(1S,3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯、其製備方法和應用的製作方法
2023-07-19 04:20:21
專利名稱：(1S,3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯、其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種人工合成的化合物，特別涉及一種通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然後將所得化合物的碳端進行胺基酸的甲酯修飾，得到的一系列(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-I，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸衍生物及其中間體，還涉及其在製備抗血栓藥物中的應用，本發明屬於生物醫藥領域。
背景技術：
心腦血管疾病是當今世界上威脅人類最嚴重的疾病之一，世界衛生組織日前發表《全球疾病負擔》評估報告，對全球和各地區的疾病狀況進行了分析研究，並發出警告，心血管疾病已成為全球主要死亡原因。血栓形成是許多心腦血管疾病發病的重要病因，形成機制複雜。在血栓形成的過程中，血管的理化性質會發生改變，導致病情惡化。在治療血栓性 疾病過程中適當地舒張血管，不僅可以緩解血管的性質改變，增加病灶部位的氧氣養分的供應，還可以通過釋放NO等具有抗血小板聚集作用的內源性物質阻止血小板的聚集。S-咔啉羧酸是從食用植物薤白中分離得到的一種生物鹼，經文獻報導具有良好的抗血小板聚集活性。亞甲二氧基苯是TOE5抑制劑他達拉非的重要藥效團，在其舒血管活性中發揮著重要作用；在咔啉羧酸的I位引入芳香性的取代基後其體內外抗栓活性增強。基於上述理由，本發明以I位亞甲二氧基苯取代的￠-咔啉羧酸為母核，對其碳端進行胺基酸甲酯的修飾，期望可以獲得更好的抗血栓活性。
發明內容
本發明所要解決的的第一個技術問題是通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然後將所得化合物的碳端進行胺基酸的甲酯修飾，得到一系列具有通式I或結構式II的(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉-3-甲醯胺基酸衍生物及其中間體(用4a_p表不)
通式I通式I 中，R 為-CH3、-CH2CO2CH3' -CH2CH2C00CH3、-CH2C6H5, -H、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、-CH2CH (CH3) CH3> -CH2CH2SCH3^ -CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2'-CH2OH'-CH (OH)CH3> -CH(CH3) CH3> -CH2-imidazole 或-CH2C6H4OH ；結構式Ii
o」4a 中 R 為-CH3、4b 中 R 為-CH2CO2CH3、4c 中 R 為-CH2CH2C00CH3 ;4d 中 R 為-CH2C6H5、4e 中 R 為-H、4f 中 R 為-CH(CH3) CH2CH3、4g 中 R 為 _CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、4h 中 R為-CH2CH (CH3) CH3、4i 中 R 為-CH2CH2SCH3、4j 中 R 為-CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2、4k 中 R為-CH2OH,41 中 R 為-CH(OH) CH3>4m 中 R 為-CH(CH3) CH3、4n 中 R 為-CH2_imidazole、4o 中R為CH2C6H4OH, 4p如結構式II所示。本發明所要解決的第二個技術問題是提供了製備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯的方法，如圖I所示，具體的包括以下步驟 I)甲醇冰鹽浴，用恆壓漏鬥滴加二氯亞碸，活化，加入L-色氨酸，室溫反應I天，停止反應；利用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽； 2)向含有甲醇及濃鹽酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛，室溫反應三天；在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調PH值至7左右，蒸發後固體用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯層乾燥，過濾、減壓濃縮至幹，產物純化後，重結晶即得到(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-￠-咔啉羧酸甲酯；3) (1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-P -咔啉_3_羧酸甲酯加入到1，4- 二氧六環溶液中，冰浴攪拌，溶解後調PH至12 ;停止反應後，用IN稀鹽酸調pH至7，蒸發，過濾，得到(IS, 3S) -I-亞甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氧-咔琳_3_竣酸；4)將(1S,3S)-1_亞甲_■氧基苯_1，2, 3,4_四氧-@ _昨琳竣酸溶於四氧咲喃,在冰浴條件下依次加入I-羥基苯並三唑和二環己基碳二亞胺進行活化；5)將AA-OMe (AA為L-丙氨醯基、L-甲氧羰基天冬氨醯基、L-甲氧羰基穀氨醯基、L-苯丙氨醯基、甘氨醯基、L-異亮氨醯基、L-苄氧羰基賴氨醯基、L-亮氨醯基、L-蛋氨醯基、L-硝基精氨醯基、L-絲氨醯基、L-蘇氨醯基、L-糹顏氨醯基、L-色氨醯基、L-酪氨醯基、L-脯氨醯基)溶於四氫呋喃，用N-甲基嗎啉調節pH至中性後，滴加到所述反應液I中，再用N-甲基嗎啉(NMM)調節pH至7. 