可編制的漂浮遞送技術的製作方法

2023-07-15 05:30:41 1

專利名稱：可編制的漂浮遞送技術的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種系統，其可用於遞送活性劑，該遞送在空間上和時間上是可編制的，並提供了系統的生產方法。該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔，其中活性劑存在於系統的核心或任何層內。預先形成的空腔，即，在系統生產期間形成的空腔存在於系統的兩個或更多個層之間、或存在於系統的核心和一個或多個層之間。
優選地，當系統經口給藥並且其可在胃區域中保持達約1小時到約18小時的延長時段。該系統可為任何形式，諸如片劑、膠囊、小珠(beads)或小丸(pellets)。
系統的結構和功能從以下的發明詳述及其實施方案中變得顯而易見。

圖1表示本發明的示例性的設計和實施方案。優選地，其包括以下隔室核心(I)，任選的第一聚合物層(II)，空腔(III)，第二聚合物層(IV)和包含活性劑的層(V)。
通常存在於系統中的各個隔室如下詳細描寫。
核心 系統的最內部區域是核心(I)。核心在固體單位劑型(如片劑)的情況下可為被壓縮系統或成型系統，或者在多顆粒劑型中可為non-pareil籽粒(seeds)，預成型小丸或壓縮系統。在一實施方案中，核心可通過造粒或通過擠出和滾圓被製成多粒子系統。作為替代，可使用預先形成的核心諸如non-pareil籽粒。在另一實施方案中，核心可通過壓縮或成型為單個片劑被製備。這種製劑及其製備方法是本領域公知的並作為參考被包含在本文內。
核心包括本領域常用的一種或多種賦形劑，諸如填充劑，稀釋劑，粘合劑，崩解劑，穩定劑，表面活性劑，潤溼劑，緩衝劑，防腐劑，吸收增強劑，芯吸劑(wicking agents)，助流劑，潤滑劑等。
稀釋劑，又名填充劑，通常起到載體和增加系統體積的作用，以便提供用於製造諸如壓片和形成小珠或顆粒的實際大小。適當的稀釋劑包括例如乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，微晶纖維素，纖維素粉末，幹澱粉，水解澱粉，預膠化澱粉，磷酸二鈣，硫酸鈣和二氧化鈦。
粘合劑用於賦予系統以內聚性，從而確保系統的完整性。適當實例包括澱粉，預膠化澱粉，聚乙烯基吡咯烷酮，乙基纖維素，甲基纖維素，微晶纖維素，衍生化纖維素例如羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥基丙基纖維素，聚乙二醇，蠟，天然和合成的膠類如阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉和維格姆膠(veegum). 崩解劑用於促進系統在給藥後的崩解。適當實例包括澱粉，澱粉羥基乙酸鈉，聚羧乙烯，各種纖維素，羧甲基纖維素鈉，粘土，膠類如瓊脂、阿拉伯樹膠、瓜爾膠、槐豆膠，以及交聯聚合物如交聯的PVP和交聯的羧甲基纖維素。
潤滑劑防止系統粘著並促進系統的順利生產。適當實例包括硬脂酸鎂，硬脂酸及其可藥用的鹼金屬鹽，硬脂酸鈣，硬脂酸鈉，矽石粉(Cab-O-Sil)，Syloid，聚乙二醇，十二烷基硫酸鎂，十八烷基富馬酸鈉，植物油和滑石。
在包含具有低生物利用度的活性劑如蛋白質、肽及其它大分子的情況中，可在核心內併入吸收增強劑。這些增強劑幫助增加活性劑分子吸收通過胃腸黏膜並幫助改善其生物利用度。可使用的吸收增強劑屬於諸如細胞被膜幹擾化合物，溶劑，甾族洗滌劑，膽汁鹽，螯合劑，表面活性劑，非表面活性劑，脂肪酸等。實例包括螯合劑例如EDTA、檸檬酸、水楊酸鈉；表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉、苯扎氯銨、聚氧化乙烯、23-月桂基醚；膽汁鹽例如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉；脂肪酸例如油酸、癸酸、月桂酸；非表面活性劑例如環脲、環糊精；以及其它物質如聚山梨酸酯、抑肽酶、氮酮、烷基糖苷、脫乙醯殼多糖、薄荷腦、硫酸葡聚糖等。
在一實施方案中，當沒有包圍核心的第一聚合物層時，核心可另外包含親水性材料如纖維素，烷基纖維素，羧烷基纖維素，天然、半合成或合成的多糖，丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，乙烯基聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，聚亞烷基氧化物，及其組合。
這種賦形劑的一覽表的詳細描寫可參見Handbook ofPharmaceutical Excipients，3rd Edition，A.H.Kibbe，Editor，AmericanPharmaceutical Association，and Pharmaceutical Press(2000)。
在某些優選方案中，核心包含約10％到約99.5％ w/w的稀釋劑，約0％到約50％ w/w的粘合劑和約0.05％到約10％ w/w的潤滑劑。核心通過使用本領域公知的壓縮設備進行壓縮而製備。具有任何所需形狀的工具可用於壓縮。然而，優選形狀為諸如圓形、橢圓形、囊形、球形、圓柱形、三角形、正方形、矩形或多邊形。
核心還可任選地包含一種或多種活性劑。如果存在活性劑的話，該活性劑當系統到達胃腸道的更下方如更下方的腸和/或結腸區域時被遞送。作為替代，核心內的活性劑也可在特定延遲後在胃區域中被遞送。該系統可被編制以突釋方式或以調節釋放的方式釋放活性劑。獲得這種釋放模式的方法是本領域公知的。例如，對於立即釋放，核心可包括幫助系統迅速崩解和遞送活性劑的崩解劑。對於調節釋放，使用速率控制聚合物或任何其它的速率控制賦形劑來達到這一目的。速率控制聚合物或賦形劑包括例如各種天然和合成的聚合物，植物、動物、礦物或合成來源的膠類，被取代的或未被取代的烴類，諸如脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物和植物的油和蠟。
各種天然和合成的聚合物包括例如本領域已知的親水性和疏水性的聚合物。
因此，在一實施方案中，本發明的系統包含在基質或覆層形式中的活性劑和速率控制材料。
活性劑可併入核心的基質內然後通過這些基質的侵蝕或擴散通過這些基質被適當。作為替代，活性劑在片劑、多粒子小珠或non-pareil籽粒上形成層，採用適當的粘合劑和溶劑體系。用於活性劑的這種加載和結合的方法是本領域公知的。
第一聚合物層 與核心相鄰的是任選的第一聚合物層(II)。第一聚合物層大體上包封核心。其包括一種或多種親水性材料。這種材料的實例可為聚合物，其為纖維素和烷基纖維素，諸如甲基纖維素；羥烷基纖維素，例如羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素和羥基丁基纖維素；羥烷基烷基纖維素，諸如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；羧烷基纖維素，諸如羧甲纖維素；羧烷基纖維素的鹼金屬鹽，諸如羧甲基纖維素鈉；羧烷基烷基纖維素，諸如羧甲基乙基纖維素；羧烷基纖維素酯；其它天然、半合成或合成的多糖，諸如海藻酸、其鹼金屬鹽和銨鹽，角叉菜膠，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊脂，阿拉伯樹膠，瓜爾膠，黃原膠，澱粉，果膠諸如羧甲基戊基果膠鈉，殼多糖衍生物例如脫乙醯殼多糖，多聚果糖(polyfructan)，菊糖；聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸共聚物；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮的組合；聚亞烷基氧化物，諸如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯，以及環氧乙烷和環氧丙烷的共聚物。
第一聚合物層還可包括吸溼性或容易潮解的材料，諸如聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、氯化鈉和其它的無機鹽，或任何適當的其它材料。
儘管親水性材料特別優選被用於這層中，但是本領域技術人員可理解在本發明中還可包含疏水性材料例如乙基纖維素、醋酸纖維素和某些丙烯酸酯；這些和這種其它修改是顯而易見的並被包含在本發明的範圍內。
該層還可包含用於塗覆組合物的助劑，如增塑劑、顏料、表面活性劑、填充劑、造孔劑、消泡劑、防粘劑等。
在某些優選方案中，該層包含親水性材料例如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羥烷基纖維素如羥乙基纖維素，羥基丙基纖維素，佔該層的約10％到約100％ w/w。將親水性材料溶解或分散在適當的含水溶劑體系中並在核心的表面上形成層，直到實現約2％約50％ w/w的增重。層的形成藉助噴塗設備諸如流化床包衣機和包衣鍋進行。任選地，可將助劑例如增塑劑、防粘劑加入到聚合物層內以幫助順利的製造和生產。
第二聚合物層 第二聚合物層(IV)被塗覆到第一聚合物層上並大體上包封第一聚合物層。其主要包含在胃液中大體上不溶的聚合物。這種聚合物的溶解性可以是pH依賴性的或非pH依賴性的。
pH依賴性聚合物的實例包括腸溶纖維素衍生物，腸溶丙烯酸基共聚物，腸溶馬來酸基共聚物，腸溶聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，蟲膠，可酶促降解的聚合物等。腸溶聚合物，正如本領域技術人員可理解的，在胃液的較低pH下溶解性較差，並且在胃腸道的更下方的較高pH環境中溶解性變得更高或者當系統通過胃腸道時慢慢地發生蝕刻。可酶促降解的聚合物被存在於胃腸道的更下方特別是結腸內的微生物酶被降解。這種聚合物的實例包括果膠、澱粉酶、脫乙醯殼多糖和瓜爾膠。
腸溶纖維素衍生物的具體實例包括但不限於醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，酞酸羥丙基甲基纖維素，酞酸羥甲基乙基纖維素，醋酞纖維素，醋酸琥珀酸纖維素，醋酸馬來酸纖維素，苯甲酸酞酸纖維素，丙酸酞酸纖維素，酞酸甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，酞酸乙基羥乙基纖維素等。
腸溶丙烯酸基共聚物的具體實例包括但不限於苯乙烯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，商品名Eudragit L

