二環碳醯胺、其製備方法及含該物質的藥物組合物的製作方法
2023-08-03 16:37:06
專利名稱：二環碳醯胺、其製備方法及含該物質的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的二環碳醯胺、其製備方法及含該類物質的藥用組合物。
本發明的新品種二環碳醯胺是通式
所示的化合物及其互變體、旋光體與生理上適用的無機酸鹽或有機酸鹽。式中A和B可同可不同，為氫原子或烷基、鏈烯基、炔基、苄基或環烷基，R1為一個氫原子或一個烷基、鏈烯基或環烷基，R2為一個氫原子或一個烷基、鏈烯基、環烷基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基或肼基羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個環烷基，n為0或1，x為一個價鍵或一個亞烷基，R3是一個含1-4個雜原子的5節或6節芳族雜環，雜環原子可同可不同，為氮、硫或氧原子，需要時可在一個或多個氮原子上附帶一個氧原子，而6節環在需要時可由一個吡啶氧基或一個苯氧基取代，或者5節或6節環可與一個苯基環或一個含1-4個雜原子的芳族5節或6節環稠合，形成一個二環基，且在需要時，5節和6節環、二環基、吡啶氧基和苯氧基可一次或多次被烷基、烷氧基、鏈烯氧基、烷氧基羰基、羧基、烷硫基、羥基、硝基、氨基、滷素或氰基所取代，或者R3為通式
所示的苯基環，式中R4、R5和R6或同或不同，可為氫原子，咪唑基，任選地以烷基取代的羥噠嗪基(需要時可予以氫化)，鏈烷磺醯氧基，三氟甲基磺醯氧基，苯磺醯氨基，鏈烷磺醯氨基，三氟甲基磺醯氨基，N-烷基-鏈烷磺醯氨基，N-烷基-三氟甲磺醯氨基，烷基次磺醯甲基(alkylsulphenylmethyl)、烷基亞磺醯甲基(alkylsulfinylmethyl)或烷磺醯甲基(alkylsulfonylmethyl)、被羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基(dialkylamino)取代的羰基，被氨基、烷氨基、二烷氨基、哌啶子基或嗎啉代基取代的磺醯基，烷羰基氨基，氨基羰基氨基，烷氨基羰基氨基，烷硫基(alkylthio)，烷基亞磺醯基，或烷基磺醯基，硝基，滷素，氨基，羥基，烷基，烷氧基，吡啶氧基，鏈烯氧基，炔氧基，氰基烷氧基，羧基烷氧基，烷氧基羰基烷氧基，二烷基氨基，三氟甲基或氰基，或者R3是一個萘基，四氫化萘基，聯苯基，亞甲二羥苯基或亞乙二羥苯基，但當n為1、R1和R2為氫原子時，X不能為一個亞烷基。
當通式(Ⅰ)所示的化合物有一個不對稱中心或一個不對稱平面時，本發明還包括這些化合物的旋光體和外消旋混合物。
本發明的化合物具有重要的藥物學特性，尤其有抑制紅細胞聚集的作用，因而可用來治療發病機理中紅細胞聚集起主要作用的心臟疾病和循環系統疾病，例如外周循環障礙、冠動脈循環障礙和腦循環障礙，以及休克狀態。而且，該化合物也影響血小板的功能。除此之外，該化合物還能提高心功率，降低血壓。
具有與本發明化合物相似結構的化合物由現有技術已知a)德意志聯邦共和國第3204892號專利說明書(Otsuka，申請日1982年2月12日)中述及一些化合物(喹諾酮衍生物)，其中A是一個氫原子或一個烷基、鏈烯基、炔基或苯基烷基，R1和R2是氫原子，n是1，B是一個烷基，X是一個亞烷基，R3是一個可以被烷氧基、滷素或亞烷基二氧基取代的苯基。這些化合物能提高心肌收縮和增加冠狀動脈血流量，並具有降壓血壓的作用，因此用作強心劑。
b)日本專利申請號12515/1978和118771/1976中述及一些化合物(喹諾酮衍生物)，其中A和B具有上述a)中給出的含義，R1和R2是氫原子，X是一個亞甲基，R3是一個需要時可被取代的苯基。這些化合物僅被說成是供製備藥用化合物的中間產物。
這些由現有技術已知的化合物，在其中n為1、R4和R2為氫原子，且X於是不能為一個亞烷基的情況下，不包括在本發明的範圍之內。
如果在通式(Ⅰ)中，A或B是一個烷基，則該基團須理解為一個含有最多6個碳原子的直鏈或支鏈基團。在此意義上，這些基團尤須理解為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基和叔丁基。如果在通式(Ⅰ)中，A或B是一個鏈烯基或炔基，則該基團須理解為一個含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團。在此意義上，特別優先選用烯丙基、炔丙基、丁烯基和異丁烯基。如果在通式(Ⅰ)中，A或B是一個環烷基，則須理解為一個含有3-7個碳原子的環。在此意義上，特別優先選用環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
對於其中R1是一個氫原子或一個烷基或鏈烯基的情況，R1和R2可以相同或不相同。此外，R2可以是一個被烷基、烷氧基、氨基或肼基取代的羰基。上述R1和R2中的烷基和烷氧基部分可以是直鏈或支鏈，飽和或不飽和，並分別含有1-6個或2-6個碳原子。但是，R1和R2以氫原子和甲基、乙基、烯丙基、乙醯基、丙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和肼基羰基為佳。
當R1是一個氫原子時，則R2優先為一個含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者一個被烷基、烷氧基、氨基或肼基取代的羰基。在此意義上，以甲基、乙基、異丙基、異丁基、戊基、烯丙基、乙醯基、丙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和肼基羰基為佳。
R1和R2同與之相連的碳原子一起也可以形成一個含3-8個碳原子的環烷基環，並以螺環丙基、螺環丁基、螺環苯基或螺環己基為佳。
如果R1是一個環烷基，則可含3-7個碳原子。該基團以定義A或B時所述各基團中的一種基團為佳。但環戊基或環己基更佳。
如果在通式(Ⅰ)中，X是一個亞烷基，則該基團須理解為一個含至多6個碳原子的直鏈或支鏈基團，尤以亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基和亞丁基為佳。
如果在通式(Ⅰ)中，n為0，則該化合物是取代的各種2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-4-碳醯胺、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-5-碳醯胺、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-碳醯胺或2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-7-碳醯胺。如果n為1，則該化合物是1，2，3，4-四氫-2-氧代-5-喹啉碳醯胺類、1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉碳醯胺類、1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉碳醯胺類或1，2，3，4-四氫-2-氧代-8-喹啉碳醯胺類。
分別含有1-4個或1-5個雜原子，其中5節和6節環的雜原子可同可不同，並可為氮、氧或硫原子，而且可能在一個或多個氮原子上連帶一個氧原子的5節和6節雜環，以吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡嗪基、N，N′-二羥吡嗪基、嘧啶基、N，N′-二羥嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、吡啶基或N-羥吡啶基為佳。
如果芳族5節或6節雜環與一個苯環稠合，則以吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基和苯並噻二唑基為佳。
如果芳族5節和6節雜環與另一種芳族5節或6節環稠合而形成一個二環基，則該基團以1，5-二氮雜萘基、喋啶基、嘌啶基、中氮茚基、噻吩並〔2，3-b〕吡嗪基、咪唑並〔1，2-a〕吡啶基或三唑並〔4，3-a〕吡啶基。
R3尤以一個吡啶基、四唑基、三唑基、1，2，4-三唑並〔4，3-a〕吡啶基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、萘基、四氫萘基、喹啉基或聯苯基，或者通式(Ⅱ)所示的一個苯環為佳。
如果上述6節環被一個吡啶氧基所取代，則以3-吡啶氧基為佳。如果上述6節環被一個苯氧基取代，則尤以同一個作為6節雜環的吡啶基連接為佳。
5節和6節雜環、雙環基以及吡啶氧基與苯氧基中的烷基、烷氧基和烷硫基取代基，可含至多6個碳原子，以至多4個碳原子為佳。優先選用甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和乙硫基。滷原子須理解為一個氟、氯或溴的原子，而以一個氟或氯原子為佳。
