亞碸衍生物的對映選擇性製備方法
2023-07-15 01:32:21
專利名稱：亞碸衍生物的對映選擇性製備方法
技術領域：
本發明涉及亞碸取代的衍生物的對映選擇性製備方法，更具體地，本發明涉及化合物例如替那拉唑和其它相似亞碸類的對映體的對映選擇性製備方法。
已知多種亞碸衍生物，特別是作為表現質子泵抑制性質的藥物，也就是說作為抑制胃酸分泌並用於治療胃和十二指腸潰瘍的藥物用於治療中的吡啶基-甲基-亞磺醯基苯並咪唑。質子泵抑制劑系列的第一個已知衍生物是專利EP 005.129中所述的伊索拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯並咪唑，其具有抑制胃酸分泌的性質，並作為抗潰瘍藥在人治療中廣泛使用。具有相似結構的苯並咪唑的其它衍生物以它們的通用名被知曉，例如雷貝拉唑、泮託拉唑和南索拉唑，它們都具有相似的結構，並可能都與吡啶基-甲基-亞磺醯基-苯並咪唑有關。
專利EP 254.588中描述了替那拉唑，或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]咪唑並[4，5-b]吡啶。它也是被認為是質子泵抑制劑的藥物之一，通常可用於治療胃食管反流性疾病、消化道出血和消化不良。但是替那拉唑可能在結構上與其它上述的質子泵抑制劑不同，它含有咪唑並吡啶基核而不是苯並咪唑基核。
所有這些化合物都是硫原子上表現不對稱的亞碸，因此可以是兩種對映體的外消旋混合物的形式。將它們選擇性地分離為具有R和S或(+)和(-)構型的兩種對映體中的一種或另一種形式可能有用，所述兩種形式的特定性質可能明顯不同。因此，專利申請WO 2004060891描述了替那拉唑的S對映體。
科學文獻中已描述了以選擇性或優勢方式製備這些亞碸的一種或另一種對映體，特別是伊索拉唑及其S構型對映體艾美拉唑以及其鹽如鈉鹽或鎂鹽的多種方法。
因此專利EP 652.872描述了通過含有手性醯氧甲基的酯、非對映異構體的分離以及在鹼性溶液中的溶劑分解來製備伊索拉唑的(-)對映體的鎂鹽的方法。專利US 5.776.765描述了使用含有DMSO還原酶的微生物，使用立體選擇性生物還原將亞碸的外消旋混合物還原為相應的硫化物，並使得獲得與(+)對映體相比高度富集(-)對映體的混合物的方法。
H.Kagan等描述了使用叔丁基氫過氧化物作為氧化劑，在水存在下，在低於0℃的溫度下，通過異丙氧基鈦和旋光酒石酸二乙酯的複合物的催化將硫化物氧化為亞碸的不對稱氧化系統[參見P.Pitchen和al.J.Am.Chem.Soc.106，pp.8188-93(1984)]。S.Zhao，O.Samuel和H.Kagan，Tetrahedron vol.43，pp.5135-44(1987)已經證明在同樣的反應條件下使用氫過氧化枯烯可以改進對映選擇性。已經開發了Kagan方法的多種變體，例如專利US 5.948.789涉及多種亞碸的對映選擇性製備，特別是伊索拉唑的(-)對映體或其鈉鹽的對映選擇性製備，其是通過在鹼存在下經於特定溶劑如甲苯和乙酸乙酯中的氧化劑將相應的硫化物(「前手性」硫化物)氧化來進行，所述反應由從鈦(IV)化合物獲得的鈦複合物優選異丙氧基鈦和選自脂族和芳族二醇的手性配體特別是L(-)-或D(-)-酒石酸二乙酯在水存在下進行催化。向反應介質中加入鹼改善硫化物向亞碸的氧化反應的對映選擇性。該專利中描述的方法使得根據所使用的配體獲得富集(-)和(+)對映體中的一種或另一種的混合物。
Kagan的上述方法及其變體使得可能容易地以對映選擇性的方式獲得具有苯並咪唑類型結構的亞碸，例如伊索拉唑及其對映體。但是，在咪唑並吡啶基類型的亞碸的情況下，硫化物在通常的溶劑如甲苯中的低溶解度產生非均相反應介質，伴隨選擇性的喪失以及大量碸的形成，其量為30％。
更特別地，一些硫化物，特別是替那拉唑的前手性硫化物在通常的溶劑如甲苯和二氯甲烷中是微溶的，溶劑的選擇通常出現困難。因此，″Asymmetric Catalysis on Industrial Scale″，H.U.Blaser，E.Schmidt，2004 Wiley-VCH Verlag GmbH Co.KG，Grünstadt，ch.7，p.413指出，非質子和極性溶劑在諸如上述的催化系統中對具有吡啶基-甲基-苯並咪唑結構的硫化物的不對稱氧化具有負面影響。
因此，這樣的方法將是期望的，其能夠產生具有咪唑並吡啶基結構的亞碸對映體，具有滿意的對映體過量，將避免碸的形成，收率好，純度高，在可能以工業規模實施的溶劑中進行，且具有可接受的生產率水平。
本發明的申請人進行的研究表明，通過在特定鈦系複合物存在下，不需要向反應介質中加入鹼，將相應的前手性亞碸對映選擇性氧化，可以以優異的對映體過量和高收率製備亞碸衍生物的對映體，特別是替那拉唑以及具有相似結構的亞碸的對映體。