Eudragit

等)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如，產品名Eudragit

等)，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。
腸溶馬來酸基共聚物的具體實例包括但不限於乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸酐共聚物，苯乙烯-馬來酸單酯共聚物，乙烯基甲基醚-馬來酸酐共聚物，乙烯-馬來酸酐共聚物，乙烯基丁基醚-馬來酸酐共聚物，丙烯腈-丙烯酸甲酯-馬來酸酐共聚物，丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來酸酐共聚物等。
腸溶聚乙烯基衍生物的具體實例包括但不限於聚酞酸乙烯酯，聚醋酸乙烯酞酸酯，聚丁酸乙烯酞酸酯，聚乙醯乙酸乙烯酞酸酯等。
上述的胃或腸pH依賴性聚合物可單獨使用或以兩種或更多中塗覆聚合物的組合形式使用。
非pH依賴性的非胃溶的聚合物的非限制性例子包括乙基纖維素，醋酸纖維素，某些丙烯酸酯和類似聚合物。
該層還可包含用於塗覆組合物的助劑，如增塑劑、顏料、表面活性劑、填充劑、造孔劑、消泡劑、防粘劑等。作為替代，該層可能同時包括一種或多種活性劑。
在某些優選方案中，該層包含諸如以下的聚合物，丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物和共聚物，如以商品名

