含有活性磷酸鈣納米顆粒的生物相容粘接劑及其製造和使用的方法

2023-08-08 11:36:46

專利名稱：含有活性磷酸鈣納米顆粒的生物相容粘接劑及其製造和使用的方法
相關專利和專利申請的相互參考2000年10月16日提交、序號為60/239，980的美國臨時專利申請特在此全文引入作為參考，本申請是該申請的非臨時申請。
本發明至少部分由海軍研究局防護處資助，聯邦研究授權號N00014-97-1-0806，聯邦政府可保留對本發明的某些權利。
背景技術：
(1)發明領域本發明涉及可用於生物學領域的粘接型材料的生產及其用途，更具體地說，是涉及可在生物學上應用的磷酸鈣粘接型材料的生產和用途。
(2)相關技術的描述迄今為止，已有各種植入材料用於骨的修補、修復和增補。最常用的植入材料包括自體骨、合成的聚合物和惰性金屬。使用這些材料的方案有明顯的缺點，其中包括病人疼痛、手術期間有感染的風險、生物相容性差、成本高，以及植入的硬體會進一步損傷骨的風險。因此，生物材料科學家、整形和重建造形的外科醫師的主要目標是開發新型的骨代用物，作為替代物用於常規的骨骼修復技術中。從理論上來說，例如，這種骨折損傷的治療，應使斷骨復位、避免不必要的組織損傷、並在康復之前保持暫時的穩定性。
為此，在80年代早期，目標集中於羥基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]的使用，以增補骨骼的缺損，以及用作假體植入材料的塗層。燒結的羥基磷灰石是一種生物材料，該材料作為受損傷的骨和牙齒的替代物，極大地吸引了人們的興趣，因為它的化學和結晶學性質類似於這些堅硬組織的主要無機組分。但是，燒結的、預成型的羥基磷灰石假體有幾個不足之處，其中包括，對外科醫師來說，在身體內成型上和安裝的困難、強度不足以支持重的負荷、以及被病人吸收的速度很慢-通常的速度為每年少於1％。
骨用粘接劑，例如以聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)為基礎的粘接劑，具有某些優點，如可避免使用固體植入物，但也存在幾個缺點。已知甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸對活組織有刺激性，而且當以PMMA為基礎的粘接劑在體內固化時，會產生自由基，該自由基會損傷周圍的組織。此外，這些材料的聚合反應是大量放熱的，而且在固化期間放出的熱會損傷組織。
最近，作為有潛在優勢的骨替代物，以鈣和磷酸鹽為基礎的骨粘接劑(CPC)和漿料是人們非常關注的目標，因為它們顯示出極優良的生物相容性，而且看來能被吸收。CPC是迅速湧現出來的第三代骨的替代物，並可能對矯形、顱面部外科和修復外科的各領域產生積極的影響。但是，目前以磷酸鈣為基礎的骨粘接劑看來缺乏足夠的抗壓強度，因此，這種骨粘接劑只可能適用於治療非承重骨的損傷，例如腕關節骨折和在顱/臉部修補的外科手術。
因此，提供一種無毒、並與其使用部位周圍組織生物相容的骨粘接劑將是有實用價值的。如果這種材料無需有刺激性的引發劑或加速劑促其固化便可自身固定，而且固化本身不產生自由基或足以對周圍組織有害的熱量；如果這種材料能夠以可注射、流動或能以某種方式塗敷到作用位點的物理性狀提供，使外科手術損傷最小、而且使該粘接劑緊密地與需連接的部分接觸；如果這種材料能夠迅速固化、並因固化而形成高的抗壓強度；以及如果這種材料可被病人生物吸收，那麼，該材料將是有實用價值的。
發明簡述因此，簡單地說，本發明的目的之一是一種新型的粘接粉，它含有活性磷酸三鈣納米顆粒及形成粘結材料所需其他組分。
本發明的目的之二是一種新型的粘接漿料，它含有與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和其他形成粘結材料中所需的組分。
本發明的目的之三是一種新型的生物相容的固化粘接劑，它含有固化形式的粘接漿料，其中的粘接漿料含有與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
本發明的目的之四是一種新的製備含有活性磷酸三鈣納米顆粒的粘接粉的方法，該方法包括從溶液中沉澱出活性磷酸三鈣納米顆粒；以及使該納米顆粒與形成粘結材料所需其他組分混合。
本發明的目的之五是一種新的製備含有活性磷酸三鈣納米顆粒的粘接漿料的方法，該方法包括使潤滑液與粘接粉混合，其中的粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
本發明的目的之六是一種新的將物體粘合在一起的方法，該方法包括提供含有與粘接粉混合的潤滑液的粘接漿料，其中的粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分；將此粘接漿料塗於待粘在一起的物體的界面；以及使該粘接漿料固化而在該物體之間形成骨。
本發明的目標之七是一種新型的製品，它由生物相容的、包含固化形式粘接漿料的固化粘接劑形成，其中的粘接漿料含有與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
本發明的目標之八是一種新的貯藏鈣-磷酸鹽型粘接漿料的方法，該方法包括使粘接漿料冷卻至足以能保持其流動性和固化性能的低溫，這樣，在粘接漿料重新加熱至環境溫度時，上述這些性能能基本上回復至冷卻前漿料的狀態。
本發明的目的之九是一種新型的活性磷酸三鈣納米顆粒，該顆粒是由含硫酸鹽的溶液通過沉澱而製成的，該含硫酸鹽的溶液不含碳酸鹽，其鈣∶磷酸鹽的比率小於約1.5∶1。
因此，本發明能達到的幾個優點中，值得特別提出的是提供用作骨粘接劑的材料，該粘接劑無毒，而且與其所使用部位的周圍組織生物相容；這種材料可自身凝固，無需有刺激性的引發劑或加速劑來促進其固化，而且該自身固化不產生自由基或足以對周圍組織有害的熱量；這種材料可使外科手術的損傷變得最小，並使該粘接劑以可注射、流動或塗敷到作用部位點的物理性狀緊密地與被連接的部件接觸，這種材料能迅速固化，並且固化後具有高的抗壓強度；這種材料可被病人生物吸收，並且本發明提供了生產和使用上述這種材料的方法。
