈黴威、氰霜唑、春 雷黴素、雙炔醯菌胺、磺菌威、metrafenone, nicobifen、戊菌隆、四氯苯酞、多抗黴素、烯丙 苯噻唑、霜黴威、丙氧喹啉、咯喹酮、苯氧喹啉(quinoxyfen)、五氯硝基苯、硫磺、噻唑菌醯 胺、咪唑嗪、三環唑、嗪氨靈、有效黴素、苯醯菌胺和草甘膦。本發明的另一方面涉及式I化合物的用途或上述優選單個化合物的用途，包含至 少一種式I化合物或至少一種上述優選單個化合物的組合物的用途，包含至少一種式I化 合物或至少一種上述優選單個化合物與上述其它殺真菌劑混合的殺真菌混合物的用途，用 於防治或預防致植物病性微生物，優選真菌生物體，對植物、收穫的食物作物或非生命物質 的侵染。本發明的另一方面涉及防治或預防致植物病性微生物或腐敗微生物或者潛在對人有害的生物，特別是真菌生物體，侵染作物植物、收穫的食物作物或者非生命材料的方 法，其包括將式I化合物或上述優選單個化合物作為活性成分施用至植物、至植物部分或 至其處所、至種子或者至所述非生命材料的任意部分。防治或預防是指將致植物病性微生物或腐敗微生物或者潛在對人有害的生物，特 別是真菌生物體，對作物植物或者非生命材料的侵染減少至顯示改善的水平。令人驚訝地，根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是在上文的描述中優選的單個 噠嗪化合物，還表現植物生長調節劑(PGR)活性。因此，本發明還涉及這些新噠嗪衍生物作 為植物生長調節劑(PGRs)的用途。植物生長調節劑(PGRs)通常是用於加速或阻滯植物或它們的產品的生長或成熟 或者改變其發育的任何物質或物質的混合物。植物生長調節劑(PGRs)影響植物的生長和分化。更具體地，各種植物生長調節劑(PGRs)可以，例如降低植物高度、刺激種子萌芽、 引起開花、加深葉片著色、改變植物生長速率和改變結實的時機和效率。此外，本發明還涉及組合物，其包含改善植物的本發明新噠嗪衍生物，該改善過程 一般地並且在後文中稱為「植物保健」。例如，可提及的有利特性是經改善的作物特徵，包括出苗、作物產量、蛋白質含 量、增加的活力、更快的成熟、增加的種子出苗速度、增加的氮利用效率、增加的用水效率、 經改善的油含量和/或品質、經改善的消化率、更快的催熟、經改善的風味、經改善的澱粉 含量、更發達的根系(經改善的根生長)、經改善的壓力耐受(例如對抗乾旱、炎熱、鹽分、光 照、UV、水分、寒冷)、減少的乙烯(減少產生和/或抑制接受)、分櫱增加、植物高度增加、更 大的葉片、更少的枯死基生葉、更強壯的分櫱、更綠的葉色、色素含量、光合作用、更少的輸 入需求(比如肥料或水)、更少的種子需求、更多產的分櫱、更早的開花、早期穀物成熟、更 少的植物傾倒(倒伏)、增加的植株地上部生長、經增進的植物活力、增加的植株密度和早 期更好的萌芽。特別地得自經處理種子的有利特性，是例如經改善的萌芽和齊苗、更佳的活力、更 均勻的齊苗。特別地得自葉面和/或溝內施用的有利特性，是例如經改善的植物生長和植物發 育、更佳的生長、更多分櫱、更綠的葉片、更大的葉片、更多的生物質、更佳的根部、經改善的 植物壓力耐受、更多的穀物產量，更多的收穫生物質、經改善的收穫品質(脂肪酸、代謝產 物、油等的含量)、更易營銷的產品(例如經改善的大小)、經改善的工序(例如更長的貯藏 期限、對化合物的更佳提取)、經改善的種子品質(在隨後的季節播種用於種子生產)；或者 本領域技術人員熟悉的任何其他優勢。因此，本發明目的是提供解決前文所描述問題的方法。本發明涉及植物保護性活性成分，其是根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上 文描述的優選單個噠嗪化合物，以及具有增加的效力的混合物，和涉及通過將所述化合物 和混合物施用至植物或其處所來改善植物健康的方法。式I化合物的作用超出已知的殺真菌作用。根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其 是上文描述為優選化合物的單個噠嗪化合物展示植物保健。術語植物保健包括與防治有害真菌無關的各種植物改善。
在另一方面，本發明涉及組合物，其包含至少一種式I化合物或至少一種上述定 義的優選單個化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽、至少一種藥學上可接受的載體 和/或至少一種藥學上可接受的稀釋劑。在另一方面，本發明還涉及式I化合物或上述定義的優選單個化合物或者其藥學 上可接受的鹽，用作藥物。在優選的方面，本發明還涉及式I化合物或上述定義的優選單個化合物或者其藥 學上可接受的鹽，用於治療癌症。在另一方面，本發明還涉及式I化合物或上述定義的優選單個化合物或者其藥學 上可接受的鹽，在製備治療癌症的藥物中的用途。在特定方面，本發明還涉及在有此需要的受試者中治療癌症的方法，包括以治療 所述癌症的有效量將式I化合物或上述定義的優選單個化合物給藥至上述受試者。本發明還提供殺真菌組合物或藥用組合物，其包含式I化合物或上述定義的優選 單個化合物，和/或它們農業上或藥學上可接受的鹽和適宜的載體。適宜的藥學上可接受的載體描述如下。根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上文描述的優選單個噠嗪化合物，和/或它 們的藥學上可接受的鹽適用於治療、抑制或控制腫瘤細胞生長和/或增殖以及與此相關病症。