用於增加受控遞送的藥物組合物的溶解度的方法和劑型的製作方法

2023-07-24 21:43:16 5

專利名稱：用於增加受控遞送的藥物組合物的溶解度的方法和劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物活性劑的受控遞送和方法、其劑型和裝置。本發明特別涉及用於通過使用增加藥物活性劑溶解度的組合物促進藥物活性劑受控遞送的方法、劑型和裝置。本發明提供了用於遞送在便於吞咽的固體劑型系統中的高劑量難溶性藥物的方法。
背景技術：
本領域中對藥物活性劑的控釋有充分描述。儘管已知各種用於遞送某些藥物的緩釋劑型，但是並非每種藥物均適合於從那些劑型中遞送，這是因對藥物而言可能是惟一的溶解度、代謝過程、吸收和其它物理、化學和生理參數和遞送方式所致。
類似地，摻入了難溶性藥物，包括用於劑型的高藥物裝載量的劑型為控釋遞送技術提出了一個巨大的挑戰。照此，系統傾向於具有這類患者不願或不能吞咽它們的較大尺寸。
通過可膨脹層的作用從小出口作為淤漿、混懸液或溶液遞送藥物組合物的裝置描述在美國專利US 5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842；和5,160,743中。典型裝置包括片劑，它包括可膨脹的按壓層和藥物層，該片劑周圍圍繞有帶有遞送口的半透膜。在某些情況中，給這種片劑包底衣以便延緩藥物組合物釋放至使用環境中。
通過可膨脹層的作用從大出口遞送藥物組合物的裝置描述在美國專利US 4,892,778，4,915,949和4,940,465和5,023,088中。這些參考文獻中描述了用於將有益活性劑遞送至使用環境中的配藥器，它包括含有可膨脹材料的半透性壁，所述可膨脹材料可將乾燥的藥物層組合物推擠出由所述壁形成的隔室。裝置中的出口基本上與所述壁形成的隔室的內徑具有相同的直徑。在這類裝置中，藥物層組合物較大面積接觸使用環境，從而產生可以在這類環境中接觸攪拌條件的釋放性能。
其它類似裝置通過隨時間以受控速率排出含分散的藥物的片劑進行遞送。美國專利US 5,938,654；4,957,494；5,023,088；5,110,597；5,340,590；4,824,675；和5,391,381。
其它裝置嘗試通過引入隨時間以受控速率釋放的液體藥物製劑遞送低溶解度藥物。這些裝置披露在美國專利US 4,111,201；5,324,280；5,413,672；6,174,547中。然而，這類液體滲透遞藥系統在藥物在液體製劑中的濃度和由此的可利用的藥物裝載量方面受到限制，導致遞藥系統可能具有不可接受的大尺寸。
其它遞藥系統使用液體載體遞送懸浮於液體載體中的很小的定時丸劑(time pills)。這類裝置披露在美國專US4,853,229；4,961,932中。這些混懸液要求使用測量裝置，諸如刻度量筒或量匙按照體積調配治療劑量的藥物活性劑，調配過程可能煩瑣並且不便於患者給藥。
儘管通過大遞送口將藥物組合物以幹態遞送至使用環境的劑型可以在延長時間期限內提供合適的藥物釋放，但是藥物層接觸可變紊流流體的使用環境，諸如上胃腸道可以導致在某些情況中難以控制的攪動-依賴性藥物釋放。此外，以幹態遞送入缺乏足量水的半固體環境，諸如在胃腸道的下結腸環境中的這類劑型可能難以將乾燥調配的藥物釋放入所述環境，因為高固體含量組合物傾向於時劑型粘附在大出口位置。因此，有利的是使藥物作為充分水化的淤漿或混懸液釋放，可以通過控制推擠層的膨脹速率計量所述淤漿或混懸液，並且聯用劑型中較小尺寸的出口以便將局部攪拌條件對本發明的遞送性能的影響減小至最低限度。
劑型以接近零級的釋放速率遞送治療劑。近來，已經披露了以近似的遞送速率釋放某些藥物的劑型，諸如ALZA Corporation的Concerta哌甲酯產品。PCT公開申請US 99/11920(WO 9/62496)；US 97/13816(WO 98/06380)；和US 97/16599(WO 98/14168)。這類披露的劑型包括在各藥物層中使用具有依次增加濃度的藥物的多層藥物層以便隨時間產生逐步增加的藥物遞送速率。儘管這類多層片結構代表了本領域中的顯著發展，但是這些裝置還存在遞送在尺寸上為患者吞咽可接受的難溶性藥物活性劑，特別是那些與相對大劑量這類活性劑相關的能力有限的問題。
因此，仍然存在對以各種遞送模式遞送高劑量難溶性藥物化合物的方法的緊迫需求，所述遞送模式對需要吞咽的患者而言是便利的並且切實可行的。這種需求包括使得藥物化合物在延長時間期限內受控釋放的有效給藥方法、劑型和裝置，通過增加活性劑的溶解度以便增加給藥之間的時間，優選每天兩次並且最優選獲得每天一次的給藥方案來進行。這類劑型應優選具有以近似零級的釋放速率、上升或其它適合於遞送治療劑的混合遞送速率模式遞送的選擇性。
發明概述本發明令人意外地提供了用於劑型的藥芯組合物和用於在延長時間期限內受控遞送高劑量難溶性藥物化合物的方法，優選提供每天一次給藥的方法。通過在藥芯組合物中使用三種主要成分來實現這一目的治療劑；結構聚合物載體；和增溶表面活性劑。
本發明涉及用於劑型的新藥芯組合物以便使用單一便利的口服劑型在24小時內提供具有治療作用的每天一次的給藥。該劑型使用以受控速率釋放藥物的藥芯組合物將治療劑釋放約達24小時，每天給藥一次。
本發明能夠適合於以零級至上升和其它混合方式的速率釋放，這取決於藥物的類型和濃度並且取決於增溶表面活性劑的類型和濃度。
本發明可以進一步應用於滲透遞藥系統以及易蝕和不可易的蝕骨架片。
本發明的藥芯組合物可以通過增加難溶性藥物在胃腸道，尤其是在結腸區中的吸收而使治療劑的生物利用度得到提高，否則，在上述區域中因缺乏足量的水充分增溶藥物而使所述藥物難以被吸收。藥芯組合物可以進一步對通過胃腸道的黏膜襯層的藥物提供滲透性促進，這種促進通過表面活性劑對這些生物膜的作用來實現。
可以將本發明引入包膜至少含有第一藥芯組合物層(含有治療劑和賦形劑)和稱作含有滲透劑且不含治療劑的推擠層的第二膨脹層的雙層或多層芯的半透膜。通過膜在片劑的藥物層端上鑽孔以便將活性劑釋放至環境中。
在胃腸(GI)道的水環境中，水以受控速率浸滲過膜。這使得推擠層溶脹並且溼度藥芯組合物層水化並且形成粘性，但可變形的團塊。推擠層對藥物層膨脹，將其通過孔口推擠出。藥物層組合物在延長時間期限內通過膜上的孔口脫離系統，因為來自胃腸道的水被浸滲入遞藥系統。在藥物釋放完成時，遞藥系統中的生物惰性成分作為片劑殼被除去。
還可以將本發明引入至少含有第一藥芯組合物層的骨架片遞藥系統，所述第一藥芯組合物層含有治療劑、結構聚合物和增溶表面活性劑。
本發明在一個方面中包括用於適合於以受控釋放速率在延長時間期限內釋放的緩釋劑型的藥芯組合物。
本發明在另一個方面中包括鑑定與特定藥物類型配對的合適的表面活性劑類型的方法，從而產生具有適合於在延長時間期限內以受控速率釋放化合物的藥芯組合物的劑型。
本發明在另一個方面中包括治療對給予治療劑起反應的個體中的疾病的方法，該方法包括對所述個體通過口服給予一種劑型，該劑型具有適合於在延長時間期限內以受控速率釋放化合物的藥芯組合物。優選每天一次通過口服給予該劑型。
本發明在另一個方面中包括用於劑型的藥芯組合物，所述劑型包括確定隔室的壁，該壁具有在其中形成或可形成的出口和至少為半透性的壁部分；位於遠離出口並且與壁的半透性部分流通的隔室內的可膨脹層；和位於與出口相鄰的隔室內的至少一種藥芯組合物層，所述藥物層包括治療劑、結構聚合物載體和表面活性劑。
現有技術未認識到可以將高劑量的難溶性藥物製成單一控釋劑型或製成本文所要求保護的固體治療組合物，它們可在24小時內以每天一次的給藥提供有效的療法。現有技術未認識到可以製成可用的包括結構聚合物載體和固體表面活性劑的固體劑型和治療組合物。
現有技術中顯然未製成用結構聚合物載體和表面活性劑配製的用於固體劑型的藥芯組合物。例如，眾所周知表面活性劑可以作為溼潤劑、藥物增溶劑、可熔化載體、口服給藥用的膠囊中的油狀液體填充物、注射用非腸道液體、滴眼液、局部用軟膏劑、藥膏、洗劑和霜劑、栓劑以及肺部和鼻部噴霧劑用於液體遞藥系統。眾所周知表面活性劑通過其包括具有相反的物理和化學特性的相反的極性親水性與非極性疏水性部分的兩親分子結構而具有極弱的粘結性。因此，表面活性劑局限於上升應用，因為在室溫下，這類表面活性劑為液體、糊劑或脆性固體的物理形式，其物理形式和特性被廣泛認為對用作可充分持久的生產和實際應用的固體壓製片中的成分而言是不可接受的。這些物理特性使得表面活性劑脫離了在固體劑型中的應用，而製備它們的本發明的實施方案並非顯而易見。
本發明的藥芯組合物的具體特徵在於表面活性劑與結構聚合物的組合，所述結構聚合物的存在是為了提供將結構完整性賦予幹態的固體藥芯並且在劑型操作過程中提供溼態的構化粘度的雙重作用。構化粘度作為功能性水凝膠形成的結果發生，而遞藥系統處於操作中。結構聚合物包括親水性極性聚合物，它與水的極性分子自由發生相互作用而形成具有有效懸浮必不可少的足夠粘度的結構上粘性的團並且將分散和溶解的藥物作為可泵送的團從劑型中傳遞。這類水凝膠的形成需要與從使用環境中進入遞藥系統的水分子形成過量的氫鍵。然而，眾所周知表面活性劑可以降低水分子彼此具有的氫鍵的吸引力，表面活性劑的特性指導脫離與表面活性劑和需要這些極性水分子發生相互作用的水凝膠聚合物聯用而形成三維結構粘性團。