因此，本發明涉及在其硫原子上表現不對稱的亞碸衍生物及其鹽的對映選擇性製備方法，其以高的選擇性和令人滿意的收率產生對映體中的一種或另一種。
本發明特別涉及以基本上對映選擇性的方式產生(-)對映體、(+)對映體及其鹽的製備方法。本文使用的術語「以基本上對映選擇性的方式」是指選擇性地或者與另一種對映體相比以優勢的量獲得期望的對映體，也就是說對映體過量高於或等於90％，優選高於95％，更優選高於98％。
根據本發明的方法，在有機溶劑中，在鈦(IV)系催化劑和含有環狀β-或γ-氨基醇的手性配體存在下，使用氧化劑對以下通式(I)的硫化物進行對映選擇性氧化，然後根據需要用鹼進行成鹽A-CH2-S-B(I)
其中A是多樣取代的吡啶基核，而B是含有咪唑並吡啶基核的雜環殘基。
在以上通式(I)中，A優選代表吡啶基或具有一個或幾個取代基的吡啶基，所述取代基選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、被一個或幾個滷素原子、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的甲基或乙基，其中所述烷基基團是直鏈或支鏈的，含有1-5個碳原子；B代表咪唑並-[4，5-b]-吡啶基雜環，其根據需要被一個或幾個1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，優選在一個或幾個碳上被甲基、乙基、甲氧基或三滷代甲基取代。
在以上通式(I)中，A優選是被一個或幾個甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代的2-吡啶基，更特別是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基。B優選是5-甲氧基-咪唑並-[4，5-b]-吡啶基。
在本發明中，「環狀β-或γ-氨基醇」是指含有氨基或亞氨基和羥基或衍生物的化合物，這兩個基團與其它基團相比在β或γ位，且被本身能夠與其它核稠合併可能含有一個或幾個雜原子的非芳核帶有。
因此，獲得以下通式的亞碸，A-CH2-SO-B(Ia)其中A和B具有上述定義。
上式(I)代表的起始前手性亞碸是一種已知的產品，其可以使用文獻中描述的多種方法例如專利EP 254.588和EP 103.553中描述的方法製備。
本發明的方法中使用的氧化劑優選是氫過氧化物，例如氫過氧化枯烯或叔丁基氫過氧化物。根據該方法的優選實施方案，使用氫過氧化枯烯。根據可選方案，可以使用高濃度，至少30％的過氧化氫或者使用與尿素複合的過氧化氫(UHP或「尿素過氧化氫」H2NCONH2.H2O2)，下文稱之為UHP作為氧化劑。如以下所述，水的存在降低選擇性，但通過向反應介質中加入通常的脫水劑如硫酸鎂或硫酸鈉或適當的分子篩可以至少部分地抵消這一缺點。
鈦系催化劑是本發明的方法中的重要成分，其有助於反應並使得可以以高收率獲得期望的衍生物。根據本發明，優選使用例如鈦(IV)複合物如烷氧基鈦如異丙氧基鈦(IV)Ti(OiPr)4或乙醯丙酮絡鈦。這些適合的鈦系催化劑在文獻中被描述，並可從市場上獲得。
因為配體是手性誘導劑，其選擇性地引導反應朝向期望的對映體進行，因此配體的選擇是本發明的方法的另一特徵。此外，配體決定反應的化學選擇性。
根據本發明的方法，所述配體是環狀β-或γ-氨基醇，其可由以下通式(II)代表 其中G1代表氨基-NR1R2或亞氨基-N＝CR1R2，而G2代表-OR3基團，或者相反；n等於0或1；R1和R2相同或不同，彼此獨立地代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者芳基、雜芳基、醯基或磺醯基，R3代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者芳基或雜芳基，且Y是環狀殘基。
式(II)的環狀氨基醇可以優選是下式(III)的衍生物
其中G1和G2具有上述定義；p和q相同或不同，等於0、1或2；R4、R5、R6和R7相同或不同，代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4和R6和/或R5和R7能夠一起形成脂環、芳環或雜芳環，且R5和R7能夠一起與帶有它們的碳原子形成單鍵或雙鍵。
優選R4和R6、R5和R7一起形成芳環，p是1且q是0，以構成例如氨基茚滿醇型衍生物。