5-9.0，然後室溫下進行反應，反應結束後，純化，即得本發明所述的化合物；本發明所要解決的第三個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯(4a-p)的舒張血管活性；本發明所要解決的第四個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯(4a-p)的抗血栓活性；本發明所要解決的第五個技術問題是評價(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯_1，2，3，
4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯(4a-p)的抗血小板聚集活性；通過實驗研究發現，本發明的化合物具有良好的舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利於抗血栓藥物的發展，因而本發明的化合物一(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-P -咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯在製備治療血栓性疾病的藥物中具有應用前景。且本發明的方法簡單，所用原料易得、安全、價廉，具有工業實用性。
圖I為(1S，3S)-I -亞甲二氧基苯-1，2，3，4-四氫-￠ -咔啉_3_甲醯胺基酸甲酯、其合成合成路線；
i) 二氯亞碸，甲醇.Ii)胡椒醛，甲醇，鹽酸.iii. 2N NaOH，1，4-二氧六環.iv.HOBt、DCC、NMM、THF和胺基酸甲酯(冰浴)；其中，4a中 R 為-CH3、4b 中 R 為-CH2CO2CH3、4c 中 R 為-CH2CH2C00CH3 ;4d 中 R為-CH2C6H5,4e 中 R 為 _H、4f 中 R 為-CH(CH3) CH2CH3、4g 中 R 為 _CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、4h 中 R 為-CH2CH(CH3) CH3、4i 中 R 為-CH2CH2SCH3'4j 中 R 為-CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2、4k 中R 為-CH20H、41 中 R 為-CH (OH) CH3、4m 中 R 為-CH(CH3) CH3、4n 中 R 為-CH2_imidazole、4o 中R 為-CH2C6H40H。縮略術語
THF 四氫吹喃 HOBt N-羥基苯並三氮唑 DCC 二環己基羰二亞胺 DCU 二環己基脲 NMM N-曱基嗎啉 TLC 薄層色譜
具體實施例方式為了進一步闡述本發明，下面給出一系列實施例。這些實施例完全是例證性的，它們僅用來對本發明進行具體描述，不應當理解為對本發明的限制。實施例I製備L-色氨酸甲酯(I)量取200mL甲醇於500mL茄形瓶中，冰鹽浴。用恆壓漏鬥滴加二氯亞碸26mL，每秒鐘2-3滴。滴加完畢安裝乾燥管。活化30分鐘後,加入20gL-色氨酸，室溫反應I天,利用TLC監測至原料斑點消失，停止反應。用水泵抽乾甲醇，再加入50mL甲醇溶解再抽乾，重複3次。加入50mL乙醚再抽乾，重複3次。利 用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽 19. 875g，為類白色固體，產率 78. 2%。ES I/MS (m/e) :218[M+H] +。實施例2製備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-P -咔啉_3_羧酸甲酯⑵向250mL茄形瓶中加入IOOmL甲醇及20mL濃鹽酸，攪拌均勻後稱取12. 70g(50mmol)L-色氨酸甲酯鹽酸鹽⑴和7. 5g(50mmol)胡椒醒加入其中，為棕黃色液體，二天後反應液變為黑色。室溫反應三天。在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調pH值至7左右，旋轉蒸發儀除去溶劑，將旋幹的固體用IOOmL乙酸乙酯溶解，依次用20mL飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl各洗三遍。乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥2小時，過濾、減壓濃縮至幹，得黃色泡狀物先經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，再經乙酸乙酯/石油醚重結晶得6. 248g目標化合物，為白色固體，產率35. 7%，通過二維譜確定為1S，3S構型。ES I/MS (m/e) :351. 4 [M+H]+; 1H-NMR (500MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 2964 (s，1H)，