如果R3是一個通式(Ⅱ)所示的苯基，則在提到R4、R5和R6時所述取代基的烷基部分，可含至多8個碳原子，以至多5個碳原子為佳。在此意義上，優先選用例如甲磺醯氧基、乙磺醯氧基、正丙磺醯氧基、異丙磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、甲基次磺醯甲基、乙基次磺醯甲基、正丙基次磺醯甲基、甲基亞磺醯甲基、乙基亞磺醯甲基、甲基磺醯甲基、乙基磺醯甲基、正丙基磺醯甲基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基、正丙磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基、N-甲基甲磺醯氨基、N-乙基甲磺醯氨基、N-甲基乙磺醯氨基、N-乙基乙磺醯氨基、N-異丙基乙磺醯氨基、N-甲基正丙磺醯氨基、N-正丙基正丙磺醯氨基、N-甲基三氟甲磺醯氨基、N-乙基三氟甲磺醯氨基、N-異丙基三氟甲磺醯氨基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、甲氨羰基、乙氨羰基、二甲氨羰基、二正丙氨羰基、N-甲基乙氨羰基、三氟甲基、甲氨磺醯基、乙氨磺醯基、正丙氨磺醯基、正丁氨磺醯基、正戊氨磺醯基、二甲氨磺醯基、二乙氨磺醯基、二正丙氨磺醯基、N-甲基異丙氨磺醯基、丙醯氨基、甲羰氨基、乙氨羰氨基和丙氨羰氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、丁-2-烯氧基、丁-3-烯氧基、戊-2-烯氧基、炔丙氧基、丁-2-炔氧基、丁-3-炔氧基、氰甲氧基、氰乙氧基、甲氧羰甲氧基、甲氧羰乙氧基、甲硫基、乙硫基、甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、甲磺醯基和乙磺醯基。
R4尤以一個氫原子或一個1-咪唑基、2-咪唑基、6-氧代-(1H)-3-噠喹基、4，5-二氫-6-氧代-(1H)-3-噠嗪基、4，5-二氫-4-甲基-6-氧代(1H)-3-噠嗪基，一個烷磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、烷次磺醯甲基、烷亞磺醯甲基、烷磺醯甲基、烷磺醯氨基、N-烷基烷磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基或N-烷基三氟甲磺醯氨基，一個被羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的羰基，或者一個被氨基、二烷氨基或嗎啉代基取代的磺醯基(其中各個上述烷基部分可含1或2個碳原子)，一個硝基或氰基或者一個含至多4個碳原子的烷氨基磺醯基，一個烷羰氨基、氨羰氨基或N-烷基氨羰氨基，一個烷硫基、烷亞磺醯基或烷基磺醯基(其中各個上述烷基部分可含1或2個碳原子)，一個滷原子，一個氨基或羥基，一個二烷氨基、烷基、烷氧基、鏈烯氧基或炔氧基(以含至多3個碳原子為佳)，一個3-吡啶氧基、氰甲氧基、甲氧羰甲氧基或三氟甲基為佳;R5尤以一個氫原子、一個含至多3個碳原子的烷基、各個烷基部分中有1或2個碳原子的烷氧基或二烷氨基，一個滷原子或氨基為佳;R6尤以一個氫原子或一個甲氧基為佳。
苯基部分可含有至多3個上述取代基。
較佳的單基取代苯基化合物是羥基-、C1-C8烷基-、C1-C3烷氧基-、烯丙氧基-、炔丙氧基-、氰甲氧基-、甲氧羰甲氧基、滷代-、硝基-、氰基-、氨羰基-、氨基-、C1-C3二烷氨基-、C1-C3烷硫基-、C1-C3烷亞磺醯基-、C1-C3烷磺醯基-、C1-C3烷磺醯氧基-、3-吡啶氧基-和各種4，5-二氫-6-氧代-(1H)-噠嗪苯基所取代的化合物，取代基在2-、3-或4-位上。
較佳的雙基取代苯基含作取代基的有烷磺醯氧基，三氟甲磺醯氧基，烷次磺醯甲基，烷亞磺醯甲基，烷磺醯甲基，烷磺醯氨基，N-烷基烷磺醯氨基，三氟甲磺醯氨基或N-烷基三氟甲磺醯氨基，被羥基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代的羰基或者被氨基、二烷氨基或嗎啉代基取代的磺醯基，烷氨磺醯基，烷羰氨基，氨羰氨基或N-烷基氨羰氨基，羥基，烷基、烷氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、氰甲氧基或甲氧羰甲氧基，滷原子，氰基、硝基或氨基，二烷氨基、烷硫基、烷亞磺醯基或烷磺醯基，其中兩個取代基可同可不同，並可在2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位上，但在2，4-、2，5-或3，4-位上較佳，同時上述烷基單獨或連同其它基團組合，可含至多3個碳原子。
較佳的三基取代苯基是3，4，5-三甲氧基苯基。
尤為較佳的通式(Ⅰ)所示化合物是那樣一些化合物，其中A和B相互獨立為氫原子或者苄基或C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基或異丁基，或者C2-C4鏈烯基，/尤其烯丙基;R1和R2相同，並為C1-C4烷基，尤其甲基，或者R1和R2同與之相連的碳原子一起構成一個C5-C6環烷基環，尤其構成一個環戊基環;X是一個價鍵或一個C1-C4亞烷基鏈，尤為1，2-亞乙基鏈，並且R3為一個吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、N-羥吡啶基、吡嗪基、N，N′-二羥吡嗪基、嘧啶基、N，N′-二羥嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲唑基、喹啉基、吡啶羥吡啶基或苯氧吡啶基，以及被下列基團取代的衍生基團C1-C4烷基，尤其甲基或乙基，C1-C4烷氧基，尤其甲氧基或乙氧基，C2-C4鏈烯氧基，尤其烯丙氧基或丁烯氧基，亞甲二氧基，C1-C4烷硫基，尤其甲硫基，氯，氨基或羥基，或者其中R3是通式(Ⅱ)所示的一個苯基，式中R4是一個氫原子、一個甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基、甲硫基、甲亞磺醯基、甲磺醯基、羥基、甲基、甲氧基、炔丙氧基、三氟甲基、1-咪唑基或3-吡啶氧基、噠嗪基如4，5-二氫-6-氧代-(1H)-噠嗪基或4，5-二氫-4-甲基-6-氧代-(1H)-噠嗪基，一個烯丙氧基、異丁烯氧基或乙氧羰基甲氧基、一個氯或氟的原子、一個氰基或者一個二甲氨基或二乙氨基，R5是一個氫或氯原子或者一個甲基、甲氧基或二甲氨基，R6是一個氫原子或一個甲氧基，或者R3是一個萘基、四氫萘基、二苯基、亞甲二氧苯基或亞乙二氧苯基。
醯氨基與二環基的連接以這樣的方式進行為佳，即當n為0時，該化合物為取代的2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-5-碳醯胺或2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-碳醯胺，以及當n為1時，該化合物為1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉碳醯胺或1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉碳醯胺。
通式(Ⅰ)的化合物可用已知方法來製備，而下列工藝方法尤為有利。
通式(Ⅰ)的化合物可將通式所示的一種胺用通式
所示的羧酸或其活性衍生物，進行醯化來製備，式(Ⅲ)中R3、X和B具上面給定的含義，式(Ⅳ)中A、R1、R2和n具上面給定的含義。其中活性衍生物須理解為酯，例如甲酯或乙酯，酸酐與醯基滷，例如醯基氯或醯基溴。
同通式(Ⅲ)所示胺進行反應的較佳方法是，在有脫水劑存在下，使近似等摩爾量的胺和酸進行反應。為此目的，可以使用例如同時還起溶劑作用的多磷酸。反應在50-200℃溫度下進行。通常，通式(Ⅰ)所示的最終產物在添加水之後析出，並在過濾之後用再結晶或柱色譜法提純。
另一種製備通式(Ⅰ)所示化合物的較佳方法是，在一種含有近似等摩爾量滷化劑如三氯化磷、五氯化磷或亞硫醯氯的合適溶劑中，使近似等摩爾量的胺(Ⅲ)和酸(Ⅳ)在室溫至反應混合物的回流溫度下進行反應。合適的溶劑包括二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、甲苯、二甲苯和氯苯。通常，產物從溶液中沉澱出來，並用過濾法來回收。必要時，可將反應混合物濃縮，直到產物開始從溶液中沉澱出來為止。該反應中的另外縮合劑，可用陽離子交換劑、鋶鹽、硫醯滷、2-滷吡啶鎓鹽、鏻鹽和N，N′-二環己基碳化二亞胺。
如果用羧酸酯代替羧酸，則操作在有或沒有特定溶劑存在下，在20℃至反應混合物沸騰溫度的溫度下進行。由此，以使近似等摩爾量的胺和酯在多磷酸中，於50-200℃溫度下進行反應為佳。不過，在惰性溶劑，例如二氯甲烷、苯、甲苯或氯苯中，最好在有稍微多於1當量的鹼，例如甲醇鈉或丁基鋰，或者溶於二甲亞碸的氫化鈉存在下進行反應，也是可能的。
如果不用羧酸(Ⅳ)，而用其酐，則同通式(Ⅲ)所示胺進行的反應甚至可在稍低的溫度下進行。反應以在一種惰性溶劑，例如二氯甲烷、乙醚、苯或甲苯中，在室溫至60℃的溫度下進行為佳。由此，將胺和酐以近似等摩爾量混合在一起，通常就開始進行放熱反應。在反應平息後，將反應混合物和緩加熱一些時間，使反應完全。
如果替代羧酸而使用醯基滷，則反應最好在-10℃至室溫的溫度下進行。反應優先以這樣的方式來進行，即按照Schotten-Baumann，向通式(Ⅲ)所示胺的水溶液中慢慢滴加醯基氯，同時用冰冷卻，接著使反應混合物在室溫下靜置一些時間，上述胺的水溶液還含有一種鹼，例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鈉，或者吡啶。這種反應不僅有可能在水中，而且也可能在有機溶劑，例如二氯甲烷、乙醚、苯或甲苯中進行。胺類實際上也可以甚至不用酸結合劑，而用羧醯基氯，通過將胺和羧醯基氯在一種惰性溶劑，例如二氯甲烷、苯或甲苯中煮沸至不再釋放氣體，來定量醯化，該過程約持續1-24小時。但是，如果加入稍稍過量的一種酸結合劑，例如三乙胺或吡啶，則反應甚至在-10℃至室溫的溫度下就能進行。