因此，它們適用於對溫血脊椎動物的癌症療法，上述動物是例如哺乳動物和鳥類， 尤其是人類，但還是其他哺乳動物，尤其是益獸和家畜，比如狗、貓、豬、反芻動物(牛、綿 羊、山羊、野牛等)，馬和鳥，比如雞、火雞、鴨、鵝、珍珠雞等。根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上文描述的優選單個噠嗪化合物，和/或它 們的藥學上可接受的鹽適用於對下述器官的癌症或癌性病症的治療胸、肺、腸、前列腺、皮 膚(黑素瘤)、腎、膀胱、口、喉、食道、胃、卵巢、胰腺、肝和腦。除根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上文描述的優選單個噠嗪化合物，和/或 其藥學上可接受的鹽之外，根據本發明的藥用組合物包含至少任選的適宜載體。「藥學上可接受的」表示這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，其在良好的醫學 判斷範圍內，適宜用於與人類和動物的組織接觸，同時不具過分的毒性、刺激性、變態反應 或者其他問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。適宜的載體是，例如，慣用於藥物製劑的溶劑、載體、賦形劑、粘合劑等，其在下文 中針對單個給藥類型示例性地描述。「藥學上可接受的載體」如本文所用表示藥學上可接受的材料、組合物或媒介物， 比如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，其牽涉於將目標試劑從一個器 官或身體部分負載或輸運至另一個器官或身體部分。各載體必須是「可接受的」，意指與制 劑的其它成分相容並且對患者無害。可以充當藥學上可接受載體的材料的一些實例包括糖類，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，比如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素，和它的衍生物，比如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉化的黃蓍膠；麥芽；
明膠；滑石；賦形劑，比如可可脂和栓劑蠟；油，比如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，比如丙二醇；多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；和用於藥物製劑中的其它無毒的相容物質。根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上文描述的優選單個噠嗪化合物(活性化 合物)，可以慣用方式給藥，例如口服、靜脈內、肌內或皮下。對於口服給藥，活性化合物可以，例如與惰性稀釋劑或與可食用載體混合；它可以 包埋入硬或軟的明膠囊中、可以壓成片劑或者可以直接與食品/飼料混合。活性化合物可以與賦形劑混合併以下述形式給藥難消化片劑，頰片劑，錠劑，丸 劑，膠囊劑，懸浮劑，飲劑，糖漿等。上述製劑應包含至少0. 1 %的活性化合物。當然，製劑的組成可以變化。它通常包含2至60%按重量計的活性化合物，基於有關製劑(劑量單元)的總重量。根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是上文描述的優選單個噠嗪化合物的優選制 劑，包含10至IOOOmg活性化合物/ 口服劑量單元。片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等可以進一步包含下述組分粘合劑，比如黃樹膠、阿拉 伯膠、玉米澱粉或明膠，賦形劑，比如磷酸二鈣，崩解劑，比如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻酸 等，助流劑，比如硬脂酸鎂，增甜劑，比如蔗糖、乳糖或糖精，和/或調味劑，比如胡椒薄荷、
香草等。膠囊劑可以進一步包含液體載體。也可以使用改變劑量單元特性的其它物質。例如，片劑、丸劑和膠囊劑可以用蟲膠、糖或其混合物包衣。除活性化合物外，糖漿或飲劑還可以包含糖(或其他增甜劑)，作為防腐劑的對羥 基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、著色劑和/或調味劑。活性化合物製劑的組分當然必須是藥學上純淨的並且在所用量下無毒。此外，活性化合物可以配製為具備活性化合物控釋的製劑，例如作為緩釋製劑。活性化合物還可以腸胃外或腹膜內給藥。