7.4419 (d, J = 7. 70Hz, 1H), 7. 2336 (d, J = 7. 95Hz，1H)，7. 0288 (m，2H)，6. 9160 (m，2H)，
6.8311(s,lH),5. 9965 (d, J = I. 80Hz,2H) ,5. 1376 (s, 1H) ,4. 623 (dd, J = 4. OOHz, J =
11.05Hz, 1H)，3. 7260 (s, 3H)，3. 0449 (m, 1H)，2. 8628 (m, 1H)，2. 5191 (s，1H).實施例3(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_羧酸(3)向IOOmL茄形瓶中加入40mL I，4_ 二氧六環，冰浴攪拌。加入2g (1S，3S)-I-亞甲二氧基苯基-I，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-羧酸甲酯，溶解後滴加約IOmL 2N NaOH溶液，調pH至12。TLC板監測至原料斑點消失，停止反應。用IN稀鹽酸調pH至7，旋轉蒸發儀除去溶劑，加入40mL蒸餾水，過濾，得1.65g目標化合物，為白色固體，產率85. 9%。ES I/MS (m/ e) :335[M-H]'實施例4製備(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯(4a_p)的通法稱取0. 7g (2. lmmol) (1S，3S)-1-亞甲_■氧基苯基-1,2,3,4-四氧 _ 3 _昨琳_3~竣酸(3)於IOOmL茄形瓶中，用少量無水四氫呋喃(THF)將之溶解後，在冰浴攪拌下依次加入270mg(2mmol) I-輕基苯並三唑(HOBt)及515mg(2. 5mmol) 二環己基碳二亞胺(DCC),活化30分鐘後，稱取AA-0Me(2mmOl)於25mL小三角瓶中，用無水四氫呋喃(THF)懸浮後，用N-甲基嗎啉(NMM)調pH至中性，然後將懸浮液滴加至反應液中，最後用NMM調反應液pH值至8左右，室溫下反應過夜，利用TLC監測至原料斑點消失後，過濾除去二環己基脲(DCT)，將濾液減壓濃縮至幹後用乙酸乙酯溶解，然後再次過濾除去D⑶，濾液層依次用飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液各洗三遍，乙酸乙酯層用無水Na2SO4乾燥，過濾、減壓濃縮至幹，得到的黃色泡狀物經矽膠柱層析純化(氯仿/甲醇=500/1-100/1)，得到4a-p，為類白色固體。(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯丙氨酸甲酯(4a)的製備產量138mg(28.3% )。mp 98-99°C ； [ a ]D25 = -108 (c = 0. 24, CH3OH) ；IR(KBr)3381,3293,3051,2949,2895,1740，1662，1504，1445，1242，1157，1036,743cm—1 ；ESI/MS (m/e) MSS.SDM+HrjH-MffiGOOMHz』DMSO-cy 8 /ppm = 10. 317 (s，1H)，8. 232 (d，J=9. 3Hz) ,7. 452 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 240 (d，J = 7. 5Hz)，7. 056 (m，5H)，6. 010 (s，1H)，5. 119 (s，1H) ,4. 409 (m，1H)，3. 663(m，4H)，3. 041 (m, 1H)，2. 791 (m, 1H)，I. 994 (s，1H)，I. 354 (d，J = 7. 5Hz，3H).(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲醯甲氧羰基天冬氨酸甲酯(4b)的製備產量243mg(25.4% )。mp 92-93°C ； [ a ]D25 = -422 (c = 0. 21, CH3OH) ；IR(KBr)3387，3328，2928，2850，1739，1669，1628，1573，1503，1442，1364，1240，1036,928,743cm_1 ；ES I/MS (m/e) 480. 2 [M+H]+ ； 1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 308 (s，1H) ,0. 365 (s，1H) ,7. 482 (d, J = 10. 8Hz, 1H) ,7. 241 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 040 (m，5H)，6. Oil (s，1H)，