通式(Ⅲ)所示的化合物由文獻已知。關於通式(Ⅳ)所示的化合物，2，3-二氫-2-氧化-1H-吲哚-4-羧酸的製備已由J.VonBraun和G.Hahn在Chem.Ber.56，2342/1923中作了說明，2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸的製備已在歐洲專利說明書0168003(Otsuka，申請日1986年1月15日)中作了說明，1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-5-羧酸的製備已在歐洲專利說明書0181136(Pfizer，申請日1986年5月14日)中予以說明，1′，2′-二氫-2′-氧代-螺〔環丙烷-1，3′-(3H)-吲哚〕-6′-羧酸的製備在日本專利說明書57/102863(Takeda，申請日1982年6月26日)中已予說明，2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-7-羧酸的製備在美國專利說明書3，631，177(SKF，申請日1971年12月28日)中已有敘述，2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸的製備已由R.F.Moore和S.G.P.Plant在J.Chem.Soc.，1951，3475中作了敘述，2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸的製備已為M.Fileti和E.Cairola在J.Prakt.Chem.，46，563/1892中敘述，而4-甲基-1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉碳醯胺的製備在日本專利說明書63/112584(Yoshitomi，申請日1988年5月17日)中有所敘述。通式(Ⅳ)所示的其它化合物是新的，並且也是本發明的主題。
在最後提及的參考文獻中用於製備具體提到的化合物的方法，也可適用於通式(Ⅳ)的新化合物。它是將通式
所示的化合物進行還原，式中R1、R2和n具有上面給出的含義，R7是一個氫原子或一個烷基，並以甲基或乙基為佳。還原進行時發生閉環作用，從而直接製得通式(Ⅳ)的化合物。還原優先在一種溶劑，例如水、甲醇、乙醇、冰醋酸、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺或上述溶液的混合物中，在催化劑如阮內鎳、鉑或鉑/活性炭存在下用氫，在酸存在下用金屬如鐵、錫或鋅，用鹽如硫酸亞鐵、氯化亞錫、硫化鈉、亞硫酸氫鈉或連二亞硫酸鈉，或者在阮內鎳存在下用肼，在0-100℃的溫度下，但優先在室溫下進行。
在通式(Ⅴ)所示化合物發生還原的情況下，首先形成通式(Ⅳ)的化合物，其中A是一個氫原子，它在需要時可予以烷基化，生成通式(Ⅳ)的化合物，其中A是一個烷基、鏈烯基、炔基或環烷基。這些烷基化作用優先在一種溶劑如丙酮、甲基·乙基醚、乙醚、苯、甲苯或二甲基甲醯胺中，在-30-+100℃，優先在0-80℃溫度下，在鹼如氫氧化鉀或碳酸鈉以及在烷基化基如烷基滷、滷代烯烴、滷代炔烴或滷代環烷烴或者相應硫酸酯存在下進行。
通式(Ⅴ)所示的化合物通過硝化通式
所示的化合物來製備。式中R1、R2、R7和n具有上面給出的含義。硝化優先在硫酸中用硝酸，在-20℃至+50℃的溫度下進行。但是，也可以不需硫酸，或者代替硫酸在水、冰醋酸或乙酐中，或者在五氧化二磷存在下用溶於四氯化碳的五氧化二氮來進行。作硝化劑用的還可是酐如硝乙酐，或是含氯化鐵、硝酸甲酯和三氟化硼的硝醯滷或硝鎓鹽如NO2BF4、NO2PF6或NO2CF3SO3。為進行硝化，也可以使用硝酸和亞硝酸的混合物，它產生作為有效硝化劑的四氧化二氮。
另一種製備通式(Ⅳ)所示羧酸的方法是，使通式
所示的腈皂化。式中A、R1、R2和n具有上面給出的含義。
通式(Ⅶ)所示的腈用通式
所示的胺，藉重氮化並與氰化物反應(Sandmeyer反應)來製取。式中A、R1、R2和n具有上面給出的含義。通式(Ⅷ)的化合物由聯邦德國專利申請3803775.0和歐洲專利申請89101868.1(BoehringerMannheim股份有限公司)以及歐洲專利說明書0161632已知。
關於通式(Ⅶ)所示的化合物，G.P.Gassmann、D.P.Gilbert和T.-Y.Luh已在J.Org.Chem.，42，1340/1977)中敘述了2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-5-腈的合成法。通式(Ⅶ)的其它化合物是新的，而且也是本發明的主題。
通式(Ⅷ)所示化合物的重氮化，優先在中性或酸性條件下，在溶液中或以極性溶劑如水、甲醇、乙醇、冰醋酸、鹽酸、硫酸或磷酸的懸浮液形式，在-5-+10℃的溫度下進行。為進行重氮化。優先使用亞硝酸的無機鹽或者有機酯，例如亞硝酸鈉或亞硝酸鉀或者亞硝酸戊酯。將這樣獲得的重氮鹽溶液滴加到含有氰化亞銅和一種氰化物鹽如氰化鈉或氰化鉀，並含有一種鹼如碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的溶液中。在滴加過程中，將溶液維持在20-100℃，以維持在50-100℃的溫度為佳。
其中A是一個氫原子(等於通式Ⅶa)的通式(Ⅶ)所示腈可被烷基化，以形成通式(Ⅶ)的腈，其中A是一個烷基、鏈烯基、炔基或環烷基(等於通Ⅶb)，R1具有與R相同的含義，但氫原子除外。
這些烷基化作用優先在一種溶劑如丙酮、甲基·乙基酮、乙醚、苯、甲苯或二甲基甲醯胺中，在-30-+100℃、最好在0-80℃的溫度下，在鹼和例如烷基滷、滷代烯烴、滷代炔烴和滷代環烷烴或者相應硫酸酯的存在下進行。為了加速反應，可以添加催化量的冠醚。
此時通式(Ⅶ)的腈被皂化，生成通式(Ⅳ)的羧酸。水解便利地抑或在一種酸如鹽酸、硫酸或三氯乙酸存在下，抑或在一種鹼如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，在合適的溶劑如水或者在象水/乙醇或水/二噁烷的混合物中，在0-120℃，最好在混合物沸點下進行。
通式(Ⅰ)的化合物也可轉化成通式(Ⅰ)的其它化合物。這適用於下列a)使通式(Ⅰ)中R3為通式(Ⅱ)所示的一種基團、取代基R4、R5和R6中的一個或一個以上為羥基或巰基的化合物烷基化，製得相應的烷氧基化合物或烷硫基化合物。
反應優先在一種溶劑如丙酮、乙醚、苯、甲苯或二甲基甲醯胺中，在-30-+100℃的溫度下，最好在室溫下，在一種鹼如氫氧化鉀和一種烷化劑如烷基滷或硫酸烷基酯存在下進行。
b)藉接著使其中R4為烷硫基的化合物氧化，製備通式(Ⅰ)中R3為通式(Ⅱ)所示的一種基團，且R4為烷亞磺醯基或烷磺醯基的化合物。氧化作用視所用的氧化劑而定，優先在一種溶劑或溶劑混合物，例如水、水/吡啶、丙酮、冰醋酸、稀硫酸或三氟乙酸中，在-80-+100℃溫度下便利地進行。
為了製備通式(Ⅰ)的烷亞磺醯基化合物，氧化作用便利地使用一當量所用的氧化劑，例如使用過氧化氫在冰醋酸、三氟乙酸或甲酸中於0-20℃，或在丙酮中於0-60℃下進行，使用過酸如過甲酸在冰醋酸或三氟乙酸中於0-50℃下，或者使用間氯過苯甲酸在二氯甲烷或氯仿中於-20-+60℃下進行，使用偏高碘酸鈉在含水甲醇或乙醇中於-15-+25℃下進行，使用溴在冰醋酸或含水乙酸中進行，使用N-溴丁二醯亞胺在乙醇中進行，使用次氯酸叔丁酯在甲醇中於-80--30℃下進行，使用二氯碘甲苯在含水吡啶中於0-50℃下進行，使用硝酸在冰醋酸中於0-20℃下進行，使用鉻酸在冰醋酸或丙酮中於0-20℃下進行，以及使用硫醯氯在二氯甲烷中於-70℃下進行，由此製得的硫醚-氯配合物便利地用含水乙醇予以水解。
為了製備通式(Ⅰ)的一種烷磺醯基化合物，氧化作用便利地使用2當量或更多所用的氧化劑，例如使用過氧化氫在冰醋酸、三氟乙酸或甲酸中於20-100℃或在丙酮中於0-60℃下進行，使用過酸如過甲酸或間氯過苯甲酸在冰醋酸、三氟乙酸、二氯甲烷或氯仿中於0-60℃下進行，使用硝酸在冰醋酸中於0-20℃下進行，或者使用鉻酸或高錳酸鉀在冰醋酸、水/硫酸中或在丙酮中於0-20℃下進行。
c)製備通式(Ⅰ)所示化合物，其中R3是通式(Ⅱ)的一種基團，R4是一個烷磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、鏈烷磺醯氨基或三氟甲磺醯氨基。方法是，接著使其中R4為羥基的化合物同通式中R8為一個烷基或一個三氟甲基的一種磺酸或其活性衍生物，在一種起脫水及/或活化酸或胺作用的試劑存在下進行反應。
反應便利地在一種溶劑或溶劑混合物如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷或苯中，任選在一種酸結合劑如碳酸鈉、三乙胺或吡啶存在下(在此情況下，後二者也能同時用作溶劑)，在一種活化酸或脫水的試劑如亞硫醯氯或五氯化磷存在下，但優先用通式(Ⅶ)化合物的活性衍生物如酐或其滷化物如甲基磺醯氯或乙基磺醯氯，在0-100℃，最好在室溫至50℃下進行。