附圖簡述

圖1是活性磷酸三鈣納米顆粒的掃描電子顯微圖，表明該顆粒基本上是球狀，同時表示該分散的顆粒的平均粒徑小於1微米；圖2是說明本發明的粘接劑在固化時微觀結構演變的掃描電子顯微圖T＝0表示該粘接劑加入血清的時間，並表明該粘接劑開始時是鬆散的顆粒狀態；T＝15分時在血清中的圖，攝於在血清中固化15分鐘之後，表明較小的粘接劑顆粒似乎已溶解並重新沉澱，填充在半多孔性的材料的孔隙中；以及T＝24小時時在血清中的圖，攝於在血清中固化24小時之後，表示較大的顆粒被更緊密形式的磷酸鈣所包圍；圖3表示本發明的粘接劑與血清接觸的固化期間，其抗壓強度與時間的函數關係曲線，並說明其抗壓強度在最初產生較快；圖4表示本發明的粘接劑(圖4(a)和4(b)的上圖)與純的α-磷酸三鈣(圖4(a)的下圖)和羥基磷灰石(圖4(b)的下圖)的X射線衍射圖的比較，並說明固化的本發明的粘接劑共有α-TCP的特徵峰，而沒有羥基磷灰石的特徵峰。
圖5表示本發明的粘接劑在接種禽類軟骨細胞之前(左邊的顯微圖)、和接種禽類軟骨細胞在25℃下孵育30天後(右邊的顯微圖)的表面，其放大倍數為250倍(顯微圖上排)和1000倍(顯微圖的下排)，並說明本發明的粘接劑與活細胞是生物相容的，而且能支持附細胞在固化粘接劑表面生長。
圖6是放大1000倍的覆蓋禽類軟骨細胞的本發明的固化粘接劑表面在次氯酸鹽消化之前(左邊)，和同一表面在次氯酸鹽消化24小時之後(右邊)的顯微圖，並說明該粘接劑在除去軟骨細胞後暴露的表面顯示出該粘接劑在某種程度上被軟骨細胞的吸收和改變；以及圖7表示新斷裂的禽類蹠骨，斷裂部位約在中點(左上圖)，以及在該斷裂處注入本發明的粘接劑(右上圖)，使其固化約1小時後，將此腿的肌肉除去，暴露出的蹠骨(如下面的照片所示)，表明該粘接劑已產生了足夠的強度而使該骨保持穩定。
優選的實施方案的詳述根據本發明，已發現，主要由磷酸三鈣組成的納米顆粒，可以用一種新的方法製備。所說的納米顆粒採用一種水溶膠沉澱技術形成，在優選的實施方案中，是由鈣-磷的摩爾比低於形成純的羥基磷灰石結晶所需的化學當量的溶液形成。
在某些應用方面，該新型的磷酸三鈣比該領域已知的磷酸鈣顆粒顯示出高的活性。尤其是該新型的納米顆粒用作粘接型材料的主要組分時，此粘接劑呈現出很多有利於生物學上應用的性質。該粘接劑的一個很有前途的應用是用於修補斷裂的骨或其他體內硬組織。
由活性磷酸三鈣納米顆粒和其他形成粘結材料所需材料，例如碳酸鈣和雙(磷酸二氫鈣)一水合物，製備成的粘接粉可以與含水液體混合形成漿料。優選該漿料具有可流動的粘度，而且容易注射入使用的位置，或者是可用手工塗敷的。這種粘接漿料，以及固化的粘接劑是射線不能透過的，因此有可能採用外部跟蹤注射的模式。粘接漿料是無毒的、自身固化的，而且在固化過程中不產生有害的熱或自由基，因此，可以認為與使用時所接觸的活組織是非常相容的。這種高度的生物相容性可通過該粘接劑在其固化時很快就產生強度、並且最終形成高水平的抗壓強度的事實來達到。實際上，該粘接劑有足夠高的強度，因此認為它可以用於修補承重的骨，也可以修補非承重的骨。
本發明的粘接劑是生物可吸收的，亦即，可以被宿主的自然循環體液和組織所吸收。而且認為本發明的粘接劑能夠以比常規的羥基磷灰石快得多的速度被吸收，因此，能夠促進正常骨更快的再生。
其他以鈣-磷酸鹽為基礎的骨粘接劑是以α-TCP，β-TCP，或磷酸四鈣為基礎的，它們是在微米大小的固體狀態的條件下合成的，有可能含有外來的汙染物氧化鈣。人們認為氧化鈣的存在與該粘接劑的幾個缺點有關。但是，本發明的活性磷酸三鈣是用水溶膠沉澱技術製備的，此方法可使粘接劑中氧化鈣的含量減到最小。
本發明的粘接劑設計成生物相容的，有廣泛的應用範圍，有利於在醫藥、矯形外科、牙科和獸醫的領域應用。例如，目前可獲得的骨粘接劑通常放置於包含多種成分的試劑盒中，它要求使用的護士和外科醫生熟悉其操作步驟，和小心配製該粘接劑，並在手術期間能夠及時地將形成該粘接劑的反應物混合。相反，本發明的粘接劑可以在低溫保存的注射器中運送，這樣只需簡單的將其融化即可直接使用。
在本說明書中，本發明有幾種物理性狀的組合物和製品。新型的「活性磷酸三鈣納米顆粒」可以是指「活性TCP納米顆粒」，或指「本發明的納米顆粒」。TCP納米顆粒可以在基本上幹的狀態下與其他組分相互混合，形成粘接粉。該粘接粉可以與含水液體混合，形成粘接漿料。該粘接漿料硬化、或固化後形成固化的粘接劑。如果需要，該粘接劑可以在模具中固化，或用其他成型裝置或方法固化，形成製品，例如螺絲釘、螺釘、夾板等。
本發明的粘接粉含有活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。這裡所用的「粘結材料」是通過與水混合會凝固成硬的產物的任何一種材料，其中的水與其他組分化學結合形成水合物。
活性磷酸三鈣納米顆粒含有鈣和磷，它的主要形式是磷酸三鈣(TCP)，而不是羥基磷灰石的形式。但是，本發明的納米顆粒不一定必須是純的TCP，而可以含有相當量的其他形式的磷酸鈣，只要由本發明的納米顆粒製備的固化的粘接劑不呈現出典型的羥基磷灰石的X射線衍射圖即可。
活性磷酸三鈣納米顆粒可用以下方法製備製成一種或多種可從中沉澱磷酸三鈣的含水溶液；從該一種或多種含水溶液中沉澱出磷酸三鈣；使沉澱的磷酸三鈣與溶液的液體部分分離；使沉澱的磷酸三鈣乾燥；燒結該乾燥的磷酸三鈣；使燒結的磷酸三鈣迅速冷卻；將冷卻的、燒結的磷酸三鈣粉碎為平均粒徑小於1微米的納米顆粒。
在製備沉澱TCP的水溶液步驟中，優選至少一種溶液含有硫酸鈉(Na2(SO4))。雖然不希望受此或其他任何理論的束縛，本發明人確信，在沉澱TCP的初始溶液中，硫酸鈉的存在抑制或防止了在初期生成的漿料中新生成的無定形TCP顆粒轉化為羥基磷灰石。因此，在後來將沉澱加熱時，在活性TCP納米顆粒中羥基磷灰石雜質很少。可以認為，這對本發明所要求的性質是有利的，因為羥基磷酸灰石加熱時不轉化為α-TCP，而無定形的TCP可以轉化為α-TCP。由於α-TCP的活性比羥基磷灰石的活性高得多，可以確認在本發明的納米顆粒的形成過程中，阻止羥基磷灰石的形成是需要的。因此，優選溶液中含有硫酸鈉，其含量應足以防止在沉澱過程中形成的磷酸三鈣至少有一些轉化為羥基磷灰石。