5.126 (s, 1H), 4. 764 (t, J = 6. 3Hz, 1H)，3. 663 (m, 7H), 2. 897 (m, 4H)，I. 994 (s, 1H) (15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲醯甲氧羰基穀氨酸甲酯(4c)的製備產量352mg(35.8% )。mp 91-92°C ； [ a ]D25 = -73 (c = 0. 20, CH3OH) ；IR(KBr)3377，2947，2900，2846，1736，1666，1500,1442，1243，1035,744cm—1 ；ESI/MS(m/e)494. 2 [M+H] + ; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 302 (s, 1H) ,8. 192 (d，J = 7. 8Hz，1H)，7. 454 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 242 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 039(m，5H)，6. 014(s，2H)，5. 139 (s，1H), 4. 442 (m, 1H), 3. 671 (m, 7H), 3. 047 (d, J = 13. 2Hz, 1H), 2. 783 (t, J = 12. 6，1H)，
2.421 (t, J = 7. 5Hz, 2H)，2. 039 (m, 3H).(IS, 3S) -I-亞甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氫-咔啉_3_甲醯苯丙氨酸甲酯(4d)的製備產量335mg(33.7% )。mp :117-118°C;[a ]D25 =-57 (c = 0. 20，CH30H) ；IR(KBr)3326,2926,2850，1740，1626，1575，1501，1441，1309，1241,1037, 743cm_1 ；ESI/MS (m/e)dgSdtM+Hr^H-MffiGOOMHz』DMSO-cy 8 /ppm = 10. 312 (s，1H)，8. 22 (s，1H)，7. 42 (d， J = 7. 2Hz, 1H) ,7. 271 (m，7H)，6. 993(m，4H)，6. 019(s，2H)，5. 099 (s，1H) ,4. 610 (m，1H)，
3.637 (m, 4H)，3. 352 (s, 2H)，3. 057 (m, 2H)，I. 994 (s, 1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯甘氨酸甲酯(4e)的製備產量219mg(26.9% )。mp :106-107°C;[a ]D25 =-85 (c = 0. 25，CH30H) ；IR(KBr)3376，3044，2913，1744，1666，1490，1442，1371，1242，1036, 927, 744cm_1 ；ESI/MS(m/e)408 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 322 (s，1H) ,8. 316 (m，1H)，7. 439 (d, J =7. 8Hz, 1H), 7. 233 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 013(m，5H)，6. 006(s，2H)，5. 129 (s，1H)，3. 903 (s，2H)，3. 649 (m, 4H)，3. 046 (m, 1H)，2. 794 (m, 1H)，2. 151 (s，1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯異亮氨酸甲酯(4f)的製備產量207mg(22.4% )。mp 87-88°C ； [ a ]D25 = -104 (c = 0. 22, CH3OH) ；IR(KBr)3355,2938,1739，1663，1506，1443，1244，1036,742cm—1 ；ESI/MS(m/e) :464.4[M+H]+；1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 323 (s，1H) ,8. 095 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 456 (d, J =
7.2Hz, 1H), 7. 242 (d，J = 7. 5Hz, 1H)，7. 039(m，5H)，6. 020 (s，1H)，5. 132 (s，1H), 4. 362 (t，J=6. 6Hz, 1H)，3. 680 (m, 4H)，3. 036 (d, J = 15Hz, 1H)，2. 778 (t，J = 12. 6，1H)，I. 832 (s, 1H)，
I.1436 (m, 1H)，I. 249 (m, 2H)，0. 884 (d, 6H).(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲醯苄氧羰基賴氨酸甲酯(4g)的製備產量309mg(25.3% )。mp 80-81°C ； [ a ]D25 = -61 (c = 0. 16, CH3OH) ；IR(KBr)3328，3058，2934，2855，1706,1665，1513，1445，1244，1035,742cm—1 ；ESI/MS(m/e)612. 5 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 311 (s，1H)，8. 155 (d，J = 7. 2Hz，1H)，7. 452 (m, 7H), 7. 119 (m, 6H), 6. Oil (s. 2H), 5. 132 (s, 1H), 4. 996 (s, 2H), 4. 336 (d，J = 6Hz,1H)，3. 663 (m, 4H)，3. 003 (m, 3H)，3. 782 (t, J = 12. 