異噻唑甲醯胺類化合物及其作為殺微生物劑的用途的製作方法

2023-08-08 16:33:36

專利名稱：異噻唑甲醯胺類化合物及其作為殺微生物劑的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的異噻唑甲醯胺類化合物、其製備方法及其作為殺微生物劑的用途。
已知一些異噻唑甲醯胺類化合物可用於控制植物病蟲害(參見JP-A 119 463/1988、JP-A 121263/1989、JP-A 199 963/1989、JP-A149 572/1990、JP-A 59 024/1993和DE-A 31 33 418)。此外，一些異噻唑甲醯胺類化合物的製備方法和這些化合物作為農藥或中間體的用途也已公開(參見JP-A 139 672/1985)。然而這些已知化合物殺黴的活性不總是令人滿意。
現已發現下式新的異噻唑甲醯胺類化合物 其中X代表滷素、C1-4烷基或C1-4滷代烷基，Y代表氫原子、滷素、氰基或C2-5烷氧基羰基，R1，R2和R4各自獨立代表氫原子或C1-4烷基，及R3代表氫原子、C1-12烷基、C3-8環烷基、任選取代的C2-6烯基、C5-8環烯基、C7-8雙環烯基、C1-4滷代烷基、取代的C1-4烷基、任選取代的苯基、任選取代的萘基或任選取代的、具有1到3個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環基，這些雜環基也可以是苯並稠合的，或R2和R3與其結合的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元烴環或任選取代的、至少包含一個氮原子的5-或6-元雜環，或R2和R3與其結合的碳原子一起形成式C＝CH-R5的基團，其中R5代表氫或C1-2烷基，或R3和R4和與其結合的碳原子和羧基一起形成含有至少一個環氧原子並被至少一個氧代基取代的5-或6-元雜環，但，前提條件是如果X和Y代表氯，R1和R2代表氫原子和R4代表C1-4烷基，則R3不代表異丙基。
此外，發現式(I)異噻唑甲醯胺可通過下列方法製備a)式II的異噻唑甲醯氯 其中X和Y具有上述意義與式III的胺 其中R1、R2、R3和R4具有上述意義在惰性稀釋劑存在下，並且若適合，在酸結合劑存在下，並且若適合，在相轉移催化劑存在下反應，或b)式IV異噻唑甲酸衍生物 其中X、Y、R1、R2和R3具有上述意義，
與式V化合物HO-R4(V)其中R4具有上述意義，在惰性稀釋劑存在下，若適當，在酸催化劑存在下反應或c)式Ia的異噻唑甲醯胺 其中X、Y、R1、R2和R3具有上述意義並且M代表C1-4烷基，與水，若適當，在惰性稀釋劑存在下，若適當，在酸結合劑存在下或在酸催化劑存在下，若適當，在相轉移催化劑存在下反應。
最終發現式(I)異噻唑甲醯胺在農業和園藝中有傑出的殺微生物活性，特別是作為殺菌劑用於直接控制植物疾病或在植物中用於抗植物病原體。
令人驚奇的是，本發明的異噻唑甲醯胺與已知的、結構很類似且具有相同作用類型的化合物相比具有更好的殺微生物活性。
在本申請上下文中「滷素」代表氟、氯、溴或碘。
「烷基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲基、乙基、正或異丙基、正-，異-，仲-或叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、戊-3-基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
「烷氧基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基、正-、異-、仲-或叔丁氧基等。
「烷基硫基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基、正-、異-、仲-或叔丁基硫基等。
「烷基亞硫醯基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正-或異丙基亞硫醯基、正-、異-、仲-或叔丁基亞硫醯基等。
「烷基磺醯基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-或異丙基磺醯基、正-、異-、仲-或叔丁基磺醯基等。
「烷氧基羰基」代表直鏈或支鏈的基團，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-或異丙氧基羰基、正丁氧基羰基等。
「亞烷基二氧基」代表這樣基團，其中的亞烷基部分是直鏈或支鏈的，並且包括亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、甲基亞甲基二氧基、二甲基亞甲基二氧基、亞丙基二氧基、四甲基亞乙基二氧基等。
「鏈烯亞基」代表二價基團，其中1位和2位的碳原子通過雙鍵相連。可提及的實例是乙烯亞基、1-丙烯亞基、1-丁烯亞基等。
「環烷基」代表環狀烷基並包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
「烯基」代表直鏈或支鏈的基團並包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。
「環烯基」代表環狀烯基並包括，例如，環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。
「雙環烯基」代表雙環的烯基並包括，例如，雙環[2.2.1]-2-庚烯基、雙環[2.2.1]庚-2，5-二烯基、雙環[2.2.2]辛二烯基等。
「滷代烷基」代表直鏈或支鏈的烷基基團，它們是被一個或多個滷原子，優選氟、氯和/或溴取代的。可提及的實例為三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1-氯丙-2-基、1-溴丙-2-基、1，3-二氟丙-2-基、2，3-二溴丙基、2，2-二氯-3，3，3-三氟丙基等。
可提及的「烷基」和「烯基」的取代基為羥基；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基、正丁氧基等；巰基；烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基、正丁基硫基等；烷基亞硫醯基，如甲基亞硫醯基、乙基亞硫醯基、正-或異丙基亞硫醯基、正丁基亞硫醯基等；烷基磺醯基，如甲基磺醯基、乙基磺醯基、正-或異丙基磺醯基、正丁基磺醯基等；苯基；5-元雜環基，其含有1-3個氮原子並且可以是苯並稠合的，如由吡咯烷、咪唑烷、吡咯、咪唑、吡唑、吲哚、苯並咪唑等衍生的一價基團。
「苯基」和「萘基」可以被一個或多個取代基取代並且如果被多個取代基取代，這些取代基可以是相同的或不同的。可提及的取代基的實例是滷素，如氟、氯、溴和碘；烷基，如甲基、乙基、正-或異丙基、正-、叔-、仲-、或異丁基等；烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基、正-、叔-、仲-或異丁氧基等；烷基硫基，如甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基、正-、叔-、仲-或異丁基硫基等；亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、甲基亞甲基二氧基、二甲基亞甲基二氧基、亞丙基二氧基、四甲基亞乙基二氧基等；二-C1-4烷基氨基，如二甲基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、二異丙基氨基、二丁基氨基等；滷代烷基，如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等；苄氧基、苯氧基、硝基、氰基和苯基。
「5-或6-元烴環」可以是飽和的或不飽和的基團，並且包括，例如，環烷烴，如環戊烷、環己烷等；環烯烴，如環己烯等。這些烴環可以被烷基，例如，甲基、乙基、正-或異丙基等取代。
「5-或6-元雜環基」包括具有1-3個選自氮、氧和硫的雜原子的「5-或6-元飽和的雜環基團」和「5-或6-元芳香的雜環基團」。
可提及的「5-或6-元飽和的雜環基團」是由下列基團衍生的一價基團例如，吡咯烷、四氫呋喃、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、四氫吡喃、哌嗪、嗎啉、1，3-二氧戊環等。這些雜環基團可以被，例如，羥基、滷素(例如，氟、氯、溴等)、氧代、硫代、烷基(例如，甲基、乙基、正-或異丙基、正、仲-、異-、或叔丁基等)、烷氧基(甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基等)、烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基等)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等)、烷基硫基烷基(例如，甲基硫基甲基、乙基硫基甲基等)取代，並且在存在多取代基的情況下，它們可以是相同的或不同的。