在本發明中-「芳基」優選指具有一個或幾個芳核的單環或多環系統，可以提及的有苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯萘基。芳基可以被1-3個取代基取代，所述取代基彼此獨立地選自羥基、含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基如甲基、乙基、丙基或優選叔丁基、硝基、(C1-C4)烷氧基和滷素原子如氯、溴或碘，-「雜芳基」優選指含有1-3個雜原子如氮、硫或氧的芳基，可以提及的這種雜芳基有吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基等，-「雜環」或「雜環基」優選指含有1-3個雜原子如硫、氮和氧的5或6元環。這一定義還包括其中雜環基例如上述定義的雜環基與苯基、環己基或另一雜環稠合的二環。可以提及的雜環基有咪唑基、吲哚基、異噁唑基、呋喃基、吡唑基、噻吩基等。
本發明中優選使用的配體代表限制的分子結構，環狀非芳族，帶有G1和G2基團，且能夠與環稠合。進行的試驗表明這種類型配體的構象限制是有助於對映選擇性的主要參數。
因此，本發明中用作配體的旋光氨基醇優選是順式相對立體化學的β-氨基醇，如(1R，2S)-順式-氨基茚滿醇、3-外-二甲基氨基莰醇和順式-2-氨基-環戊醇。
更特別地，式(III)的配體可以尤其是(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇。因此，如下所述，使用這一配體使得可以選擇性地引導5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基]甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶的氧化反應，選擇性地獲得S-替那拉唑。
在操作條件下，配體與金屬催化劑形成不對稱複合物，其中金屬被氧化劑氧化。
根據本發明的方法的一個實施方案，所述反應在有機溶劑中或多種溶劑的混合物中進行。
所述有機溶劑優選是非質子和極性的，可以選自N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)和吡啶，它們單獨使用或作為幾種的混合物使用。意想不到地，進行的試驗表明，在含有咪唑並吡啶基的硫化物的不對稱氧化的情況下，這些溶劑有助於對映選擇性並限制碸的形成。
所述氧化反應可在低溫下或在室溫下容易地進行。在-10至30℃的溫度下，優選在約0至25℃的溫度下進行反應對對映選擇性更為有利。較高的溫度可能導致選擇性的降低。例如，在Ti(OiPr)4和於NMP中的氨基-茚滿醇存在下，從相應的前手性硫化物製備替那拉唑的情況下，當溫度從20升高至40℃時，對映體過量從97％降至66％。相反，當在接近0℃的低溫下操作時，對映體過量高達99％。
因此，本發明的鈦/配體催化系統與現有技術已知方法中的不同，所用配體不同，氧化反應的實施也不同。
本發明的方法的一個優點是試劑和反應介質組分的加入順序不重要，對轉化率和對映選擇性沒有明顯影響。根據該方法的優選實施方案，將配體和鈦系催化劑置於溶劑中的溶液中，形成鈦/配體催化系統，然後將硫化物加入相同溶劑溶液中，最後加入氧化劑。根據本發明的另一實施方案，將鈦/配體催化系統在反應開始時和在反應中兩步加入硫化物中，也就是說，在反應中額外加入配體和鈦系催化劑，可能聯合氧化劑的額外加入。
本發明的方法有利地在中性介質中在溶劑中進行，不需要加入鹼；但是，應該避免在酸性介質中進行，其可能引起終產物降解。進行的試驗表明，在本發明的方法的條件下向反應介質中加入鹼不改善對映選擇性，且傾向於降低亞碸的轉化率。因此，加入二異丙基乙胺使轉化率從60％以上降至約40％。相反，在例如上述專利US 5.948.789中所述的已知方法中，加入鹼如三乙胺和N，N-二異丙基乙胺則改善反應的對映選擇性。
此外，本發明的氧化反應不需要水，而一般情況需要水改進通常方法的性能。因此，進行的試驗表明，與此相反，加入水通過有助於碸的形成，對反應的選擇性有負面影響，大大地降低對映選擇性和轉化率。特別是，進行的試驗表明，水存在而不改變其它條件使對映體過量從99％降低至約60％，而碸含量高達大於7％。
最後，製備鈦(IV)/氨基-茚滿醇複合物的操作條件的簡化是本發明的優點的不可忽視的一部分。根據本發明的方法的另一形式，鈦與手性配體之間的初步配合可以在室溫下在反應介質中進行，而不需要預先熟化。
本發明的方法特別有利，因為所述氧化劑和催化劑可以以低成本廣泛地商購獲得且容易使用。而且，所述催化劑可以以非常少的量高效使用。對映體收率非常好，而且另外催化劑和配體通常可以在好的條件下回收而沒有對映體過量的任何降低。
在製備可以由以下通式代表的替那拉唑的對映體的情況下，本發明的方法特別有利
因此，例如根據本發明的方法，在Ti(OiPr)4和於NMP中的氨基-茚滿醇存在下，氫過氧化枯烯或叔丁基氫過氧化物對5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶的對映選擇性氧化可以有利地進行以獲得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]咪唑並[4，5-b]吡啶，即替那拉唑，其化學式如上所示。