6,1H)，I. 709 (m, 3H)，I. 400 (m, 4H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯亮氨酸甲酯(4h)的製備產量384mg(41.5% )。mp 89-91°C ；[a ]D25 = -57 (c = 0. 22，CH3OH) ； IR (KBr)3328，3051，2929，2851，1740，1662，1628，1572，1499，1443，1307，1243，1036,742cm-1 ；ESI/MS (m/e) 464. 3 [M+H]+ ； 1H-NMR (300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 349 (s，1H) ,8. 205 (d，J =7. 2Hz, 1H), 7. 449 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 235 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 013(m，5H)，6. 015(s，2H)，
5.130 (s, 1H), 4. 439 (m, 1H), 3. 661 (m, 4H), 3. 040 (d, J = 13. 2Hz, 1H), 2. 766 (t, J = 12Hz,1H)，I. 994 (s, 1H)，I. 664 (m, 2H)，I. 022 (m, 6H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯蛋氨酸甲酯(4i)的製備產量295mg(30.7% )。mp 83-84°C ； [ a ]D25 = -47 (c = 0. 21, CH3OH) ；IR(KBr)3327，3053，2923，2850，1739，1663，1501,1442，1363，1305,1241，1036,743cm-1 ；ESI/MS (m/e) :482. 2 [M+H] + ; 1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) : S/ppm = 10. 330 (s, 1H), 7. 450 (d, J = 7. 2Hz,1H) ,7. 233 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 013(m，5H)，6. 009(s，2H)，5. 117 (s，1H)，4. 501 (m，1H)，3. 674 (m, 4H)，3. 045 (m, 1H)，2. 775 (m, 1H)，2. 042 (m, 6H).·
(15，35)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉_3_甲醯硝基精氨酸甲酯(4j)的製備產量306mg(27.8% )。mp : 140-141 °C ；[a ]D25 = -72 (c = 0. 18, CH3OH)；IR(KBr) :3379,2947,2894,1738,1631,1442,1251,1034,925, 743cm-1 ；ESI/MS(m/e)552. 4 [M+H] + ； IH-NMR(300MHz, DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 311 (s, 1H) ,8. 493 (s, 1H) ,8. 210 (d,J = 7. 5Hz, 1H), 7. 936 (s，1H)，7. 453 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 242 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 040 (m,4H), 6. 015(s，2H)，5. 140 (s，1H), 4. 143 (m，1H)，3. 676(m，4H)，3. 181 (d, J = 5. 7Hz，2H)，
3.047 (d, J = 13. 8Hz, 1H)，2. 789 (t, J = 12. 9Hz, 1H)，I. 817(m，4H)，I. 059 (d, J = 6Hz, 1H) (1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯絲氨酸甲酯(4k)的製備產量107mg(12.2% )。mp :119-12(TC;[a ]D25 =-55 (c = 0. 23，CH30H) ；IR(KBr)3373,2949，1733，1671，1494，1444，1370，1247，1037,927,748,548cm_1 ；ESI/MS (m/e)438. 3 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 337 (s，1H)，8. 312 (s，1H)，7. 449 (d，J = 7. 5Hz, 1H) ,7. 202 (d, J = 7. 5Hz，1H)，7. 131 (m，5H)，6. Oil (s，2H)，5. 181 (m，1H)，