可提及的「5-或6-元芳香的雜環基團」是由，例如，呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等衍生的一價基團。這些雜環基團可以被，例如，氰基、硝基、滷素(例如，氟、氯、溴等)、烷基(例如，甲基、乙基、正-或異丙基、正-、仲-、異-、或叔-丁基等)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基等)、烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基等)、滷代烷基(例如，三氟甲基等)、滷代烷氧基(例如，三氟甲氧基等)、氰基烷基(例如，氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基等)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等)或烷基硫基烷基(例如，甲基硫基甲基、乙基硫基甲基等)取代，並且在存在多取代基的情況下，它們可以是相同的或不同的。
「5-或6-元雜環基團」可以是苯並稠合的並且這些「苯並稠合的5-或6-元雜環基團」包括上述的與「5-或6-元芳香的雜環基團」稠合的雜環苯並稠合的基團，並且其特別舉例包括由苯並[b]噻吩、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並三唑、喹啉等衍生的一價基團。這些稠合的雜環基團也可以被，例如，氰基、硝基、滷素(例如，氟、氯、溴等)、烷基(例如，甲基、乙基、正-或異丙基、正-、仲-、異-、或叔丁基等)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正-或異丙氧基等)、烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正-或異丙基硫基等)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基等)或烷基硫基烷基(例如，甲基硫基甲基、乙基硫基甲基等)取代，並且在存在多取代基的情況下，它們可以是相同的或不同的。
式(I)提供了本發明異噻唑甲醯胺的總體定義，優選的式(I)化合物是這樣一些化合物，其中X代表氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，Y代表氫原子、氟、氯、溴、氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R1、R2和R4各自獨立代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，及R3代表氫原子、C1-12烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基，其可被苯基取代，或R3代表C5-6環烯基、C7雙環烯基、C1-2滷代烷基、取代的C1-4烷基(這裡的取代基是1或2個選自下列的基團羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基亞硫醯基、C1-4烷基磺醯基、苯基和含有1-3個氮原子且可以是苯並稠合的5-元雜環)，或R3代表被1到4個選自下列的基團取代的苯基C1-4烷基、滷素、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基、硝基、氰基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4亞烷基二氧基、C1-4烷基硫基、二-C1-4烷基氨基和苯基，或R3代表可被甲氧基取代的萘基(naphtyl)，或R3代表5-或6-元雜環基團，其含有1到3個選自氮、氧和硫的雜原子，這些雜環基可以是苯並稠合的並且可被1到3個選自C1-4烷基、滷素、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基和硝基的取代基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成C5-6環烷基，其可被1或2個甲基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成5-或6-元雜環，其包含一個氮原子並且可被1或2個甲基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成下式的基團C＝CH-R5，其中R5代表氫原子、甲基或乙基，或R3和R4和與其相連的碳原子和羰基一起形成5-或6-元雜環，其含有一個環氧原子並且被一個氧代基團取代，但前提條件是如果X和Y代表氯、R1和R2代表氫及R4代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，則R3不代表異丙基。
特別優選的是式(I)化合物，其中X代表氯或甲基，Y代表氫原子、氯或氰基，R1、R2和R4各自獨立代表氫原子、甲基或乙基，R3代表氫原子、C1-12烷基、環丙基、環己基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-正丁基-乙烯基、2-苯基-乙烯基、1-甲基-2-苯基-乙烯基、3-環己烯基、5-降冰片烯-2-基、氯甲基、三氟甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、巰基甲基、甲基硫基甲基、甲基硫基乙基、甲基亞硫醯基乙基、甲基磺醯基甲基、苄基、α-甲基苄基、苯乙基、2-甲基苯乙基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基，或R3代表可被1到3個選自下列的基團取代的苯基甲基、乙基、
R3代表可被1到3個選自下列的基團取代的苯基甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基、苄基氧基、苯氧基、亞甲基二氧基、甲基硫基、硝基、二甲基氨基和苯基，或R3代表1-萘基、2-萘基、2-甲氧基-1-萘基，或R3代表含有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環基團，該雜環基團可以是苯並稠合的並且可被1到3個選自下列的取代基取代甲基、氯、溴、甲氧基、甲基硫基和硝基，或R2和R3和與之相連的碳原子一起形成選自下列的基團環戊基、環己基、4，4-二甲基-環己基、N-甲基哌啶-4-基和亞乙烯基，或R3和R4和與之相連的碳原子和羧基一起形成1-氧代-2-四氫呋喃基，但前提條件是如果X和Y代表氯，R1和R2代表氫及R4代表甲基或乙基，則R3不代表異丙基。
如果3，4-二氯-5-異噻唑羰基氯和2-氨基-3-甲基戊酸甲酯用作原料，本發明方法(a)可用下列反應式表示 如果N-(1-氰基-庚基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺類化合物和甲醇用作原料，本發明方法(b)可用下列反應式表示 如果2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-丙酸甲酯用作原料並且氫氧化鈉水溶液用作反應組分，本發明方法(c)可用下列反應 式(II)提供了異噻唑甲醯氯的總體定義，其為進行本發明方法(a)所需的原料。式II中，X和Y優選具有上述這些取代基中優選的意義。
下列化合物可作為式(II)異噻唑甲醯氯的實例3，4-二氯-5-異噻唑羰基氯，3-氯-4-氰基-5-異噻唑羰基氯，3-甲基-5-異噻唑羰基氯，4-氯-3-甲基-5-異噻唑羰基氯，4-氰基-3-三氟甲基-5-異噻唑羰基氯，3-氯-4-甲氧基羰基-5-異噻唑羰基氯等。
式(II)異噻唑甲醯氯是已知的(參見JP-A 59 024/1993和JP-A...............)。它們可以通過式VI的異噻唑甲酸 其中X和Y具有上述意義，與氯化劑，如亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷等反應製備。
式(III)提供了胺的總體定義，其為進行本發明方法(a)所需的反應組分。式III中，R1、R2、R3和R4優選具有上述這些取代基中優選的意義。