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活性化合物或它們的鹽的溶液或懸浮液可以使用適宜的潤溼劑，比如羥丙基纖維 素，用水製備。 分散體還可以用甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中製備。通常，這些製劑還包含防腐劑以預防微生物生長。意欲用於注射的製劑包括無菌水溶液和分散體，以及用於製備無菌溶液和分散體 的無菌粉末。製劑必須充分液化以用於注射。製劑必須在配製和貯藏條件下穩定，並且必須保護其免受微生物汙染。載體可以是溶劑或分散介質，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇或液體聚 乙二醇)，其混合物和/或植物油。適於腸胃外給藥的本發明藥物組合物包含根據本發明的式I噠嗪化合物，尤其是 在上文描述中優選的單個噠嗪化合物與下述試劑的組合一種或多種藥學上可接受的無菌 等滲的水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液，或在使用之前可以重構為無菌可注射溶 液或分散液的無菌粉劑，其可以包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得製劑與目標接受者的 血液等滲的溶質，或者懸浮劑或增稠劑。可用於本發明藥物組合物中的適宜含水和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇 (比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適宜的混合物，植物油，比如橄欖油，和可注射的有 機酯，比如油酸乙酯。可以例如通過使用包衣物質，比如卵磷脂，在分散劑的情況中通過保 持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑來保持合適的流動性。這些組合物還可以含有助劑 比如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。對微生物作用的預防可以通過包含入各種抗菌劑和 其它抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等來確保。還可以希望在組合物 中包括等滲劑，比如糖、氯化鈉等。另外，可以通過包括入延緩吸收的試劑比如單硬脂酸鋁 和明膠來引起可注射藥物形式的延緩吸收。本發明的藥物組合物可以通過任何適宜給藥方式包括口服、腸胃外、局部、經皮或 經直腸來提供。它們當然以適於各種給藥途徑的形式提供。例如，它們通過注射、吸入以片 劑或膠囊形式給藥，通過注射、輸注或吸入以洗眼劑、膏劑、栓劑形式給藥；在局部以洗劑或 膏劑形式給藥；和通過直腸以栓劑形式給藥。優選局部或腸胃外給藥。下述非限制性實施例以更多細節舉例說明上文描述的發明。實施例1 該實施例舉例說明3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基_4_(2，4，6_三 氟-苯基)-噠嗪(化合物編號I. k. 158)的製備a)製備 3-溴 (4_ 氯-苯基)-丁 _2_ 酮將溴化銅(I I) (26. 6g)在200ml氯仿與乙酸乙酯1 1混合物中的懸浮液加熱 至回流。在此溫度下，滴加1-(4_氯-苯基)-丁-2-酮(21. 8g)在40ml氯仿與乙酸乙酯 1 1混合物中的溶液。將反應混合物再加熱2小時至回流之後，將其冷卻至室溫並過濾。 用乙酸乙酯洗滌殘餘物，蒸發經合併的濾液。剩餘物用四氯化碳分散，再次過濾。蒸發濾 液，剩餘物通過色譜法在矽膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯9 1混合物作為洗脫液，給出 3-溴-1- (4-氯-苯基)-丁 -2-酮，是褐色油狀物。b)製備4-(4_氯-苄基)-5_羥基-5-甲基_3_(2，4，6_三氟-苯基)_5H_呋 喃-2-酮(化合物編號II. k. 53)
在室溫下，攪拌3-溴-1-(4-氯-苯基)_丁-2-酮(12g)、2，4，6_三氟-苯基乙酸 (9. 6g),7. Oml的三乙胺和120ml的乙腈的混合物，持續16小時。隨後在冷卻下加入16ml 的1，8_ 二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，再繼續攪拌2小時。然後將空氣吹送通 過反應混合物，持續6小時。加入氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。經合併的有機層 用飽和碳酸氫鈉水溶液和用鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發。殘餘物通過色譜法在 矽膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯4 1混合物作為洗脫液，獲得4-(4-氯-苄基)-5-羥 基-5-甲基-3- (2,4,6-三氟-苯基)-5H-呋喃-2-酮(化合物編號II. k. 53)，是淺黃色晶 體，m. p. 127-129°C。c)製備5- (4-氯-苄基)-6-甲基_4_ (2,4,6_三氟-苯基)-2H-噠嗪_3_酮(化 合物編號I. k. 157)將4- (4-氯-苄基)-5-羥基-5-甲基_3_ (2，4，6_三氟-苯基)_5H_呋喃_2_酮 (化合物編號II. k. 53，6. 3g),0. 9ml的胼水合物和35ml的1- 丁醇的混合物加熱8小時至 120°C。隨後，將混合物冷卻至0°C。過濾由此獲得的固體，用己烷洗滌，獲得5-(4_氯-苄 基)-6-甲基-4- (2,4,6-三氟-苯基)-2H-噠嗪-3-酮(化合物編號I. k. 157)，是淺黃色 晶體，m. p. 212-215°C。