獲得的那些，乙基纖維素，醋酸纖維素，酞酸羥丙基甲基纖維素和醋酞纖維素。聚合物的含量為佔該層的約10％到約99.9％ w/w。通常存在增塑劑以降低覆層的脆性並且通常佔聚合物乾重的約1％到約50％。使用的典型的增塑劑的實例包括但不限於檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，乙醯檸檬酸三乙基酯，三醋汀，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯和癸二酸二丁酯。任選地，還可使用助劑，諸如穩定劑、緩衝劑、著色劑、填充劑、助流劑和消泡劑。所有組分被溶解/分散在適當的溶劑體系中並被塗覆到本發明的系統上。正如本領域技術人員可理解的那樣，許多方法可用於劑型系統的聚合物包衣，例如，使用常規的包衣鍋，無氣噴塗技術，流態床包衣等。本領域技術人員通過評價所需的空間和/或時間上的控制和遞送模式可容易地確定要實現的各成分的優選比例以及增重。優選地，聚合物可以該系統的約5％到約50％ w/w被塗覆。
在某些優選方案中，第二聚合物層包含約10％到約100％ w/w的聚合物，約0％到約40％ w/w的增塑劑和約0％到約50％ w/w的防粘劑。
包含活性劑的層 包含活性劑的層(V)(下文稱為「活性層」)被塗覆到第二聚合物層上。該層通過噴塗活性劑的溶液或懸浮液到系統上被施用。用於該目的的溶劑包含含水溶劑、有機溶劑或其混合物。包含在該系統內的一種或多種活性劑候選物作為單層被施用。作為替代，該層由多層組成，其中不同的活性劑作為不同層被施用或者與不同的賦形劑彼此交替。
活性層可適合於提供活性劑的任何所需類型的遞送模式，這種遞送在空間和時間上是可編制的。該系統可提供立即釋放遞送模式或調節釋放遞送模式。
在某些實施方案中，該層被配製成基質型系統，其中活性劑以與基質材料形成混合物的形式存在。使用的賦形劑是本領域的公知常識並且通常包括稀釋劑、粘合劑、穩定劑等。當需要調節釋放模式時優選使用速率控制材料。速率控制材料包括例如各種天然和合成的聚合物，植物、動物、礦物或合成來源的膠類，被取代或未被取代的烴類，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、礦物和植物的油和蠟。所用材料的類型和數量根據所需的調節釋放的形式的不同而異並且可由本領域技術人員容易地確定。例如，可使用的典型的速率控制材料包括羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纖維素、和聚甲基丙烯酸酯共聚物。
在某些實施方案中，當需要立即釋放時，可使用賦形劑如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉，崩解劑例如交聯羧甲纖維素鈉等。
在生產期間，使用含水或可藥用溶劑的介質將活性劑和一種或多種賦形劑塗覆到系統上。該覆層可採用本領域常用的任何包衣技術被施用到核心上，但是流態床包衣是特別有用的。
在某些實施方案中，調節釋放通過塗覆活性劑和速率控制材料的功能性覆層的層而實現，其調節活性劑的釋放模式。在該實施方案中，可理解的是速率控制材料的功能性覆層是活性層的一部分。
活性層可包含黏膜粘附物質，該物質藉助其與胃腸黏膜表面粘附的性質進一步幫助系統保留在胃區域內，特別是當胃的液體水平較低時。可包括在內的黏膜粘附物質的非限制性實例是卡巴浦爾(各種級別)，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚卡波非(NOVEON AA-1)，羥丙基甲基纖維素，羥基丙基纖維素，藻酸鈉，透明質酸鈉，及其組合。
在一實施方案中，將附加層塗覆到活性層上。其包括親水性材料。這些層用於以下目的改善操縱特性，提供更好的物理和化學穩定性，屏障性質，美學作用等。在某些實施方案中，這種包含親水性材料的附加層也可被塗覆到核心或第二聚合物層上。聚合物例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)的薄膜(例如用於Opadry