上述描述說明了對用於固體藥物組合物將治療組合物的藥芯組合物的迫切需求，這些組合物克服了常用固體滲透劑型和控釋基質劑型，包括片劑和膠囊的缺陷。這些常用劑型無法在延長時間期限內提供使用高劑量難溶性藥物的最佳劑量受調節的藥物療法。
通過現有技術每天兩次或多次和使用多種分開的劑型遞送高劑量的具有低溶解度的治療劑，這種方法不會使得其自身成為使用每天一次給予單一劑型的受控和緩釋療法。這種現有技術的給藥模式表明了對可以在延長時間期限內以速率受控劑量給予高劑量的低溶解度治療劑的劑型和治療組合物的需求，以便提供恆定的療法並且消除現有技術的多次給藥。
附圖簡述下列附圖並非按比例描繪，並且列出它們是物理解釋本發明的各種實施方案。
附

圖1解釋了本發明劑型的一個實施方案，說明了在對個體給藥前的劑型。
附圖2解釋了開放斷面的附圖1的劑型，描繪了包括內部容納的藥物上可接受的治療組合物的本發明劑型。
附圖3解釋了附圖1開放示圖，說明了內部包括治療組合物以及單獨和接觸替換組合物的劑型，所述單獨和接觸替換組合物包括用於從劑型中推擠治療組合物的用具。
附圖4解釋了由本發明提供的劑型，它進一步包括劑型上的治療組合物的即刻釋放外塗層。
附圖5解釋了本發明劑型的開放示圖，它說明了包括平行排列的兩層藥物組合物的治療組合物以及包括用於從劑型中推擠治療組合物的用具的單獨和接觸替換組合物。
附圖6解釋了藥物活性劑在表面活性劑水溶液中的溶解度。在該附圖中的曲線圖表示通過測定不同濃度的表面活性劑和不同理想的表面活性劑對藥物溶解度的作用來確定用於特定藥物活性劑的適當表面活性劑的方法。
附圖7-9解釋了難溶性藥物活性劑從用在藥物組合物和結構聚合物中的單一增溶表面活性劑配製的滲透遞藥系統中的釋放模式，其中用相對高劑量的活性劑、單一藥物層和替換層配製每種系統。
附圖10和11解釋了作為從使用增溶表面活性劑在藥物組合物和結構聚合物中的二元摻合物配製的滲透遞藥系統中釋放的難溶性藥物活性劑的釋放模式，其中使用在單一藥物層和替代層中的相對高劑量的活性劑配製每種系統。
附圖12解釋了作為從使用在藥物組合物和結構聚合物中的增溶表面活性劑配製的滲透遞藥系統中釋放的難溶性藥物活性劑的釋放模式，其中使用在單一藥物層中的相對高劑量的活性劑配製每種系統。
附圖13解釋了作為從使用在藥物組合物和結構聚合物中的增溶表面活性劑配製的滲透遞藥系統中釋放的難溶性藥物活性劑的釋放模式，其中使用在兩層藥物層中的相對高劑量的活性劑配製每種系統。
附圖14-16解釋了作為從使用在藥物組合物和結構聚合物中的糖酯表面活性劑配製的滲透遞藥系統中釋放的難溶性藥物活性劑的釋放模式，其中使用在單一藥物層中的相對高劑量的活性劑配製每種系統。
在附圖和說明書中，相關附圖中的同樣的部分由同樣的數字確定。本說明書上文和附圖描述中出現的術語及其實施方案在本說明書中的其它部分進一步描述。
發明詳述通過參照下列定義、附圖和本文提供的典型披露內容可以最好地理解本發明。
定義在詳細描述本發明前，應理解除非另有說明，本發明並不限於具體的藥物、表面活性劑、聚合物等，因為可以照此改變。還應理解本文所用的術語的目的僅在於描述具體的實施方案並且並不用來限定本必須注意，除非另外有明確的說明，否則本文和權利要求中所用的單數形式「一種」、「一個」和「所述」包括複數形式。因此，例如所涉及的「一種表面活性劑」包括兩種或多種表面活性劑；所涉及的「一種藥物活性劑」包括兩種或多種藥物活性劑等。
如果提供了一定範圍的值，那麼可以理解除非上下文中另有清楚地說明，否則該範圍上限與下限之間的各插入的值和所述範圍內的任意其它所述或插入的值均包括在本發明中。這些涉及在所述範圍內的任意具體排除的邊界值的較小範圍的上限與下限獨立地包括在較小範圍內並且也包括在本發明中。如果所述範圍包括邊界值中的一個或兩者，那麼不包括那些包括的邊界值之一或兩者的範圍也包括在本發明中。
所謂「劑型」指的是藥物組合物或裝置，包括藥物活性劑，諸如託吡酯或其藥物上可接受的酸加成的鹽的；結構聚合物；增溶表面活性劑；和可選地含有用於生產和遞送藥物活性劑的非活性組分，即藥物上可接受的賦形劑的組合物或裝置，所述藥物上可接受的賦形劑諸如崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣材料等。
所謂「活性劑」、「藥物」或「治療劑」指的是具有治療特性的活性劑、藥物或化合物或其藥物上可接受的酸加成的鹽。
所謂「藥物上可接受的酸加成的鹽」或「藥物上可接受的鹽」在本文中可以互換使用，它們指的是陰離子不會顯著提供鹽的毒性或藥理活性的那些鹽，並且照此它們為化合物的鹼的藥理學等效物。用於成鹽目的的藥物上可接受的酸的實例包括，但不限於鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、馬來酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥乙磺酸、棕櫚酸等。
所謂「難溶性」和「低溶解度」指的是在沒有增溶表面活性劑存在下純治療劑在水中表現出的溶解度不大於100毫克/毫升。通過下列步驟測定水溶解度將治療劑添加到維持在37攝氏度的溫度下的恆溫浴中的攪拌或攪動的水中，直到在溶解與未溶解狀態之間建立平衡並且溶解的藥物濃度恆定。然後一般在壓力下通過0.8-微米微孔濾膜過濾產生的用活性劑飽和的溶液，並且通過任意合適的分析方法測定溶液中的濃度，包括重量分析、紫外分光光度法、屈光指數、屈光指數色譜法等。
所謂「緩釋」指的是活性劑在延長期限內釋放至環境中的預定條件。
表達方式「口」、「出口」、「遞送孔口」或「遞藥孔口」和其它類似表達方式在本文中使用時包括選自通道、口、孔口和鑽孔組成的組的元件。該表達方式還包括由浸蝕、溶解或或從外壁中浸出的物質或聚合物形成可由其形成的孔口而由此形成出口。
藥物「釋放速率」指的是藥物每單位時間從劑型中釋放的量，例如，每小時釋放的藥物毫克數(mg/小時)。一般作為藥物體外釋放速率測定藥物劑型的藥物釋放速率，即在適當條件下和合適的流體中測定的每單位時間從劑型中釋放的藥物量。在37℃下和恆溫水浴中對放入與USP II型浴分度器連接的金屬螺管或金屬試樣架的劑型進行在本文所述實施例中使用的溶出試驗。將釋放速率溶液的等分部分注入色譜系統以便對測試間隔過程中釋放的藥物量進行定量。
所謂「釋放率試驗」指的是用於測定化合物從使用USP VII型間隔釋放儀測試的劑型中的釋放速率的標準化試驗。可以理解在使用一般可接受操作步驟的本試驗中取代等效級試劑。
除非另有說明。本文所用的在「給藥後」的具體時間時獲得的藥物釋放速率指的是在完成適當溶出試驗後的指定時間時獲得的的體外藥物釋放速率。可以將已經釋放劑型中藥物的指定百分比時的時間稱作「Tx」值，其中「x」為已經釋放的藥物百分比。例如，用於評價藥物從劑型中釋放的常用參比測定值為已經釋放劑型中的藥物的70％時的時間。將該測定值稱作所述劑型的「T70」。
「即刻釋放劑型」指的是在給藥後的短時間期限內，即一般在幾分鐘-約1小時內基本上完全釋放藥物的劑型。
所謂「緩釋劑型」指的是基本上將藥物持續釋放許多小時的劑型。本發明的緩釋劑型表現出的T70值至少約為8-20小時且優選15-18小時且更優選約17小時或17小時以上。這些劑型將藥物持續釋放至少約8小時，優選12小時或12小時以上，並且更優選16-20小時或更長的持續期限。
本發明的劑型在持續釋放時間期限內表現出使治療劑的釋放時間延長的受控釋放速率。釋放速率可以包括脈動式釋放、上升釋放和零級釋放，其中具有或不具有延遲。
所謂「均勻釋放速率」或「零級釋放速率」指的是從藥芯中的每小時平均釋放速率，其上述或隨後平均每小時釋放速率可以正負改變不超過約30％，優選不超過約25％，並且最優選不超過10％，正如在USP VII型間隔釋放儀中測定的，其中累積釋放約25％-約75％。
除非另有說明。本文所用的術語「基本上上升釋放速率」應指在延長時間期限內持續和逐步增加的每增加單位時間所調配的藥物量。優選作為時間函數的藥物釋放速率以穩態(非分段)方式增加。更優選上升釋放速率的特徵如下。測定作為時間函數的劑型的釋放速率並且作為藥物釋放％-時間或作為mg藥物釋放量/小時-時間繪圖。上升釋放速率的特徵在於與約4-12小時，優選約4小時-約18小時，更優選約2小時-約18小時時間期限內的前2小時過程相比，在在2小時過程中以每小時mg表示的平均速率較高。優選平均速率逐步增加，使得在任意2小時間隔過程中遞送低於30％的劑量，更優選在任意2小時間隔過程中遞送的低於25％的劑量。優選維持上升釋放速率，直到已經釋放劑型中至少50％，並且更優選至少70％的藥物。
本文所用的術語「脈動式釋放速率」應指藥物釋放量作為時間函數急劇改變，其中在釋放速率中的每次增加後為釋放速率的下降，使得以mg表示的藥物釋放量在分散間隔或脈動改變。每次脈動過程中釋放的藥物量大於兩次脈動間隔過程中釋放的藥物量的約10％-約2000％。優選一次脈動中釋放的藥物量大於兩次脈動之間間隔過程中釋放的藥物量的至少10％，並且更優選至少約50％。優選每次脈動的時間長度為0.5-2小時，並且兩次脈動之間的間隔至少約為1小時。
