曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用製劑的製作方法

2023-07-25 23:49:06

專利名稱：曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於對眼睛的疾病或病況進行治療的可注射的製劑。本發明更特定地涉及被設計用來注射到眼睛中的甾族化合物曲安西龍或腎上腺皮質激素(cortisene)醋酸阿奈可他的製劑。
相關現有技術的描述多年來已經可以獲得包含曲安奈德的可注射的組合物。這些商品包括由Bristol-Myers Squibb Co.銷售的Kenalog-10注射劑(可注射的曲安奈德混懸液，USP)和Kenalog-40注射劑(可注射的曲安奈德混懸液，USP)。這些產品分別包含10mg/ml或40mg/ml曲安奈德。根據其包裝插頁，Kenalog-40注射劑被批准用於某些肌內和關節內應用。指出在口服治療不可行或者根據主治醫師的判斷暫時不需要的情況下，Kenalog-40注射劑在內分泌病症、風溼性病症、膠原疾病、皮膚病學疾病、變應性狀態、眼科疾病、胃腸道疾病、呼吸疾病、血液學病症、腫瘤疾病及水腫狀態的某些情況中被肌內應用。所批准的具體眼科適應徵是「涉及眼睛的嚴重的慢性變應性和炎性過程，如眼帶狀皰疹；虹膜炎；虹膜睫狀體炎；脈絡膜視網膜炎；彌散性後色素層葡萄膜炎和脈絡膜炎；視神經炎；交感性眼炎及前段炎症(anterior segment inflammation)。指出Kenalog-40注射劑可在骨關節炎的滑膜炎；類風溼性關節炎；急性和亞急性滑囊炎；急性痛風性關節炎；上髁炎；急性非特異性腱鞘炎；和創傷後的骨關節炎中用於關節內或粘液囊內給藥和用於被注射到腱鞘內作為短期給藥(以支持患者度過急性發作或加劇期)的輔助治療。
最近，已經越來越常見地用Kenalog-40注射劑來治療糖尿病性黃斑水腫。在這種應用中，該產品被注射到患有糖尿病性黃斑水腫的患者的玻璃體中。在一些情況中，因為防腐劑可能會刺激玻璃體和眼睛後段中組織，所以由主治醫師對該產品進行處理以努力除去由Bristol-Myers Squib Co.所提供的Kenalog-40注射劑中存在的防腐劑。此外，該通過商業途徑獲得的產品在被振搖後必需立即使用以避免沉澱；其包裝插頁有如下內容「在[從進行了振搖的產品小瓶中]吸取後，立即注射以防止在注射器中沉澱。」醋酸阿奈可他是一種已知可用於治療與眼睛血管生成有關的病症的化合物。US專利6,011,023公開了包括醋酸阿奈可他在內的用於治療和預防眼睛新血管形成的一些化合物。在該′023專利中描述了許多製劑，包括用於無菌眼內注射的製劑。
因此，人們需要一種適於注射到眼睛中、不會迅速沉澱、並且可容易地用小號(例如27號或30號)針注射(其可使得刺傷自動封閉)的改良的曲安奈德或醋酸阿奈可他混懸液組合物。
本發明的概述本發明提供了特別適於注射到眼睛中的改良的曲安奈德和醋酸阿奈可他混懸液組合物。該改良的混懸液組合物具有極佳的沉澱特性、可以在輕輕振搖的情況下容易地再混懸、不含防腐劑和表面活性劑、並且能順暢容易地用30-號針進行注射。
其中，本發明是以發現可在不需要包含任何表面活性劑成分的情況下獲得相對於目前可獲得的Kenalog-40注射劑曲安奈德組合物而言具有改良的沉澱特性的曲安奈德或醋酸阿奈可他混懸液組合物為基礎的。本發明還是以發現該類沒有表面活性劑成分的曲安奈德或醋酸阿奈可他混懸液組合物還可以比目前可獲得的Kenalog-40注射劑曲安奈德組合物更容易地通過30-號套管進行注射的發現為基礎的。
本發明的詳細描述除非特別說明，否則所有成分的數量都是以％(w/v)為基礎的。
本發明的混懸液組合物基本上由曲安奈德或醋酸阿奈可他、聚乙烯吡咯烷酮、滲透壓調節劑、緩衝劑和注射用水所組成。
曲安奈德是可以用已知方法進行製備和可以以微粉化形式通過商業途徑獲得的甾族化合物。重要的是要對曲安奈德的大小進行調整從而使得平均容積直徑(volume diameter)為4μm或更低，優選地為3μm或更低，標準偏差為約2μm或更低。分篩技術，如球磨是已知的並且可用其來達到這些粒度和分布要求。本發明的混懸液組合物包含0.1-25％的曲安奈德，如果其被設計用來注射到眼睛的後段，則優選地被製備成包含4％、8％、16％或25％的曲安奈德。最優選的是包含4％或8％曲安奈德的混懸液組合物。