下列化合物可作為式(III)的胺的實例，其也可以指胺基酸或胺基酸酯甘氨酸，甘氨酸乙酯，N-甲基甘氨酸乙酯，丙氨酸，丙氨酸甲酯，苯基丙氨酸，苯丙氨酸甲酯，半胱氨酸乙酯，絲氨酸甲酯，2-氨基-2-(3-呋喃基)乙酸甲酯等式(III)化合物是有機化學領域中已知的或可通過已知方法製備。
式(IV)提供了異噻唑甲酸衍生物的總體定義，其為進行本發明方法(b)所需的原料。式IV中，X、Y、R1、R2和R3優選具有上述這些取代基中優選的意義。
下列化合物可作為式(IV)異噻唑甲酸衍生物的實例N-氰基甲基-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-氰基甲基-N-甲基-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-氰基-(3-呋喃基)-甲基-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-(1-氰基庚基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-(1-氰基-1，2-二甲基丙基)-3-氯-4-氰基-5-異噻唑甲醯胺，N-(1-氰基-2-甲氧基乙基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-(V氰基環戊基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-氰基-(苯基)-甲基-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺，N-(1-氰基-2-甲基丙基)-3-甲基-4-氯-5-異噻唑甲醯胺等。
式(IV)的異噻唑甲酸衍生物中一部分是新化合物，至今在文獻中沒有報導過。
式(IV)的異噻唑甲酸衍生物可按已知方法製備，如在JP-A 119463/1988，JP-A 121 263/1989，JP-A 199 963/1989和JP-A 149572/1990中描述的方法。因此，式(IV)的異噻唑甲酸衍生物可通過式II的異噻唑甲醯氯 其中X和Y具有上述意義，與式VII的氨基衍生物在惰性稀釋劑中，若適當，在酸結合劑存在下反應製備 其中R1、R2和R3具有上述意義。
式(VII)的氨基-衍生物是已知的或可按已知方法製備，例如在「JIKKEN KAGAKU KOUZA」(實驗化學講義)第4版，第22卷(Maruzen，1992)，第193-195頁中描述的方法，或通過Strecker’s反應製備。
式(IV)的異噻唑甲酸衍生物具有殺真菌的活性並且可用於控制植物病蟲害。
式(V)提供了該化合物的總體定義，其為進行本發明方法(b)所需的反應組分。式V中，R4優選具有上述這些取代基中優選的意義。
下列化合物可作為式(V)化合物的實例水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇等。
式(V)化合物是已知的或可按已知方法製備。
式(Ia)提供了異噻唑甲醯胺的總體定義，其為進行本發明方法(c)所需的原料，在式Ia中X、Y、R1、R2和R3優選具有上述這些取代基中優選的意義。M優選代表甲基或乙基。
下列化合物可作為式(Ia)異噻唑甲醯胺的實例
2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]丙酸甲酯，2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-2-甲基丙酸甲酯，2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-3-甲基丁酸甲酯，2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-2-甲基丙酸乙酯等。
式(Ia)的異噻唑甲醯胺是本發明的化合物，其可按方法(a)製備。
所有用於這些反應的惰性有機溶劑可用作進行本發明方法(a)的稀釋劑。合適的溶劑優選包括脂肪、脂環和芳香烴(其可被任選氯代)，例如，戊烷、己烷、環己烷、石油醚、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等；醚類，例如，乙醚，甲基乙基醚、異丙基醚、丁基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二亞乙基二醇二甲醚(DGM)等；酮類，例如，丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等；腈類，例如，乙腈、丙腈、丙烯腈等；醇類，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、亞乙基二醇等；酯類，例如，乙酸乙酯、乙酸戊酯等；醯胺類，例如，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑酮、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等；碸類，亞碸類，例如，二甲亞碸(DMSO)、sulfolane等；和鹼，例如，吡啶等。水也可用作本發明方法(a)的稀釋劑。
進行本發明方法(a)合適的酸結合劑是所有常用的無機和有機酸接受體。
可優選應用下列酸結合劑無機鹼，如，鹼金屬和鹼土金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，例如，氫化鈉、氫化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；無機鹼金屬氨化物，例如，氨化鋰、氨化鈉、氨化鉀等；和有機鹼，如，醇鹽類、季銨類、二烷基氨基苯胺類和吡啶類，例如，三乙胺、1，1，4，4-四甲基亞乙基二胺(TMEDA)、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等；有機鋰化合物，例如，甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二甲基銅鋰、二異丙基氨化鋰、環己基異丙基氨化鋰、二環己基氨化鋰、正丁基鋰ADBACO、正丁基鋰ADBU、正丁基鋰ATMEDA等。
本發明方法(a)也可在相轉移催化劑存在下進行。
在這種情況下所用的稀釋劑的實例是水；脂肪、脂環和芳香烴(其可任選被氯代)，例如，戊烷、己烷、環己烷、石油醚、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等；醚，例如，乙醚、甲基乙基醚、異丙基醚、丁基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二亞乙基二醇二甲基醚(DGM)等；腈類，例如，乙腈、丙腈、丙烯腈(acrilonitrile)等。
可提及的相轉移催化劑的實例是季銨離子，例如，溴化四甲基銨、溴化四丙基銨、溴化四丁基銨、四丁基銨硫酸氫鹽、碘化四丁基銨、氯化三辛基甲基銨、溴化苄基三乙基銨、溴化丁基吡啶鎓、溴化庚基吡啶鎓、氯化苄基三乙基銨等；冠醚，例如，二苯並-18-冠-6、二環己基-18-冠-6、18-冠-6等；穴狀配體，例如，[2.2.2]-穴狀化合物、[2.1.1]-穴狀化合物、[2.2.1]-穴狀化合物、[2.2.B]-穴狀化合物、[3.2.2]-穴狀化合物等。
當實施本發明方法(a)時，反應溫度可在一個很寬的範圍內變化。該反應一般在約-30℃-約+150℃，優選在約20℃-約80℃下進行。
本發明方法(a)一般在常壓下進行，但是，若需要，也可在加壓或減壓下進行。
當實施本發明方法(a)時，一般1摩爾式(II)的異噻唑甲醯氯與1-1.2摩爾式(III)的胺在1-2摩爾酸結合劑，例如三乙胺，並且在稀釋劑，如二氯甲烷存在下反應。
本發明方法(b)也可在稀釋劑存在下反應。合適的稀釋劑是所有常用惰性有機溶劑。
下列溶劑可優選應用脂肪、脂環和芳香烴(其可任選被氯代)，例如，戊烷、己烷、環己烷、石油醚、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等；醚，例如，乙醚、甲基乙基醚、異丙基醚、丁基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二亞乙基二醇二甲醚(DGM)等；酮類，例如，丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等；腈類，例如，乙腈、丙腈、丙烯腈等；酯類，例如，乙酸乙酯、乙酸戊酯等；醯胺類，例如，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑酮、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等；碸類、亞碸類，例如，二甲亞碸(DMSO)、噻吩烷等；和鹼類，例如吡啶等。