d)混合5- (4-氯-苄基)-6-甲基-4- (2，4，6_三氟-苯基)_2H_噠嗪_3_酮(化 合物編號I. k. 157，2. 5g)和IOml磷醯氯的混合物，在110°C下加熱1小時。冷卻之後，減壓 蒸發反應混合物。用乙酸乙酯和水來分散殘餘物，分相。有機層用水和鹽水洗滌，在硫酸鈉 上乾燥，減壓蒸發。殘餘物通過色譜法在矽膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯3 1混合物作 為洗脫液，給出3-氯-5- (4-氯-苄基)-6-甲基-4- (2,4,6-三氟-苯基)-噠嗪(化合物 編號I. k. 158)，是淺黃色油狀物。實施例2 該實施例舉例說明4-(4-氯-苄基)-6-甲氧基_3_甲基_5_ (2，4，6_三 氟-苯基)-噠嗪(化合物編號I. k. 159)的製備將3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基_4_ (2，4，6_三氟-苯基)-噠嗪(化合物編號 I. k. 158,0. 8g)，甲醇鈉(30%甲醇溶液，0. 5g)和IOml甲醇的混合物加熱16小時至60°C。 隨後冷卻反應混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。經合併的有機層用水和鹽水洗滌，在硫 酸鈉上乾燥，減壓蒸發。殘餘物通過色譜法在矽膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯9 1混合 物作為洗脫液，獲得4- (4-氯-苄基)-6-甲氧基-3-甲基-5- (2,4,6-三氟-苯基)-噠嗪 (化合物編號I. k. 159)。下面的表1和2舉例說明根據本發明的式I和式II的個體化合物的實例。表1 根據本發明的式I的單個化合物 如上所示，表1提供282個具體式(I)化合物。這些化合物的結構實例示於下式 (I.a)至(I. aw)中，其中R1、R5和R6如表1中所定義。
a)式(I. a)
b)式(I.b)
c)式(I. c)
d)式(I. d)e)式(I. e) f)式(I. f)
(l-b)
(l-c)
(l.d)
(l.e)
g)式(I. g) h)式(I. h) i)式(I.i): j)式(I. i) k)式(I. k) 1)式(I. 1) m)式(I.m) η)式(I. η) ο)式(I. ο) ρ)式(I. ρ) q)式(I. q)
(Ik)
(I-I)
(l-m)
(l-n)
(l-o)
(I-P)
r)式(I. r) s)式(I. S) t)式(I. t) U)式(I. U) ν)式(I. ν) w)式(I. W) χ)式(Ι·χ) y)式(I. y) ζ)式(I. ζ) aa)式(I. aa) ab)式(I. ab)
ac)式(I.ac)ad)式(I. ad)ae)式(I. ae) af)式(I. af) ag)式(I. ag) ah)式(I. ah) ai)式(I.ai) aj)式(I.aj) ak)式(I.ak) al)式(I.al) am)式(I. am) an)式(I. an)
Rj
H3C^CH3
N 、FT
N、N八 R6
CH,
FT
(l.ah)
(I.ai)
(I.aj)
(I.ak)
(I.al)
(I.am)
43
ao)式(I. ao) ap)式(I. ap) aq)式(I. aq) ar)式(I.ar): as)式(I. as) at)式(I. at) au)式(I. au) av)式(I. av) aw)式(I. aw)
表2 根據本發明的式II的單個化合物
化合物編號R1R501CH32_氟-苯基02CH2CH32_氟-苯基03CH32-氯-苯基04CH2CH32-氯-苯基05CH32-甲氧基-苯基06CH2CH32-甲氧基-苯基
45 如上所示，表2提供94個具體式(II)化合物。這些化合物的結構實例示於下式 (II. a)至(ILaw)中，其中R1和R5如表2中所定義。a)式(II. a) b)式(Il.b) c)式(II. c) d)式(Il.d) e)式(Il.e) f)式(Il.f) g)式(Il.g) h)式(Il.h)
i)式(II. i) j)式(II. j) k)式(Il.k) 1)式(II. 1) m)式(Il.m) η)式(II. η) ο)式(II. ο) ρ)式(II. ρ) q)式(Il.q) r)式(Il.r) t)式(Il.t) u)式(II. U) ν)式(II. ν) w)式(II. W) χ)式(II.x)
FT
(H-S)
(Il.t)
Cl
Ol^
CH,
(IIu)
H3C-
(ll.v)
H,CO,
(ll.w)
54 y)式(Il.y) ζ)式(II. ζ) aa)式(Il.aa) ab)式(Il.ab) ac)式(Il.ac) ad)式(II. ad) ae)式(Il.ae) af)式(Il.af) ag)式(Il.ag) ah)式(II. ah) ai)式(Il.ai)
aj)式(Il.aj) ak)式(Il.ak) al)式(Il.al) am) ζ (II. am) an) ζ (II. an) ao)式(Il.ao) ap)式(Il.ap) aq)式(Il.aq) ar) ζ (II. ar) as) ζ (II. as) at) ζ (II. at) au)式(II.au) >