此外，還優選溶液中的鈣與磷酸鹽的摩爾比不大於約1.5∶1。優選該摩爾比不大於1.5∶1。
雖然不受此或其他任何理論的束縛，但最好保持沉澱溶液中鈣與磷酸鹽的起始摩爾比低於1.67∶1的水平，該摩爾比是根據分子式Ca10(PO4)6(OH)2計算的形成純的羥基磷灰石所需的化學計算量。可以認為這樣的鈣不足的比率是本發明納米結晶不會大量形成羥基磷灰石的另一個因素。
此外，可以認為，最好在低於燒結溫度的溫度(例如約650℃)下使溼的TCP塊乾燥，以便在將該TCP塊置於燒結溫度下之前，將塊中的水份除去。雖然不受此或其他任何理論的束縛，但可認為該乾燥步驟所起的作用是，在約1425℃最終燒結之前，減少含在Ca和磷酸鹽顆粒之間的水分子。可以認為，通過先除去大部分的水，然後燒結，塊中主要是含有相互接觸的Ca和無機磷酸鹽的顆粒，從而得到純的α-TCP製品。可以認為，如果將溼的塊直接在1425℃下燒結，而不經過優選在約650℃的溫度預先乾燥的步驟，那麼Ca(而不是大部分磷酸鹽)的周圍會有較多的水，這樣會引起CaO的形成。這種雜質是不希望有的，因為它是鹼性的，而且會不利於該粘接漿料隨後的固化反應。
在一個實施方案中，活性磷酸三鈣納米顆粒可通過下述步驟製備(a)形成一種或一種以上可用來沉澱磷酸三鈣溶液--該溶液的例子包括，製備1.0M的硝酸鈣水溶液，同時另製備1.33M的正磷酸銨一水合物水溶液；(b)由上述水溶液沉澱磷酸三鈣--該步驟可按下述方法進行，例如，將硝酸鈣溶液和正磷酸銨一水化合物溶液混合，然後在攪拌下加入濃氫氧化銨溶液，並加熱至約106℃；(c)使磷酸三鈣沉澱與液體分離--該步驟可按下述方法完成，例如，通過過濾，然後用0.18M的硫酸鈉溶液洗滌該磷酸三鈣沉澱；(d)使磷酸三鈣沉澱乾燥--該步驟可按下述方法進行，將沉澱的磷酸三鈣放入乾燥箱中，在約650℃下乾燥約1-2小時；(e)燒結乾燥的磷酸三鈣--該步驟可在約1425℃的溫度下進行約1-2小時；(f)迅速冷卻燒結的磷酸三鈣--該步驟優選在冷卻速度至少約為1000℃/分的速度下進行；以及(g)使冷卻、燒結的磷酸三鈣粉碎至平均粒徑小於1微米的納米顆粒--該步驟可通過壓碎或碾磨的方法進行。
在將冷卻、燒結的磷酸三鈣粉碎至平均粒度為小於1微米的納米顆粒的步驟中，優選在球磨機、卵石碾磨機、棒磨機、管式磨、間格磨、轉鼓磨、攪拌球磨機、或振動磨中進行壓碎或碾磨。這類碾磨機在Perry’s Chemical Engineers』Handbook，John H. Perry，編著，McGraw-Hill Book Co.，Inc.，NY，8-21-8-27頁(1963)中已有說明。可以認為，這種性質的撞擊磨的作用可為本發明的納米顆粒提供其所要求的性質。
此外，進一步優選在使用減小顆粒粒度步驟的球磨機、卵石碾磨機、棒磨機、管式磨、間隔磨、轉鼓磨、攪拌球磨機或振動磨時，使用含有氧化鋯碾磨介質進行。
這裡所描述的活性磷酸三鈣納米顆粒本身是新型的產品，本發明的納米顆粒被認為是屬於本發明範圍之內。
用本發明的納米顆粒製備粘接粉時，優選該粘接粉含有至少50％重量的活性磷酸三鈣納米顆粒。更優選該粘接粉含有至少60％重量的本發明的納米顆粒，甚至更優選含有70％重量的活性TCP納米顆粒。
如上所述原因，優選將該粘接粉配製為使其鈣∶磷酸鹽的摩爾比不大於約1.5∶1，更優選鈣∶磷酸鹽的摩爾比為不大於1.5∶1。在本說明書中，在描述鈣∶磷酸鹽(或鈣對磷酸鹽)的摩爾比時，磷酸鹽中所存在的三價磷應理解為可以以磷酸鹽的幾種形式中的任何一種存在。例如，該三價磷可以按H2PO4、HPO4或僅是PO4與鈣絡合的形式存在。
在本發明的TCP顆粒被描述為是「納米顆粒」時，是指該納米顆粒的平均直徑小於1微米的含意。如這裡所用的，平均直徑小於1微米的顆粒可以是指平均粒度小於1微米的顆粒。在該粘接粉的一種優選形式中，至少85％重量的活性磷酸三鈣納米顆粒的平均粒度小於約500納米。
本發明的粘接粉被描述為包括其他形成粘結材料所需的組分時，其含意是該粘接粉除了本發明的TCP納米顆粒外，還含有能與活性TCP納米顆粒結合而形成粘結材料的組分。優選的可用作其他形成粘結材料所需的組分的例子包括具有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的碳酸鹽，以及含有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的磷酸鹽。在優選的實施方案中，該反荷離子是鈣，以及磷酸鹽是雙(磷酸二氫)鈣一水合物。
作為優選的粘接粉的實例，活性磷酸三鈣納米顆粒的含量為約50％-90％，碳酸鈣的含量為約0％-25％，雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量為約0％-25％，上述含量均為粘接粉的重量百分數。
在另一個優選的粘接粉實例中，活性磷酸三鈣納米顆粒的含量為約70％-90％，碳酸鈣的含量為約5-15％，雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量為約8-18％，所有含量均為粘接粉的重量百分數。
水與本發明的粘接粉混合時，優選該混合物能夠固化而形成硬的產物，與羥基磷灰石的X射線衍射圖相比，該產物的X射線衍射圖更近似於α-TCP的X射線衍射圖。在說到「與羥基磷灰石的X射線衍射圖相比，本發明的固化粘接劑的X射線衍射圖更近似於α-TCP的X射線衍射圖」時，其意思是指本發明的固化粘接劑的X射線衍射圖中的主峰更接近於α-TCP的相應的主峰，而不是與羥基磷灰石的主峰更接近。為了進一步解釋，參照圖4(a)和4(b)，在二幅圖的上部都是本發明的固化粘接劑的X射線衍射圖，而下部的衍射圖是α-TCP(圖4(a))和羥基磷灰石(HAPSTD，圖4(b))的X射線衍射圖。由圖中可以看到，本發明的固化粘接劑在2θ的值＝30.6處顯示出主峰，與α-TCP相似，但在2θ的值＝25.9處未顯示出羥基磷灰石所顯示的主峰。因此，可以說本發明的固化粘接劑的X射線衍射圖與α-TCP的圖更相似，而不與羥基磷灰石的圖相似。