醋酸阿奈可他是一種已知的抑制血管生成的(angiostatic)腎上腺皮質激素(cortisene)化合物。如在曲安奈德中的情況中一樣，重要的是對醋酸阿奈可他的大小進行調整從而使得平均容積直徑為4μm或更低，優選地為3μm或更低，標準偏差為約2μm或更低。分篩技術，如球磨是已知的並且可以用其來達到這些粒度和分布要求。本發明的混懸液組合物通常包含1-16％的醋酸阿奈可他。如果該混懸液被設計用來注射到特農氏囊下方的區域中，則醋酸阿奈可他的濃度優選地為3-6％，並且最優選地為3％。如果該混懸液被設計用來注射到玻璃體中，則醋酸阿奈可他的濃度優選地為使該注射劑傳遞4-50mg醋酸阿奈可他的該類濃度。
除曲安奈德或醋酸阿奈可他外，本發明的混懸液組合物還可以以足以增強所說混懸液組合物的物理穩定性並可以在任何藥物分篩過程中分散和潤溼所說藥物的數量包含聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮可以通過許多來源以不同的等級和各種分子量通過商業途徑獲得。例如，聚乙烯吡咯烷酮可以以至少四個等級得自International Specialty Products(Wayne，新澤西)PlasdoneC-15(重均MW＝8K)、C-30(無毒素，重均MW＝58,000)、K-29/32(重均MW＝58K)和K-90(重均MW＝1300K)。在本發明組合物中所包含的聚乙烯吡咯烷酮成分具有約5000-1,600,000的重均分子量。最優選的是重均分子量為約55,000-60,000的聚乙烯吡咯烷酮。本發明混懸液組合物中所用聚乙烯吡咯烷酮的數量應當隨著曲安奈德或醋酸阿奈可他的濃度而變化，但是一般為0.5-8％。對於包含4％曲安奈德的組合物而言，適宜聚乙烯吡咯烷酮的數量為0.5-1.5％，優選地為1.0％。對於包含8％曲安奈德的組合物而言，適宜聚乙烯吡咯烷酮的數量為1.5-3％，優選地為2％。對於包含16％或25％曲安奈德的組合物而言，適宜聚乙烯吡咯烷酮的數量為3-8％，優選地為4-6％。對於包含1-3％醋酸阿奈可他的組合物而言，適宜聚乙烯吡咯烷酮的濃度為0.5-1.5％，優選地為1.0％。
本發明組合物的粘度為50cps.或更低，優選地為15cps.或更低，並且最優選地為10cps.或更低。其十分緩慢地沉澱並且可以容易地被混懸。這種相對低的粘度確保了該產品在製造、轉移和填充操作中可以容易地被處理並且可以容易地通過27號或30號針被擠出。
除曲安奈德或醋酸阿奈可他和聚乙烯吡咯烷酮成分外，本發明的組合物還包含滲透壓調節劑，如氯化鈉或甘露醇。所說的滲透壓調節劑優選地是氯化鈉。該滲透壓調節劑以足以使得最終的組合物具有眼睛可接受的滲透壓(通常為約150-450mOsm)的數量存在的。所說的最後的組合物優選地具有250-350mOsm的滲透壓，並且本發明的混懸液組合物最優選地具有270-320mOsm的滲透壓。
如果需要的話，本發明的混懸液組合物還可以包含pH-調節劑從而將該組合物的pH調至6-8。該混懸液組合物包含用於將所說組合物的pH維持在6-8、優選7.0-7.8的範圍中的緩衝劑。適宜的緩衝劑包括磷酸鹽緩衝劑如磷酸二氫鈉(二水合物)和磷酸氫二鈉(十二水合物)。
本發明的混懸液組合物優選地被包裝於單位劑量容器，如玻璃或塑料小瓶中。該混懸液組合物還可以被包裝於預填充的注射器或藥筒中。該混懸液組合物優選地被包裝於玻璃小瓶中。
這裡所用的注射「到眼睛的後段」非限制性地包括注射到玻璃體中、注射到鞏膜中或者鞏膜下方及注射到玻璃體外部和特農氏囊下方。
在一個實施方案中，本發明涉及一種治療非限制性地包括糖尿病性黃斑水腫在內的黃斑水腫和包括視網膜中央靜脈閉塞和視網膜分枝靜脈閉塞在內的視網膜靜脈閉塞的方法，該方法包括將不含防腐劑和不含表面活性劑並基本上由曲安奈德、聚乙烯吡咯烷酮、離子型滲透壓調節劑、緩衝劑和注射用水組成的混懸液組合物注射到眼睛的後段中。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療手術後的炎症的方法，該方法包括將不含防腐劑和不含表面活性劑並基本上由曲安奈德、聚乙烯吡咯烷酮、離子型滲透壓調節劑、緩衝劑和注射用水所組成的混懸液組合物注射到眼睛的前段中。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療眼睛後段的眼科疾病或病況的方法，所說的疾病或病況非限制性地包括黃斑變性，該方法包括將不含防腐劑和不含表面活性劑並基本上由醋酸阿奈可他、聚乙烯吡咯烷酮、離子型滲透壓調節劑、緩衝劑和注射用水所組成的混懸液組合物注射到眼睛的後段中。
在下面的實施例中對本發明的某些實施方案進行了說明。
實施例1-3可注射的曲安奈德製劑表1