(ll.ao)
(Hap)
(ll.aq)
(liar)
(II.as) (II.at) av)式(Il.av) aw) 式 (II. aw) 該說明書全文中，以攝氏度標記溫度；「NMR」表示核磁共振譜；而"%"是重量百 分比，除非相應濃度以其它單位表示。在說明書全文中使用下述縮寫m.p.=熔點 br=寬峰
s =單峰dd =雙二重峰d =雙峰dt =雙三重峰
t =三重峰 q=四重峰m=多重峰 ppm=百萬分之一表3顯示錶1和2的化合物的經選擇的熔點和經選擇的NMR數據，都用⑶Cl3作 溶劑(除非另有說明，並不試圖列出全部情況下的全部表徵數據)。表3 表1和2化合物的熔點和經選擇的NMR數據 本發明化合物可以按照上文所提及的反應方案製備，除另有說明的情況外其中各 變量的定義如之前對式(I)化合物的定義。牛物實施例描鏈格袍，(Alternaria solani) /番茄/預防(對杭番茄卜.的鏈格袍,屬 (Alternaria)的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理4周齡的番茄植株RoterGnom栽培種。施 用後經過兩天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液來接種番茄植株。在溫室中22°C /18°C 和95%相對溼度下溫育4天後，評價病害發生率。本發明化合物I. a. 158、I. 1. 158、I. j. 158和I. k. 158在200ppm抑制本測試的真 菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。 _] 灰葡萄孢(Botrytis cinerea) /番茄/預防(對抗番茄上的葡萄孢屬(Botrytis) 的作用)
在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理4周齡的番茄植株RoterGnom栽培種。施 用後經過兩天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液來接種番茄植株。在溫室中20°C和95% 相對溼度下溫育3天後，評價病害發生率。本發明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本測試的真 菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。隱匿抦鏽菌(Puccinia recondita) /小壽/預防(對抗小壽上的褐銹病的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理1周齡的小麥植株Arina栽培種。施用後 經過一天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(1x105夏孢子/ml)來接種小麥植株。在溫 室中，在20°C和95%相對溼度下溫育1天後，將植株在20°C /18°C (日間/夜間)和60% 相對溼度下保持10天。在接種後經過11天，評價病害發生率。本發明化合物I. a. 158、I. 1. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本測試的真 菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。稻瘟製孢黴(Magnaoorthegrisea)(稻瘟製孢黴(Pyriculariaoryzae)) / 稻 / 預 防(對抗稻瘟病的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理3周齡的稻植株Koshihikari栽培種。 施用後經過兩天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(IxlO5分生孢子/ml)來接種稻植株。 在25°C和95%相對溼度下溫育6天後評價病害發生率。本發明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本測試的真 菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。圓核腔菌(Pyrenophora teres)(圓核腔菌(Helminthosporiumteres)) / 大麥 / 預防(對抗大壽上的網斑病的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理1周齡的大麥植株Regina栽培種。施用 後經過兩天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(2. 6xl04分生孢子/ml)來接種大麥植株。 在20°C和95%相對溼度下溫育4天後評價病害發生率。本發明化合物I. a. 158、I. j. 158和I. k. 158在200ppm抑制本測試的真菌侵染達 至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病性真菌侵染超過80%。