在本發明的粘接粉或粘接漿料的一個實施方案中，優選含有多聚羧酸。雖然不希望受此或其他任何理論的束縛，但確信多聚羧酸對本發明粘接粉、粘接漿料和固化的粘接劑的優點起有利的作用。優選的多聚羧酸是聚丙烯酸，或聚丙烯酸的鹽。當聚丙烯酸或它的鹽包括在本發明的組合物內時，可以將其加入幹的粘接粉中，或可在製備該粘接漿料的期間加入，或二種情況下都加入。一種優選的實施方案是在粘接漿料形成的期間加入聚丙烯酸。
聚丙烯酸加入粘接粉內時，優選以幹的聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽的形式加入。還優選該幹的聚丙烯酸在粘接粉中的含量為粘接粉重量的約0.1％-5％。甚至更優選該粘接粉中含有的幹聚丙烯酸量為該粘接劑重量的約1.5％。在一個優選的實施方案中，粘接粉中活性磷酸三鈣的含量為約80％、碳酸鈣的含量約為9％，雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量約為12％，所有含量都是粘接粉的重量百分數，而且還可根據需要，含有約1.5％重量的聚丙烯酸(相應減少其他三種組分的量)。
本發明的粘接粉可以與潤滑液混合，形成粘接漿料。優選該潤滑液是生物相容的液體，它起的作用是便於漿料的形成，並引發該生物相容粘接劑的固化和硬化。
在製造含有活性磷酸三鈣納米顆粒的粘接漿料的方法中，將潤滑液與粘接粉混合，後者包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。優選混合進行的時間少於約4分鐘，並在該組分的溫度低於環境溫度的條件下進行。更優選溫度低於約10℃。
粘接漿料本身包含與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米材料和形成粘結材料所需其他組分。為了便於使用和塗敷該粘接漿料，優選該漿料製備成可流動的形式。在說到該漿料是可流動的時候，意味著該漿料可以用注射或手工塗敷的方式使其本身按照周圍的結構成型或成模。例如，如果將粘接漿料注射入骨的裂縫中，它可以穿插在斷裂骨的表面，使被連接的表面緊密接觸。如果將漿料注入模型，它可使其本身與該模具的形狀一致。
上述提及的潤滑液優選的是含水液體。該含水液體可以是純的水，或者可以是水溶液，該溶液包括含有選自氨、IA族或IIA族的成員及它們的混合物的反荷離子的磷酸鹽，以及含有選自氨、IA族或IIA族的成員，和它們的混合物的反荷離子的聚丙烯酸鹽。在一個優選的實施方案中，磷酸鹽包括磷酸銨，或磷酸三鈉，或它們的混合物；以及聚丙烯酸鹽包括聚丙烯酸鈉。
在另一個實施方案中，潤滑液的磷酸銨含量為約0-2摩爾，聚丙烯酸鈉的含量為液體溶液重量的約0％-20％。
潤滑液含有聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽時，優選該聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽包含數均分子量為約1000-1000,000的聚丙烯酸鹽；更優選該數均分子量為約30,000-90,000；更優選該數均分子量約為60,000。
潤滑液與粘接粉混合形成粘接漿料時，該漿料含有的潤滑劑量可以是每克粘接粉約0.2ml-約0.23ml。除了上述的組分外，該粘接漿料還可以含有其它的材料。這些其它的材料可包括填料、也可包括生物活性劑。在某些情況下，該生物活性劑為生長因子時是有利的。
潤滑液與粘接粉混合形成粘接漿料時，該漿料是直接使用的。另一種方法是該粘接漿料可以低溫貯藏以後備用。在優選的實施方案中，該粘接漿料可以在低溫貯藏之前放入注射器內，或其他注射或塗抹器裝置內，然後將此粘接漿料冷卻至貯藏溫度，並在此溫度下放置備用。使用該粘接劑時，將此粘接劑連同其貯藏容器一起加熱至環境溫度或體溫。
雖然該粘接漿料的低溫貯藏法已由本發明的粘接漿料作為示例而加以說明，但可以認為這種低溫貯藏不會被限制於本發明的粘接漿料，而是可以作為一種保存方法，用於任何一種磷酸鈣粘接漿料(CPC)在其液體與乾粉混合後、但塗於待固化部位之前的貯藏。這種貯藏方法很方便，因為只需將該低溫貯藏的準備塗敷用的粘接漿料解凍或加熱即可供應給使用者，例如，醫生或護士，而不必進行上述的全部測定和混合操作。
磷酸鈣粘接漿料用低溫法貯藏時，優選在形成粘接漿料後，立即將其冷卻至能保持其流動性和固化性能的足夠低的溫度，這樣，在該粘接漿料重新加熱至環境溫度時，這些性質能基本上回復到冷卻前漿料的狀態。優選使粘接漿料冷卻到低於-20℃的貯藏溫度，更優選低於-70℃的溫度，更優選低於約-150℃，低於約-190℃仍是較優選的溫度，以及甚至更優選在液氮的溫度(約-195℃)。
如上所述，本發明的粘接漿料是自身固化的，不需要外部的引發劑、催化劑、或其他材料而使其固化為硬的、固化的粘接劑形式。這就意味著該固化不需要本領域有些產品所需有毒性的催化劑、或有害的離子化放射性物質。粘接漿料的固化形成了包含固化形式的粘接漿料的生物相容固化粘接劑，其中的粘接漿料含有與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包括活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
如上所述，所說的固化的粘接劑是生物相容的。此外，該固化粘接劑結構的X射線衍射圖更近似於α-TCP的X射線衍射圖，而不是近似於羥基磷灰石的衍射圖。
在一個實施方案中，固化的粘接劑中的鈣∶磷酸鹽的摩爾比不大於約1.5∶1。在優選的實施方案中，固化的粘接劑中的鈣∶磷酸鹽的摩爾比不大於1.5∶1。