更特別地，已觀察到如果鈦系催化劑與含有於DMF、NMP、DMA或吡啶溶液中的(1R，2S)-順式-1-氨基-茚滿-2-醇的配體聯合使用，則上述硫化物氧化可以以優異純度和收率獲得S構型的(-)對映體。
與此相反，使用(1S，2R)-順式-1-氨基-茚滿-2-醇作為配體也可以以優異選擇性和收率獲得R構型的(+)異構體。
替那拉唑的S和R對映體可以以鹽特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽的形式使用，例如以鈉、鉀、鋰、鎂或鈣鹽的形式使用。通過根據該技術的通常方法的成鹽反應，例如通過含有鹼平衡離子或鹼土平衡離子的鹼性無機試劑的作用，可以從預先分離的替那拉唑的S或R對映體獲得這些鹽。
替那拉唑的S對映體對應於(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]咪唑並[4，5-b]吡啶或(-)-替那拉唑。可以通過通常技術中的旋光測量來確定這一形式。因此，(-)-替那拉唑的旋光角在二甲基甲醯胺中是左旋，其熔點為130℃(分解)。
在以下提及的疾病治療中替那拉唑的S和R對映體可以以適用於所選給藥方式的通常形式給予，例如通過口服或腸胃外途徑，優選經口服或靜脈內途徑給予。
例如，可以使用含有替那拉唑S和R對映體中的一種或另一種作為活性物質的的片劑或膠囊劑製劑，甚至是口腔溶解劑(oralsolute)，或者含有替那拉唑鹽與藥學可接受的通常介質的供腸胃外給藥的乳劑或溶液劑。替那拉唑對映體鹽可以選自如鈉、鉀、鋰、鎂或鈣鹽。
根據本發明的方法獲得的替那拉唑的S和R對映體可用於製備用於治療消化性疾病的藥物，特別是對酸分泌的抑制必須強烈且持久的消化性疾病的藥物，用於治療胃食管反流性疾病的症狀和損傷的藥物，用於對其它質子泵抑制劑耐受的消化道出血的藥物。
劑量由執業醫生根據患者的狀況和疾病的嚴重程度決定。通常為每日10-120mg，優選20-80mg的替那拉唑的S或R對映體。
以下描述對映體製劑的實施例以例示本發明，但不限制本發明的範圍。
實施例1(S)-(-)-替那拉唑的製備將(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(22.8mg，0.151mmol)和異丙氧基鈦(IV)(22μl，0.076mmol)置於無水NMP(0.65mL)溶液中。
然後在20℃和攪拌下，向上述複合物中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)在NMP中的溶液，然後立即加入氫過氧化枯烯(80％，65μl，0.352mmol)。
將勻質混合物在20℃和攪拌下保持5小時。粗產物含有60％的硫化物、2％的碸和38％的亞碸，95％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
對映體過量由高壓液相色譜在CHIRALPAK AS 10μm(250×4.6mm)柱上於30℃下測定。
洗脫劑正庚烷+0.01％TFA/丙-2-醇(45∶55)
流速1mL/min注射體積5μL波長302nm硫化物保留時間 4.3minR對映體保留時間 6.7min碸保留時間 8.1minS對映體保留時間 11.8minTF129-130℃[α]20D-186.6(c0.1，DMF)UV光譜(甲醇-水)λmax272nm(ε＝6180)，315nm(ε＝24877)。
紅外(KBr)3006，1581，1436，1364，1262，1026，1040和823cm-1。
NMR1H(DMSO d6)δ(ppm)2.20(s，6H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.69-4.85(m，2H)，6.80(d，J 8.5Hz，1H)，7.99(d，J 8.5Hz，1H)，8.16(s，H)，13.92(s，1H)。
NMR13C(DMSO d6)δ(ppm)13.2；15.0；56.6；60.8；62.6；107.2；129.5；130.4；131.9；135.1；150.5；151.4；156.9；160.7；163.0；166.6。
實施例2(R)-(+)-替那拉唑的製備重複實施例1的方法，但是用(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-茚滿醇代替(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇。如實施例1所述，相同的氧化劑施用於同量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶，並使用相同的催化劑。