d)製備通式(Ⅰ)的化合物，其中R3是一個通式(Ⅱ)的基團，R4是被氨基、烷氨基或二烷氨基取代的羰基。方法是，接著使其中R4為羧基的化合物或其活性衍生物如酯或醯基氯，同通式R9HNR10(Ⅹ)所示的胺反應，式中R9和R10可同可不同，為氫原子或烷基，或者如果R4是羧基，則與該胺的活性衍生物反應。反應便利地在一種溶劑如二氯甲烷、乙醇、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、乙腈或二甲基甲醯胺中，任選在一種活化酸或脫水的試劑如氯甲酸乙酯、亞硫醯氯、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二環己基碳化二亞胺/N-羥基丁二醯亞胺、N，N′-碳醯二咪唑或N，N′-亞硫醯二咪唑，或者三苯膦/四氯化碳存在下，或者在一種胺活化劑如三氯化磷存在下，以及任選在一種無機鹼如碳酸鈉，或在一種有機叔鹼如三乙胺或吡啶(它們能同時用作溶劑)存在下，於-25-+250℃的溫度下，但最好在-10℃至所用溶劑的沸騰溫度下進行。此外，在反應過程中，生成的水可以通過共沸蒸餾，例如通過在水分離器上同甲苯一起加熱而分離出來，或者通過添加乾燥劑如無水硫酸鎂或一種分子篩分離出來。
但是，反應特別便利地用一種相應氯化物如羧醯氯或磺醯氯，和一種合適的胺(在此情況下可同時用作溶劑)，在0-50℃溫度下進行。
e)使通式
所示的化合物烷基化，式中A、B、R3和X具有上面給出的含義，生成通式
的化合物，其中A、B、R3和X具有上面給出的含義，同時R1′和R2′是烷基、鏈烯基或環烷基或者同與之相連的碳原子一起形成一個螺環烷基環。
這些反應優先以這樣的方式進行，即優先採用一種乙醯基，把通式(Ⅰ′)中的各自由NH位置保護起來，然後在一種溶劑如丙酮、乙醚、苯、甲苯或二甲基甲醯胺中，於-30-+100℃的溫度下，最好在室溫下，在一種鹼如氫氧化鉀以及在通式或通式所示的烷基化劑存在下進行烷基化，式中R1′和R2′具有上面給出的含義。烷基化作用優先在相轉移催化劑如溴化N-苄基三乙基銨存在下進行。接著除去乙醯基保護基團。這於烷基化之後，在進行處理的情況下業已進行，但在一種含水酸如鹽酸或硫酸中經簡單加熱可使脫乙醯作用完全。
f)使通式(Ⅰ)中R2是一個烷氧羰基的化合物反應，生成通式(Ⅰ)中R2是一個肼羰基的化合物。為達此目的，使反應在一種溶劑如乙醇、甲醇或冰醋酸中，用稍微過量的水合肼，在室溫至溶劑沸點溫度的溫度下進行。
g)氧化通式(Ⅰ)中R3是一個含一個或多個氮原子的5節或6節環的化合物，生成相應的N-氧化物。該氧化作用優先用1當量或更多的氧化劑如過氧化氫，在冰醋酸、三氟乙酸或甲酸中，於20-100℃下，或在丙酮中於0-60℃下進行，或者用過酸如過甲酸或間氯過苯甲酸，在冰醋酸、三氟乙酸或二氯甲烷中，於0-6060℃溫度下進行。
h)使通式
中B、R1、R2、R3、X和n具有上面所定含義的化合物，用通式A′-Hal中A′除氫以外具有與A相同含義的烷基化劑進行烷基化，生成通式
所示的化合物，其中A′、B、R1、R2、R3、X和n具有上面給出的含義。該烷基化作用優先在一種溶劑如丙酮、甲基·乙基酮、乙醚、苯、甲苯或二甲基甲醯胺中，於-30-+100℃，最好0-80℃的溫度下，在有一種鹼如氫氧化鈉或碳酸鉀以及在稍微過量的烷基化劑存在下進行。
為了製備藥用組合物，將通式(Ⅰ)的化合物以已知的方法與合適的藥用載體材料、芳香劑、調味劑和著色劑混合並予以成形，例如製成片劑或糖衣丸劑，或者還添加懸浮於或溶於水或油如橄欖油中的適宜輔藥。
通式(Ⅰ)的化合物及其鹽可以液體或固體形式經胃腸道或不經胃腸道給藥。作為注射介質，優先使用含有注射液中常用添加劑如穩定劑、增溶劑及/或緩衝劑的水。
上述添加劑包括例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩衝劑、乙醇、配位劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒鹽)和調節粘度用的高分子量聚合物(例如液態聚環氧乙烷)。固體載體材料包括例如澱粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高度分散的矽酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物脂肪與植物脂肪，以及固體高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。如有需要，適於經口給藥的組合物，可含調味劑和甜味劑。
按75Kg的體重計，該化合物通常以每天10-1500mg的量給藥。最好每天2-3次服用1-2片含活性物質量為5-500mg的片劑。這種片劑也可減服，在此情況下，每天一次僅須給1-2片活性物質含量為20-700mg的片劑。活性物質可以通過每天注射1-8次或連續輸注來給藥，在此情況下，通常每天10-1000mg的量即夠。
通式(Ⅳ)的羧酸包括例如下列化合物2，3-二氫-3，3-二乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3，3-二丁基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-丙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-乙氧羰基-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2，3-二氫-3-肼羰基-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環己烷-吲哚〕-6′-羧酸1，2，3，4-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-6-喹啉羧酸2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺[環戊烷-1，3′-吲哚〕-5′-羧酸。
通式(Ⅶ)的腈例如包括下列化合物2，3-二氫-3，3-二乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3，3-二丁基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-丙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-(1-甲基乙基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-乙氧羰基-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2，3-二氫-3-肼羰基-3-甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環丙烷-吲哚〕-6′-腈2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環戊烷-吲哚〕-6′-腈2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環己烷-吲哚〕-6′-腈除了在實施例中提及的化合物之外，通式(Ⅰ)的化合物還包括下列1.N-(4-二乙胺苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺2.N-(4-乙醯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺3.N-(4-乙苯基)-2，3-二氧-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺4.N-(4-異丙苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺5.N-(4-(1-甲基丙基)-苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺6.N-(4-溴苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺7.N-(3-羥苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺8.N-(3-乙氧苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺9.N-(3-乙醯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺10.N-(3-甲苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺11.N-(3-乙苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺12.N-(3-羥甲基苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺13.N-(3-氟苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺14.N-(3-溴苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺15.N-(2-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺16.N-(2-乙醯氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺17.N-(2-羥苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺18.N-(2-乙氧苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺19.N-(2-乙醯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺20.N-(2-甲氧羰苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺21.N-(2-乙氧羰苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺22.N-(2-三氟甲苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺23.N-(2-乙苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺24.N-(2-羥甲苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺25.N-(2-(1-甲代丙基)-苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺26.N-(2-氟苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺27.N-(2-溴苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺28.N-(2-氰苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺29.N-(4-(3-吡啶氧基)-苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺30.N-(2-氨基-4-氯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺31.N-(2-氨基-4-甲氧苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺32.N-(2-氨基-6-甲苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺33.N-(2-氨基-5-氯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺34.N-(2-甲基-5-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺35.N-(2-甲基-3-氨苯基)-2，3-二氫-3，3二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺36.N-(2-甲氧基-5-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺37.N-(2-氨基-4-氟苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺38.N-(2-甲基-4-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺39.N-(2-甲氧基-4-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺40.N-(2-氯-4-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺41.N-(2-溴-4-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺42.N-(2，4-二氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺43.N-(2，6-二氯-4-氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺44.N-(2-羥基-5-氯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺45.N-(2-羥基-5-甲苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺46.N-(2-噻吩甲基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺47.N-(2-噻唑基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺48.N-(5-甲基-3-異噁唑基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺49.N-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺50.N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺51.N-(N-羥-4-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺52.N-(2-吡嗪基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺53.N-(2-嘧啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺54.N-(1，2，4-三嗪-3-基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺55.N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺56.N-(6-丙氧基-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺57.N-(6-異丙氧基-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺58.N-(6-烯丙氧基-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺
59.N-(6-(4-吡啶氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺60.N-(6-苯氧基-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺61.N-(6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺62.N-(6-(3-三氟甲苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺63.N-(6-(4-氰苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺64.N-(6-(2-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺65.N-(6-(3-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺66.N-(6-(4-甲基苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺67.N-(6-(4-乙氧羰苯氧基)-3-吡啶基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯基68.N-(2-苯並咪唑基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺69.N-(2-苯並噻唑基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺70.N-(2-甲基-4-喹啉基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺71.N-(5-甲基-7-羥基-〔1，8〕-萘啶-2-基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺72.N-(1，4-二羥基-5-酞嗪基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺73.N-苯基-2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環丙烷吲哚〕-6′-碳醯胺74.N-苯基-2′，3′-二氫-2′-氧代-(1′H)-螺〔1，3′-環己烷吲哚〕-6′-碳醯胺75.2，3-二氫-3，3-二甲基-N-苯甲基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺76.2，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-N-乙基-N-(4-三氟苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺77.N-(4-聯苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，熔點為288-291℃。
78.N-(4-甲磺醯氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺79.N-(4-苯磺醯氨苯基)-2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺。
為闡明本發明，茲列舉下列實施例實施例12，3-二氫-3，3-二甲基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺
a)使溶於250ml2N鹽酸的25g(0.142mol)6-氨基-1，3-二氫-3，3-二甲基-(2H)-吲哚-2-酮，在用冰冷卻的同時，於15分鐘時間內同10.3g(0.15mol)亞硝酸鈉溶於20ml水的溶液混合。添加畢，攪拌15分鐘。在與2.13g(0.036mol)尿素混合之後，將透明溶液再攪拌10分鐘，然後滴加到一種加熱至50℃，由在820ml水中溶入24.4g(0.5mol)氰化鈉、15.2g(0.17mol)氰化亞銅和22.6g(0.21mol)碳酸鈉而成的溶液中，並加熱5分鐘至90℃。冷卻後，吸濾出沉澱物，然後用水洗滌，乾燥後在乙醇中再結晶。得到15g(理論值的57%)無色晶態的2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈;熔點為243-246℃。
b)將12.2g2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈在150ml20%氫氧化鉀水溶液中回流加熱至沸騰，冷卻後用濃鹽酸中和，然後吸濾出結晶物並用水洗滌之。製得13.1g(理論值的98%)2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸;熔點為295-300℃(分解)。
c)將8g2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸和1滴二甲基甲醯胺在50ml亞硫醯氯中回流加熱1小時至沸騰，使之溶解。在真空條件下除去亞硫醯氯，將殘餘物懸浮於二氯甲烷中，並將1.6ml苯胺和2.7ml三乙胺溶於30ml二氯甲烷的溶液在15℃的內部溫度下滴於其中。在室溫下將反應混合物攪拌15分鐘，在真空中除去溶劑並將殘餘物用水浸提、吸濾出來，然後在乙酸乙酯中使之再結晶。製得2.8g(理論值的56%)題名化合物;熔點205-206℃。
用所舉的胺代替苯胺來進行反應，以類似實施例1的方法製得下列化合物
實施例292，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-氨苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺使2.6g(8mmol)2，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-硝苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺(由實施例6製得)在50ml甲醇中，在0.3g10%披鈀木炭存在下，在常壓和室溫下進行氫化。兩小時後，吸濾反應混合物，在真空下從濾液中除去溶劑，並用柱色譜法(矽膠;洗脫液為氨飽和的95∶5(體積比)二氯甲烷/甲醇)提純殘餘物。在真空中除去溶劑，用乙酸乙酯浸提殘餘物，並吸濾出殘餘物，然後在真空和100℃下乾燥殘餘物。製得1.4g(理論值61%)的題名化合物;熔點為216-218℃。每摩爾該題名化合物附著0.5摩爾的水。
實施例302，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-甲氧苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-5-碳醯胺將2.3g(10mmol)2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-5-羧酸、1滴二甲基甲醯胺和15ml亞硫醯氯回流加熱至沸騰計30分鐘。在真空下除去亞硫醯氯，不需另行提純即使用粗產物。將粗產物溶於20ml二氯甲烷中，並在用冰冷卻的同時，滴加到2.5g(20mmol)對甲氧基苯胺溶於50ml二氯甲烷的溶液中。15分鐘後，加入50ml水，分離出有機相並在真空下除去溶劑。用柱色譜法(400ml矽膠60，20∶1(體積比)的二氯甲烷/甲醇)提純殘餘物。在真空下蒸發純餾份，用乙醚浸提殘餘物，然後吸濾出該殘餘物，並在真空中於100℃乾燥之。製得1.9g(理論值的61%)題名化合物;熔點169-171℃。
藉2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-5-羧酸與所舉苯胺衍生物反應，製得類似實施例30的下列化合物<
實施例342，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺a)將3.1ml(0.038mol)乙基碘在室溫下滴加到5.9g(0.032mol)2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈(由實施例1a製得)和5.3g(0.38mol)碳酸鉀溶於50ml二甲基甲醯胺所成的溶液中。將反應混合物在40℃下再攪拌2小時，然後注入220ml水中，吸濾出沉澱物。製得6.7g(理論值的100%)2，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-腈;熔點81-83℃。
b)按照實施例1a的步驟，從其中得到7.3g(理論值的98%)2，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸;熔點228-231℃。
c)按照實施例1c的步驟，由3.8g(0.015mol)該化合物製得3.6g(理論值的78%)題名化合物;熔點為227-230℃。
實施例352，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺藉使實施例34b中製取的2，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-羧酸與4-氟苯胺進行類似實施例1c的反應，製得產率為理論值58%的題名化合物;在乙酸乙酯中再結晶後熔點為179-181℃。
實施例362，3-二氫-3，3-二甲基-1-乙基-N-(4-氰苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺類似實施例35，通過與4-氰基苯胺反應，得到產率為理論值63%的題名化合物，在乙酸乙酯中再結晶後，熔點為211-213℃。
實施例372，3-二氫-1，3，3-三甲基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺將2.8g(10mmol)2，3-二氫-3，3-二甲基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺、2.8g(20mmol)甲基碘和2.5g(20mmol)碳酸鉀在50ml二甲基甲醯胺中，在70℃下攪拌3小時。冷卻後，使反應混合物與水混合，潷析並再與水混合。用柱色譜法(增塑料RP-18，甲醇∶水∶氫氧化銨為80∶20∶1(體積比))提純殘餘物。蒸發純餾份直至開始結晶，接著吸濾出結晶並用水洗滌之。製得2.3g(理論值的78%)題名化合物熔點184-186℃。
實施例38類似實施例37，通過與丙基碘反應，得到產率為理論值65%的2，3-二氫-3，3-二甲基-1-丙基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺;熔點160-162℃。
實施例39類似實施例37，通過與烯丙基溴反應，得到產率為理論值63%的2，3-二氫-3，3-二甲基-1-烯丙基-N-苯基-
-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺;熔點為186-188℃。
實施例40類似實施例37，通過與異丁基碘反應，得到產率為理論值53%的2，3-二氫-3，3-二甲基-1-(2-甲代丙基)-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺;熔點為143-144℃。
實施例41以類似實施例1c的方法，經與N-乙基苯胺反應，得到產率為理論值48%的2，3-二氫-3，3-二甲基-N-乙基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺;熔點為221-223℃。
實施例424，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-N-苯基-2-氧代-7-喹啉碳醯胺a)按照實施例1a的步驟，由3，4-二氫-(1H)-喹啉-2-酮製得4.0g(理論值的63%)4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉腈;熔點為207-209℃。
b)按照實施例1b的步驟，製得定量產率的4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉羧酸，熔點為314-316℃。
c)將2.7g(12.3mmol)4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉羧酸加入3.8g(18.5mmol)N，N′-二環己基碳化二亞胺和1.1ml(12.3mmol)苯胺溶於80ml二氯甲烷的溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌4小時，然後吸濾出沉澱物並在乙醇中再結晶。製得1.2g題名化合物;熔點為249-251℃。
藉4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉羧酸與所舉苯胺衍生物的反應，以類似實施例42的方法製得下列化合物