本發明粘接劑的有利性質之一是在固化的開始，很快就產生抗壓強度。這種性質對於應用是很有利的，例如，在修復骨的裂縫方面。因為與常規的骨粘接劑相比，它可以使修補好的骨承重，並更快地變成可以使用。在優選的實施方案中，本發明的固化粘接劑在固化開始10分鐘後，即具有至少40MPa的抗壓強度。
此外，本發明的固化粘接劑在完全固化後可產生非常高的抗壓強度。在一個實施方案中，該固化的粘接劑在固化開始12小時後具有至少80MPa的抗壓強度。
本發明的生物相容粘接劑可以以任何方式用於任何其他骨粘接劑、或生物相容的硬組織粘接劑可以使用的任何用途中。這些用途對相關領域的技術人員來說是眾所周知的，這些用途的例子包括，但不限於骨折或裂骨的修復、進行硬組織部件置換和適當的植入，即螺絲釘、螺栓等植入。
雖然本發明的粘接劑可以很方便地用作骨粘接劑，但並不限於這種應用。實際上，它更常用作粘合劑或粘接劑，用於任何因其性質而適用的地方。在一種將物體結合在一起的方法中，該方法可包括以下步驟提供含有與粘接粉混合的潤滑液的粘接漿料，其中的粘接粉包括活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分；將此粘接漿料塗在待結合在一起的物體的界面；以及使該粘接漿料固化而在物體之間形成骨。
如上所述，特別適合的應用是將上述方法用於待結合在一起的物體有斷骨或裂骨部分，以及粘接漿料固化使斷骨或裂骨結合的場合。
在上述應用場合，使用本發明的粘接劑是有利的，因為固化步驟所引起粘接漿料的溫度升高對正常的活組織是無害的。實際上，優選溫度的升高低於約10℃。此外，還優選該固化步驟不產生自由基，以及固化之處不需要有毒性的或生物學上有毒的引發劑或加速劑。
如上所述，本發明的粘接劑可用於製成生物學應用以及其他應用上有用的製品。在一個實施方案中，本發明的粘接劑可以用作製成由生物相容的固化粘接劑形成的製品，該固化的粘接劑包含固化形式的含有潤滑液的粘接漿料，其中的潤滑液與包括活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分的粘接粉混合。所說製品的形式可以是螺栓、螺帽、墊圈、螺釘、夾板、杆、簿片、園柱體，以及其他所需要的形式。
除了上述的用途以外，本發明的粘接劑還可以用於通常使用水泥或混凝土的任何應用方面。例如，本發明的粘接劑可用在建築和房屋的應用上，以及可用於道路、人行道、橋梁和甲板結構。本發明的粘接劑在這些應用方面的優點包括其快速固化的特性及其高的固化強度。
以下實施例對本發明的優選實施方案進行描述。從在這裡公開的本發明的說明書和實踐考慮，對於本領域的技術人員來說，在本權利要求範圍內的其他實施方案將是顯而易見的。根據實施例之後的權利要求所表明的本發明的範圍和精神，本說明書、連同實施例一起都可以認為僅是作為示例。除非另外說明，實施例中所給出的百分數都是重量百分數。
實施例1本實施例說明高活性磷酸三鈣納米顆粒的製備。
製備以下溶液溶液A1.0摩爾的Ca(NO3)2溶液，用以下方法製備將236gCa(NO3)2·4H2O用15分鐘時間溶於1.0升蒸餾的去離子水中，然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。某些情況下，過濾之前先將該溶液用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDDC)處理。PDDC用作一般的螯合劑以捕捉二價的雜質，例如鋅、銅、鎳等。這些離子對高活性α-磷酸三鈣的形成會有不利的影響。
溶液B1.33摩爾的(NH4)2HPO4溶液，用以下方法製備將176g(NH4)2HPO4用15分鐘時間溶於1.0升蒸餾的去離子水中，然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。有時，該溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽處理，然後過濾。
溶液C2.25摩爾的Na2(SO4)溶液，用以下方法製備將320g無水Na2(SO4)用20分鐘時間溶於1.0升蒸餾的去離子水中，然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。有時，該溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDDC)處理，然後過濾。
溶液D0.18摩爾的Na2(SO4)溶液，用以下方法製備將25g無水Na2(SO4)用20分鐘時間溶於1.0升蒸餾的去離子水中，然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。有時，該溶液可以用吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDDC)處理，然後過濾。
在通風櫥內，將1.0升燒杯內的500ml溶液A(118g Ca(NO3)2)置於Corning PC-420攪拌加熱器上，設置在其最大加熱速度「10」，用10分鐘時間加熱至70℃。燒杯內的溶液用固定在有聚丙烯塗層的軸上的聚丙烯攪拌板在750RPM下攪拌，聚丙烯塗層軸由電動的FisherScientific Stedi-Speed攪拌器帶動。將250ml的溶液B(44g(NH4)2HPO4)在25℃下迅速加入溶液A中，使其迅速形成白色透明膠凝狀的沉澱。在攪拌下，繼續將該混合物再加熱1分鐘。將125ml濃的NH4OH(25℃)用20秒時間加入，然後將混合物再加熱和攪拌5分鐘，隨後加入50ml的溶液C(16g Na2(SO4))。然後再將此混合物加熱和攪拌3分鐘，從溶液B加入溶液A起總的經過時間為9分鐘。經過這樣長的時間後，該非均相的溶液剛開始滾沸，其溫度大約為106℃。將燒杯移開加熱的位置，並將其內容物在減壓下(28.2″Hg)立即用11.0cm的VWR支鏈纖維素濾紙(截留大小為5μm的顆粒，目錄#28310-81)過濾，然後將截留物用300ml溶液D在室溫下洗滌。過濾和洗滌合起來的總時間為25-50分鐘。