所謂「延長時間期限」指的是至少約4小時，優選6-8小時或更長，並且更優選10小時或10小時以上的持續時間期限。例如，本文所述典型滲透劑型一般在給藥後約2-約6小時內以均勻釋放速率開始釋放治療劑，並且如上所述均勻釋放速率持續約25％-至少約75％且優選至少約85％的藥物從劑型中釋放的延長時間期限。此後治療劑持續釋放幾小時以上，不過，釋放速率一般在一定程度上從均勻釋放速率減緩。
所謂「C」指的是藥物在個體血漿中的濃度，一般表示為每單位體積的質量，一般為納克/毫升。為方便起見，將該濃度在本文中稱作「血漿藥物濃度」或「血漿濃度」，用以包括在任意合適的體液或組織中測定的藥物濃度。在給藥後數小時單位中的任意時間的血漿藥物濃度稱作C時間，如C9小時或C24小時等。
除非另有說明，所謂「分子量」指的是克/摩爾單位計的數均分子量。
所謂「穩態」指的是存在於個體血漿中的藥物量在延長時間期限內不會改變的條件。在恆定給藥間隔連續給予恆定劑量和劑型後的藥物累積模式最終達到「穩態」，其中峰值血漿濃度和峰谷血漿濃度在每次給藥間隔中基本上相同。本文所用的穩態最高(峰值)血漿藥物濃度稱作Cmax且最低(峰谷)血漿藥物濃度稱作Cmin。在給藥後穩態峰值血漿藥物濃度和峰谷血漿藥物濃度出現時的時間分別稱作Tmax和Tmin。
本領域技術人員理解在個體個體中獲得的血漿藥物濃度因影響藥物吸收、分布、代謝和排洩的許多參數中的患者間變異性而改變。由於這一原因，除非另有說明，本文使用獲自個體組中的平均值，目的在於比較血漿藥物濃度數據和分析體外劑型溶出速率與體內血漿藥物濃度之間的相關性。
所謂「高藥物裝載」指的是佔劑型藥物層組合物片芯重量的20％或20％以上，優選40％或40％以上的劑型中的治療劑的藥物裝載效力。
令人意外地發現，可以製備摻入高劑量低溶解度治療劑的藥芯組合物的緩釋劑型，它們表現出約10-20小時且優選15-18小時且更優選約17小時或17小時以上的T70值，以均勻釋放速率釋放延長時間期限。每天一次給予這類劑型可以提供治療上有效的穩態血漿濃度。
摻入本發明藥芯組合物的緩釋劑型、製備本文所述這類劑型的方法和使用本文所述這類劑型的方法涉及口服給藥用的滲透劑型。然而，除本文所述滲透系統外，還存在許多其它從本領域中公知的口服劑型中實現藥物緩釋的手段。例如，這些不同的手段可以包括擴散系統，諸如貯器裝置和基質裝置；溶出系統，諸如包囊溶出系統(例如，包括″很小的定時丸劑″)和使用易蝕或不可易蝕基質的基質溶出系統；以及快速/溶出系統的組合和離子交換樹脂系統，正如《Remington氏藥物科學》(Remington′s Phannaceutical Sciences)，1990 ed.，pp.1682-1685中所述。按照這些其它手段操作的治療劑劑型包括如下的在權利要求範圍內，其程度範圍如完整或等同地描述那些劑型的權利要求中所引述的藥物釋放特性。
一般來說，滲透劑型使用滲透壓產生將流體吸收入至少部分由半透性壁形成的隔室的驅動力，所述半透性壁允許流體，但不允許藥物或滲透劑(如果存在)自由擴散。滲透系統的顯著優點在於操作為不依賴於pH的並且由此在整個延長時間期限內在滲透壓方面可測定的速率持續進行，甚至當劑型經過胃腸道並且遇到具有顯著不同pH值的不同微環境也是如此。這類劑型的綜述可以在Santus和Baker的「滲透遞藥專利文獻綜述」(「Osmotic drug deliverya review of thepatent literature」)-《控釋雜誌》(Journal of Controlled Release)35(1995)1-21中找到，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。特別地，將下列本申請的受讓人ALZA Corporation所擁有的涉及滲透劑型的美國專利各自的全部內容引入本文3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397；和5,156,850。
附圖1為本發明緩釋滲透劑型的一個實施方案的透視圖。劑型10包括圍繞和封閉內部隔室(附圖1中未顯示出)的壁20。內部隔室含有藥芯組合物，它包括下文中更具體地描述的治療劑或其藥物上可接受的酸加成的鹽。壁20上配有至少一個用於連接內部隔室與外部使用環境的遞藥出口60。因此，在口服攝入劑型10後，流體通過壁20被吸入並且治療劑通過出口60釋放。
儘管附圖1中的優選幾何實施方案解釋了標準的雙凸面圓形片，但是幾何圖形可以包括為口服給藥，包括口含或舌下劑型設計的囊形膠囊形片劑、橢圓形、三角形和其它形狀。
附圖2為附圖1的剖示圖，它表示帶有內部隔室15的本發明的一個實施方案，其中內部隔室15含有本文稱作藥物層30的單一成分層，它包括與選擇的賦形劑的混合物的治療劑藥物31，所述賦形劑適合於增加藥物層30的溶解度並且為驅動來自外部環境的流體通過壁20提供滲透活性梯度以便在吸入流體時形成可遞送的治療劑。正如下文更具體地描述的，賦形劑包括本文稱作載體32的由水平虛線表示的合適的結構聚合物和本文稱作表面活性劑33並且由垂直虛線表示的合適的增溶劑。
藥物層30賦形劑可以進一步包括合適的潤滑劑34和如「x」符號表示的滲透活性劑osmagent 35和合適的粘合劑36。
在操作中，在口服攝入劑型10後，通過壁20的滲透活性梯度產生通過壁20被吸入的胃腸道水流體，由此在內部隔室內形成可遞送的治療藥物製劑，即溶液或混懸液。可遞送的藥物製劑在流體持續進入內部隔室時通過出口60釋放。當藥物製劑釋放出現時，流體被持續吸入，由此驅動持續釋放。在這種方式中，藥物以持續和連續方式在延長時間期限內釋放。
附圖3為附圖1的使用具有雙層結構的內部隔室15的備選實施方案的剖示圖。在該實施方案中，內部隔室15含有具有第一種成分藥物層30和第二種成分推擠層40的雙層壓制的芯。如上述對附圖1中所述藥物層30包括治療劑與選擇的賦形劑的混合物。
正如下文更具體地描述的，第二種成分推擠層40包括滲透活性成分，但不含任何活性治療劑。在推擠層40中的成分一般包括osmagent 42和一種或多種滲透聚合物41，它們具有相對大的分子量，在流體被吸入時表現出溶脹。在推擠層40中還可以包括額外的賦形劑，諸如粘合劑43、潤滑劑44、抗氧化劑45和著色劑46。第二種成分層40在本文中稱作可膨脹或推擠層，因為在流體被吸入時，滲透聚合物溶脹並且對第一種成分藥物層的中的可遞送藥物製劑形成推擠，由此促進藥物製劑從劑型中釋放。
在操作中，在口服攝入如附圖3中所示的劑型10後，通過壁20的滲透活性梯度使水流體通過壁20被吸入，由此使藥物層30形成可遞送的製劑並且同時使推擠層40中的滲透聚合物溶脹。可遞送的藥物層30通過出口60釋放，此時流體持續進入內部隔室15並且推擠層40持續溶脹。當藥物層30開始釋放時，流體持續被吸入並且推擠層持續溶脹，由此驅動持續釋放。在這種方式中，治療劑在延長時間期限內以持續和連續方式釋放。
如附圖2和3中所涉及的藥物層30包括治療劑與選擇的賦形劑的混合物。如涉及附圖3中所述推擠層40包括滲透活性成分，但不含任何治療劑。
本發明的藥物層30包括由三種成分形成的藥芯組合物治療有效量的治療劑31或其藥物上可接受的鹽、載體32和增溶表面活性劑33。
難溶性治療劑藥物可以包括任意難溶性治療劑或難溶性鹽或可溶性治療劑的衍生物。特別地，難溶性治療劑可以選自下列藥物組成的組中的成員醋硝香豆素、對乙醯氨基酚、acetazolaminde、醋奮乃靜、阿昔洛韋、沙丁胺醇、別嘌醇、aprazolam、阿替普酶、金剛烷胺(amantidine)、氨基比林、阿米洛利、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、阿莫西林、兩性黴素B、氨苄西林、阿撲嗎啡、阿司匹林、阿司咪唑、阿替洛爾、阿曲庫銨、阿託品、金諾芬、硫唑嘌呤、氨曲南、桿菌肽、巴氯芬、倍氯米松、貝那普利、苄氟噻嗪、倍他米松、比哌立登、比託特羅、溴隱亭、布克力嗪、布美他尼、丁丙諾啡、白消安、布託啡諾、卡屈嗪、骨化三醇、卡馬西平、卡比多巴、卡鉑、頭孢克洛、頭孢唑林、頭孢西丁、頭孢他啶、頭孢氨苄、氯黴素、氯氮、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯噻酮、氯唑沙宗、考來烯胺、考來烯胺、環丙沙星、西沙必利、順鉑、克拉黴素、氯馬斯汀、氯硝西泮、克黴唑、氯氮平、可待因、賽克力嗪、環己巴比妥、環胞菌素、阿糖胞苷、氯噻嗪、環磷醯胺、達卡巴嗪、地夫可特、地舍平、desanoside、去氧孕烯、去羥米松、地塞米松、右美沙芬、地佐辛、地西泮、雙氯芬酸、雙環胺、二氟尼柳、洋地黃毒苷、地高辛、二氫麥角胺、茶苯海明、地芬諾酯、雙嘧達莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多潘立酮、多培沙明、多沙唑嗪、多柔比星、多西環素、氟哌利多、依那普利、依諾昔酮、麻黃