小麥殼針孢(Septoria tritici) /小麥/預防(對抗小麥上的殼針孢屬 (Septoria)葉斑病的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理2周齡的小麥植株Riband栽培種。施用 後經過一天，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(IO6分生孢子/ml)來接種小麥植株。在 溫室中，在22 °C /21°C和95%相對溼度下溫育1天後，將植株保持在22 °C /21°C和70%相 對溼度下。在接種後經過16-18天，評價病害發生率。本發明化合物I. j. 158、I. 1. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本測試的真
菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。葡萄鉤絲殼(Uncinula necator) /葡萄/預防(對抗葡萄上的白粉病的作用)在噴霧室中，用經製劑的測試化合物處理5周齡的葡萄幼苗Gutedel栽培種。施 用後經過一天，通過在測試植株上方抖動被葡萄白粉病感染的植株來接種葡萄植株。在 14/10h (光照/黑暗)的光照制度下、在24°C /22°C和70%相對溼度下溫育7天後，評價病 害發生率。
61
本發明化合物I. a. 158、I. j. 158、I. k. 158和I. ζ. 158在200ppm抑制本測試的真
菌侵染達至少80%，而在同樣條件下未經處理的對照植株被致植物病真菌侵染超過80%。
權利要求
式I化合物其中R1是C1 C6烷基、C1 C6滷代烷基或C3 C6環烷基；R2是氫或任選經取代的烷基、芳基或雜芳基；R3是氫、C1 C6烷基或C1 C6滷代烷基；R4是氫、C1 C6烷基或C1 C6滷代烷基；或R3和R4一起可以是碳環的或雜環的3 至8 元環的一部分；R5是任選經取代的芳基或雜芳基；和R6是羥基、滷素、C1 C6烷氧基、C1 C6滷代烷氧基、C1 C6烷硫基或C1 C6滷代烷硫基；或其農業化學上可用的鹽形式。FPA00001185939000011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是C1-C5烷基、C1-C5滷代烷基或C3-C5環烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R2是氫或任選經取代的C1-C6烷基、苯基、萘基、 呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基。
4.根據權利要求1至3中任一項的化合物，其中R3是氫、C1-C5烷基或C1-C5滷代烷基。
5.根據權利要求1至4中任一項的化合物，其中R4是氫、C1-C5烷基或C1-C5滷代烷基。
6.根據權利要求1至5中任一項的化合物，其中R3和R4—起可以是碳環的或雜環的 3-至7-元環的一部分。
7.根據權利要求1至6中任一項的化合物，其中R5是任選經取代的苯基、吡啶基、嘧啶 基、噻吩基或噻唑基。
8.根據權利要求1至7中任一項的化合物，其中R6是羥基、滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4 滷代烷氧基、C1-C4烷硫基或C1-C4滷代烷硫基。
9.根據權利要求1至8中任一項的化合物，其中 R1是C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基或C3-C4環烷基；R2是氫或任選經取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或喹啉基； R3是氫或C1-C5烷基； R4是氫或C1-C5烷基；或R3和R4 —起可以是碳環的3-至7-元環的一部分；R5是任選經取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基；和R6是羥基、滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4烷硫基。
10.根據權利要求1至9中任一項的化合物，其中 R1是C1-C4烷基、C1-C3滷代烷基；R2是氫或任選經取代的C1-C4烷基、苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基； R3是氫或C1-C4烷基； R4是氫或C1-C4烷基；或R3和R4 —起可以是碳環的3-至6-元環的一部分；R5是2-氟-苯基、2-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、2，4- 二氟-苯基、 2,6- 二氟-苯基、2，4- 二氯-苯基、2，6- 二氯-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2-氯_4_氟-苯 基、2-氯-6-氟-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧 基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-6-三氟甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2-氯-6-甲氧基-苯基、4-氯-2-甲氧基-苯基、2-氯-4-三 氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、2，3，4-三氟-苯基、 2,3,6-三氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧基-苯基、 2,4- 二氟-6-甲氧基-苯基、五氟-苯基、3-氟-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-甲氧 基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、 3-氯-5-氟-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、3-氟_5_甲氧基-吡啶-2-基、 5-氟-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-3-三氟甲基-吡 啶-2-基、3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-基、5-氯-3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲 基_吡啶-2-基、5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氯-嘧啶-4-基；和 R6是羥基、滷素、C1-C3烷氧基或C1-C3滷代烷氧基。
11.根據權利要求1至10中任一項的化合物，其中 R1是甲基、乙基、異丙基、叔丁基或三氟甲基；R2是氫或任選經取代的C1-C4烷基、苯基、噻吩基或吡啶基； R3是氫、甲基或乙基； R4是氫、甲基或乙基；或R3和R4 —起可以是碳環的3-至5-元環的一部分；R5是2，4_ 二氟-苯基、2，4_ 二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯 基、2-氯-4-甲氧基-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，6-三氟-苯基、2，6- 二氟-4-甲氧 基-苯基、2，4- 二氟-6-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、3，5- 二氯-吡啶-2-基 或5-氯-嘧啶-4-基；和R6是羥基、氯、氟、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。
12.根據權利要求1至11中任一項的化合物，其中 R1是甲基；R2是任選經取代的苯基； R3是氫； R4是氫；或R3和R4 —起可以是碳環的3-元環的一部分； R5是2，4，6-三氟-苯基；和R6是羥基或氯。
13.化合物，選自5-苄基-6-甲基-4-(2,4,6-_三氟_苯基)~噠嗪-3-酚；5-(4-氟-苄基)-6-甲基ι4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪-3-酚；5-(4-氯-苄基)-6-甲基ι4-(2，4，6-三氟-苯基)-噠嗪-3-酚；3-氯-5-(2-氯-苄基)-6_甲基-4-(2,4,6-三氟-苯基)-噠嗪；3-氯-6-甲基-5-(2-甲基-_苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_噠嗪 3-氯-5-(3-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)_噠嗪； 3-氯-6-甲基-5-(3-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_噠嗪； 3-氯-5-(4-氯-苄基)-6-甲基-4-(2，4，6-三氟-苯基)_噠嗪； 3-氯-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)-4-(2，4，6-三氟-苯基)_噠嗪； 3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(2_氯-6-氟-苯基)-6_甲基-噠嗪； 3-氯-4-(2-氯-6-氟-苯基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)_噠嗪； 3-氯-5- (4-氯-苄基)-4- (2,6- 二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-噠嗪； 3-氯-4- (2,6- 二氟-4-甲氧基-苯基)-6-甲基-5- (4-甲基-苄基)-噠嗪 3-氯-5-(4-氯-苄基)-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-噠嗪；和 3-氯-4-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-6-甲基-5-(4-甲基-苄基)_噠嗪。