小心地將溼濾餅完整地從過濾漏鬥取出，放入125×65mm的Pyrex皿內，然後將其放入預熱至650℃的Barnstead-Thermolyne加熱爐(型號47900)中，並在此溫度下維持1小時。從加熱爐中取出濾餅，在不鏽鋼容器中，用1″直徑的不鏽鋼棒通過手工操作將其壓碎成細的白粉末，然後放回Pyrex皿內並在650℃下再加熱30分鐘。從加熱爐中取出該粉末，在不鏽鋼容器內用1″直徑的不鏽鋼棒重新壓碎，然後裝入100ml的高式Coors冶金高純度重結晶的氧化鋁坩鍋(Coors#65505)中。將裝入粉末的坩鍋直接放入預熱至1425℃的Barnstead-Thermolyne加熱爐(型號46100)中，在1425℃加熱1.3小時後，迅速將該坩鍋從熱的爐中取出，並將其中的內容物收集在不鏽鋼容器中，然後用1″直徑的不鏽鋼棒將燒結的熔渣壓碎並冷卻至室溫。在壓碎和碾磨過程中，每隔10秒鐘將此不鏽鋼容器放在水上冷卻。優選該熔渣的冷卻速度應超過1000℃/分。
所生成的納米顆粒的掃描電子顯微圖如圖1所示，說明了該顆粒基本上是球形的特性，並表明該分散的顆粒的平均直徑小於1微米。實際上，在顯微照片中，該平均直徑看來是約200-約600納米。
上述生成的活性磷酸三鈣(TCP)納米顆粒粉末可以貯藏起來備用，或可以直接用於製備本發明的粘接粉。
實施例2本實施例說明含有高活性磷酸三鈣納米顆粒粘接粉的製備。
將約9.0g新合成的納米顆粒TCP粉末與1.0g CaCO3(碳酸鈣，Mallinckrodt Analytical試劑#4072)和1.3gCa(H2PO4)2·H2O(雙(磷酸二氫)鈣一水合物，Fluka Chemika，#21053)混合，並放入含有1/2″氧化鋯珠(Spex-Certiprep，#8005)的50ml氧化鋯陶瓷瓶裝置中，在Spex-Certiprep 800 Mixer/Mill中碾磨1小時。
製成的TCP納米顆粒可以直接用於製備粘接劑，或可將其貯藏起來備作以後混合和使用。
實施例3本實施例說明潤滑液的製備，該潤滑液可以用於製備本發明的粘接漿料和生物相容的粘接劑。
製備以下溶液溶液E每1.0ml溶液含有0.075g聚丙烯酸的0.6摩爾的(NH4)2HPO4溶液，用以下方法製備將79.2g(NH4)2HPO4和75g聚丙烯酸鈉(平均分子量60,000)溶於1.0升蒸餾的去離子水中，然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。或者，也可以將聚丙烯酸乾粉加入TCP粉中。粘接粉中的聚丙烯酸濃度為1.5％重量/重量。
溶液F0.75摩爾磷酸三鈉溶液，用以下方法製備將175gNa3(PO4)·12H2O溶於1.0升溫熱的蒸餾去離子水中。然後使溶液通過0.22μm的過濾器過濾。
實施例4本實施例說明本發明的粘接漿料的製備。
在3.0克上述實施例3中製備的粘接粉中，加入600-650微升溶液E，並在瑪瑙研缽中用杵以很大的壓力將此混合物充分混合2-4分鐘。最初，產物看起來太幹，但用較高的手工壓力繼續混合，使反應物混合在一起，2-3分鐘後，通常總會形成粘稠的漿料。為了使該粘接漿料獲得並保持其理化性能和固化的性質，激烈和快速的操作是很重要的。該粘接漿料一發生液化，立即加入10-50μl溶液F，並使該漿料再混合30-45秒鐘。優選混合的裝置是可以使混合物冷卻的裝置。優選在進行混合步驟的期間使混合物冷卻至4℃。使粘接粉和潤滑液用已冷卻的(4℃)瑪瑙的研缽和杵混合，可以達到此目的。
上述的混合步驟優選在1-2分鐘內快速進行。混合完成後，該粘接漿料即可備用。它可注射或直接放入身體內、注入模具、或送入容器內，例如注射器，在注射器內的粘接漿料可以直接使用(在有或無X射線引導的螢光自顯影的輔助下注入體內)，或該漿料可以冷卻後低溫貯藏，備作以後使用。
實施例5本實施例說明粘接劑的固化和本發明的粘接劑在固化後的性質。
本發明的粘接漿料是自身固化的，也就是說，無需外部或另外的引發劑或促進劑來引發固化。因此，該粘接漿料在接近體溫(37℃)下注射、或放置一段時間後，可保持不必攪動。經過短時間，如5-15分鐘後，該粘接劑產生明顯的抗壓強度，甚至可在生物的體液，例如血清，存在下固化。固化作用持續至24小時。
按實施例4所述的方法製備的粘接漿料樣品在與血清接觸中進行固化。圖2表示SEM顯微圖，該圖說明了粘接劑固化時顯微結構的逐漸變化。T＝0的圖表示該粘接劑剛加到血清上，並表明該粘接劑在起始時是鬆散顆粒的形式。T＝15分在血清中的圖，攝於在血清中固化15分鐘之後，表明較小的粘接劑顆粒似乎己溶解並重新沉澱，在縫隙中充滿了半多孔性的材料。T＝24小時在血清中的圖，攝於在血清中固化時間為24小時之後，表明較大的顆粒已被更緊密形式的磷酸鈣所包圍。
將本發明的粘接劑的抗壓強度作為在血清存在下粘接劑固化時間的函數，進行了測定，其結果如圖3所示。由此可看出，起始抗壓強度在最初的1小時內迅速產生，並在12小時的一段時間內繼續增加。
測得了本發明的固化的粘接劑的X射線衍射圖，並與純的α-磷酸三鈣和羥基磷灰石的X射線衍射圖比較。在圖4(a)中，本發明的固化的粘接劑與純的α-磷酸三鈣的衍射圖的比較表明，該粘接劑基本上共有α-磷酸三鈣的所有主要特徵峰。而另一方面，在圖4(b)中說明，本發明的粘接劑的衍射圖與羥基磷灰石的衍射圖的比較，顯示出很大的差別，特別是在25.9°、30.6°、和31.8°反射的相對峰強度。可以認為，這表明本發明粘接劑中的磷酸鈣的主要結構是磷酸三鈣的形式(30.6°2θ)，而不是以羥基磷灰石的形式(25.9°2θ)。還可以認為，這種特性對該粘接劑的生物吸收性起作用，該結構上的差別至少是本發明的粘接劑的生物吸收性優於羥基磷灰石的理由之一。
實施例6本實施例說明本發明的粘接劑的生物相容性和生物吸收性。
按實施例4所述製備本發明的粘接劑的樣品，並在血清存在下進行固化。在該粘接劑完全固化後，在其表面接種禽類初生生長面軟骨細胞和含有10％血清的Duibecco改進的Eagle培養基的混合物。粘接劑和軟骨細胞在該培養基上，於37℃下培養30天。