鹼、腎上腺素、ergotoloids、ergovine、紅黴素、艾司唑侖、雌二醇、乙炔雌二醇、依託度酸、依託泊苷、法莫替丁、非洛地平、芬氟拉明、非諾洛芬、芬太尼、非格司亭、非那雄胺、氟康唑、氟氫可的松、氟馬西尼、氟尼縮松、醋酸氟輕鬆、氟尿嘧啶、氟西汀、氟甲睪酮、氟奮乃靜、氟奮乃靜、氟比洛芬、氟他胺、氟替卡松、呋塞米、更昔洛韋、吉非貝齊、格列吡嗪、格列本脲、短桿菌肽、格拉司瓊、愈創甘油醚、胍那苄、胍那決爾、胍法辛、氟哌啶醇、肝素、後馬託品、肼屈嗪、氫氯噻嗪、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥嗪、莨菪鹼、異丁司特、布洛芬、硝酸異山梨酯、偽麻黃鹼、cholchicine、司考維林、黃體酮、納洛酮、丙米嗪、吲達帕胺、吲達帕胺、胰島素、異丙託銨、異卡波肼、異丙胺、異山梨醇、異維A酸、伊拉地平、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、左炔諾孕酮、左啡諾、利多卡因、林旦、碘塞羅寧、賴諾普利、鋰、洛美沙星、洛哌丁胺、氯雷他定、蘿拉西泮、洛伐他汀、洛沙平、馬布特羅、馬普替林、馬吲哚、美克洛嗪、甲羥孕酮、甲芬那酸、褪黑激素、哌替啶、美芬丁胺、美沙拉秦、美雌醇、甲地嗪、左美丙嗪、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氧沙林、甲氯噻嗪、哌甲酯、甲潑尼龍、甲睪酮、美西麥角、碘二甲箭毒、美託拉宗、雙唑泰栓、咪康唑、咪達唑侖、米力農、米諾環素、米諾地爾、絲裂黴素、嗎多明、莫米松、嗎啡、莫匹羅星、目羅他新、萘丁美酮、納多洛爾、納曲酮、新斯的明、尼卡地平、尼可地爾、菸鹼、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、呋喃妥因、硝酸甘油、諾氟沙星、制黴菌素、奧曲肽、氧氟沙星、奧美拉唑、奧沙普秦、奧沙西泮、羥考酮、羥苄利明、土黴素、紫杉醇、帕拉米松、帕羅西汀、匹莫林、青黴素、季戊四醇、噴他脒、噴他佐辛、培高利特、奮乃靜、非那吡啶、苯乙肼、苯巴比妥、酚苄明、苯妥英、毒扁豆鹼、匹莫齊特、吲哚洛爾、泊利噻嗪(polythizide)、普拉西泮、哌唑嗪、潑尼松龍、潑尼松、普羅布考、丙氯拉嗪、丙環定、丙泊酚、普萘洛爾、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶、奎尼丁、雷米普利、瑞西那明、利舍平、利福布汀、利福噴汀、respiridone、沙美特羅、舍曲林、西高苷、辛伐他汀、螺內酯、硫糖鋁、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲二唑、舒林酸、舒必利、他莫昔芬、坦度螺酮、替馬西泮、特拉唑嗪、特比萘芬、特康唑、特非那定、丁卡因、四環素、茶鹼、硫乙拉嗪、硫利達嗪、替沃噻噸、甲狀腺素、噻嗎洛爾、託吡酯、反苯環丙胺、曲唑酮、維A酸、曲安西龍、甲氧苄啶、三唑侖、三氯噻嗪、苯海索、三甲沙林、氯筒箭毒鹼、丙戊酸、維拉帕米、長春鹼、維生素B、華法林、齊多夫定和上述藥物的難溶性衍生物、前體藥物、異構體、溶劑合物和鹽。摻入本發明劑型中的這些藥物的劑量可以在1微克或1微克以下-約750毫克，尤其優選10mg-250mg。
這些藥物一般表現出的水溶性低於100mg/ml，本發明最優選表現出的水溶性低於50mg/ml的那些藥物。
治療劑的鹽包括任意藥物上可接受的鹽，包括那些由下列鹽組成的組中的成員代表的鹽陰離子鹽，諸如乙酸鹽、己二酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二酸四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、富馬酸鹽(fumerate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylreorinate)、海巴明、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸胺、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘；或陽離子鹽，諸如苄星青黴素、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉或鋅；或聚合物/藥物複合物，諸如環糊精化物(cyclodextrinates)、聚乙烯吡咯烷酮化物(polyvinylpyrrolidonates)等。
當藥物31以高劑量存在時，本發明藥物層30中的20％以上提供了難溶性藥物的溶解度有益的增加，從而形成了可遞送的藥物層30。另外，本發明提供了難溶性藥物可能增加的有益生物利用度，通過增加其溶解度和溼潤的表面以便與胃腸道黏膜更大的生物粘合併且增加藥物吸收來實現。增溶表面活性劑的溼潤特性還具有保護釋放的藥物和防止水凝膠載體團聚的作用，由此導致調配的藥物組合物更完全地鋪展在胃腸道可吸收的表面上，這種表面積的增加提供了更大的吸收表面積以便增加藥物吸收的速率和程度並且增加治療反應。此外，增溶表面活性劑可以將粘合性賦予調配的藥物/水凝膠，這種粘合性可以及時延長藥物/水凝膠與胃腸道可吸收黏膜的接觸，由此一旦遞送，就可提供更多的時間使藥物鋪展在其上並且被吸收。在另一種可能的有益作用中，增溶表面活性劑還可以增加黏膜對藥物分子的滲透性，這種滲透性的提高還可以導致藥物的生物利用度得到提高並且促進治療反應。
當本發明的藥物31以低於藥物層30的20％的低劑量存在時，本發明提供了難溶性藥物的有益增加的生物利用度，通過增加其溶解度和溼潤的表面以便與胃腸道黏膜更大的生物粘合黏膜表面的滲透性增加來實現。本發明藥物的溶解度增加、在黏膜組織上的表面接觸面積增加、與黏膜組織的接觸時間增加和黏膜組織對藥物分子的滲透性提高可以單獨或組合地提供藥物的總體治療增強作用。
藥物31在本文中以使用託吡酯為典型，它是難溶性的並且在治療上需要以高劑量遞送。該藥物屬於抗驚厥劑的治療類型，不過，它也對其它適應徵起治療作用。經測定，純託吡酯在37攝氏度的去離子水中的溶解度為13mg/ml。推薦的託吡酯療法包括以25-50mg/天為起始劑量，隨後每周遞增25-50mg，向上直到有效劑量。典型有效劑量可以達400mg/天。
正如Klaus Florey編輯的《藥物物質的分析特性》(AnalyticalProfiles of Drug Substances)第13卷(Academic Press，New York，1984)p 425中報導的，苯妥英的溶解度為0.02mg/ml。推薦的苯妥英療法為100mg劑量，每天3-4次。藥物的推薦劑量和給藥方案均描述在《臨床醫師參考書》(Physician′s Desk Reference)第56版(Medical Economics Company，New Jersey，2002)p.2595和2626中。
結構聚合物載體32包括親水性聚合物，它可對摻合物提供粘結性，由此可以製備耐久片。結構聚合物還可以在本發明遞藥系統的操作過程中提供具有粘性的水凝膠。這種粘性可以懸浮藥物顆粒以便在從劑型中遞送前促進藥物的部分或完全溶出。
如果本發明用於易蝕性基質應用，那麼對結構聚合物的分子量進行選擇，以便改變系統的浸蝕速率。高分子量聚合物用於產生緩慢的浸蝕速率和緩慢的藥物遞送，低分子量聚合物產生更為快速的浸蝕速率和更為快速的藥物釋放。高分子量與低分子量結構聚合物的摻合物產生中等的遞送速率。
如果本發明用於不可浸蝕的多孔基質，那麼對結構聚合物的分子量進行選擇，以便提供在基質孔內的具有粘性的水凝膠。這種粘性可以懸浮藥物顆粒以便在從劑型孔中遞送前在有增溶表面活性劑存在下促進藥物的部分或完全溶出。
載體32在藥物組合物中提供了提供活性劑受控遞送的親水性聚合物顆粒。這些聚合物的有代表性的實例為50,000-八百萬且更優選100,000-750,000數均分子量的聚(環氧烷烴)，包括聚(環氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(環氧丁烷)和聚(環氧己烷)；和40,000-1,000,000400,000數均分子量的聚(羧甲基纖維素)，以聚(羧甲基纖維素鹼金屬)、聚(羧甲基纖維素鈉)、聚(羧甲基纖維素鉀)、聚(羧甲基纖維素鈣)和聚(羧甲基纖維素鋰)為代表。藥物組合物可以包括9,200-125,000數均分子量的羥丙基烷基纖維素以促進劑型的遞送特性，如羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素為代表；和7,000-75,000數均分子量的聚(乙烯吡咯烷酮)以促進劑型的流動性。優選的那些聚合物為100,000-300,000數均分子量的聚(環氧乙烷)。尤其優選浸蝕胃環境的載體，即生物可蝕性載體。