(R)-替那拉唑的物理常數和光譜常數與(S)-替那拉唑相同，只是特定的旋光力為[α]20D+185.9(c0.1，DMF)。
實施例3(S)-替那拉唑的製備將(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(22.8mg，0.151mmol)和異丙氧基鈦(IV)(22μl，0.076mmol)置於DMF(1體積)溶液中。將溶液在0℃下保持30分鐘。
在20℃和攪拌下加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)的DMF(6體積)溶液，然後立即加入氫過氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。
將勻質混合物在0℃和攪拌下保持6小時。粗產物含有60％的硫化物、0.1％的碸和39％的亞碸，99％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例4(S)-替那拉唑的製備使用以上實施例3中所述相同方法，只是用DMA代替DMF。
將勻質混合物在22℃和攪拌下保持6小時。粗產物含有47％的硫化物、0.5％的碸和52％的亞碸，高於99％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例5(S)-替那拉唑的製備將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)溶於無水DMF(0.65mL)中。在22℃和攪拌下加入於無水DMF中的異丙氧基鈦(IV)(22μl，0.076mmol)和(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(22.8mg，0.151mmol)，然後加入氫過氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。
將勻質混合物在22℃和攪拌下保持5小時。
粗產物含有61％的硫化物、1％的碸和38％的亞碸，即S-替那拉唑，98％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例6(S)-替那拉唑的製備將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)和(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(22.8mg，0.151mmol)溶於無水吡啶(0.65mL)中，在22℃和攪拌下，加入異丙氧基鈦(IV)(22μL，0.076mmol)，然後加入氫過氧化枯烯(80％，65μL，0.352mmol)。
將勻質混合物在22℃和攪拌下保持5小時。粗產物含有16％的硫化物、4％的碸和68％的亞碸，97％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
對映體過量由高壓液相色譜在CHIRALPAK AS 10μm(250×4.6mm)柱上於30℃下測定。
實施例7(S)-替那拉唑的製備將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)溶於無水NPM(0.65mL)中，在22℃和攪拌下，向其中加入(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(22.8mg，0.151mmol)和異丙氧基鈦(IV)(22μL，0.076mmol)，然後加入氫過氧化枯烯(80％，65μl，0.352mmol)。
將勻質混合物在22℃和攪拌下保持5小時。粗產物含有56％的硫化物、2％的碸和42％的亞碸，95％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例8(S)-替那拉唑的製備在攪拌下，使用預先在烤箱中乾燥的100μl玻璃注射器依次將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(0.4g)、0.5eq.(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇和0.25eq.(0.091mL)Ti(OiPr)4引入NPM中。然後在0℃下，用注射器(250μl，玻璃，預先在烤箱中乾燥)在30秒內向該溶液中一次加入1.16eq.(0.26mL)氫過氧化枯烯。
將勻質混合物在0℃和攪拌下保持6小時。使用上述注射器在0℃下在30秒內依次再次一次性加入0.25eq.(0.091mL)Ti(OiPr)4、0.5eq.(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇和1.16eq.(0.26mL)氫過氧化枯烯。將反應介質在0℃和攪拌下保持1.75小時，在5℃的冰箱中保持過夜。反應結束時，反應介質是勻質的，為日落橙色。