)可用於此目的，儘管通常優選HPMC，但是也可使用其它聚合物例如羥丙基纖維素(HPC)。任選地，該層可包括黏膜粘附聚合物。
活性劑 本發明包含的活性劑包括任何可從併入該系統中獲益的活性成分。這種活性劑的實例包括但不限於用於治療阿爾茨海默病的活性劑，抗生素，抗潰瘍藥，抗毒蕈鹼藥，抗病毒藥，麻醉藥，肢端肥大治療藥，甾體和非甾體抗炎藥，鎮痛藥，平喘藥，抗癌藥，抗凝血藥和抗血栓形成藥，抗驚厥藥，抗糖尿病藥，止吐藥，酒精濫用製劑，抗青光眼藥，抗變應性藥，抗組胺藥，抗感染藥，抗震顫麻痺藥，抗血小板藥，抗風溼藥，抗痙攣和抗膽鹼能藥，鎮咳藥，碳酸酐酶抑制藥，心血管藥，膽鹼酯酶抑制劑，CNS病症治療藥，CNS興奮藥，避孕藥，囊性纖維化治療藥，多巴胺受體激動劑，子宮內膜異位症治療藥，勃起機能障礙治療藥，尿路消毒劑，致育藥，胃腸道藥物，免疫調節劑和免疫抑制劑，維生素，營養物，記憶增強劑，偏頭痛製劑，肌肉鬆弛藥，核苷類似物，骨質疏鬆症治療藥，呼吸器官活性劑，擬副交感神經藥，前列腺素，P-gp抑制劑，精神治療藥，鎮靜藥，安眠藥和鎮定劑，用於清晨病理學的活性劑，大分子例如蛋白質、多肽、多糖、疫苗、抗原、抗體，用於皮膚疾病的活性劑，甾族化合物和激素，及其組合。
被併入活性層中的活性劑是那些可從優先遞送進入胃和相鄰腸區域中受益的活性劑。這種活性劑包括在胃pH下具有增強的溶出的那些，優先通過胃腸道相鄰區域被吸收的那些，在胃腸道相鄰區域具有吸收窗的那些，以胃腸道相鄰區域作為局部作用部位的活性劑，以及由於腸pH和/或酶導致降解的那些。
被併入核心隔室內的活性劑是那些從優先遞送進入胃腸道遠端區域獲益的那些。這種活性劑包括在胃的酸性pH下降解的那些，在胃腸道遠側區具有吸收窗的那些，在腸的更後部局部起作用的那些和用於在結腸遞送在小腸內經歷廣泛的細胞色素P450代謝的活性劑。
蛋白質、肽、大分子活性劑也可通過併入核心隔室內被遞送，以便它們在結腸內被靶向釋放。在此情況下，吸收增強劑也被併入系統中以增加這些分子的生物利用度。
該系統還提供了活性劑的組合的遞送，活性劑的組合可一起或單獨地被包括在核心和活性層中。例如，一個實施方案涉及伊立替康和洛哌丁胺的組合。洛哌丁胺被併入活性層內並立即釋放以對抗由隨後從核心釋放的伊立替康引起的噁心。
本發明的系統還可用於給藥在寶力片(polypill)中的活性劑。例如，在一實施方案中，諸如他汀類、葉酸和雙氫氯噻嗪的活性劑被併入活性層中，而阿司匹林、β-阻斷劑和ACE抑制劑被併入核心隔室中。
本發明的系統包含了遞送所有類型的活性劑。這些活性劑可為水溶性的或非水溶性、高劑量或低劑量的。可被併入本發明的系統的活性物的一覽表可得自Merck，14th ed.2006。通常，活性劑的含量為系統的約0.5％到約85％w/w。
在某些實施方案中包含的活性劑包括尼美舒利、卡維地洛、非諾貝特、他克莫司、巴氯芬、二甲雙胍、氯雷他定、偽麻黃鹼硫酸鹽、比卡魯胺、曲馬多、亮內瑞林、依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、地爾硫卓、普萘洛爾、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿託伐他汀、大沙替尼(dasatinib)、普伐他汀、洛伐他汀、司來吉蘭、咪達唑侖、格列美脲、格列吡嗪和奈法唑酮。
本發明的系統的生產使用製備固體劑型時常用的方法和設備進行。系統的核心如下生產將任選地包含活性劑的適當成分摻混，通過溼法造粒或幹法造粒製備顆粒，然後壓縮顆粒。作為替代，核心可通過直接壓縮或通過成型生產。在多粒子系統中，核心可被製成小丸，或者可使用預成型材料，諸如non-pareil籽粒。所有這些方法，包括這些方法的各種變體，是本領域技術人員公知的並且作為參考併入本文。
在某些優選方案中，如此得到的核心用第一聚合物層包衣。第一聚合物層本質上是親水的。將親水性材料溶解在含水溶劑中並在適當的包衣設備中被噴到預溫熱的核心上，直到實現系統的約2％到約50％w/w的增重。該層隨後用第二聚合物層包衣，該第二聚合物層包含在胃液中大體上不溶的或較少溶解的聚合物。將這種聚合物的增塑溶液或分散體噴到以上所述的被塗覆的核心上，直到實現系統的約5％到約50％ w/w的增重。
在系統產生正壓力或負壓力的基團中，引起系統的一個或多個隔室膨脹，諸如引起第二聚合物層膨脹，導致在系統內形成空腔。正壓力可為由於施加能量所產生的蒸氣壓，而負壓力可為由於施加真空所產生的。
在某些優選方案中，施加的能量，優選熱，根據所用聚合物的不同，加熱範圍為約40℃到150℃。這導致親水性第一聚合物層內的溼氣蒸發，產生足夠的正蒸氣壓以施加力到第二聚合物層的內壁上。由於在第二聚合物層中存在增塑劑，因此第二聚合物層具有更低的玻璃化轉變溫度和降低的彈性模量。這導致第二聚合物層膨脹，導致形成空腔。在約幾秒到約5小時內實施這一能量施加過程。
在某些實施方案中，第二層的膨脹是由施加真空引起的負壓力的產生所導致。膨脹還可由能量和真空的組合施加被產生。儘管熱是優選的，但是在本發明的範圍內還包括使用其它類型的能量例如微波能。
系統的一個或多個隔室的膨脹優選是塑性膨脹。因此，當解除壓力時，在該階段第二聚合物層既不崩潰也不裂縫，該聚合物層變硬以提供具有良好的結構完整性的空腔。由於第二聚合物層的膨脹和隨後變硬，第一聚合物層也可部分地或完全地膨脹和/或移動，從而在平衡後，該層粘附於核心或粘附於第二聚合物層或者保持獨立。結果是，空腔可分布在三層之間的任何位置。空腔可存在於第一聚合物層和第二聚合物層之間，存在於核心和第一聚合物層之間，或存在於所有三個層之間。空腔可包含空氣、蒸汽、氣體、氣體混合劑或局部真空。空腔可為連續的或非連續的，即，在空腔內部的系統各層可在單個點或多個點處粘附於空腔外部的各層。
在第二聚合物層變硬後，然後用活性層塗覆第二聚合物層。將活性劑與適當賦形劑的溶液或分散體噴到系統上。按照被包含的一種或多種活性劑以及所需的釋放模式對活性層進行配製和製造。
所有的塗覆方法可採用常用設備如包衣鍋、流化床包衣機、旋轉蒸發器、真空乾燥器或凍幹機進行。本領域技術人員熟悉這些設備的操作和原理並且可容易地獲得所需結果。