在下面提供了用於製備本實施例組合物的典型配製過程。
配製過程在進行配製前，將所用的所有玻璃器皿和裝置熱滅菌。將聚乙烯吡咯烷酮溶解於注射用水中，然後向其中加入所需數量的曲安奈德和球磨小珠(例如，鋯小珠)。將該聚合物溶液/藥物/小珠混合物蒸汽滅菌並用球磨機將其在60RPM下研磨至少18小時。在一個獨立的容器中，將氯化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解於注射用水中。將該鹽溶液用0.2微米的濾膜過濾除菌。在無菌的情況下，在Buchner濾器中將藥物和小珠分離，首先用鹽溶液、然後用注射用水對鋯小珠進行清洗。無菌檢查/調節pH並將其調至最終的重量。在無菌條件下將該混懸液填充到適當的包裝中。
比較實施例1Kenalog-40曲安奈德(Bristol-Myers Squibb/Apothecon)表2

實施例4沉降研究對實施例1-3和比較實施例1的組合物進行評估以確定其沉降特性。在製備了所說的組合物後，將其各自轉移到量筒中並將其儲存在室溫下。在下面表3所示的時間點進行目測並記錄沉降容積比(％)。沉降容積比(％)的計算如下(沉降容積/總體積)×100。
表3沉降容積比(％)

表3的結果表明，在室溫下放置20至40分鐘後，比較實施例1的組合物的物理穩定性(沉降)發生了急劇的變化。相反，本發明的混懸液組合物(實施例1-3)則沒有該種顯著沉降，在60分鐘的試驗期內，實施例1和2的混懸液組合物保持了100％的均勻性。
實施例5推出力的評估對實施例1-3和比較實施例1的組合物進行評估以確定其『通針性』--組合物被推出給定大小的針的難易度。用Instron機(4501型；2525-807型測壓儀(Load Cell Model 2525-807)，容量為22.48Ibs.，用於除比較實施例1外的所有樣品；2518-805型測壓儀，容量為1124Ibs.，用於比較實施例1的樣品)來對實施例1-3和比較實施例1的組合物進行試驗，使用兩種針號27-號和30-號針，測定將其從注射器中推出時所需力(磅 英尺)的大小。將表達出來的速率恆定維持在兩種(所計算的)速度中的任何一種上快速(Instron head 8.8mL/min或20in./min)或緩慢(Instron head0.85mL/min.或1.93in./min.)。用BAS(平衡鹽溶液)灌洗液作為對照。由各組合物和對照溶液的10個樣品獲得的平均結果如表4所示。
表4