4.446 (m, 1H)，3. 662 (m, 7H)，3. 159 (m, 1H)，2. 783 (m, 1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯蘇氨酸甲酯(41)的製備產量232mg(25.7% )。mp :124-125°C;[a ]D25 =-52 (c = 0. 22，CH30H) ；IR(KBr)3388,3056,2925,1741，1663，1497，1444，1374，1303，1244，1150，1109，1035，929，815，744CHT1 ;ESI/MS(m/e) :452. 4 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 303 (s，1H)，7. 889 (d, J = 8. 4Hz，1H)，7. 458 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 242 (d, J = 7. 8Hz，1H)，7. 039 (m, 5H)，
6.018(s，2H)，5. 158 (s，1H)，5. 085 (d，J = 5. 4Hz, 1H), 4. 393 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 4. 159 (m，1H), 3. 671 (m, 4H), 3. 100 (m, 1H), 2. 812 (m, 1H)，I. 996 (s, 1H) ,1.115 (m, 3H).(1S，3S)-1_亞甲二氧基苯基-1，2，3，4_四氫-￠-咔啉-3-甲醯纈氨酸甲酯(4m)的製備產量286mg(31.8% )。mp :109-ll(TC;[a ]D25 =-58 (c = 0. 22，CH30H) ；IR(KBr)3389，3064，2962，2892，1738，1665，1500，1444，1306，1244，1036,928,744cm_1 ； ES I/MS (m/e) :450. 2 [M+H] + ; 1H-匪R (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 328 (s，1H)，8. 089 (d，J =
8.4Hz, 1H) ,7. 456 (d, J = 7. 2Hz，1H)，7. 241 (d，J = 7. 5Hz，1H)，7. 039 (m，5H)，6. 015 (s，2H)，5. 126 (s, 1H)，4. 289 (m, 1H) ,3. 718 (m, 4H)，3. 398 (m, 2H)，3. 044 (m, 1H) ,2. 791 (m, 1H)，
0.920 (m, 6H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯色氨酸甲酯(4n)的製備產量348mg(32.5% )。mp :122-123°C;[a ]D25 =-36 (c = 0. 19，CH30H) ；IR(KBr)3386，3043，2908，1736，1662，1504，1442，1351，1304，1242，1101，1036,928,812,743cm—1 ；ES I/MS (m/e) :537. I [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) : S/ppm = 10. 871 (s，1H)，10. 294 (s，1H) ,8. 142 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 521 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 521 (d, J = 7. 8Hz, 1H)，7. 346 (d，J = 7. 8Hz, 1H), 7. 232 (d, J = 7. 2Hz, 1H)，7. 157 (d, J = 2. IHz, 1H)，7. 093(m，7H)，6. 021 (s，2H)，5. 092 (s，1H)，4. 695 (m, 1H) ,3. 620 (m, 4H)，3. 205 (m, 2H)，2. 967 (m, 1H)，2. 705 (m, 1H)，
1.994 (s，1H).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯酪氨酸甲酯(4o)的製備產量376mg(36.6% )。mp :136-137°C;[a ]D25 =-18(c = 0. 19，CH30H) ；IR(KBr)3347,3017,2893，1730，1668，1614，1512，1442，1368，1237，1110，1037，929，818，749，637，552CHT1 ;ESI/MS(m/e) :514. 2 [M+H] + ; 1H-NMR (300MHz，DMS0_d6) 8 /ppm = 10. 334 (s，1H)，
9.287 (s, 1H) ,8. 315 (s, 1H), 7. 430 (d，J = 7. 2Hz，lH)，7. 231 (d，J = 7. 5Hz，lH)，7. 035 (m，7H), 6. 663(m，2H)，6. 016(s，2H)，5. 094 (s，1H)，4. 523 (m，1H)，3. 618(m，4H)，2. 997 (m, 3H)，
2.684(m, 1H), 1.991 (s,lH).(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠-咔啉_3_甲醯脯氨酸甲酯(4p)的製備產量220mg(24.6% )。mp 97-98 °C ；[a ]D25 = -75 (c = 0. 22，CH3OH) ； IR (KBr)3396，3064，2953，1740，1638，1441，1243，1193，1035,743cm-1 ；ESI/MS (m/e) :448. 4[M+H]+ ；1H-NmrGoomHz, DMS0-d6) 8 /ppm = 10. 372 (s, m), 7. 466 (m，1H), 7. 244 (m，1H)，7. 044 (m，5H)，6. 002 (s, 2H)，5. 130 (s, 1H)，4. 341 (m, 1H)，3. 953 (m, 1H)，3. 630 (s,3H)，3. 495 (m, 1H)，