14.製備式I. 2化合物的方法， 其中R1、! 2、! 3、! 4和R5如式I所定義，X是氧或硫而R7是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基， 其包括使式I. 1的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義而Hal是滷素，與醇或硫醇R7XH,其中R7是C1-C6 烷基或C1-C6滷代烷基而X是氧或硫，和鹼，或者與醇鈉或硫醇鈉NaXR7，其中X是氧或硫而 R7是C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基，進行反應。
15.製備式I. 1化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義而Ha 1是滷素，其包括使式I. 3的化合物， 其中R\R2,R3,R4和R5如式I所定義，與磷醯滷PO(Hal)3或亞硫醯滷SO(Hal)2,進行反應C
16.製備式I. 3化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，其包括使式II的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，與胼衍生物進行反應。
17.製備式II化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，其包括使式III的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，與氧、空氣或3-氯過氧苯甲酸進行反應。
18.製備式III化合物的方法， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，其包括使式IV的化合物， 其中R1、R2、R3、R4和R5如式I所定義，與鹼進行反應。
19.用於防治或保護對抗致植物病性微生物的殺真菌組合物，其包含至少一種權利要 求1到13任一項中所定義的化合物作為活性成分和至少一種助劑，所述化合物呈游離形式 或農業化學可用鹽的形式。
20.根據權利要求19的組合物，其包含至少一種其它殺真菌活性化合物，優選選自唑 類、嘧啶醇類、2-氨基-嘧啶類、嗎啉類、苯胺基嘧啶類、吡咯類、苯基醯胺類、苯並咪唑類、 二甲醯亞胺類、甲醯胺類、嗜球果傘素類、二硫代氨基甲酸酯類、N-滷代甲硫基四氫酞醯亞胺類、銅化合物、硝基苯酚類、有機磷衍生物、噠嗪類、三唑並嘧啶類、甲醯胺類或苯甲醯胺 類。
21.權利要求1到13任一項中所定義的化合物用於防治或預防致植物病性微生物對植 物、收穫的糧食作物、種子或非生命材料的侵染的用途。
22.防治或預防致植物病性微生物或有害微生物或潛在對人有害的生物侵染作物植 物、收穫的糧食作物或非生命材料的方法，其包括將權利要求1到13任一項中所定義的化 合物作為活性成分施用至植物、植物部分或其處所、種子或者所述非生命材料的任何部分。
23.權利要求22的方法，其中所述致植物病性微生物是真菌生物體。
24.一種組合物，包含至少一種權利要求1到13任一項中所定義的化合物和/或至少 一種其藥學上可接受的鹽、至少一種藥學上可接受的載體和/或至少一種藥學上可接受的 稀釋劑。
25.作為藥物的權利要求1到13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
26.用於癌症治療的權利要求1到13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的Τττ . ο
27.權利要求1到13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於癌症 治療的藥物中的用途。
28.在有此需要的受試者中治療癌症的方法，包括將權利要求1到13任一項中所定義 的化合物以治療所述癌症有效的量施用至所述受試者。
全文摘要
本發明涉及作為活性成分的式(I)新穎噠嗪衍生物，其具有殺微生物活性，特別是殺真菌活性式(I)，其中R1是C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基或C3-C6環烷基；R2是氫或任選經取代的烷基、芳基或雜芳基；R3是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基；R4是氫、C1-C6烷基或C1-C6滷代烷基；或R3和R4一起可以是碳環的或雜環的3-至8-元環的一部分；R5是任選經取代的芳基或雜芳基；和R6是羥基、滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6滷代烷氧基、C1-C6烷硫基或C1-C6滷代烷硫基；或其農業化學上可用的鹽形式。
文檔編號A61P35/00GK101925583SQ200880125448
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月21日
發明者C·拉姆比爾斯, R·杜梅尼爾, S·V·溫德伯恩, S·特拉赫 申請人:先正達參股股份有限公司