粗產物含有0.5％的硫、1％的碸和90％的亞碸，高於99.5％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例9(S)-替那拉唑的製備使用以上實施例8中所述相同方法，只是用DMF代替NMP。
反應5小時後，使用預先在烤箱中乾燥的250μl玻璃注射器在0℃下依次一次性加入(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇(0.5eq.)、Ti(OiPr)4(0.25eq.)和1.16eq.(0.26mL)氫過氧化枯烯，並將反應介質在0℃和攪拌下保持。
在5小時和24小時時取樣。反應結束時，反應介質是勻質的，為日落橙色。
5小時後加入之前，粗產物含有62％的硫、0.1％的碸和38％的亞碸，高於99.0％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
24小時後，粗產物含有13％的硫、2.5％的碸和84％的亞碸，高於99.0％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例10(S)-替那拉唑的製備使用以上實施例9中所述相同方法，只是用DMA代替DMF。
5小時後加入之前，粗產物含有60％的硫、0.8％的碸和38％的亞碸，高於99％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
24小時後，粗產物含有3％的硫、4.7％的碸和90％的亞碸，高於99.0％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
實施例11(R)-替那拉唑的製備1.內-異莰醇的製備在裝有附加安瓿的10ml燒瓶中，將莰醌-3-肟溶於4.5mL 30％的NaOH中。將黃色懸浮液冷卻至0℃，通過在30分鐘內經安瓿以小份加入鋅粉進行處理。
然後將溫度在0℃下保持另外10分鐘。將所得灰黃色懸浮液加熱至23℃，在此溫度下保持15分鐘直至黃色完全消失。將灰色懸浮液在23℃和攪拌下保持5分鐘，然後用5mL甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。依次用2×2.5mL水洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥，然後濃縮直至得到體積約20mL。
然後在氮氣和23℃下，在裝有冷凝器的250mL燒瓶中，將溶液通過滴管逐滴加入於50mL MTBE中的LiAlH4溶液中。將灰色懸浮液加熱至40℃，保持18小時。然後將反應介質冷卻至0℃，以溫度不超過5℃的方式加入2mL蒸餾水。將懸浮液濾過硅藻土(celite)，用40mL MTBE洗滌，然後用30ml水洗滌，然後用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.65g白色晶體。
-分離收率為49％-滴定度80％(順式/反式比為5/1，基於NMR 1H)。
內-異莰醇的純化將300mg白色晶體溶于于25mL燒瓶中的8.5mL HCl(6M)中。將溶液加熱至100℃並在這一溫度和攪拌下保持24小時。用4×8mL二氯甲烷洗滌棕色溶液。加入5mL 50％NaOH(pH＝12)使水相鹼化，並用3×8mL MTBE萃取。有機相用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到棕色固體，在80℃和1mmHg下升華。
獲得滴定度為90％的120mg白色晶體(順式/反式比10/1，基於NMR 1H)。結構由質譜證實。
2.(R)-替那拉唑的製備將內-異莰醇(0.5eq.)和異丙氧基鈦(IV)(0.25eq.)迅速置於NMP溶液中，並加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]硫]咪唑並[4，5-b]吡啶(100mg，0.303mmol)中。加入5秒後，在2秒內加入氫過氧化枯烯(1.16eq.)。將混合物在20℃下攪拌5小時。
粗產物含有71％的硫、5％的碸和24％的亞碸，20％的對映體過量(e.e.)(手性HPLC分析)。
權利要求
1.由下式代表的亞碸衍生物或其鹽的對映選擇性製備方法A-CH2-SO-B(Ia)其中A是多樣取代的吡啶基核，而B是含有咪唑並吡啶基核的雜環殘基，其中在有機溶劑中，在鈦(IV)系催化劑和含有環狀β-或γ-氨基醇的手性配體存在下，使用氧化劑對以下通式(I)的硫化物進行對映選擇性氧化，然後根據需要用鹼進行成鹽A-CH2-S-B(I)其中A和B具有上述含意。