可以摻入藥物層30的其它載體包括單獨使用或與其它osmagents聯用表現出足夠的滲透活性的碳水化合物。這類碳水化合物包括單糖類、二糖類和多糖類。有代表性的實例包括麥芽糖糊精(即通過穀物澱粉，諸如稻米或玉米澱粉水解產生的葡萄糖聚合物)和包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、zylitol等的糖類。優選的麥芽糖糊精為那些具有20或20以下右旋糖當量(DE)，優選約4-約20且通常為9-20的DE的麥芽糖糊精。已經發現具有9-12DE和約1,600-2,500分子量的麥芽糖糊精最為有用。
上述碳水化合物，優選麥芽糖糊精可以用於不添加osmagent的藥物層30，並且獲得了理想的治療劑從劑型中的釋放，同時在延長時間期限內提供了治療作用並且每天一次給藥持續達24小時。
本發明中用於滲透遞藥系統的結構聚合物的目前優選的濃度範圍在5-50重量百分比的聚氧乙烯200,000分子量(PolyoxN80)，尤其優選的範圍在5-15重量百分比。
藥物層30進一步包括治療上可接受的增溶劑，即由附圖2和附圖3中的垂直虛線表示的表面活性劑33。可接受的增溶劑包括例如，聚氧乙烯硬脂酸酯類，諸如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯和聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。用於形成溶解的藥物的表面活性劑的另一類為環氧乙烷/環氧丙烷/環氧乙烷的三嵌段共聚物，也稱作泊洛沙姆類。在該類表面活性劑中，表面活性劑分子與表面活性劑分子的環氧丙烷的疏水性中嵌段的親水性環氧乙烷末端用於可藥物溶解和懸浮於可用泵抽吸的水凝膠中。這些表面活性劑在室溫下為固體。在室溫下為固體的其它有用的表面活性劑包括失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)、聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蠟衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蠟衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、含有丁羥茴醚的聚氧乙烯2鯨蠟基醚、聚氧乙烯10鯨蠟基醚、聚氧乙烯20鯨蠟基醚、聚氧乙烯2硬脂醯醚、聚氧乙烯10硬脂醯醚、聚氧乙烯20硬脂醯醚、聚氧乙烯21硬脂醯醚、聚氧乙烯20油醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、棕櫚山梨坦、硬脂山梨坦、三硬脂山梨坦、聚氧乙烯4山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨糖醇三硬脂酸酯、磷脂類和磷脂脂肪酸衍生物，諸如卵磷脂類；丙二醇一酯類和單酸甘油酯類，諸如氫化棕櫚油單酸甘油酯、氫化大豆油單酸甘油酯、氫化棕櫚硬脂單酸甘油酯、氫化植物單酸甘油酯、氫化棉子油單酸甘油酯、精製的棕櫚油單酸甘油酯、部分氫化的大豆油單酸甘油酯、棉子油單酸甘油酯向日葵油單酸甘油酯、向日葵油單酸甘油酯、芸苔油單酸甘油酯、琥珀醯化單酸甘油酯類、乙醯化單酸甘油酯、乙醯化植物油單酸甘油酯、乙醯化氫化椰子油單酸甘油酯、乙醯化氫化大豆油單酸甘油酯、甘油單硬脂酸酯、與氫化大豆油的單酸甘油酯類、與氫化棕櫚油的單酸甘油酯類、琥珀醯化單酸甘油酯類和單酸甘油酯類、單酸甘油酯類菜籽油、單酸甘油酯類和棉子油、與丙二醇一酯硬脂醯乳酸鈉二氧化矽的單酸甘油酯類、二脂醯甘油酯類、甘油三酯類、糖酯表面活性劑等。任意的上述表面活性劑海可以包括可選添加的防腐劑，諸如丁羥茴醚和檸檬酸。此外，表面活性劑分子上的任意烴鏈可以為飽和或不飽和的、氫化的或未氫化的。
尤其優選的表面活性劑族為泊洛沙姆表面活性劑，它們為環氧乙烷∶環氧丙烷∶環氧乙烷的a∶b∶a三嵌段共聚物。「a」和「b」代表聚合物鏈的各嵌段的單體單元的平均數。這些表面活性劑商購自BASFCorporation of Mount Olive，New Jersey；它們為不同分子量形式並且具有不同值的「a」和「b」嵌段。例如，LutrolF127具有9,840-14,600的分子量並且其中「a」約為101且「b」約為56；Lutrol F87表示分子量為6,840-8,830，其中「a」為64且「b」為37；Lutrol F108表示平均分子量為12,700-17,400，其中「a」為141且「b」為44，並且Lutrol F68表示平均分子量為7,680-9,510，其中「a」具有約80的值且「b」具有約27的值。
其它特別優選的表面活性劑為糖酯表面活性劑，它們為脂肪酸的糖酯類。這類糖酯表面活性劑包括糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯類、三酯類、四酯類或其混合物，不過，最優選一酯類和二酯類。優選糖脂肪酸一酯類包括含有6-24個碳原子的脂肪酸，它們為直鏈或支鏈的或飽和或不飽和的C6-C24脂肪酸。C6-C24脂肪酸包括任意子範圍或組合的C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23和C24。這些酯類優選自硬脂酸酯類、山酸酯類、cocoates、花生四烯酸酯類、棕櫚酸酯類、肉豆蔻酸酯類、月桂酸酯類、carprates、油酸酯類、月桂酸酯類及其混合物。
優選糖脂肪酸一酯包括至少一種糖單位，諸如蔗糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖。甘露糖。半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨醇、海藻糖或甲基葡萄糖。最優選二糖酯類，諸如蔗糖酯類，並且包括蔗糖cocoate、蔗糖一辛酸酯、蔗糖一癸酸酯、蔗糖單-或二月桂酸酯、蔗糖單肉豆蔻酸酯、蔗糖單-或二棕櫚酸酯、蔗糖單-和二硬脂酸酯、蔗糖單-、二-或三油酸酯、蔗糖單-或二亞油酸酯、蔗糖聚酯類，諸如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯和混合的酯類，諸如蔗糖棕櫚酸酯/硬脂酸酯。
這些糖酯表面活性劑的特別優選的實例包括那些由Parsippany，NJ的Croda hic公司在Crodesta F10、F50、F160和F110名稱下銷售的產品，表示包括蔗糖硬脂酸酯類的使用諸如美國專利US3,480,616中所述控制酯化度的方法生產的各種一-、二-和一/二酯混合物。這些優選的糖酯表面活性劑提供了易於壓片和無汙斑制粒的附加有益性。這些糖酯表面活性劑海可以提供與以託吡酯為典型的基於糖的治療劑的強化相容性。
應用還可以由Mitsubishi公司在Ryoto糖酯類名稱下，例如在相當於20％一酯和80％二-、三-和聚酯形成的蔗糖二十二碳酸酯的參比物B370名稱下銷售的某些產品構成。應用還可以由Goldschmidt公司在「Tegosoft PSE」名稱下銷售的蔗糖單-和二棕櫚酸酯/硬脂酸酯構成。應用還可以由這些不同產品的混合物構成。糖酯還可以存在於與另一種來源於糖的化合物的混合物中；並且優選的實例包括由ICI公司在「Arlatone 2121」名稱下銷售的失水山梨糖醇硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯(cocoate)的混合物。其它糖酯類包括例如葡萄糖三油酸酯、半乳糖二-、三-、四-或五油酸酯、阿拉伯糖二-、三-或四亞油酸酯或木糖二-、三-或四亞油酸酯或其混合物。脂肪酸的其它糖酯類包括甲基葡萄糖的酯類，包括由Goldschmidt公司在Tegocare 450名稱下銷售的甲基葡萄糖和聚甘油-3的二硬脂酸酯。還可以包括葡萄糖或麥芽糖一酯類，諸如甲基O-十六醯基-6-D-糖苷和O-十六醯基-6-D-麥芽糖。某些其它糖酯表面活性劑包括脂肪酸和糖的氧乙烯化酯類，包括氧乙烯化衍生物，諸如由Amerchol公司在「Glucamate SSE20」名稱下銷售的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。
包括固體表面活性劑及其特性的表面活性劑資源獲自的《McCutcheon氏試劑與乳化劑》(McCutcheon’s Detergents和Emulsifiers)，International Edition 1979和《McCutcheon氏試劑與乳化劑》(McCutcheon’s Detergents和Emulsifiers)，North AmericanEdition 1979。有關固體表面活性劑的特性的其它詳細資源包括BASFTechnical Bulletin Pluronic Tetronic表面活性劑s 1999和來自ICIAmericas Bulletin 0-1 10/805M的《表面活性劑的一般特性》(GeneralCharacteristics of Surfactants)以及Eastman Food EmulsifiersBulletin ZM-1K 1993年10月。