如此獲得的本發明的系統具有在生產期間原地產生的空腔。這賦予系統以較低密度，以便當被攝取時，該系統由於其浮力而浮在胃液上。根據系統的製劑的不同，該系統可顯示的胃瀦留時段高達24小時，例如約1小時到約24小時，通常為約1小時到約18小時，更通常高達約3小時到8小時。這一時段是可變的，並且可通過改變系統的賦形劑和形狀以及尺寸進行調節。在這期間，活性層內的活性劑被遞送進入胃腸道的胃區域和/或腸上部區域內。由在胃液中大體上不溶的聚合物製成的第二聚合物層在胃條件下不溶解並保持系統的完整。當系統到達更下方的胃腸道並且當pH增加時，第二聚合物層開始蝕刻或溶解，暴露出內部的親水性層和核心在胃腸環境下。最內部的核心中存在的活性劑然後根據所需的釋放模式被遞送進入下部的腸和/或結腸區域。任選地，核心可不包含任何的活性劑。
胃瀦留系統的尺寸和形狀可影響其胃渚留時間。本發明的系統可根據所需特徵被定製成適當的大小與形狀。本發明的系統優選具有的形狀為圓形，橢圓形，囊形，球形，圓柱形，三角形，正方形，矩形或多邊形。多粒子系統可被填充在膠囊內用於釋放進入胃腔，或被壓縮或成型為單位劑量形式。系統的尺寸也是重要的製劑參數。通常，中等大小的系統，諸如直徑約7到8mm，發現其與更大的片劑相比具有更高的胃渚留。本發明的系統可具有適當的大小。
本發明的系統可被編制以提供任何所需類型的活性劑遞送模式。該系統可被編制以提供活性劑的在空間上和時間上受控的釋放。該系統可以是立即釋放系統或調節釋放系統。
根據本發明的實施方案，該系統經過配製使得核心是安慰劑，即，不含活性劑。系統從包含活性劑的層遞送活性劑到胃和/或腸上部區域。
在一實施方案中，從上述系統遞送活性劑大體上是立即進行的。
在另一實施方案中，從上述系統遞送活性劑通過調節釋放進行。
作為另外的實施方案，從上述系統進行調節釋放通過擴散通過基質或通過基質的侵蝕來控制。
作為備選實施方案，從上述系統進行調節釋放通過施加功能性覆層來控制。
根據本發明的實施方案，將系統配製為除了包含活性層之外還在核心內包含活性劑。這種系統從活性層遞送活性劑到胃和/或腸上部區域並遞送核心隔室內的活性劑到胃腸道更下方的腸和/或結腸區域。
因此該遞送是脈衝方式，一個脈衝當給藥時立即釋放且另一個脈衝是在預定延遲後的釋放。在不同的實施方案中，一個或兩個脈衝可為調節釋放脈衝。
在一些實施方案中，相同活性劑被包含在核心和活性層二者中。
在其它實施方案中，不同的活性劑被包含在核心和活性層中。
在本發明的某些實施方案中，該系統經過配製從而不存在被塗覆到聚合物層上的包含活性劑的層。因此，該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個聚合物層以及預先形成的空腔。活性劑存在於核心中並且當該系統經口給藥時被遞送進入更下方的腸和/或結腸區域。釋放可為立即釋放或調節釋放。
在備選的實施方案中，不存在第一聚合物層，並且包含在其中的親水性材料被併入核心內。然後可製造核心以包含百分率很高的溼氣並使得其表面對覆蓋聚合物層的粘附性低。因此，該系統包括包含親水性材料的核心、包含在胃液中大體上不溶的聚合物的聚合物層、包含活性劑的層和預先形成的空腔，該空腔大體上存在於核心和聚合物層之間。
任何這種和其它修改對於本領域技術人員而言基於本公開的教導是顯而易見的，並且其落入本發明的精神和範圍內，也被考慮涵蓋在本發明的範圍內。
從以上說明可知，本發明的系統具有如下的優點 本發明的系統具有預先形成的空腔。其不要求胃液來激活其漂浮機制。因此，其大體上不依賴於胃條件來發揮其適當作用。該系統是完善的，但是簡單，功能重新和可規模擴大化。其容易製造，可適合大規模生產，不要求先進設備，並使用生物可降解的、無毒的和生物相容的常見材料。
該系統在配製方面也具有靈活性並且可在空間和時間上被編制以顯示任何類型的所需活性劑釋放模式。其可通過單個系統提供具有不同的區域選擇性吸收窗的兩種不同的活性劑候選物。其關於被併入系統中的活性成分的多種類型方面是適用的；該活性劑可為水溶性的或非水溶性的、低劑量或高劑量的。
該系統還提供了活性劑在胃區域內的連續輸入，導致血漿濃度曲線處在較窄的範圍內，血漿水平波動較小，其對於具有窄治療指數的活性劑特別重要。
可對本發明系統進行多種修改而不脫離本發明的精神或範圍。以下的非限制性實施例說明了本發明的各種方案並且不構成對本發明範圍的限制。
實施例1到8 表1
實施例9到15 表2
實施例1到15說明了本發明的系統的核心、第一聚合物層和第二聚合物層的不同組成，將核心的各成分過篩並摻混。在溼法造粒的情況下，將粘合劑聚乙烯基吡咯烷酮或黃原膠溶解在純淨水中並將其加入到摻混物中直到達到造粒終點。將顆粒乾燥，與助流劑/潤滑劑摻混，然後在旋轉壓片機上壓縮成核心。在實施例7、10和14的情況中，將各成分過篩，摻混，並然後直接壓縮成核心片。
在每種情況下獲得的核心片在適當的包衣設備中進行預溫熱。將聚合物在溶劑中的溶液噴到片上並進行塗覆直到實現所需的增重，增重最大為約50％w/w的增重，以形成第一聚合物層。對於第二聚合物層，將各成分例如聚合物、增塑劑和抗流動劑(如表1和2中給出的實施例中所提及的)的溶液/分散體塗覆到預熱的核心片上，直到實現所需的增重，增重最大為約50％w/w的增重。
將熱空氣(約40℃到約150℃)施加到覆層片上直到約2小時，其導致聚合物層膨脹和變硬，隨後的冷卻導致在系統內形成完整的空腔，並降低系統的密度。
實施例16 表3 # 不存在於最終產品中 在適當的包衣設備中將卡維地洛懸浮在聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇的含水溶液中並加載到實施例1到15中任何預先形成的中空系統中。將乙基纖維素與癸二酸二丁酯和聚乙烯基吡咯烷酮混合併塗覆到加載有活性劑的系統上。該系統進一步經過乾燥。
在USP apparatus Type II，50rpm下，使系統在37℃下的900毫升的人工胃液中進行溶出研究，如圖2所觀察到的，供試產品顯示出約12小時的延長釋放。
實施例17 表4 # 不存在於最終產品中 將癸二酸二丁酯與乙基纖維素分散體混合。將鹽酸二甲雙胍溶解在純淨水中並將其加入到上面的分散體中然後在適當的包衣設備中將其加載到實施例1到15中所述的預先形成的中空系統中。
將系統在實施例16所述條件下在相似條件下進行溶出研究，溶出曲線與參考產品