本發明方法(b)也可在酸催化劑存在下進行。可提及的這種酸催化劑的實例是無機酸，如鹽酸、氯化氫氣體、硫酸、硝酸、氫溴酸、亞硫酸氫鈉等；有機酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等；有機胺鹽酸鹽，如吡啶鹽酸鹽、三乙胺鹽酸鹽等；胺磺酸鹽，如吡啶對-甲苯磺酸鹽、三乙基胺對-甲苯磺酸鹽等。
當實施本發明方法(b)時，反應溫度可在一個很寬的範圍內變化。該反應一般在約-30℃-約+150℃，優選在約-10℃-+80℃下進行。
本發明方法(b)一般在常壓下進行，但是，若需要，也可在加壓或減壓下進行。
當實施本發明方法(b)時，一般1摩爾式(IV)的異噻唑甲酸衍生物與1-1.5摩爾式(V)化合物在1-1.5摩爾酸催化劑，例如氯化氫氣體，並且在稀釋劑，如乙醚存在下反應。
本發明方法(c)也可在稀釋劑存在下進行。合適的稀釋劑是所有常用的惰性有機溶劑。下列是優選應用的脂肪、脂環和芳香的烴類(其可任選被氯代)，例如，戊烷、己烷、環己烷、石油醚、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯等；醚類，例如，乙醚、甲基乙基醚、異丙基醚、丁基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二亞乙基二醇二甲醚(DGM)等；酮類，例如，丙酮、甲基乙基酮(MEK)、甲基異丙基酮、甲基異丁基酮(MIBK)等；腈類，例如，乙腈、丙腈、丙烯腈等；醇類，例如，甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇等；酯類，例如，乙酸乙酯、乙酸戊酯等；醯胺類，例如，二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑酮、六甲基磷酸三醯胺(HMPA)等；碸類，亞碸類、例如，二甲基亞碸(DMSO)、噻吩烷等和鹼，例如，吡啶等。如果用過量的水，水既可作為反應組分，又可作為稀釋劑。
實施本發明方法(c)的合適的酸結合劑是所有常用無機鹼和強有機鹼。優選的無機鹼是鹼金屬和鹼土金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，例如，氫化鈉、氫化鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等；和優選的有機鹼是有機鋰化合物，例如，甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二甲基銅鋰、二異丙基氨化鋰、環己基異丙基氨化鋰、二環己基氨化鋰、正丁基鋰ADBACO、正丁基鋰ADBU、正丁基鋰ATMEDA等。
實施本發明方法(c)的合適的酸催化劑是無機酸，例如，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、亞硫酸氫鈉等；有機酸，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等；有機胺鹽酸鹽，例如，吡啶鹽酸鹽、三乙基胺鹽酸鹽等；胺磺酸鹽，例如，吡啶對-甲苯磺酸鹽、三乙基胺對-甲苯磺酸鹽等。
本發明方法(c)也可在相轉移催化劑存在下進行。在這種情況下可提及的所用的稀釋劑實例是脂肪、脂環和芳香烴類(其可任選被氯代)，例如，戊烷、己烷、環己烷、石油醚、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、二氯苯等；醚類，例如，乙醚、甲基乙基醚、異丙基醚、丁基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、四氫呋喃(THF)、二亞乙基二醇二甲基醚(DGM)等；腈類，例如，乙腈、丙腈、丙烯腈等。
相轉移催化劑可提及的實例是季銨離子，例如，溴化四甲基銨、溴化四丙基銨、溴化四丁基銨、四丁基銨硫酸氫鹽、碘化四丁基銨、氯化三辛基甲基銨、溴化苄基三乙基銨、溴化丁基吡啶鎓、溴化庚基吡啶鎓、氯化苄基三乙基銨等；冠醚，例如，二苯並-18-冠-6、二環己基-18-冠-6、18-冠-6等；穴狀配體，例如，[2.2.2]-穴狀化合物、[2.1.1]-穴狀化合物、[2.2.1]-穴狀化合物、[2.2.B]-穴狀化合物、[3.2.2]-穴狀化合物等。
當實施本發明方法(c)時，反應溫度也可在一個很寬的範圍內變化。該反應一般在約-30℃-約+150℃，優選在約0℃-約80℃下進行。
本發明方法(c)一般在常壓下進行，但是，若需要，也可在加壓或減壓下進行。
當實施本發明方法(c)時，一般1摩爾式(Ia)的異噻唑甲醯胺類化合物與過量水在鹼，如氫氧化鈉水溶液(～10％)，在稀釋劑，如甲醇存在下反應。
本發明的異噻唑甲醯胺類化合物具有強的殺微生物活性。因此，可用來殺滅農藥和園藝中討厭的微生物，如植物致病黴菌和細菌。這些化合物適合用於直接控制討厭的微生物以及在植物中對討厭的植物致病源產生抵抗力。
本申請中產生抵抗的物質應理解為這樣一些物質，它能刺激植物的防禦系統，使處理過的植物當隨後接種討厭的微生物時，顯示基本上抵抗這些微生物。
本申請中討厭的微生物應理解為植物致病黴菌和細菌。因此本發明物質可用於植物在處理後的一定時期內對所述有害生物產生抵抗能力。抵抗時期一般在用活性化合物處理植物後持續1-10天，優選1-7天。
一般地，本發明化合物可用作殺真菌劑殺滅致病黴菌，如原質綱真菌、卵菌綱、壺菌亞綱、接合菌綱、子囊菌綱、擔子菌綱和半知菌綱，並且也可用作殺菌劑殺滅細菌，如假單胞菌科、根瘤菌科、腸桿菌科、棒狀桿菌科和鏈黴菌科。
本發明化合物特別適合於對植物由植物病原體感染產生抗病性，例如稻瘟病(Pyricularia oryzae)，Phythophthora infestans等。
在防治植物疾病所需的濃度下，植物對活性化合物好的耐受性允許處理植物地上的部分、營養繁殖根莖和種子、土壤。
本發明化合物對溫血動物具有低的毒性，因此可安全應用。
可將活性化合物轉化成常用劑型，如溶液、乳液、可溼性粉、懸浮劑、粉末、泡沫、糊劑、顆粒、藥片、氣霧劑、用活性化合物浸漬的天然和合成材料、聚合物中的很小的膠囊、用於種子的塗膜組合物、和用於燃燒設備，例如燻蒸器、燻蒸箱和燻蒸管的製劑、以及ULV冷霧和熱霧劑。
這些製劑可按已知方式製備，例如通過將活性組份與膨脹劑混合，即與液體或液化的氣體或固體稀釋劑或載體，任選與表面活性劑，即乳化劑和/或分散劑和/或發泡劑混合。在用水作為膨脹劑的情況下，有機溶劑也可用作，例如輔助溶劑。
主要合適的液體溶劑稀釋劑或載體有芳香烴類，如二甲苯、甲苯或烷基萘類、氯代芳香烴或氯代脂肪烴類，如氯苯、氯乙烯類或二氯甲烷、脂肪烴類，如環己烷或石蠟類，例如礦物油級分、醇類，如丁醇或二元醇及其醚和酯類、酮類，如丙酮、甲基乙基酮、甲基-異丁基酮或環己酮或強極性溶劑，如二甲基甲醯胺和二甲亞碸及水。
液化氣體稀釋劑或載體是指在正常溫度和正常壓力下應為氣體的液體，例如氣霧推進劑，如滷代烴類及丁烷、丙烷、氮氣和二氧化碳。
作為固體載體可用天然礦物，例如高嶺土、陶土、滑石、白堊、石英、矽鎂土、蒙脫土或硅藻土，和合成的礦物，如高分散的矽酸、礬土和矽酸鹽。用於顆粒的固體載體可用碾碎了的和分級的天然巖石，如方解石、大理石、浮石、海泡石和白雲石，以及合成的無機和有機粉狀顆粒，和有機材料顆粒，如鋸末、椰子殼、玉米棒子和菸草莖杆。
作為乳化劑和/或發泡劑可應用的是非離子和陰離子乳化劑，如聚氧乙烯-脂肪酸酯、聚氧乙烯-脂肪醇醚，例如烷基芳基聚二元醇醚、烷基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基磺酸鹽以及蛋白水解產物。
分散劑包括，例如，木質素亞硫酸鹽廢水溶液和甲基纖維素。
粘合劑，如粉狀、粒狀或膠乳狀的羧基甲基纖維素和天然的和合成的聚合物，如阿拉伯膠、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯可用於製劑中。
可應用染料，如無機顏料，例如氧化鐵、鈦白和普魯士藍，和有機染料，如茜素染料、偶氮染料或金屬酞菁染料和微量營養物，如鐵鹽、錳鹽、硼鹽、銅鹽、鈷鹽、鉬鹽和鋅鹽。
該製劑通常包含0.1～95wt％的活性化合物，優選0.5～90wt％。
本發明活性化合物可以製劑的形式存在或者以各種應用形式作為與其它已知的活性化合物的混合物，這些活性化合物，例如，殺真菌劑、殺菌劑、殺蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑、除草劑、驅鳥劑、生長因子、植物營養劑和土壤結構改良劑。