在這些參考文獻中製成表的表面活性劑的特性之一為HLB值或親水親油平衡值。該值代表了表面活性劑分子的相對親水性和相對疏水性。一般來說，HLB值越高，則表面活性劑的親水性越大，而HLB值越低，則疏水性越大。就Lutrol分子而言，例如環氧乙烷部分代表親水性部分，而環氧丙烷部分代表疏水性部分。Lutrol F127、F87、F108和F68的HLB值分別為22.0、24.0、27.0和29.0。優選的糖酯表面活性劑提供了約3-約15的HLB值。最優選的糖酯表面活性劑Crodesta F160的特徵在於具有14.5的HLB值。
表面活性劑一般具有極低的粘結性並且由此無法壓製成硬的耐久性片劑。此外，表面活性劑在標準溫度和條件下為液體、糊或蠟狀固體的物理形式並且不適合於壓片的口服藥物劑型。令人意外地發現上述表面活性劑通過提高以高劑量遞送的低溶解度藥物的溶解度和潛在生物利用度而在本發明中起作用。
表面活性劑33可以為一種表面活性劑或多種表面活性劑的摻合物。選擇表面活性劑，使得它們具有促進藥物溶出和提高藥物溶解度的值。可以將高HLB表面活性劑與低HLB表面活性劑摻合而獲得它們之間的淨HLB值，條件是特定的藥物需要中間的HLB值。根據遞送藥物的不同選擇表面活性劑33，以便使用合適的HLB等級。
本發明包括使合適的固體表面活性劑或表面活性劑摻合物與特定藥物活性劑匹配的方法，以便產生增溶的芯或本發明的S-芯。該方法包括製備跨越HLB值範圍和濃度範圍的表面活性劑的水溶液。然後將過量的藥物活性劑加入到表面活性劑溶液中且然後通過合適的分析方法測定藥物活性劑的飽和溶解度，諸如紫外線光譜法、色譜法或重量分析法。然後將溶解度值作為HLB的函數和表面活性劑濃度的函數繪圖。圖中在不同濃度下產生的溶解度的最大點顯示了用於本發明S-芯的固體表面活性劑或表面活性劑摻合物。
在那些用一種以上藥物層構成的的遞藥系統中，兩層或多層藥物層之間的藥物濃度梯度一般在1.0-2.0。當與在某些藥物與表面活性劑比例下應用合併時，該比例可以用於獲得可接受的上升釋放速率特性作為目標。
藥物與表面活性劑之比在藥物層中一般在約0.5∶1-約2.0∶1的範圍以獲得功能性釋放速率特性。
各種加工技術可以用於提高藥物層30中藥物與表面活性劑33之間混合的均勻性。在一種方法中，各自將藥物與表面活性劑微粉化成低於約200微米的標稱顆粒大小。可以使用標準微粉化方法，諸如氣流粉碎、冷凍研磨、砂磨等。或者，可以將藥物與表面活性劑溶於常用溶劑而產生分子水平的混合併且共乾燥成均勻團塊。可以將所得團塊研磨並且過篩成自由流動的粉末。可以通過溼團過篩或使用結構聚合物載體的流化床制粒將所得自由流動的粉末制粒而形成本發明的藥物顆粒。或者，可以將藥物31與表面活性劑33在升溫下彼此熔化以便將藥物包囊在表面活性劑中且然後冷凝至室溫。可以研磨所得固體，進行大小分級並且使用結構聚合物載體制粒。
在另一種生產方法中，可以將藥物與表面活性劑溶於常用溶劑或溶劑摻合物並且噴霧乾燥成共沉澱物，通過使用流化床加工或溼團過篩的標準制粒加工將其摻入結構聚合物。在另一種生產方法中，可以將藥物與表面活性劑溶於常用溶劑或溶劑摻合物，將該藥物/表面活性劑溶液在流化床制粒法中直接噴在結構聚合物載體上。
藥物層30中配製的結構聚合物載體32與表面活性劑33的量必須適當選擇和控制。過量的結構聚合物載體32產生水化的藥物層，它過於發粘而無法從劑型中通過出口60遞送，而過小的載體32無法提供足夠的功能性粘度以控制遞送。不足水平的結構聚合物載體32還可能產生生產問題，即片劑因不具有足夠的結構完整性而不耐因磨損或物理損耗導致的剝落和降解。類似地，過多的表面活性劑33產生了片芯的結構不穩定性，而過小無法使藥物層30的充分增溶以使其形成可遞送的溶液或混懸液。結構聚合物載體32在藥物層30中的量應為1％-80％重量，優選1％-50％，更優選5％-50％且更優選10％-40％。在特定的實施方案中，結構聚合物的量為組合物重量的5％-15％。表面活性劑33在劑型中的量應為1％-50％並且優選5％-40％。低藥物劑量需要較高範圍的結構聚合物載體用量，而較高藥物劑量需要較低範圍的結構聚合物載體劑量。
劑型30可以進一步包括由附圖2和附圖3中的水平波狀線表示的潤滑劑34。在片劑生產過程中使用潤滑劑是為了防止粘衝壁或衝頭面。典型的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂醯醇富馬酸鈉和棕櫚酸鎂或這類潤滑劑的摻合物。治療組合物中存在的潤滑劑的量為0.01-20mg。
藥物層30可以進一步包括由附圖2和附圖3中的小圓圈表示的治療上可接受的乙烯基聚合物粘合劑36。乙烯基聚合物包括5,000-350,000的平均分子量，以選自下列物質組成的組中的成員為代表聚-n-乙烯基醯胺；聚-n-乙烯基乙醯胺；聚(乙烯吡咯烷酮)，也稱作聚-n-乙烯吡咯烷酮；聚-n-乙烯基己內酯；聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮；和與選自下列物質組成的組中的成員的聚-N-乙烯吡咯烷酮共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基氟、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。劑型10和治療組合物包括0.01-40mg的粘合劑或用作粘合劑的乙烯基聚合物。其它粘合劑的代表包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、澱粉和明膠。
藥物層30為通過將載體、表面活性劑和藥芯組合物壓製成一層並且將推擠組合物壓製成相互接觸的另一層而形成的乾燥組合物。
藥物層30作為含有治療劑、載體和表面活性劑的混合物形成，當接觸使用環境中的生物流體時，提供可以通過推擠層的作用調配的化合物淤漿、溶液或混懸液。可以按照本發明的樣式和方式，通過產生用於製造藥物層，一般為含有化合物的芯中使用的藥物尺寸和附帶聚合物尺寸的粉碎由顆粒形成藥物層。用於生產顆粒的方式包括制粒、噴霧乾燥、過篩、凍幹、壓碎、研磨、氣流粉碎、微粉化和切碎以便產生預計的微米顆粒大小。可以通過尺寸減小設備實施所述方法，諸如微型研磨機、流體能量研磨機、研磨機、滾筒輾粉機、錘磨機、磨碎機、滾碾機、球磨機、振動球磨機、衝擊式粉磨機、離心式粉碎機、粗壓碎機和細碎機。可以通過過篩測定顆粒大小，包括格篩、平板篩、振動篩、旋筒篩、搖動篩、振動篩和往復式篩。用於製備藥物和載體顆粒的方法和設備披露在下列文獻中《Remington氏藥物科學》(Pharmaceutical Sciences，Remington)，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；《化學工程師手冊》(Chemical Engineers Handbook)，Perry，6th Ed.，pp.21-13-21-19(1984)；《藥物科學雜誌》(Journalof Pharmaceutical Sciences)，Parrot，Vol.61，No.6，pp.813-829(1974)；和《化學工程師》(Chemical Engineer)，Hixon，pp.94-103(1990)。
藥物層30可以進一步包括崩解劑。崩解劑可以選自澱粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠以及交聯澱粉、纖維素和聚合物。有代表性的崩解劑包括玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、交聯羧甲基纖維素、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、矽酸鎂鋁HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素、藻酸、瓜爾膠、低取代的羥丙基纖維素、微晶纖維素等。
藥物層中可以提供1μg-750mg/劑型用量的治療劑，優選1mg-500mg/劑型或10mg-250mg。在其它優選的實施方案中，治療劑的提供量為10mg-400mg/劑型或25-400mg/劑型，這取決於治療劑和必須維持在遞送期限，即在連續給予所述劑型之間所需的劑量水平。更一般的情況是，劑型中裝載的化合物為個體提供了20mg-350mg且更通常的是40mg-200mg/天劑量的化合物。一般來說，如果需要超過200mg/天的總藥物劑量，那麼必須同時給予多個單位的劑型以提供所需的藥物量。
作為具有本文所述治療化學的化合物中有代表性的化合物，一般給予約25-50mg/天的起始劑量的即刻釋放託吡酯以治療癲癇。該方案持續1周期限。然後對患者的給藥劑量根據耐受性的不同每周以25-50mg/天的增量逐步增加，直到達到有效劑量。已經將用於該適應徵的有效劑量範圍測定一般約為400mg/天。