30天後，掃描電子顯微圖表明該粘接劑的表面已布滿了生長的軟骨細胞群，明顯附著在粘接劑的表面上。圖5表示接種軟骨細胞之前的粘接劑表面(左邊的顯微圖)，以及培養30天後的粘接劑表面(右邊的顯微圖)，放大250倍(上排的顯微圖)和1000倍(下排的顯微圖)。由此可以說明本發明的粘接劑是與活細胞生物相容的，而且在實際上，能夠支持附著在其表面的細胞的生長。
將表面覆蓋了軟骨細胞層的粘接劑樣品用含5％次氯酸鈉溶液(NaOCl)在25℃下處理24小時，以除去該無機材料上的軟骨細胞。圖6表示放大倍數為1000倍的用次氯酸鹽消化前的覆蓋了軟骨細胞的表面(左圖)，以及次氯酸鹽消化24小時後的同一表面(右圖)。由此可以認為，在除去軟骨細胞後所暴露的該粘接劑表面(用黑線勾畫出的區域)呈現出該粘接劑在一定程度上被軟骨細胞的吸收和改變。這表明了本發明的粘接劑可以被活細胞以較高的速度所吸收。
實施例7本實施例說明本發明的生物相容的粘按劑在修復斷裂的禽類蹠骨中的用途。
使新得到的禽類蹠骨在大約其中點處斷裂，如圖7的左上照片所示。將按實施例4所製備的本發明的粘接劑注入蹠骨的內部，如圖7的右上照片所示，然後將此骨重新放回到準確的解剖學位置。59分鐘以後，除去腿上的肌肉以暴露出蹠骨，如圖7所示(下部的照片)，該粘接劑己形成足夠的強度而使骨穩定，而且，實際上該粘合的骨已形成了足夠使活鳥正常使用的強度。可以認為該例子說明了該粘接劑作為骨修補粘接劑、以及修補多種類型身體上的硬組織的用途。
本說明書中所有引用的參考文獻，包括無限制範圍的文章、出版物、專利、專利申請、文獻、教科書、報告、手稿、小冊子、書本、網際網路郵件、雜誌文章、周刊等在此全文引入作為參考。對參考文獻的討論，在此只是歸納由其作者所作出的結論，並不認為這些參考文獻作為本發明的現有技術。申請者保留對引用的參考文獻的精確性和恰當性進行質詢的權利。
鑑於以上所述，本發明的幾個優點會實現、並獲得其他有利的結果。
因為在不偏離本發明的範圍的條件下，對上述的方法和組合物可以作出各種改變，所以認為，包含在以上描述中的內容和附圖中所示的所有內容應解釋為例證，而不是限制的含義。
權利要求
1.一種粘接粉，含有活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需的其他其它組分。
2.權利要求1所述的粘接粉，所述粘接粉中含有至少50％重量的活性磷酸三鈣納米顆粒。
3.權利要求1所述的粘接粉，其中鈣∶磷酸鹽的摩爾比不超過約1.5∶1。
4.權利要求1所述的粘接粉，其中的活性磷酸三鈣納米顆粒的平均粒度小於1微米。
5.權利要求4所述的粘接粉，其中至少約85％重量的活性磷酸三鈣納米顆粒的平均粒度小於約500納米。
6.權利要求1所述的粘接粉，其中的形成粘結材料所需其他組分包括含有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的碳酸鹽，以及含有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的磷酸鹽。
7.權利要求6所述的粘接粉，其中的反荷離子是鈣，並且磷酸鹽是雙(磷酸二氫)鈣一水合物。
8.權利要求7所述的粘接粉，其中活性磷酸三鈣納米顆粒的含量為約50％-90％、碳酸鈣的含量為約0％-25％，雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量為約0％-25％，所有的百分含量均以粘接粉的重量百分數計。
9.權利要求8所述的粘接粉，其中活性磷酸三鈣納米顆粒的含量為約70％-90％，碳酸鈣的含量為約5％-15％，雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量為約8％-18％，所有的百分含量均以粘接粉的重量百分數計。
10.權利要求1所述的粘接粉，其中的粘性材料在加入水時能夠固化而形成硬的產物，與羥基磷灰石的X射線衍射圖相比，該產物的X射線衍射圖更近似於α-磷酸三鈣的X射線衍射圖。
11.權利要求1所述的粘接粉，該粘接粉含有幹的聚丙烯酸。
12.權利要求11所述的粘接粉，其中的幹聚丙烯酸的含量為該粘接粉重量的約0.1％-5％。
13.權利要求12所述的粘接粉，其中的幹聚丙烯酸的含量為該粘接粉的重量的約1.5％。
14.權利要求13所述的粘接粉，其中活性磷酸三鈣納米顆粒的含量為約80％、碳酸鈣的含量為約9％、以及雙(磷酸二氫)鈣一水合物的含量為約12％，所有的含量均以粘接粉的重量百分數計。
15.一種含有潤滑液的粘接漿料，其中的潤滑液與粘接粉混合，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
16.權利要求15所述的粘接漿料，其中的粘接漿料是可以流動的。
17.權利要求16所述的粘接漿料，其中的潤滑液含有含水的液體。
18.權利要求17所述的粘接漿料，其中的潤滑液包括含有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的磷酸鹽，以及含有選自氨、IA族或IIA族的成員和它們的混合物的反荷離子的聚丙烯酸或聚丙烯酸鹽。
19.權利要求18所述的粘接漿料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的鹽的數均分子量為約1000-1000,000。
20.權利要求19所述的粘接漿料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的鹽的數均分子量為約30,000-約90,000。
21.權利要求18所述的粘接漿料，其中的聚丙烯酸或聚丙烯酸的鹽的數均分子量為約60,000。
22.權利要求18所述的粘接漿料，其中的磷酸鹽包括磷酸銨、或磷酸三鈉或它們的混合物，以及包括有聚丙烯酸鈉的聚丙烯酸鹽。
23.權利要求19所述的粘接漿料，其中包含在潤滑液內的磷酸銨的含量為約0-2摩爾，聚丙烯酸鈉的含量為液體溶液重量的約0％-20％。