比較。如圖3所示，供試產品與參考產品表現為可比較的釋放。
實施例18 表5 # 不存在於最終產品中 將十二烷基硫酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇溶解在水中。將非諾貝特加入到上述溶液中並混合。在適當的包衣設備中將所得混合物加載到實施例1到15中所述的任何預先形成的中空系統中。
在USP apparatus Type II、75rpm下，在37℃的900毫升的0.05M十二烷基硫酸鈉中使系統經歷溶出研究。在1小時內觀察到疏水性非諾貝特的完全溶出如圖4所示。
實施例19 表6 # 不存在於最終產品中 內層將乙基纖維素分散體與檸檬酸乙醯基三丁酯和聚維酮在水中混合。在適當的包衣設備中將偽麻黃鹼硫酸鹽與上述物質混合併加載到在實施例1到15中所述的預先形成的中空系統中。
外層將聚乙烯基吡咯烷酮溶解在水中並加入聚乙二醇。隨後加入氯雷他定並混合。然後在適當的包衣設備中將溶液噴到加載有偽麻黃鹼的系統上以得到雙層產品。
兩種活性劑的溶出曲線在圖5和6中描述。如所觀察到的，氯雷他定顯示在2小時內的立即釋放，而偽麻黃鹼以調節方式在24小時內被釋放。
實施例20 表4 # 不存在於最終產品中 將巴氯芬溶解在聚維酮、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇在純淨水中的溶液中，在適當的包衣設備中將溶液加載到在實施例1到15中所述的預先形成的中空系統上。在適當的包衣設備中將加載有巴氯芬的核心進一步用聚甲基丙烯酸酯共聚物分散體包衣。將覆層片在適當溫度下乾燥2小時。
在USP apparatus Type II、50rpm下，在37℃的900毫升的模擬胃酸中使系統經歷溶出研究。該系統顯示出在約24小時內的延長釋放，如圖7所示。
實施例21 表8
# 不存在於最終產品中 將醋酸亮內瑞林與微晶纖維素混合併進一步與交聯羧甲纖維素鈉和硬脂酸鎂摻混。將摻混物在旋轉壓片機上壓縮成片以形成核心。如此獲得的核心進行預溫熱並在適當的包衣設備中用聚乙烯基吡咯烷酮溶液以形成第一聚合物層。在包衣設備中將系統進一步用丙烯酸共聚物在丙酮和異丙醇中的增塑溶液塗覆，以形成第二聚合物層。
將熱空氣(約40℃到約150℃)施加到覆層片上約1.5小時，其導致聚合物層膨脹和變硬，隨後的冷卻導致在系統內形成空腔。
在包衣設備中將比卡魯胺在聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇中的溶液加載到系統上以形成活性層。
使用如下的pH改變方法使系統經歷溶出研究pH 1.2(750ml)2小時，pH 4.5-1小時，pH 6.8-3小時和pH 7.4緩衝液，在十二烷基硫酸鈉(1000ml)中，在37℃下，USP Apparatus Type II，75rpm。從圖8所示，比卡魯胺在4小時內釋放(供試I)，而亮內瑞林(被併入核心內)的釋放在6小時之後開始並釋放直到第10小時(供試II)。
實施例22 表9
# 不存在於最終產品中 將他克莫司溶解在羥丙基甲基纖維素在二氯甲烷和乙醇的溶液中，將混合物加載到一部分乳糖粉末上並乾燥以除去溶劑。然後將上述混合物與剩餘的乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂摻混。在旋轉壓片機上將摻混物壓縮成片劑以形成核心。
如此獲得的核心經過預溫熱並在適當的包衣設備中用聚乙烯基吡咯烷酮溶液塗覆，以形成第一聚合物層。在包衣設備中將該系統進一步用丙烯酸共聚物在丙酮和異丙醇中的增塑溶液塗覆以形成第二聚合物層。
將熱空氣(約40℃到約150℃)施加到覆層片上約4小時，其導致聚合物層膨脹和變硬，隨後的冷卻導致在系統內形成空腔。
在適當的包衣設備中將他克莫司和羥丙基甲基纖維素在二氯甲烷和乙醇中的溶液加載到上述片上以形成活性層。
使用以下的pH改變方法使系統經歷溶出研究pH 1.2-2小時，pH4.5-1小時，pH 6.8-1小時和pH 7.4緩衝液，在37℃，USP Apparatus TypeII，75rpm。如圖9所示，他克莫司在12小時內釋放。
實施例23 表10
將乳糖一水合物和微晶纖維素在適當的攪拌器中一起混合，向上述粉末中進一步摻混硬脂酸鎂，在旋轉壓片機上將混合物壓縮以形成100毫克重的核心片。將核心片用乙烯基吡硌烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的含水/非水溶液塗覆。進一步施用丙烯酸酯聚合物/共聚物(EudragitL-100+Eudragit S-100)與作為增塑劑的檸檬酸三乙酯在丙酮/異丙醇混合物中的塗覆。將覆層片經歷溫度從40℃到150℃的加熱。當被塗覆的層膨脹時，解除加熱並用巴氯芬和聚乙烯基吡咯烷酮的含水溶液對片噴霧。
實施例24 表11供試1 # 不存在於最終產品中 表12供試2 # 不存在於最終產品中 將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇和尼美舒利溶解在純淨水中，在適當的包衣設備中將溶液加載到在實施例1到15中所述的預先形成的中空系統上。
在USP Apparatus Type II中，在75rpm下，在37℃下的在1％ SLS中的0.001N HCl中使系統經歷溶出研究。供試系統的溶出與作為參考的200毫克的