3.290 (m, 1H)，2. 924 (m, 2H)，2. 226 (m, 1H)，I. 993 (m, 4H).實施例5化合物4a_p血管舒張活性評價250g左右雄性Wistar大鼠斷頸處死、剪開胸骨、暴露出心臟、用鑷子夾起心臟、沿胸椎取下胸主動脈。立即在K-H緩衝液中將胸主動脈與其它組織分離，並保持血管內皮完整。在K-H緩衝液中把胸主動脈剪成2mm寬的數段血管環待用。打開MD3000生物信號採集處理系統，調試儀器，定標。把胸主動脈環懸掛於肌肉張力換能器上、浸入持續通氧(95% 02+5% CO2)的浴槽中、調節胸主動脈環的張力位lg。待Ig預張力的基線走平後，往浴槽中加去甲腎上腺素(終濃度0.59 PM)，血管條收縮，5-6分鐘穩定後，加入25uL測試物，舒張平穩後記錄結果。用K-H緩衝液將主動脈環 洗3-5次。重複實驗。目標物引起的舒張格數LDrag，DMSO引起的舒張格數LBlank，去甲腎上腺素引起的收縮格數LNE。根據舒張百分率公式(1^8-1^13 1;)/11^100(%計算目標物4&- 對去甲腎上腺素收縮血管條的舒張百分率(n = 5)。表I化合物4a_p對Wistar雄性大鼠胸主動脈環的舒張作用
權利要求
1.一種具有以下通式I或結構式II的化合物通式I通式 I 中，R 為-CH3、-CH2CO2CH3' -CH2CH2C00CH3、-CH2C6H5、-H、-CH (CH3) CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHC00CH2C6H5、-CH2CH(CH3) CH3> -CH2CH2SCH3' -CH2CH2CH2NHC (NH) NHNO2, -CH2OH' -CH(OH)CH3> -CH(CH3) CH3> -CH2-imidazole 或-CH2C6H4OH ；Cygv結構式IiTp
2.一種製備權利要求I所述化合物的方法，其特徵在於，包括如下步驟 1)甲醇冰鹽浴，用恆壓漏鬥滴加二氯亞碸，活化，加入L-色氨酸，室溫反應I天，停止反應，利用甲醇/乙醚重結晶，得到L-色氨酸甲酯鹽酸鹽； 2)向含有甲醇及濃鹽酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛，室溫反應三天；在冰浴攪拌下緩慢滴加濃氨水將反應液調PH值至7左右，蒸發後固體用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯層乾燥，過濾、減壓濃縮至幹，產物純化後，重結晶即得到(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-咔啉羧酸甲酯； 3)(1S，3S)-I-亞甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氫-￠ -咔啉-3-羧酸甲酯加入到1，4_ 二氧六環溶液中，冰浴攪拌，溶解後調PH至12 ;停止反應後，用IN稀鹽酸調pH至7，蒸發，過濾，得到(1S，3S) -I-亞甲_■氧基苯基-1,2,3,4-四氫!-￠ -昨琳-3-竣酸； 4)將(IS,3S)-I-亞甲二氧基苯-I, 2, 3,4_四氧-0 -咔琳竣酸溶於四氧咲喃,在冰浴條件下依次加入I-羥基苯並三唑和二環己基碳二亞胺進行活化； 5)將AA-OMe溶於四氫呋喃，用N-甲基嗎啉調節pH至中性後，滴加到所述反應液I中，再用N-甲基嗎啉調節pH至7. 5-9. 0，然後室溫下進行反應，反應結束後，純化，即得權利要求I所述的化合物； 其中所述的AA-OMe中AA為L-丙氨醯基、L-甲氧羰基天冬氨醯基、L-甲氧羰基穀氨醯基、L-苯丙氨醯基、甘氨醯基、L-異亮氨醯基、L-苄氧羰基賴氨醯基、L-亮氨醯基、L-蛋氨醯基、L-硝基精氨醯基、L-絲氨醯基、L-蘇氨醯基、L-糹顏氨醯基、L-色氨醯基、L-酪氨醯基或L-脯氨醯基。
3.權利要求I所述化合物作為製備治療血栓性疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發明通過將胡椒醛與L-色氨酸甲酯反應，然後將所得化合物的碳端進行胺基酸的甲酯修飾，得到一系列(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲醯胺基酸衍生物及其中間體，並且對這些衍生物進行了舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本發明方法簡單，所用原料易得、安全、價廉，所得產物具有舒張血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利於抗血栓藥物的發展，因而本發明的化合物(1S，3S)-1-亞甲二氧基苯-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-甲醯胺基酸甲酯作為抗血栓劑在臨床上具有應用前景。
文檔編號C07D471/04GK102796098SQ20111014175
公開日2012年11月28日 申請日期2011年5月27日 優先權日2011年5月27日
發明者彭師奇, 趙明, 董迪 申請人:首都醫科大學