作為具有本文所述治療化學的化合物中有代表性的化合物，一般給予約100mg/天的起始劑量的即刻釋放苯妥英，每天分2或4次劑量給藥。已經將用於該適應徵的有效劑量範圍測定一般約為200mg/天-400mg/天。觀察耐受性並且在增加至200mg，每天3次的方案的劑量中的10次結果的起始劑量內對額外臨床作用的需求。
推擠層40如附圖3中解釋包括與第一種成分藥物層30接觸的分層排列的替代組合物。推擠層40包括滲透聚合物41，它可吸入水或生物流體並且溶脹以便將藥物組合物推擠過裝置的出口。推擠合適的吸入特性的聚合物在本文中可以稱作滲透聚合物。滲透聚合物為可溶脹的親水性聚合物，它們與水和水生物流體接觸或膨脹至較高程度，一般表現出2-50倍的體積增加。滲透聚合物可以為非交聯或交聯的。
推擠層40包括由附圖3中的「V」符號表示的20-375mg的滲透聚合物41。層40中的滲透聚合物41具有高於藥物層20中滲透聚合物32的分子量。
吸入流體的替代聚合物的代表包括選自下列物質中的成員一百萬-一千五百萬數均分子量的聚(環氧烷烴)，以500,000-3,500,000數均分子量的聚(環氧乙烷)和聚(羧甲基纖維素鹼金屬)為代表，其中鹼金屬為鈉、鉀或鋰。用於配製推擠-替代組合物的額外聚合物的實例包括滲透聚合物，它們包括形成水凝膠的聚合物，諸如Carbopol酸性羧基聚合物，即與聚烯丙基蔗糖交聯的丙烯酸聚合物，也稱作羧聚乙烯；和具有250,000-4,000,000分子量的羧基乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯醯胺類；交聯水可溶脹性茚馬來酸酐聚合物；具有80,000-200,000分子量的Good-rite聚丙烯酸；由縮合的葡萄糖單元作業場的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖類，諸如二酯交聯的polygluran等。現有技術中已知形成水凝膠的有代表性的聚合物授權給Hartop的美國專利US 3,865,108；授權給Manning的美國專利US4,002,173；授權給Michaels的美國專利US4,207,893；和《常用聚合物手冊》(Handbook of Common Polymers)，Scott和Roff，ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH。
推擠層40包括0-75mg且目前是5-75mg滲透有效化合物osmagent 42，由附圖3中的大圓圈表示。滲透有效化合物也稱作osmagents和滲透有效溶質。可以在劑型中的藥物層和推擠層中發現的Osmagents 42為那些表現出通過壁20的滲透活性梯度的物質。合適的osmagents包括選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸二氫鉀、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、無機鹽、有機鹽和碳水化合物的成員。
推擠層40可以進一步包括附圖3中的三角形代表的治療上可接受的聚合物43。乙烯基聚合物包括5,000-350,000粘度平均分子量，以選自下列物質組成的組中的成員為代表聚-N-乙烯基醯胺；聚-N-乙烯基乙醯胺；聚(乙烯吡咯烷酮)，也稱作聚-N-乙烯吡咯烷酮；聚-N-乙烯基己內酯；聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮；和與選自下列物質組成的組中的成員的聚-N-乙烯吡咯烷酮共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基氟、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。推擠層含有0.01-25mg乙烯基聚合物。
推擠層40可以進一步包括由附圖3中的垂直波狀線確定的0-5mg無毒性著色劑或染料46。著色劑35包括Food and DrugAdministration Colorant(FD C)，諸如FD C1號藍色染料、FD C4號紅色染料、紅氧化鐵、黃氧化鐵、二氧化鈦、碳黑和靛藍。
推擠層40可以進一步包括由附圖3中的半圓圈確定的潤滑劑44。典型的潤滑劑包括選自下列物質組成的組中的成員硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鈉、棕櫚酸鈣、月桂酸鈉、蓖麻油酸鈉和亞油酸鉀和這類潤滑劑的摻合物。推擠層40中包括的潤滑劑的量為0.01-10mg。
推擠層40可以進一步包括由附圖3中的斜線表示的抑制包括組分的可膨脹製劑40氧化的抗氧化劑45。推擠層40包括0.00-5mg抵抗氧化劑。有代表性的抗氧化劑包括選自下列物質組成的組中的成員抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁羥茴醚、2和3種叔丁基-4-羥基茴香醚、丁化羥基甲苯、異抗壞血酸鈉、dihydroguaretic acid、山梨酸鉀、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和棓酸丙酯的混合物。
附圖4描繪了本發明包括附圖3劑型上藥物31的外包衣層50的本發明優選實施方案。附圖4的劑型10包括劑型10壁20的外表面上的外包衣層50。外包衣層50為包括1μg-200mg藥物31和5-200mg治療上可接受的載體的治療組合物，所述藥物上可接受的載體選自烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥丙基烷基纖維素組成的組。外包衣層以甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丁基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基丁基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙烯接枝共聚物等為代表。在外包衣層50在有胃腸液存在下溶解或進行溶出並且同時將藥物31遞送入胃腸道以便即刻治療時，外包衣層50即刻提供了療法。外包衣層50中的藥物31可以與藥物層30中的藥物31相同或不同。
適合於生產劑型成分的典型溶劑包括對用於系統中的材料不具有不良損害的水或惰性有機溶劑。這些溶劑廣泛包括選自下列溶劑組成的組中的成員含水溶劑、醇類、酮類、酯類、醚類、脂族烴類、滷代溶劑、環脂族化合物、芳族化合物、雜環溶劑及其混合物。典型溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇一乙醚、乙二醇一乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環己烷、環辛烷、苯、甲苯、naphta、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有無機鹽，諸如氯化鈉、氯化鈣等的含水溶劑及其混合物，諸如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇以及二氯乙烷和甲醇。
形成壁20是為了可對外部流體，諸如水和生物流體通道透過並且基本上不能透過藥物31、osmagent、滲透聚合物等的通道。照此，它是半透性的。用於形成壁的選擇性半透性組合物基本上為不能浸蝕的並且它們在劑型的壽命中基本上不溶於生物流體。
用於形成壁20的有代表性的聚合物包括半透性均聚物、半透性共聚物等。這類材料包括纖維素酯類、纖維素醚類和纖維素酯-醚類。纖維素聚合物具有其包括大於0-3的脫水葡萄糖單元的取代度(DS)。取代度(DS)指的是開始存在於被取代基取代或轉化成另一種基團的脫水葡萄糖單元上的羥基平均數。脫水葡萄糖單元可以部分或完全被如下基團取代諸如醯基、鏈烷醇、鏈烯基、芳醯基、烷基、烷氧基、滷素、烷羰基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成半透性聚合物的基團等，其中有機部分含有1-12個碳原子並且優選1-8個碳原子。