a因為阻力更高，所以必需使用更高的測壓儀(2518-805型)和luer-lok注射器。因為在本實驗中所用的所有注射器的內徑都相同，所以這些結果具有可比性。
b結果的差異寬2.4至17.5Ib.ft。
c一些注射器被堵塞。
d一個樣品將針推掉。
實施例6其它物理特性測定實施例1-3和比較實施例1的組合物的粘度、平均粒度和再混懸性。粘度是用Brookfield粘度計(CP-42，在30RPM下)測定的。再分散性是通過對手動振搖的樣品目檢來進行測定的。結果如表5所示。
表5

實施例7和8可注射的醋酸阿奈可他製劑表6

在下面提供了本實施例組合物的典型配製過程。
配製過程在配製前，將所用的所有玻璃器皿和裝置熱滅菌。將聚乙烯吡咯烷酮溶解於注射用水中，然後向其中加入所需數量的醋酸阿奈可他和球磨小珠(例如，鋯小珠)。將該聚合物溶液/藥物/小珠混合物蒸汽滅菌並用球磨機將其在60RPM下研磨至少18小時。在一個獨立的容器中，將氯化鈉、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解於注射用水中。將該鹽溶液用0.2微米的濾膜過濾除菌。在無菌的情況下，在Buchner濾器中將藥物和小珠分離，首先用鹽溶液、然後用注射用水對鋯小珠進行清洗。無菌檢查/調節pH並將其調至最終的重量。在無菌條件下將該混懸液填充到適當的包裝中。
實施例9沉降研究對實施例7和8的組合物進行評估以確定其沉降特性。在製備了所說的組合物後，將其各自轉移到量筒中並將其儲存在室溫下。在下面表7所示的時間點進行目測並記錄沉降容積比(％)。沉降容積比(％)的計算如下(沉降容積/總體積)×100。
表7沉降容積比(％)

上面表3的結果表明，在室溫下放置20至40分鐘後，比較實施例1的組合物的物理穩定性(沉降)發生了急劇性的變化。相反，表7中本發明混懸液組合物(實施例7和8)的結果則沒有該種顯著沉降，在240-分鐘的試驗期內，實施例7和8的混懸液組合物保持了100％的均勻性。
實施例10推出力的評估對實施例7和8的組合物進行評估以確定其『通針性』——其可以通過給定大小的針被推出的難易度。用Instron機(4501型；2525-807型測壓儀，容量為22.48Ibs.，用於所有樣品)來對這些組合物進行試驗以確定使用兩種針號27-號和30-號針將其從注射器中推出時所需力(磅 英尺)的大小。將表達出來的速率恆定維持在兩種(所計算的)速度中的任何一種上快速(Instron head 8.8mL/min或20in./min)或緩慢(Instron head 0.85mL/min.或1.93in./min.)。通過用18號針抽取將樣品負載到結核菌素注射器中。在將該注射器填充到大約1cc的水平後，除去18-號針並連接上30號或27號針。然後，將該注射器放到Instron機中並對推出力進行測量。在各針號下和各速度下對各樣品測量10次並測定其均值(註明的除外)。數據如下面的表8所示。
表8