在很多情況下可獲得協同作用，即混合物的活性超過了各成分的活性。
混合物中共組份的實例是下列化合物殺真菌劑
aldimorph，氨丙膦酸、氨丙膦酸鉀、andoprim、敵菌靈、戊環唑、腈嘧菌酯、苯霜靈、麥鏽靈、苯菌靈、苄烯酸、苄烯酸-異丁酯、雙丙氨醯膦、樂殺蟎、聯苯、雙苯三唑醇、滅瘟素、糠菌素、磺嘧菌靈、粉病定，石硫合劑、capsimycin、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、萎鏽靈、carvon、滅蟎錳、滅瘟唑、苯咪唑菌、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、clozylacon、硫雜靈、清菌脲、環唑醇、環丙嘧啶、酯菌胺，雙乙氧咪唑威、雙氯酚、苄氯三唑醇、diclofluanid、噠菌清、氯硝胺、乙黴威、噁醚唑、甲菌定、烯醯嗎啉、烯唑醇、烯唑醇-M、敵蟎普、二苯胺、吡菌硫、滅菌磷、二噻農、嗎菌靈、多果定、敵菌酮，克瘟散、氧唑菌、乙環唑、乙菌定、氯唑靈，噁唑酮菌、菌拿靈、異嘧菌醇、腈苯唑、呋菌胺、種衣酯、拌種咯、苯鏽定、丁苯嗎啉、薯瘟錫、毒菌錫、福美鐵、嘧菌腙、氟定胺、氟聯苯菌(flumetover)、氟菌安、喹唑菌酮、調嘧醇、氟矽唑，磺菌胺、氟醯胺、粉唑胺、滅菌丹、藻菌磷(fosetyl-aluminium)、藻菌磷(fosetyl-sodium)、四氯苯酞、麥穗寧、呋氨丙靈、呋吡唑靈、滅菌安(furcarbonil)、呋菌唑、呋醚唑、拌種胺，雙胍辛醋酸酯，六氯苯、己唑醇、噁黴靈，烯菌靈、醯胺唑、雙胍辛醋酸鹽(亞胺基ctadine)、雙胍辛醋酸鹽(亞胺基ctadine)、albesilate、雙胍辛醋酸鹽、iodocarb、環戊唑醇、異稻瘟腈(IBP)、異丙定、irumamycin、富士一號、氯苯咪菌酮，春雷黴素、亞胺菌、銅製品，如，氫氧化銅、環烷酸銅、氯氧化銅、硫酸銅、氧化銅、喹啉銅、和鹼式硫酸銅混合物，錳銅混劑、代森錳鋅、代森錳、meferimzone、嘧菌胺、丙氧滅鏽胺、甲霜靈、環戊唑菌、磺菌威、甲呋菌胺、代森聯、苯吡洛菌(metomeclam)、metsulfovax、米多黴素、腈菌唑、甲菌利。
福美鎳、異丙消、氟苯嘧啶醇，甲呋醯胺、噁霜靈、oxamocarb、喹菌酮、氧化萎鏽靈(oxycarboxim)、oxyfenthiin，多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、雙氯苯磷、多馬黴素、粉病靈、多氧黴素、ployoxorim、噻菌靈、丙氯靈、殺菌利、百維靈、propanosine-sodium、丙環唑、甲基代森鋅、定菌磷、啶斑肟、二甲嘧菌胺、咯喹酮、氯吡呋醚，唑喹菌酮、五氯硝基苯(PCNB)、喹氧靈，硫和硫製劑，戊唑醇、葉枯酞、四氯硝基苯、調環烯、氟醚唑、涕必靈、噻菌腈、溴氟唑菌、甲基託布津、福美雙、硫氰苯甲醯胺、甲基立枯磷、對甲抑菌靈、三唑酮、菌唑醇、葉鏽特、唑菌嗪、楊菌胺、三環唑、克啉菌、氟菌唑、嗪氨靈、戊叉唑菌，烯效唑，有效黴素、烯菌酮、烯霜苄唑，氰菌胺、代森鋅、福美鋅及咪草酯G，OK-8705，OK-8801，α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-β-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-α-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(5-甲基-1，3-二噁烷-5-基)-β-[[4-(三氟甲基)-苯基]-亞甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，(5RS，6RS)-6-羥基-2，2，7，7-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮，(E)-α-(甲氧基亞氨基)-N-甲基-2-苯氧基-苯基乙醯胺，{2-甲基-1-[[[1-(4-甲基苯基)-乙基]-氨基]-羰基]-丙基}-氨基甲酸異丙基酯1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮O-(苯基甲基)-肟，1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮，
1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-吡咯烷二酮，1-[(二碘甲基)-磺醯基]-4-甲基-苯，1-[[2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊環-2-基]-甲基]-1H-咪唑，1-[[2-(4-氯苯基)-3-苯基環氧乙烷基]-甲基]-1H-1，2，4-三唑，1-[1-[2-[(2，4-二氯苯基)-甲氧基]-苯基]-乙烯基]-1H-咪唑，1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinole)，2』，6』-二溴-2-甲基-4』-三氟甲氧基-4』-三氟-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯苯胺(carboxanilide)，2，2-二氯-N-[1-(4-氯苯基)-乙基]-1-乙基-3-甲基環丙烷甲醯胺，2，6-二氯-5-(甲基硫基)-4-嘧啶基硫氰酸酯，2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)-苯甲醯胺，2，6-二氯-N-[[4-(三氟甲基)-苯基]-甲基]-苯甲醯胺，2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑，2-[(1-甲基乙基)-磺醯基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑，2-[[6-去氧-4-O-(4-O-甲基-β-3-D-吡喃葡糖苷基(glycopyranosyl))-α-D-吡喃葡糖基]-氨基]-4-甲氧基-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-腈，2-氨基丁烷，2-溴-2-(溴甲基)-戊烷二腈，2-氯-N-(2，3-二氫-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲醯胺2-氯-N-(2，6-二甲基苯基-N-(異硫氰酸根合甲基)-乙醯胺，2-苯基苯酚(OPP)，3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮，3，5-二氯-N-[氰基[(1-甲基-2-丙炔基)-氧基]-甲基]-苯甲醯胺，3-(1，1-二甲基丙基-1-氧代-1H-茚-2-腈，3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-異噁唑烷基]-吡啶，4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺醯胺，
4-甲基-四唑並[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮，8-(1，1-二甲基乙基)-N-乙基-N-丙基-1，4-二噁螺[4.5]癸烷-2-甲胺，8-羥基喹啉硫酸鹽，9H-呫噸-2-[(苯基氨基)-羰基]-9-甲酸醯肼，雙-(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲醯基)-氧基]2，5-噻吩二甲酸酯，順-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-環庚醇，順-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)-苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基-嗎啉鹽酸鹽，[(4-氯苯基)-偶氮]-氰基乙酸乙酯，碳酸氫鉀，甲四硫醇鈉鹽，1-(2，3-二氫-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯，N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-異噁唑基羰基)-DL-丙氨酸甲酯，N-(氯乙醯基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯，N-(2，3-二氯-4-羥基苯基)-1-甲基-環己烷甲醯胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-乙醯胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氫-2-氧代-3-噻吩基)-乙醯胺，N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基-苯磺醯胺，N-(4-環己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺，N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氫-2-嘧啶胺，N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑啉基)-乙醯胺，N-(6-甲氧基)-3-吡啶基)-環丙烷甲醯胺，N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙醯基)-氨基]-乙基]-苯甲醯胺，N-[3-氯-4，5-雙(2-丙炔基氧基)-苯基]-N』-甲氧基-methanimidamide，N-甲醯基-N-羥基-DL-丙氨酸-鈉鹽，
O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基磷醯氨基thioate，O-甲基S-苯基苯基丙基磷醯氨基thioate，1，2，3-苯並噻二唑-7-硫代甲酸(carbothioate)S-甲基酯，螺[2H]-1-苯並吡喃-2，1』(3』H)-異苯並呋喃]-3』-酮，殺菌劑溴硝丙二醇、雙氯酚、氯定、福美鎳、春雷黴素、異噻菌酮、呋喃甲酸、土黴素、噻菌靈、鏈黴素、葉枯酞、硫酸銅和其它銅製劑。
殺蟲劑/殺蟎劑/殺線蟲劑阿維菌素、乙醯甲胺磷、啶蟲脒、氟丙菊酯、棉鈴威、涕滅威、涕滅碸威、甲體氯氰菊酯(alphacypermethrin)、甲體氯氰菊酯(alphamethrin)、雙甲脒、齊墩蟎素、AZ 60541，艾扎丁、甲基吡噁磷、谷硫磷A、谷硫磷M、三唑錫，波林桿菌芽孢、Bacillus sphaericus、柯敵克菌、蘇金桿菌、baculoviruses、Beauveria bassiana、Beauveria tenella、噁蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、苯蟎特、β-氟氯氰菊酯、聯苯肼酯、聯苯菊酯、bioethanomethrin、生物氯菊酯、BPMC、溴硫磷A、合殺威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁酮威、丁基噠蟎靈(butylpyridaben)、硫線磷、甲萘威、克百威、三硫磷、丁硫克百威、殺螟丹、chloethocarb、氯氧磷、氟唑蟲清、毒蟲畏、氟啶脲、氯甲硫磷、毒死蜱、毒死蜱M、chlovaporthrin、cis-resmethrin、cispermethrin、clocythrin、除線威、四蟎嗪、殺螟腈、cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三環錫、氯氰菊酯、滅蠅胺，溴氰菊酯、內吸磷M、內吸磷S、甲基內吸磷、丁醚脲、二嗪磷、敵敵畏、除蟲脲、樂果、甲基毒蟲畏、苯蟲醚、乙拌磷、碘醯丁二辛、苯氧炔蟎、eflusilanate、emamectin、右旋烯炔菊酯、硫丹、Entomopfthoraspp.、S-氰戊菊酯、乙硫苯威、乙硫磷、滅線磷、醚菊酯、特苯噁唑、乙嘧硫磷，苯線磷、喹蟎醚、苯丁錫、殺螟硫磷、苯硫威、fenoxacrim、fenoxycarb、甲氰菊酯、fenpyrad、fenpyrithrin、唑蟎酯、氰戊菊酯、氟蟲腈、啶[蟲卑]脲、flubrocythrinate、氟環脲、氟氰戊菊酯、氟蟲脲、flutenzine、氟胺氰菊酯、地蟲硫磷、丁苯硫磷、噻唑磷、fubfenprox、呋線威，顆粒層增殖病毒，特丁苯醯肼、HCH、庚烯磷、氟鈴脲、噻蟎酮、烯蟲乙酯，吡蟲啉、氯唑磷、異柳磷、噁唑磷、齊墩蟎素，氯氟氰菊酯、蝨蟎脲，馬拉硫磷、滅蚜磷、四聚乙醛、甲胺磷、Metharhiziumanisopliae、Metharhizium flavoviride、殺撲磷、甲硫威、滅多威、甲氧苯醯肼、速滅威、噁蟲酮、速滅磷、米爾蟎素、久效磷，二溴磷、烯啶蟲胺、硝蟲噻嗪、雙苯氟脲、核多角體病毒，氧樂果、殺線威、亞碸磷，Paecilomyces fumosoroseus、對硫磷A、甲基對硫磷、氯菊酯、稻豐散、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、辛硫磷、抗蚜威、嘧啶磷A、甲基嘧啶磷、丙溴磷、猛殺威、殘殺威、丙硫磷、發硫磷、吡蚜酮、吡唑硫磷、反滅蟲菊、除蟲菊、噠蟎靈、pyridathion、嘧蟎醚、吡丙醚，喹硫磷，ribavirin，殺抗松、硫線磷、氟矽菊酯、艾克敵、治螟磷、硫丙磷，氟胺氰菊酯、雙苯醯肼、吡蟎胺、嘧丙磷(tebupirimiphos)、氟苯脲、七氟菊酯、雙硫磷、滅蟲威、特丁磷、殺蟲威、辛體氯氰菊酯、thiamethoxam、蛾蠅腈、thiatriphos、硫環殺、硫雙威、久效威、敵貝特、溴氯氰菊酯、四溴菊酯、苯蟎噻、唑蚜威、三唑磷、triazuron、trichlophenidine、敵百蟲、殺靈脲、混殺威，蚜滅磷、氟吡唑蟲、麥柯特爾，YI 5302，zeta-cypermethrin、zolaprofos，2，2-二甲基環丙烷甲酸(1R-順)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]-甲基-3-[(二氫-2-氧代-3(2H)呋喃亞基)-甲基]酯，2，2，3，3-四甲基環丙烷甲酸[(3-苯氧基苯基)-甲基]酯，1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氫-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亞胺，
2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氫-噁唑，2-(乙醯基氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮，2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]-苯甲醯胺，2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)-苯基]-氨基]-羰基]苯甲醯胺，丙基氨基甲酸(3-甲基苯基)酯，4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基-苯，4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫基]-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基)-3(2H)噠嗪酮，蘇雲金桿菌菌株EG-2348，[2-苯甲醯基-1-(1，1-二甲基乙基)-肼基苯甲酸，丁酸[2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基]酯，[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亞基]-氨基氰，二氫-2-(硝基亞甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛，[2-[[1，6-二氫-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-噠嗪基]氧基]乙基]-氨基甲酸乙酯，N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)-甘氨酸，N-(4-氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氫-4-苯基-1H-吡唑-1-甲醯胺，N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N』-甲基-N″-硝基-胍，N-甲基-N』-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼二硫代甲醯胺，N-甲基-N』-2-丙烯基-1，2-肼二硫代甲醯胺，O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]-乙基phosphoramidothioate。