2.根據權利要求1的方法，其中在通式(I)中，A代表吡啶基或帶有一個或幾個取代基的吡啶基，所述取代基選自1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、被一個或幾個滷素原子、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的甲基或乙基，其中所述烷基基團是直鏈或支鏈的，含有1-5個碳原子；B代表咪唑並-[4，5-b]-吡啶基雜環，其根據需要被一個或幾個1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代。
3.根據權利要求2的方法，其中A和B基團在一個或幾個碳上被甲基、乙基、甲氧基或三滷代甲基取代。
4.根據權利要求3的方法，其中A是被一個或幾個甲基、乙基、甲氧基或三氟甲基取代的2-吡啶基。
5.根據權利要求3和4之任一項的方法，其中A是4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基，而B是5-甲氧基-咪唑並-[4，5-b]-吡啶基。
6.根據前述權利要求之任一項的方法，其中通過含有鹼平衡離子或鹼土平衡離子的鹼性無機試劑的作用使所獲得的對映體成鹽。
7.根據權利要求6的方法，其中所述鹽是鈉、鉀、鋰、鎂或鈣鹽。
8.根據權利要求1-7之任一項的方法，其中所述氧化劑是氫過氧化物。
9.根據權利要求8的方法，其中所述氧化劑是氫過氧化枯烯或叔丁基氫過氧化物。
10.根據權利要求1-7之任一項的方法，其中所述氧化劑是至少30％的過氧化氫或與尿素複合的過氧化氫(UHP)，且反應介質中補充有脫水劑或適當的分子篩。
11.根據權利要求1-10之任一項的方法，其中所述催化劑是鈦複合物。
12.根據權利要求11的方法，其中所述鈦複合物是異丙氧基鈦或乙醯丙酮絡鈦。
13.根據權利要求1-12之任一項的方法，其中所述配體是由以下通式(II)代表的環狀β-或γ-氨基醇 其中G1代表氨基-NR1R2或亞氨基-N＝CR1R2，而G2代表-OR3基團，或者相反；n等於0或1；R1和R2相同或不同，彼此獨立地代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者芳基、雜芳基、醯基或磺醯基，R3代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者芳基或雜芳基，且Y是環狀殘基。
14.根據權利要求13的方法，其中所述環狀氨基醇由下式(III)代表 其中G1和G2具有上述定義；p和q相同或不同，等於0、1或2；R4、R5、R6和R7相同或不同，代表氫原子或1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4和R6和/或R5和R7能夠一起形成脂環、芳環或雜芳環，且R5和R7能夠一起與帶有它們的碳原子形成單鍵或雙鍵。
15.根據權利要求14的方法，其中R4和R6、R5和R7一起形成芳環以構成氨基茚滿醇型衍生物。
16.根據權利要求13的方法，其中所述配體是(1S，2R)-(-)-或(1R，2S)-(+)-1-氨基-2-茚滿醇、3-外-二甲基-氨基莰醇或順式-2-氨基-環戊醇。
17.根據權利要求1的方法，其中所述氧化反應在極性非質子溶劑中的溶液中進行，所述極性非質子溶劑選自N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)和吡啶，它們單獨使用或作為幾種的混合物使用。
18.根據權利要求1的方法，其中將所述鈦/配體催化系統在反應開始時和在反應中兩步加入硫中，第二步可能聯合氧化劑的新加入。
19.根據前述權利要求之任一項的方法，其中使用鈦系催化劑聯合由(1R，2S)-1-[2-羥基-3，5-二叔丁基-亞苄基]-氨基]-茚滿-2-醇構成的配體對5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫]咪唑並[4，5-b]-吡啶進行對映選擇性氧化以獲得(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]咪唑並[4，5-b]吡啶。
20.根據權利要求19的方法，其中所述氧化反應在中性介質中在溶劑中進行。
21.根據前述權利要求之任一項的方法，其中所述反應在-10至30℃的溫度下進行。
全文摘要
本發明涉及亞碸衍生物或其鹽的對映選擇性製備。所述方法在於在有機溶劑中，在鈦
文檔編號C07C315/02GK101035787SQ200580033860
公開日2007年9月12日 申請日期2005年10月5日 優先權日2004年10月5日
發明者亞伯拉罕·科亨, 弗朗索瓦·舒策, 蘇濟·沙爾比, 弗雷德裡克·馬蒂內, 帕特裡夏·吉澤基 申請人:希德姆醫藥股份公司