b)用類似實施例1b的方法，由該物質製得橙色晶態的2′，3′-二氫-2′-氧代-螺〔環戊烷-1，3′-(1′H)-吲哚〕-6′-羧酸，產率為理論值的88%;熔點為272-276℃。
c)用類似實施例1c的方法，通過與3-甲氧基苯胺反應，製得題名化合物，產率為理論值的34%;熔點為227℃。
實施例49用類似實施例42的方法，經與4-氟苯胺反應，製得4，4-二甲基-1，2，3，4-四氫-N-(4-氟苯基)-2-氧代-7-喹啉碳醯胺，產率為理論值的30%;熔點281-284℃。
實施例50類似實施例37，經與苄基溴反應，製得1-苄基-2，3-二氫-3，3-二甲基-N-苯基-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的58%;熔點為84-88℃。
用類似實施例1的方法，經與所舉的胺代替苯胺反應，製得下列化合物
實施例652，3-二氫-3，3-二甲基-N-(3-氨苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺用類似實施例29的方法，經實施例57化合物的氫化，製得題名化合物，產率為理論值的95%;在甲醇中再結晶之後，熔點為244-245℃。
實施例662，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-乙醯氨苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺將0.83g(2.4mmol)2，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-氨苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺(由實施例29製得)在5ml2N乙酸和5ml(53.4mmol)乙酸酐中，於40℃下攪拌3小時。在真空下除去溶劑，然後用柱色譜法(矽膠;異己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(體積比)為5∶4∶0.5)提純殘餘物，製得0.6g(理論值的63%)題名化合物;熔點為294-295℃。
實施例67用類似實施例66的方法，由實施例65中製備的化合物製得2，3-二氫-3，3-二甲基-N-(3-乙醯氨苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的73%;熔點為311-313℃。
實施例68以類似實施例1的方法，經與4-丁基苯胺反應，製得2，3-二氫-3，3-二甲基-(4-丁苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺;熔點為208-210℃。
實施例69以類似實施例1的方法，經與4-叔丁基苯胺反應，製得2，3-二氫-3，3-二甲基-(4-叔丁苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的78%;熔點為260-263℃。
實施例70以類似實施例1的方法，經與4-正辛基苯胺反應，製得2，3-二氫-3，3-二甲基-(4-辛苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的74%;熔點為178-180℃。
實施例71以類似實施例1的方法，經與4-氨基苯甲酸甲酯反應，製得2，3-二氫-3，3-二甲基-N-(4-甲氧羰苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的50%;熔點為258-260℃。
實施例72以類似實施例1的方法，經與3-(3-氨苯氧基)-丁酸乙酯反應，製得2，3-二氫-3，3-二甲基-N-(3-乙氧羰丙氧苯基)-2-氧代-(1H)-吲哚-6-碳醯胺，產率為理論值的48%;熔點為96-98℃。
實施例73以類似實施例48的方法，經與苯胺反應，製得2′，3′-二氫-N-苯基-2′-氧代-螺〔環戊烷-1，3′-(1′H)-吲哚〕-6′-碳醯胺。產率為理論值的40%;熔點為249℃。
權利要求
1.通式
所示的化合物及其互變體、旋光體和生理上適用的無機酸鹽和有機酸鹽，式中A和B可同可不同，且為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基，R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基或肼羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個C3-C7環烷基環，n為0或1，X為一個價鍵或一個C1-C6亞烷基，R3是一個含有1-4個雜原子的5節或6節芳族雜環，該雜原子相同或不相同，且為氮、硫或氧的原子，需要時，可在一個或多個氮原子上附帶一個氧原子，同時6節環在需要時，可被一個吡啶氧基或一個苯氧基取代，或者5節或6節環可與一個苯基環或一個含有1-4個雜原子的芳族5節或6節環稠合，形成一個二環基，而且在需要時，5節和6節環、二環基、吡啶氧基和苯氧基可一次或多次被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C1-C6烷氧羰基、羰基、C1-C6烷硫基、羥基、硝基、氨基、滷素或氰基所取代，或者R3是通式
所示的一個苯基環，式中R4、R5和R6可同可不同，且分別為一個氫原子，一個咪唑基，一個任選為C1-C6烷基取代且需要時可予以氫化的氧代噠嗪基、C1-C6鏈烷磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氨基、C1-C6鏈烷磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基、N-C1-C6烷基-鏈烷磺醯氨基、N-C1-C6烷基-三氟甲磺醯氨基、C1-C6烷基次磺醯甲基、C1-C6烷亞磺醯甲基或C1-C6烷磺醯甲基，一個被羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或二-C1-C6烷氨氨基取代的羰基，一個被氨基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、哌啶子基或嗎啉代基取代的磺醯基，一個C1-C6烷羰氨基，氨羰氨基或C1-C6烷氨羰氨基，一個C1-C6烷硫基、C1-C6烷亞磺醯基或C1-C6烷磺醯基、一個硝基、滷素、氨基、羥基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、吡啶氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔氧基、氰基-C1-C6烷氧基、羧基-C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基，二-C1-C6烷氨基、三氟甲基或氰基，或者R3是一個萘基、四氫萘基、聯苯基、亞甲二氧苯基或亞乙二氧苯基，前提條件是，當n為1、R1和R2為氫原子時，X不能為C1-C6亞烷基。
2.權利要求1所述的化合物，其中A是一個氫原子或一個苄基、C1-C6烷基或C2-C4鏈烯基，B是一個氫原子或一個C1-C6烷基。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2各是C1-C4烷基，或者R1和R2合在一起代表一個C5-C6環烷基環。
4.上列權利要求中任一項所述的化合物，其中R3是一個吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡嗪基、N，N′-二羥吡嗪基、嘧啶基、N，N′-二羥嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、吡啶基或N-羥吡啶基，或者R3是一個吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並呋喃基、苯並苯硫基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基和苯並噻二唑基，或者R3是一個萘啶基、喋啶基、嘌呤基、中氮茚基、噻吩並〔2，3-b〕吡嗪基、三唑並〔4，3-a〕吡啶基或咪唑並〔1，2-a〕吡啶基。
5.權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3是一個未取代或可為C1-C4烷磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、C1-C4烷磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷亞磺醯基、C1-C4烷磺醯基、羥基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4炔氧基、三氟甲基、咪唑基、吡啶氧基、4，5-二氫-4-C1-C4烷基-6-氧代-(1H)-噠嗪基、C2-C4鏈烯氧基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷氧基、硝基、氨基、C1-C4烷羰氨基、C1-C4烷氧羰基、氯、氟、氰基或二-C1-C4烷氨基所取代的苯基，或者R3是一個亞甲二氧苯基、亞乙二氧苯基、萘基、四氫萘基或聯苯基。
6.上列權利要求中任一項所述的化合物，其中當n為0時，R3-X-N(B)-CO-基位於羥吲哚環的5-或6-位上，或者當n為1時，R3-X-N(B)-CO-基位於四氫喹啉酮的7-或8-位上。