a根據4s.d原則棄去了四個高的異常值。
已經參考某些優選的實施方案對本發明進行了描述；但是，應當清楚的是，可以在不脫離本發明特定或本質特性的情況下包括其它特定形式或變通形式。因此，可以理解，上述實施方案是對本發明的所有方面進行說明而不是要對其進行限制，本發明的範圍是由所述的權利要求而不是上面的描述來表示的。
權利要求
1.特別適用於注射到眼睛中的混懸液組合物，其中所說的混懸液組合物不包含防腐劑或表面活性劑，並且具有6-8的pH和50cps或更低的粘度，並且其中所說的混懸液組合物基本上由下列物質組成a)曲安奈德或醋酸阿奈可他；b)數量足以增強所說混懸液組合物的物理穩定性的聚乙烯吡咯烷酮；c)數量足以使得該混懸液組合物具有150-450mOsm的滲透壓的滲透壓調節劑；d)緩衝劑；e)注射用水；和f)任選的用於將其pH調至6-8的pH-調節劑。
2.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中所說的混懸液組合物包含曲安奈德。
3.如權利要求2所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度為0.1-25％(w/v)。
4.如權利要求3所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度為4％(w/v)。
5.如權利要求3所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度為8％(w/v)。
6.如權利要求3所述的混懸液組合物，其中曲安奈德的濃度為16％(w/v)。
7.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中曲安奈德具有4μm或更低的平均容積直徑，其標準偏差為2μm或更低。
8.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中所說的混懸液組合物包含醋酸阿奈可他。
9.如權利要求8所述的混懸液組合物，其中醋酸阿奈可他的濃度為1-16％(w/v)。
10.如權利要求9所述的混懸液組合物，其中醋酸阿奈可他的濃度為3-6％(w/v)。
11.如權利要求8所述的混懸液組合物，其中醋酸阿奈可他具有4μm或更低的平均容積直徑，其標準偏差為2μm或更低。
12.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中所說的聚乙烯吡咯烷酮具有55,000-60,000的重均分子量。
13.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中所說的滲透壓調節劑是氯化鈉。
14.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的量為0.5-8％(w/v)。
15.如權利要求1所述的混懸液組合物，其中所說的緩衝劑包括磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉十二水合物。
16.治療眼睛的黃斑水腫或視網膜靜脈閉塞的方法，該方法包括將如權利要求2所述的混懸液組合物注射到眼睛的後段中。
17.治療眼睛手術後的炎症的方法，該方法包括將如權利要求2所述的混懸液組合物注射到眼睛的前段中。
18.治療眼睛後段的眼科疾病或病況的方法，該方法包括將如權利要求8所述的混懸液組合物注射到眼睛的後段中。
19.特別適用於注射到眼睛的後段中的曲安奈德混懸液組合物，其中所說的混懸液組合物不包含防腐劑或表面活性劑並且具有10cps.或更低的粘度，並且其中所說的混懸液組合物基本上由下列物質組成a)2-16％(w/v)的曲安奈德；b)0.5-4％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮；c)數量足以使得該混懸液組合物具有250-350mOsm的滲透壓的離子型滲透壓調節劑；d)包括磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉十二水合物的緩衝劑；e)可以將該混懸液組合物的pH調節至7.0-7.6的數量的NaOH或HCl；和f)注射用水。
20.特別適用於注射到眼睛的後段中的醋酸阿奈可他混懸液組合物，其中所說的混懸液組合物不包含防腐劑或表面活性劑並且具有10cps.或更低的粘度，並且其中所說的混懸液組合物基本上由下列物質組成1-3％(w/v)的醋酸阿奈可他；0.5-1.5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮；數量足以使得該混懸液組合物具有250-350mOsm的滲透壓的離子型滲透壓調節劑；包括磷酸二氫鈉二水合物和磷酸氫二鈉十二水合物的緩衝劑；可以將該混懸液組合物的pH調節至7.0-7.6的數量的NaOH或HCl；和注射用水。
全文摘要
本發明公開可注射的曲安奈德或醋酸阿奈可他組合物。這些組合物特別適用於注射到眼睛的後段中來治療眼科疾病。
文檔編號A61K47/34GK1852700SQ200480026439
公開日2006年10月25日 申請日期2004年9月2日 優先權日2003年9月23日
發明者R·賈尼, E·J·卡斯蒂略, 韓維新 申請人:愛爾康公司