24.權利要求15所述的粘接漿料，其中潤滑液的含量為每克粉末粘接劑約0.2ml-約0.23ml。
25.權利要求15所述的粘接漿料，該粘接漿料含有填料。
26.權利要求15所述的粘接漿料，該粘接漿料含有生物活性劑。
27.權利要求26所述的粘接漿料，其中的生物活性劑包含一種生長因子。
28.一種生物相容的包含固化形式粘接漿料的固化粘接劑，其中的粘接漿料含有與粘接粉混合的潤滑液，所說的粘接粉含有活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
29.權利要求28所述的固化的粘接劑，其中的固化粘接劑是可生物吸收的。
30.權利要求28所述的固化的粘接劑，與羥基磷灰石的X射線衍射圖相比，該固化粘接劑結構的X射線衍射圖更近似於α-磷酸三鈣的X射線衍射圖。
31.權利要求28所述的固化的粘接劑，該固化粘接劑的鈣∶磷酸鹽的摩爾比不超過約1.5∶1。
32.權利要求28所述的固化的粘接劑，該固化粘接劑在固化開始10分鐘後的抗壓強度至少為約40MPa。
33.權利要求28所述的固化的粘接劑，該固化粘接劑在固化開始12小時後的抗壓強度至少為約80MPa。
34.一種製造含有活性磷酸三鈣納米顆粒的粘接粉的方法，該方法包括由溶液通過沉澱形成活性磷酸三鈣納米顆粒；使該納米顆粒與形成粘結材料所需其他組分混合。
35.權利要求34所述的方法，其中形成活性磷酸三鈣納米顆粒的步驟包括製成一種或一種以上可以用來沉澱磷酸三鈣的含水溶液；從上述一種或多種含水溶液或溶液中沉澱磷酸三鈣；將沉澱的磷酸三鈣與溶液的液體部分分離；使沉澱的磷酸三鈣乾燥；燒結上述乾燥的磷酸三鈣；快速冷卻上述燒結的磷酸三鈣；以及使冷卻、燒結的磷酸三鈣粉碎為平均粒度小於1微米的納米顆粒。
36.權利要求35所述的方法，其中製成一種或一種以上可以用來沉澱磷酸三鈣的含水溶液的步驟包括製成其中一種含有硫酸鈉的溶液。
37.權利要求36所述的方法，其中硫酸鈉的含量為足以防止至少一些在沉澱期間形成的磷酸三鈣轉化為羥基磷灰石。
38.權利要求35所述的方法，其中所製成的溶液含有的鈣和磷的摩爾比不超過約1.5∶1。
39.權利要求38所述的方法，其中製成活性磷酸三鈣納米顆粒的步驟包括通過製備1.0M的硝酸鈣水溶液，和製備1.33M正磷酸銨一水合物的水溶液，而製備一種或一種以上可以用來沉澱磷酸三鈣的含水溶液；將硝酸鈣溶液和正磷酸銨一水合物的溶液混合，然後加入濃氫氧化氨溶液，同時將此混合物在攪拌下加熱至約106℃，使磷酸三鈣從含水溶液中沉澱出來；通過過濾分離出沉澱的磷酸三鈣，然後用0.18M的硫酸鈉溶液洗滌該沉澱的磷酸三鈣；將沉澱的磷酸三鈣放入乾燥烘箱，在約650℃下使沉澱的磷酸三鈣乾燥約1-2小時；在約1425℃的溫度下，將乾燥的磷酸三鈣燒結約1-2小時；以每分鐘至少約1000℃的冷卻速度使燒結的磷酸三鈣迅速冷卻；以及通過壓碎或碾磨，使冷卻、燒結的磷酸三鈣粉碎成平均粒度小於1微米的納米顆粒。
40.權利要求36所述的方法，其中通過壓碎或碾磨，使冷卻、燒結的磷酸三鈣粉碎成平均粒度小於1微米的納米顆粒的步驟包括，在球磨機、卵石球磨機、棒磨機、管式磨、間格磨、轉鼓磨、攪拌球磨機或振動磨中壓碎或碾磨。
41.權利要求40所述的方法，其中用於粒度粉碎步驟中的球磨機、卵石球磨機、棒磨機、管式磨、間格磨、轉鼓磨、攪拌球磨機或振動磨採用含有氧化鋯的碾磨介質。
42.一種製造含有活性磷酸三鈣納米顆粒的粘接漿料的方法，該方法包括使潤滑液與粘接粉混合，所說的粘結粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
43.權利要求42所述的方法，其中所說的混合是在少於4分鐘的時間內、以及在各組分的溫度低於約10℃的條件下進行。
44.一種將物件粘合在一起的方法，包括提供含有潤滑液的粘接漿料，其中的潤滑液與粘接粉混合，該粘結粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分；將上述的粘接漿料塗在待粘合在一起的物件的界面；以及使該粘接漿料固化，形成物件間的粘合。
45.權利要求44所述的方法，其中待粘合在一起的物件包括斷骨或裂骨的部分，以及因粘接漿料的固化而使斷骨或裂骨粘合。
46.權利要求44所述的方法，其中的固化步驟中所引起的粘接漿料的溫度升高對正常的活組織無害。
47.權利要求44所述的方法，其中的溫度升高低於約10℃。
48.權利要求47所述的方法，其中的固化步驟不產生自由基，而且該固化不需要有毒的或生物學上有害的引發劑或促進劑。
49.一種由生物相容的固化粘接劑形成的製品，它包含固化形式的粘接漿料，該粘接漿料含有與粘接粉混合的潤滑液，該粘接粉包含活性磷酸三鈣納米顆粒和形成粘結材料所需其他組分。
50.權利要求49所述的方法，其中所說的製品選自螺栓、螺帽、墊圈、螺釘、夾板、杆、簿板和圓柱體。
51.一種貯藏鈣-磷酸鹽型的粘接漿料的方法，該方法包括使粘接漿料冷卻至足夠低的能保持其流動性和固化性能的溫度，這樣在將該粘接漿料重新加熱至環境溫度時，這些性質基本上能回復到其冷卻前的狀態。
52.權利要求51所述的方法，其中的粘接漿料冷卻至約-20℃以下的溫度進行貯藏。
53.權利要求52所述的方法，其中的粘接漿料冷卻至約-190℃以下的溫度。
54.權利要求51所述的方法，其中的粘接漿料冷卻至環境壓力下的液氮的溫度。
55.一種活性磷酸三鈣納米顆粒，其由含有硫酸鹽的溶液通過沉澱而生成，該溶液不含碳酸鹽，其鈣∶磷酸鹽的比率小於約1.5∶1。
全文摘要
公開了一種含有活性磷酸三鈣納米顆粒和其他形成粘結材料所必須組分的粘接粉。並提供了製備活性磷酸三鈣納米顆粒、粘接粉、粘接漿料和固化的粘接劑的方法，以及使用該粘接劑的方法和製品。
文檔編號C04B28/34GK1481343SQ01820637
公開日2004年3月10日 申請日期2001年10月16日 優先權日2000年10月16日
發明者B·R·根格, L·吳, G·R·邵爾, R·E·烏蒂爾, R·根格, B R 根格, 烏蒂爾, 邵爾 申請人:南卡羅來納州大學