7.權利要求1-4和6中任一項所述的化合物，其中R3是一個吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡啶基、N-羥吡啶基、吡嗪基、N，N′-二羥吡嗪基、嘧啶基、N，N′-二羥嘧啶基、噠嗪基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻吩基、吲哚基、喹啉基、吡啶氧吡啶基或苯氧吡啶基，及其被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯氧基、C1-C4烷硫基、氯、氨基或羥基所取代衍生基團。
8.上列權利要求中任一項所述的化合物，其中R1和R2各為甲基，A和B為氫原子，X為一個價鍵。
9.上列權利要求中任一項所述、在上文中特為舉例說明的化合物。
10.醫藥組合物，其中至少含有一種上列權利要求中任一項所述的化合物，以及藥物學上慣用的輔藥和載體物質。
11.應用權利要求1-9中任一項所述化合物，以製備具有抑制紅細胞或血小板聚集作用的醫藥組合物。
12.通式
所示化合物及其互變體、旋光體和生理上適用的無機酸鹽和有機酸鹽的製備方法，式中A和B可同可不同，且為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基，R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基或肼羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個C3-C7環烷基環，n為0或1，X是一個價鍵或一個C1-C6鏈烯基，R3是一個含有1-4個雜原子的5節或6節雜環，該雜原子相同或不相同，且為氮、硫或氧的原子，需要時可在一個或多個氮原子上連帶一個氧原子，同時6節環在需要時可被一個吡啶氧基或苯氧基取代，或者5節或6節環可同一個苯環或一個含有1-4個雜原子的芳族5節或6節環稠合，形成一個二環基，而且在需要時，5節和6節環、二環基、吡啶氧基和苯氧基可一次或多次被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯氧基、C1-C6烷氧羰基、羰基、C1-C6烷硫基、羥基、硝基、氨基、滷素或氰基所取代，或者R3是通式
所示的一個苯環，式中R4、R5和R6可同可不同，且可自代表一個氫原子，一個咪唑基，一個任選被C1-C6烷基取代、需要時可予以氫化的羥噠嗪基，一個C1-C6鏈烷磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、苯磺醯氨基、C1-C6鏈烷磺醯氨基、三氟甲磺醯氨基、N-C1-C6烷基-鏈烷磺醯氨基、N-C1-C6烷基-三氟甲磺醯氨基、C1-C6烷次磺醯甲基、C1-C6烷亞磺醯甲基或C1-C6烷基-磺醯甲基，一個被羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基或二-C1-C6烷氨基取代的羰基，一個被氨基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、哌啶子基或嗎啉代基所取代的磺醯基，一個C1-C6烷羰氨基、氨羰氨基或C1-C6烷氨羰氨基，一個C1-C6烷硫代基、C1-C6烷亞磺醯基或C1-C6烷磺醯基，一個硝基、滷素、氨基、羥基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、吡啶氧基、C2-C6鏈烯氧基、C2-C6炔氧基、氰基-C1-C6烷氧基、羧基-C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、二-C1-C6烷氨基、三氟甲基或一個氰基，或者R3是一個萘基、四氫萘基、聯苯基、亞甲二氧苯基或亞乙二氧苯基，前提條件是，當n為1且R1和R2為氫原子時，X不能是一個C1-C6亞烷基;其中以已知的方法，將通式中R3、B和X具有上面所定含義的一種胺，用通式
中A、R1、R2和n具有上面所定含義的一種羧酸或其活性衍生物進行醯化，生成通式(Ⅰ)所示的一種化合物，需要時，接著將如此製得的通式(Ⅰ)化合物轉化成通式(Ⅰ)的另一種化合物。
13.實質上如上文所述並舉例說明的權利要求12所述方法。
14.凡按權利要求12或13所述方法製備的通式(Ⅰ)所示化合物。
15.通式
所示的化合物及其C1-C6烷基酯、酐和醯基滷式中A是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基，R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基或肼羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個C3-C7環烷基環且n為0或1，下列化合物除外1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉羧酸、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-4-羧酸、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸、1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-5-羧酸、1′，2′-二氫-2′-氧代-螺〔環丙烷-1，3′-(3H)-吲哚〕-6′-羧酸、2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-7-羧酸、2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸和2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸。
16.上文中特別舉例說明的權利要求15所述化合物。
17.製備通式
所示化合物及其C1-C6烷基酯、酐和醯基滷的方法，式中A是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基;R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基或肼羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個C3-C7環烷基，而且n為0或1;下列化合物除外1，2，3，4-四氫-2-氧代-7-喹啉羧酸、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-4-羧酸、2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸、1-乙基-2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-5-羧酸、1′，2′-二氫-2′-氧代-螺〔環丙烷-1，3′-(3H)-吲哚〕-6′-羧酸、2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-7-羧酸、2，3-二氫-3，3-二甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-羧酸和2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-6-羧酸，其中a)將通式
中R1、R2和n具有上面所定含義且R7為一個氫原子或一個C1-C4烷基的化合物還原，以此發生閉環作用，產生通式(Ⅳ)的化合物;或者b)使通式
中A、R1、R2和n具有上面所定含義的化合物皂化;並在需要時，將如此製得的通式(Ⅳ)所示化合物轉化成通式(Ⅳ)的另一種化合物。
18.實質上如上文所述並舉例說明的權利要求17所述製備通式(Ⅳ)化合物的方法。
19.凡按權利要求17或18所述方法製備的通式(Ⅳ)所示化合物。
20.通式
所示化合物，式中A是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基，R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C7環烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、氨羰基或肼羰基，或者R1和R2同其與之相連的碳原子一起形成一個C3-C7環烷基環，而且n為0或1，化合物2，3-二氫-2-氧代-(1H)-吲哚-5-腈除外。
21.上文中特別舉例說明的通式(Ⅶ)所示化合物。
22.通式
所示化合物的製備方法，式中A是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、苄基或C3-C7環烷基，R1是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C3-C7環烷基，R2是一個氫原子或一個C1-C6烷基、C2-C6鏈烯
全文摘要
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文檔編號A61K31/404GK1038640SQ89106049
公開日1990年1月10日 申請日期1989年6月3日 優先權日1988年6月3日
發明者沃爾夫綱·馮德沙爾, 阿爾弗雷德·默滕斯, 厄爾溫·泊姆 申請人:曼海姆泊靈格股份公司