片劑相比。如表13所觀察到的，儘管參考產品在15分鐘內顯示完全溶出，但是兩個供試系統(供試1B和供試2C)都顯示約6小時的延長釋放。

在人志願者中的生物研究 標題在6名健康、成年、男性的受試驗的人中，在進食條件下，進行尼美舒利150mg片劑(供試1B)，和尼美舒利200毫克片劑(供試2C)，以及瑞士的Helsinn Healthcare SA的

(尼美舒利100mg)2片(參照產品)的隨機、開發標記、平衡的、三治療、三周期、三序列、單劑量、交叉的生物等效研究。
採血在每個時段，收集總共12個血樣(各自為5毫升)。在給藥前1小時收集第一個血樣(0.0小時)，在給藥後第0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、20.0和24.0小時收集隨後的血樣。
藥代動力學參數使用

Enterprise 5.0.1.版本的非隔室模型進行尼美舒利的血漿濃度-時間數據的藥代動力學分析。計算了以下藥代動力學參數Cmax，AUC0-t，AUC0-∞，Tmax，Kel和t1/2。
分析試驗通過採用LC-MS/MS的確實的分析法測量尼美舒利的血漿濃度。
統計分析採用

統計軟體(9.1版本，SAS Institute Inc.，USA)進行藥代動力學參數的統計分析。
結果 圖10表示供試產品和參考產品的劑量歸一化的血漿濃度-時間曲線的圖形對比。
藥代動力學參數(統計分析) 表14對於供試1B、供試2C和參考的劑量歸一化的尼美舒利結果的統計比較的概述。