活性化合物可應用其本身或以製劑的形式或者由其使用形式進一步稀釋使用，例如，現成的溶液、乳液、懸浮液、粉劑、片劑、糊劑、微膠囊和顆粒。他們是按常規方式被應用，例如澆灌、浸漬、噴霧、霧化、薄噴霧、汽化、注射、成泥、刷塗、噴粉、撒布、幹拌種、潮溼拌種、溼拌種、泥拌種或包殼。
在處理植物的部分時，在所用形式中活性化合物的濃度可在基本寬的範圍內變化。一般地，活性化合物的濃度為1～0.0001％重量，優選為0.5～0.001％。
在處理種子時，一般每公斤種子使用活性化合物的量為0.001～50g，特別是0.01～10g。
在處理土壤時，一般在發揮作用的位置所用活性化合物的濃度為0.00001～0.1％重量，特別是0.0001～0.02％重量。
本發明活性化合物的製備和應用可從下列實施例中看到。合成實施例1 (化合物編號22)方法(a)在將氯化亞碸(10ml)加入到3，4-二氯-5-異噻唑甲酸(0.99g)中後，加熱回流混合物2小時。然後在減壓下蒸出過量的氯化亞碸得到3，4-二氯-5-異噻唑甲醯氯。
將(2S，3S)-(+)-2-氨基-3-甲基戊酸甲酯的鹽酸鹽(0.91g)和三乙胺(1.06g)懸浮於1，2-二氯乙烷(40ml)中並在室溫下攪拌2小時。然後將混合物冷卻到低於4℃，滴加上述的3，4-二氯-5-異噻唑甲醯氯的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌4小時後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑後，殘餘物用矽膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝99/1)得到油狀的2-[3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-3-甲基戊酸甲酯(1.1g)(nD201.5310)。合成實施例2 (化合物編號9)方法(a)在將氯化亞碸(10ml)加入到3，4-二氯-5-異噻唑甲酸(1.28g)中後，加熱回流混合物2小時。然後在減壓下蒸出過量的氯化亞碸得到3，4-二氯-5-異噻唑甲醯氯。
在低於4℃下，將上述的3，4-二氯-5-異噻唑甲醯氯的去水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液滴加到2-氨基-3-三氟甲基-2-甲基戊酸甲酯(1.11g)和三乙胺(0.72g)的去水1，2-二氯乙烷(30ml)溶液中。在室溫下攪拌6小時後，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌反應混合物，用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸出溶劑後，殘餘物用矽膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝99/1)得到油狀的2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-3-三氟甲基-2-甲基戊酸甲酯(1.2g)。(nD201.5005)合成實施例3 (化合物編號30)方法(b)在冰冷卻下，將N-(1-氰基庚基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺(1.1g)的去水甲醇(10ml)溶液用氯化氫飽和並放置過夜。向反應混合物中加入乙酸乙酯和水，分出有機相。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，然後用水洗滌並用硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸出溶劑後，所得殘餘物用矽膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)得到油狀的2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯胺]-庚酸甲酯(0.6g)。(n20D1.5280)合成實施例4 (化合物編號13)方法(c)向2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-3-甲基-丁酸甲酯(1.5g)的甲醇(5ml)溶液中加入10％的氫氧化鈉水溶液(10ml)，並在室溫下攪拌所得混合物8小時。反應完成後，在減壓下蒸出甲醇。向殘餘物中先加入水、再加入濃鹽酸將其酸化並用醚萃取混合物。醚相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌並用硫酸鎂乾燥。此後，蒸出醚，所得晶體用己烷洗滌得到2-[(3，4-二氯-5-異噻唑基)-甲醯氨基]-3-甲基丁酸(0.9g)。(mp137-143℃)下表1給出按合成實施例1到4公開的合成方法合成的化合物和可按相同方法合成的其它化合物。表1 表1(續)
表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 表1(續) 式(IV)異噻唑甲酸衍生物的製備。合成實施例5 在冰冷卻下，將3，4-二氯-5-異噻唑甲醯氯(2.1g)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到2-氨基-3-甲基丁腈(1.2g)和三乙胺(1.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。滴加完後，將溫度升至室溫並繼續攪拌混合物4小時。然後用水洗滌反應混合物並用硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸出溶劑，殘餘物經矽膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿)得到N-(1-氰基-2-甲基-丙基)-3，4-二氯-5-異噻唑甲醯胺(1.5g)(mp 120-121℃)。
下表2給出按合成實施例5公開的合成方法合成的化合物和按相同方法合成的其它化合物。表2 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 表2(續) 生物學試驗實施例試驗實施例A抗稻瘟病葉噴霧效果的試驗受試化合物的製品的製備活性化合物30-40份重載體硅藻土和高嶺土(1∶5)的混合物，55-65份重乳化劑聚氧乙烯烷基苯基醚，5份重將上述量的活性化合物、載體和乳化劑粉碎並混合製成可溼性粉。將一份含有處方量的活性化合物的這種可溼性粉用水稀釋並用於試驗。測試步驟將水稻秧苗(栽培品種Kusabue)栽於直徑均為6cm的塑料盆中。在1.5-2葉段將事先製備的處方量活性化合物濃度的溶液噴灑到秧苗上，每3盆噴灑25ml。灑藥5天後將人工培養的稻瘟病孢子的懸浮液一次噴霧接種到秧苗上，使秧苗維持在25℃和100％相對溼度下進行感染。接種7天後，對每盆的收縮率進行分類，按下列標準進行評估並計算控制值(％)。同時測試植物毒性。這一試驗是每區3盆的平均值。收縮率的評價和控制值的計算方法各自與試驗實施例1-3相同。
收縮率 病變面積的百分數(％)0 00.5小於21 2～52 5～103 10～204 20～405 大於40 測試結果化合物編號1、3、4、5、7、8、10、13、16、17、20、30、32、33、34、35、38、39、55、64、111和122在活性化合物濃度為500ppm時表現出控制值大於80％。沒有觀察到植物毒性。試驗實施例B抗稻瘟病水表面應用效果試驗試驗方法將1.5葉段的水稻秧苗(栽培品種Kusabue)插秧到澆水的塑料盆(30cm2)中，每盆一顆秧苗。插秧7天後(當秧苗長到3-4葉段時)，將按類似於試驗實施例A配製的、配方濃度的活性化合物的溶液用滴管按每盆5ml滴到水面上。化學處理7天後，將人工培養的稻瘟病(C亞種)孢子的懸浮液一次噴霧接種到秧苗上，在接種箱中維持秧苗在25℃和100％相對溼度下12小時進行感染。然後將秧苗轉移到溫室中管理，接種7天後，對每盆的收縮率進行評估並再計算控制值(％)。同時測試植物毒性。測試結果化合物編號1、2、3、4、5、6、7、8、10、13、14、16、21、30、32、33、34、35、38、39、55、64和111在活性化合物濃度為8kg/ha時表現出控制值大於80％。試驗實施例C抗病疫流行噴霧試驗測試方法在每一個直徑為7cm的塑料盆中播種一粒番茄種子(栽培品種Regina)並在溫室中於15-25℃下培養。通過稀釋按上述製備的活性化合物製劑得到配方濃度的溶液，將其按每3盆25ml速率噴灑到將近4葉段的小秧苗上。