1.用於In-轉換數據的最小二乘幾何法。
2.以供試產品的最小二乘法值除以參考產品的最小二乘法值計算得到的比。
*通過ANOVA(α＝0.05)檢查比較的統計學顯著性。
概括與Tmax為2-3小時的尼美舒利的立即釋放製劑相比，供試製劑的Tmax增加(8-10小時)。供試產品的Cmax與參考產品相比下降。供試產品和參考產品的AUC被發現是可比較的。
權利要求
1.用於活性劑的在空間和時間上可編制的遞送的系統，該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔；其中活性劑存在於系統的核心或任何層中。
2.權利要求1的系統，其中預先形成的空腔存在於系統的兩個或更多個層之間或存在於系統的核心和一個或多個層之間。
3.權利要求2的系統，其包括核心、聚合物層、塗覆到聚合物層上的包含活性劑的層和預先形成的空腔。
4.權利要求3的系統，包含塗覆到核心上的附加聚合物層。
5.權利要求3的系統，其中活性劑也存在於核心中。
6.權利要求5的系統，其中存在於包含活性劑的層和核心中的活性劑是相同的或不同的。
7.權利要求3的系統，其包括
任選地包含活性劑的核心；
包含親水性材料的第一聚合物層；
包含在胃液中大體上不溶的聚合物的第二聚合物層；
塗覆到第二聚合物層上的包含活性劑的層；和
預先形成的空腔，其大體上存在於第一聚合物層和第二聚合物層之間。
8.權利要求7的系統，進一步包括塗覆到包含活性劑的層上的附加層，其中附加層包含親水性材料。
9.權利要求7的系統，進一步包括塗覆到核心或第二聚合物層上的附加層，其中附加層包含親水性材料。
10.權利要求7的系統，其中核心是通過壓縮或成型製備的片劑。
11.權利要求7的系統，其中核心包含約10％到約99.5％w/w的稀釋劑，約0％到約50％w/w的粘合劑和約0.05％到約10％w/w的潤滑劑。
12.權利要求7的系統，其中核心包含活性劑和吸收增強劑，其中吸收增強劑選自細胞被膜擾亂化合物，溶劑，甾族洗滌劑，螯合劑例如EDTA，檸檬酸，水楊酸鈉；表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉，苯扎氯銨，聚氧化乙烯，23-月桂基醚；膽汁鹽例如脫氧膽酸鈉，甘膽酸鈉，牛磺膽酸鈉；脂肪酸例如油酸，癸酸，月桂酸；非表面活性劑例如環脲，環糊精；聚山梨酸酯，抑肽酶，氮酮，烷基糖苷，脫乙醯殼多糖，薄荷腦和硫酸葡聚糖。
13.權利要求7的系統，其中第一聚合物層的親水性材料選自纖維素，烷基纖維素，羧烷基纖維素的鹼金屬鹽，多糖，聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，乙烯基聚合物和共聚物，聚亞烷基氧化物的聚合物和共聚物，和吸溼性或容易潮解的材料。
14.權利要求13的系統，其中第一聚合物層的親水性材料選自佔該層的約10％到約100％w/w的聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和羥烷基纖維素。
15.權利要求7的系統，其中親水性材料以佔系統的約2％到約50％w/w的量被塗覆。
16.權利要求7的系統，其中第二聚合物層的聚合物選自腸溶纖維素衍生物，腸溶丙烯酸基聚合物和共聚物，腸溶馬來酸基聚合物和共聚物，腸溶聚乙烯基衍生物，玉米蛋白，蟲膠，纖維素酯，乙基纖維素，醋酸纖維素，和可酶促降解的聚合物。
17.權利要求7的系統，其中第二聚合物層的聚合物選自丙烯酸和甲基丙烯酸基聚合物和共聚物，乙基纖維素，醋酸纖維素，酞酸羥丙基甲基纖維素和醋酞纖維素。
18.權利要求7的系統，其中第二聚合物層包括佔聚合物乾重的高達約50％w/w的量的增塑劑。
19.權利要求7的系統，其中第二聚合物層包含約10％到約100％w/w的聚合物，約0％到約40％w/w的增塑劑和約0％到約50％w/w的防粘劑。
20.權利要求7的系統，其中第二聚合物層的聚合物以佔系統的約5％到約50％w/w的量被塗覆。
21.權利要求7的系統，其中包含活性劑的層包含活性劑和基質材料的混合物。
22.權利要求21的系統，其中基質材料是選自以下的速率控制材料天然和合成的聚合物，植物、動物、礦物或合成來源的膠類，被取代的或未被取代的烴類，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物、植物的油和蠟。
23.權利要求7的系統，其中包含活性劑的層包含活性劑和速率控制材料包衣。
24.權利要求23的系統，其中速率控制材料選自天然和合成的聚合物，植物、動物、礦物或合成來源的膠類，被取代的或未被取代的烴類，脂肪酸，脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物、植物的油和蠟。
25.權利要求22和24的系統，其中速率控制材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯共聚物。
26.權利要求7的系統，其中包含活性劑的層包含黏膜粘附物質。
27.權利要求2的系統，其中活性劑選自治療阿爾茨海默病的活性劑，抗生素，抗潰瘍藥，抗毒蕈鹼藥，抗病毒藥，麻醉藥，肢端肥大治療藥，甾體和非甾體抗炎藥，鎮痛藥，平喘藥，抗癌藥，抗凝血藥和抗血栓形成藥，抗驚厥藥，抗糖尿病藥，止吐藥，酒精濫用製劑，抗青光眼藥，抗變應性藥，抗組胺藥，抗感染藥，抗震顫麻痺藥，抗血小板藥，抗風溼藥，抗痙攣和抗膽鹼能藥，鎮咳藥，碳酸酐酶抑制藥，心血管藥，膽鹼酯酶抑制劑，CNS病症治療藥，CNS興奮藥，避孕藥，囊性纖維化治療藥，多巴胺受體激動劑，子宮內膜異位症治療藥，勃起機能障礙治療藥，尿路消毒劑，致育藥，胃腸道藥物，免疫調節劑和免疫抑制劑，維生素，營養物，記憶增強劑，偏頭痛製劑，肌肉鬆弛藥，核苷類似物，骨質疏鬆症治療藥，呼吸器官活性劑，擬副交感神經藥，前列腺素，P-gp抑制劑，精神治療藥，鎮靜藥，安眠藥和鎮定劑，用於清晨病理學的活性劑，大分子例如蛋白質、多肽、多糖、疫苗、抗原、抗體，用於皮膚疾病的活性劑，甾族化合物和激素，及其組合。
28.權利要求2的系統，其中活性劑選自尼美舒利、卡維地洛、非諾貝特、他克莫司、巴氯芬、二甲雙胍、氯雷他定、偽麻黃鹼硫酸鹽、比卡魯胺、曲馬多、亮內瑞林、依那普利、卡託普利、貝那普利、賴諾普利、雷尼替丁、法莫替丁、地爾硫卓、普萘洛爾、維拉帕米、硝苯地平、阿昔洛韋、環丙沙星、辛伐他汀、阿託伐他汀、大沙替尼、普伐他汀、洛伐他汀、司來吉蘭、咪達唑侖、格列美脲、格列吡嗪和奈法唑酮。
29.權利要求2的系統，其中活性劑選自在胃pH下具有增強的溶出的活性劑類別。
30.權利要求2的系統，其中活性劑選自優先被吸收通過胃腸道近端區域的活性劑類別。
31.權利要求2的系統，其中活性劑選自在胃腸道近端區域局部起作用的活性劑。
32.權利要求2的系統，其中活性劑選自由於腸pH和/或酶發生降解的活性劑類別。
33.權利要求2的系統，其中活性劑的存在量佔系統的約0.5％到約85％w/w。
34.權利要求2的系統，其中當該系統經口給藥時，該系統可在胃區域中保持約1小時到約18小時的時段。
35.權利要求2的系統，其中系統是立即釋放系統。
36.權利要求2的系統，其中系統是調節釋放系統。
37.權利要求5的系統，其中當該系統經口給藥時，存在於包含活性劑的層中的活性劑在胃和/或腸上部區域內被遞送並且存在於核心中的活性劑在更下方的腸和/或結腸區域內被遞送。
38.權利要求37的系統，其中系統顯示脈衝釋放，一個脈衝當給藥時被立即釋放並且另一個脈衝在預定延遲後被適當。
39.權利要求38的系統，其中一個脈衝是調節釋放脈衝。
40.權利要求38的系統，其中兩個脈衝都是調節釋放脈衝。
41.權利要求2的系統，其包括核心、塗覆到核心上的一個或多個聚合物層和預先形成的空腔，其中當該系統經口給藥時，活性劑存在於核心中並且活性劑在更下方的腸和/或結腸區域內被遞送。
42.權利要求41的系統，其中活性劑以立即釋放方式被遞送。
43.權利要求41的系統，其中活性劑以調節釋放方式被遞送。
44.權利要求2的系統，其包括包含活性劑的核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔；其中核心包含在基質或包衣形式內的速率控制材料。
45.權利要求2的系統，其包括
包含親水性材料的核心；
包含在胃液中大體上不溶的聚合物層；
包含活性劑的層；和
預先形成的空腔，其中預先形成的空腔大體上存在於核心和聚合物層之間。
46.權利要求2的系統，其中系統為片劑、膠囊、小珠或小丸的形式。
47.權利要求2的系統，其為片劑形式，其中片劑為圓形、橢圓形、囊形、球形、圓柱形、三角形、正方形、矩形或多邊形。
48.權利要求3的系統，其包括
任選地包含活性劑的核心；
包含疏水性材料的第一聚合物層；
包含在胃液中大體上不溶的第二聚合物層；
塗覆到第二聚合物層上的包含活性劑的層；和
預先形成的空腔，其大體上存在於第一聚合物層和第二聚合物層之間。
49.製備用於活性劑的在空間和時間上可編制的遞送的系統的方法，該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔，該方法包括以下步驟
i.製造核心或使用預先形成的核心，核心任選地含活性劑；
ii.任選地用親水性材料塗覆核心形成第一聚合物層；
iii.進一步用在胃液中大體上不溶的聚合物塗覆系統形成第二聚合物層；
iv.施加能量和/或真空達幾秒到約5小時，導致第二聚合物層膨脹和空腔的產生；和
v.任選地用活性劑塗覆在步驟iv)中製備的系統以形成包含活性劑的層。
50.權利要求49的方法，其包括以下步驟
i.製造片劑形式的核心，該核心任選地包含活性劑；
ii.用親水性材料塗覆核心形成第一聚合物層；
iii.用在胃液中大體上不溶的聚合物塗覆在步驟ii)中得到的系統；
iv.在步驟iii)後施加從約40℃到約150℃的熱引起第二聚合物層膨脹並且隨後冷卻導致空腔的產生；和
v.用活性劑塗覆在步驟iv)中製備的系統形成包含活性劑的層。
51.權利要求49的方法，進一步包括在包含活性劑的層上塗覆附加層的步驟，其中附加層包含親水性材料。
52.權利要求49的方法，進一步包括在核心上或在第二聚合物層上塗覆附加層的步驟，其中附加層包含親水性材料。
53.權利要求49的方法，其中在步驟iv)期間第一聚合物層也膨脹。
54.權利要求49的方法，其中空腔包含空氣、蒸氣、氣體、氣體混合劑或局部真空。
55.權利要求49的方法，其中包含活性劑的層作為活性劑和賦形劑的溶液或分散體被塗覆。
56.權利要求49的方法，其中包含活性劑的層通過塗覆活性劑層然後塗覆速率控制材料層來製造。
57.在胃區域中保持延長時段的系統，該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔；其中活性劑存在於系統的核心或任何層內並且其中預先形成的空腔大體上存在於系統的兩個或更多個層之間或存在於系統的核心和一個或多個層之間。
58.製備具有的密度低於胃液的密度的系統的方法，該方法包括由於系統的一個或多個隔室膨脹而在系統內形成空腔的步驟，該膨脹由在系統內產生正壓力或負壓力引起。
59.權利要求58的方法，其中正壓力是由施加能量所產生的蒸氣壓。
60.權利要求58的方法，其中負壓力由施加真空所產生。
61.權利要求58的方法，其中膨脹由施加能量和真空的組合所產生。
62.權利要求58的方法，其中所述一個或多個隔室的膨脹是塑性膨脹，從而空腔在解除壓力後保持完整性。
63.權利要求59的方法，其中能量是施加範圍為約40℃到約150℃的熱。
64.權利要求59的方法，其中能量在幾秒到約5小時的時段內被施加。
65.通過權利要求58的方法製備的系統，其中該系統包括核心、塗覆到核心上的一個或多個層和預先形成的空腔。
66.治療和/或預防疾病的方法，該方法包括對有需要的受試者給藥包含有效量的活性劑的權利要求1的系統。
全文摘要
本發明涉及用於活性劑的空間和時間可編制的遞送的系統。當經口給藥時，該系統可在胃區域內保持達延長時段。該系統包括核心(I)、塗覆到核心上的一個或多個層(II、IV、V)和預先形成的空腔(III)。本發明還涉及製備該系統的方法，和通過對有需要的受試者給藥本發明的系統進行的治療/預防疾病的方法。
文檔編號A61K47/30GK101511346SQ200780032818
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月3日 優先權日2006年9月4日
發明者阿馬爾吉特·辛格, 塞爾伯吉特·辛格, 沙瓦南德·珀思利, 拉金德拉·坦達爾 申請人:萬能藥生物有限公司