將在事先感染病疫流行病變處形成的遊動孢子囊用刷子刷洗到蒸餾水中製成懸浮液。噴霧5天後，將懸浮液噴霧接種到已處理過的植物上並放置在15-20℃的溫室中。接種4天後，對每盆的收縮率進行分類，並計算控制值。結果為3盆的平均值。同時測定植物毒性。試驗結果化合物編號1、3、4、5、6、7、8、10、13、16、20、30、32、33、38、40、55、64、111和122在活性化合物濃度為500ppm時表現出控制值大於80％。沒有觀察到植物毒性。製劑實施例製劑實施例I(顆粒劑)將25份重的水加到10份重的本發明化合物8、30份重的膨潤土(蒙脫土)、58份重的滑石和2份重的木素磺酸鹽的混合物中，並將混合物充分捏合。用擠出造粒機將所得產物制粒得到粒度為10～40目的顆粒劑。在40～50℃下乾燥顆粒劑。製劑實施例II(顆粒劑)將95份重、具有顆粒粒度分布在0.2～2mm的粘土礦物加到旋轉混合器中。在旋轉下通過噴灑5份重的本發明化合物14和液體稀釋劑的混合物將粘土均勻潤溼。用該方式得到的顆粒在40～50℃下乾燥。製劑實施例III(可乳化的濃縮物)一種可乳化的濃縮物是通過攪拌混合30份重的本發明化合物17、55份重的二甲苯、8份重的聚氧乙烯烷基苯基醚和7份重烷基苯磺酸鈣製備的。製劑實施例IV(可溼性粉)一種可溼性粉是通過充分混合15份重的本發明化合物35、80份重的白碳(水化的非結晶氧化矽細粉末)和粉狀粘土(1∶5)的混合物、2份重烷基苯磺酸鈉和3份重粉狀的烷基萘磺酸鈉和甲醛的縮合物製備的。製劑實施例V(可溼性顆粒)將20份重的本發明化合物40、30份重的木素磺酸鈉、15份重的膨潤土和35份重的煅燒過的硅藻土粉與水充分混合。通過用0.3mm的篩用擠出法對所得產物造粒，乾燥後得到可溼性顆粒。
權利要求
1.式(I)的異噻唑甲醯胺類化合物 其中X代表滷素、C1-4烷基或C1-4滷代烷基，Y代表氫原子、滷素、氰基或C2-5烷氧基羰基，R1、R2和R4各自獨立代表氫原子或C1-4烷基，和R3代表氫原子、C1-12烷基、C3-8環烷基、任選取代的C2-6烯基、C5-8環烯基、C7-8雙環烯基、C1-4滷代烷基、取代的C1-4烷基、任選取代的苯基、任選取代的萘基或任選取代的5-或6-元雜環基，該雜環基含有1～3個選自氮、氧和硫的雜原子並且可以是苯並稠合的，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成任選取代的5-或6-元烴環或任選取代的5-或6-元雜環，其至少包含一個氮原子，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成式C＝CH-R5的基團，其中R5代表氫或C1-2烷基，或R3和R4和與其相連的碳原子和羧基一起形成5-或6-元雜環，其含有至少一個成環氧原子且被至少一個氧代基團取代，但前提條件是如果X和Y代表氯，R1和R2代表氫原子並且R4代表C1-4烷基，則R3不代表異丙基。
2.權利要求1的式(I)異噻唑甲醯胺類化合物，其中X代表氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基，Y代表氫原子、氟、氯、溴、氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，R1、R2和R4各自獨立代表氫原子、甲基、乙基、正丙基或異丙基，及R3代表氫原子、C1-12烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基，其可被苯基取代，或R3代表C5-6環烯基、C7雙環烯基、C1-2滷代烷基，或R3代表C1-4烷基，其被1或2個選自下列的取代基取代羥基、C1-4烷氧基、巰基、C1-4烷基硫基，C1-4烷基亞硫醯基、C1-4烷基磺醯基、苯基和具有1-3個氮原子並且可以是苯並稠合的5元雜環，或R3代表苯基、其可被1到4個選自下列的基團取代C1-4烷基、滷素、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷氧基、硝基、氰基、C1-4烷氧基、苄氧基、苯氧基、C1-4亞烷基二氧基、C1-4烷基硫基、二-C1-4烷基-氨基和苯基，或R3代表萘基、其可被甲氧基取代，或R3代表5-或6-元雜環基團，其含有1到3個選自氮、氧和硫雜原子，該雜環基團可以是苯並稠合的並可被選自下列的1到3個取代基取代C1-4烷基、滷素、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基和硝基，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成C5-6環烷基，其可被1或2個甲基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成5-或6-元雜環，其包含一個氮原子並且可被1或2個甲基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成式C＝CH-R5的基團，其中R5代表氫原子、甲基或乙基，或R3和R4和與其相連的碳原子和羧基一起形成具有一個成環氧原子且被一個氧代基團取代的5-或6-元雜環，但條件是如果X和Y代表氯，R1和R2代表氫和R4代表甲基、乙基、正丙基或異丙基，則R3不代表異丙基。
3.權利要求1的式(I)異噻唑甲醯胺類化合物，其中X代表氯或甲基，Y代表氫原子、氯或氰基，R1、R2和R4各自獨立代表氫原子、甲基或乙基，R3代表氫原子、C1-12烷基、環丙基、環己基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-正丁基-乙烯基、2-苯基-乙烯基、1-甲基-2-苯基-乙烯基、3-環己烯基、5-降冰片烯-2-基、氯甲基、三氟甲基、羥基甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、巰基甲基、甲基硫基甲基、甲基硫基乙基、甲基亞硫醯基乙基、甲基磺醯基甲基、苄基、α-甲基苄基、苯乙基，2-甲基苯乙基、4-咪唑基甲基、3-吲哚基甲基，或R3代表苯基，其可被1到3個選自下列的基團取代甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲氧基、苄氧基、苯氧基、亞甲基二氧基、甲基硫基、硝基、二甲基氨基和苯基，或R3代表1-萘基、2-萘基、2-甲氧基-1-萘基、或R3代表具有1或2個選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜環基團，其可為苯並稠合的並且可被1到3個選自甲基、氯、溴、甲氧基、甲基硫基和硝基的取代基取代，或R2和R3和與其相連的碳原子一起形成選自環戊基、環己基、4，4-二甲基-環己基、N-甲基-哌啶-4-基和亞乙烯基的基團，或R3和R4和與其相連的碳原子和羧基一起形成1-氧代-2-四氫呋喃基，但前提是如果X和Y代表氯，R1和R2代表氫及R4代表甲基或乙基，則R3不代表異丙基。
4.製備權利要求1的式(I)異噻唑甲醯胺類化合物的方法，其特徵是a)式(II)的異噻唑甲醯氯類化合物 其中X和Y具有上述意義與式(III)的胺在惰性稀釋劑存在下，若適當，在酸結合劑存在下，若適當，在相轉移催化劑存在下反應 其中R1、R2、R3和R4具有上述意義，或b)式(IV)的異噻唑甲酸衍生物 其中X、Y、R1、R2和R3具有上述意義，與式(V)化合物在惰性稀釋劑存在下，若適當，在酸催化劑存在下反應HO-R4(V)其中R4具有上述意義，或c)式(Ia)的異噻唑甲醯胺類化合物 其中X、Y、R1、R2和R3具有上述意義和M代表C1-4烷基，與水反應，若適當，在惰性稀釋劑存在下，若適當，在酸結合劑存在下或在酸催化劑存在下，若適當在相轉移催化劑存在下進行。
5.殺微生物組合物，其特徵是組合物中含有至少一種按照權利要求1的式(I)的異噻唑甲醯胺和增量劑和/或表面活性劑。
6.抗不良的微生物的方法，其特徵是將權利要求1的式(I)的異噻唑甲醯胺類化合物施用於微生物和/或其棲所。
7.權利要求1的式(I)的異噻唑甲醯胺類化合物用於抗不良的微生物的用途。
8.殺微生物組合物的製備方法，其特徵是將按照權利要求1的式(I)的異噻唑甲醯胺類化合物和增量劑和/或表面活性劑混合。
全文摘要
式(I)的新的異噻唑甲醯胺類化合物,其製備方法和其作為示微生物劑的應用,其中X、Y、R
文檔編號C07D275/03GK1353700SQ00808113
公開日2002年6月12日 申請日期2000年5月16日 優先權日1999年5月28日
發明者L·阿斯曼, 北川芳則, 石川幸一, 山崎大銳, 澤田治子, 新木康夫, 佐久間晴彥, 金原太郎, 今西欣也 申請人:日本拜耳農藥株式會社