半透性組合物一般包括選自下列物質組成的組中的成員纖維素醯化產物、纖維素二醯化產物、纖維素三醯化產物、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、一-、二-和三-纖維素烷基化物(alkanylates)、一-、二-和三-鏈烯基化物(alkenylates)、一-、二-和三-芳醯基化物等。典型的聚合物包括具有1.8-2.3DS和32-39.9％乙醯基含量的乙酸纖維素；具有1-2DS和21-35％乙醯基含量的二乙酸纖維素；具有2-3DS和34-44.8％乙醯基含量的三乙酸纖維素等。更具體的纖維素聚合物包括具有1.8DS和38.5％丙醯基含量的丙酸纖維素；具有1.5-7％乙醯基含量和39-42％乙醯基含量的乙酸纖維素；具有2.5-3％乙醯基含量、39.2-45％平均丙醯基含量和2.8-5.4％羥基含量的乙酸纖維素；具有1.8DS、13-15％乙醯基含量和34-39％丁醯基含量的乙酸纖維素；具有2-29％乙醯基含量、17-53％丁醯基含量和0.5-4.7％羥基含量的乙酸丁酸纖維素；具有2.6-3DS的纖維素三醯化物，諸如三戊酸纖維素、cellulose trilamate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；具有2.2-2.6DS的纖維素二酯類，諸如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸纖維素等；和混合的纖維素酯類，諸如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸辛酸、乙酸庚酸纖維等。已知半透性聚合物記載在美國專利US4,077,407中，並且可以通過《聚合物科學與技術百科全書》(Encyclopedia of Polymer Science and Technology)Vol.3，pp.325-354(1964)，Interscience Publishers me.，New York，NY中所述操作步驟合成它們。
用於形成外壁20的其它半透性聚合物包括纖維素乙醛二甲基乙酸酯；纖維素乙酸酯乙基氨基甲酸酯；纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯；纖維素二甲氨基乙酸酯；半透性聚醯胺；半透性聚氨基甲酸酯類；半透性磺酸酯聚苯乙烯類；通過陰離子與陽離子共沉澱形成的交聯選擇性半透性聚合物，諸如披露美國專利US 3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142中；半透性聚合物，如披露在Loeb等的美國專利US 3,133,132中；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)；半透性聚(乙烯基苄基三甲基銨氯化物)；和表現出10-5-10-2流體滲透性(cc.mil/cmhr.Atm)的半透性聚合物，表示為每個大氣壓下通過半透性壁的靜壓或滲透壓差。本領域在下列文獻中已知所述聚合物美國專利US3,845,770；3,916,899和4,160,020；和《常用聚合物水層》(Handbook of Common Polymers)，Scott和Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH。壁20可以可選地作為兩次或多層形成，諸如美國專利US 6,210,712中所述。
壁20還可以包括流量調節劑。流量調節劑為加入以便有助於調節流體滲透性或通過壁20的流量的化合物。流量調節劑可以為流量促進劑或流量減少劑。可以預先選擇該試劑以便增加或減少液體流量。使對流體，諸如水的滲透性顯著增加的試劑通常基本上為親水性的，而那些對流體，諸如水產生顯著減少的試劑基本上為疏水性的。壁中的調節劑在摻入其中時的量一般約為0.01％-20％重量或更多。流量調節劑可以包括多元醇類、聚(亞烷基)二醇類、聚亞烷基二醇類、亞烷基二醇的聚酯類等。典型的流量促進劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量乙二醇類，諸如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亞烷基二醇類，諸如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇類，諸如1，3-丁二醇、1，4-戊二醇、1，4-己二醇等；亞烷基三醇類，諸如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯類，諸如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯類等。目前優選的流量促進劑包括稱作Lutrols的丙二醇的雙官能嵌段共聚物聚氧化烯衍生物的組。有代表性的流量減少劑包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基取代的鄰苯二甲酸酯類，諸如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和[鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯]、鄰苯二甲酸芳基酯，諸如鄰苯二甲酸三苯酯和丁基苄基鄰苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯酯、檸檬酸三乙酯、Eudragit；不溶性鹽，諸如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物，諸如氧化鈦；粉末、顆粒等形式的聚合物，諸如聚苯乙烯、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯和聚碸；酯類，諸如被長鏈烷基酯化的檸檬酸酯類；惰性和基本上不透水的填充劑；與基於測定方成壁材料相容的樹脂等。
其它材料可以包括在用於傳遞軟弱性和伸長性的半透性壁材料中，以使壁20脆性較低並且提供撕裂強度。合適的材料包括鄰苯二甲酸增塑劑，諸如鄰苯二甲酸二苄酯、鄰苯二甲酸二己酯、丁基辛基鄰苯二甲酸酯、6-11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯類、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類，諸如三醋精；檸檬酸酯類，諸如檸檬酸三乙酯、壬二酸二辛酯、環氧化樹脂酸酯、苯三酸三異辛酯、苯三酸三異壬酯、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、環氧化大豆油等。增塑劑在壁中的量在摻入其中時約為0.01％-20％重量或更高。
衣鍋包衣可以便利地用於形成完整劑型的壁。在衣鍋包衣系統中，通過在旋轉衣鍋中翻滾的同時，將合適的壁組合物連續噴在壓制的單或雙層芯上而使壁20的成壁組合物沉積，所述單或雙層芯包括用於單層芯的藥物層或用於層壓芯的藥物層和推擠層。因衣鍋在商業化規模上的可用性而使用它。其它技術可以用於給壓制的芯包衣。一旦包衣，在強制熱空氣箱中或在溫度和溼度受控的烘箱內乾燥壁以便釋放用於生產的溶劑的劑型。乾燥條件便利地基於可利用的設備、環境條件、溶劑、包衣材料、包衣厚度等進行選擇。
還可以使用其它包衣技術。例如，可以使用空氣懸浮操作步驟在一種技術中形成劑型的壁或多個壁。這種操作步驟由在溫熱空氣和半透性壁形成組合物流中懸浮和翻滾壓制單或雙層芯組成，直到所述壁被施加在芯上。空氣懸浮操作步驟充分適合於獨立地形成劑型的壁。空氣懸浮操作步驟描述在下列文獻中美國專利US 2,799,241；《美國藥物協會雜誌》(J.Am.Pharm.Assoc.)，Vol.48，pp.451-459(1959)；和文獻同上，Vol.49，pp.82-84(1960)。還可以使用Wurster空氣懸浮包衣鍋，例如使用二氯甲烷與甲醇的摻合物作為成壁材料的共溶劑給劑型包衣。可以使用共溶劑應用Aeromatic空氣懸浮包衣鍋。
通過標準技術生產本發明的劑型。例如，可以通過溼法制粒技術生產劑型。在溼法制粒技術中，使用有機溶劑，諸如變性無水延長作為制粒流體摻合藥物、載體和表面活性劑。可以將剩餘的組分溶於部分制粒流體，諸如上述溶劑，並且通過在摻合機中連續混合將這種稍後製備的溶液緩慢加入到藥物摻合物中。加入制粒流體，直到產生釋摻合物，然後將釋團壓過烘箱支架上的預定篩。將該摻合物在24℃-35℃下和強制熱空氣箱內乾燥18-24小時。然後將乾燥的顆粒過篩。接下來將硬脂酸鎂或另一種合適的潤滑劑加入到藥物顆粒中並且將該顆粒放入研磨缸且在瓷製球磨罐上混合達10分鐘。例如，在Manesty壓製機或Korsch LCT壓製機中將組合物壓製成層。就雙層芯而言，壓制含藥物的層並且如果包括以類似方式製備的推擠層組合物的溼摻合物，那麼將其相對於含藥物的層壓制。中間層的壓制一般在約50-100牛頓壓力下進行。最終階段的壓制一般在3500牛頓或3500牛頓以上，通常為3500-5000牛頓的壓力下進行。使單或雙層壓制的芯進料入乾燥包衣機，例如Kilian乾燥包衣壓製機且隨後用如上所述壁材料包衣。一般在Korsch多層壓製機上將類似的操作步驟用於用推擠層和一種以上藥物層生產的那些芯。
在劑型的藥物層末端上鑽一個或多個出口或孔口，並且可以將可以為著色的(例如歐巴代著色包衣材料)或透明的(例如OpadryClear)可選水溶性外包衣層給劑型包衣而得到最終的劑型。
在另一種生產方法中，摻合包括藥物和其它組分的藥物層並且壓製成固體層。該層具有相當於該層佔據劑型的面積的內部尺寸的尺寸，並且它還具有相當於第二給壓層(如果包括)的尺寸一般形成彼此接觸的排列。還可以通過常規方法，諸如球磨、壓延、攪拌或軋制將藥物和其它組分與溶劑摻合併且混合成固體或半固體形式且然後壓製成預先選擇的形狀。如果包括滲透聚合物組合物層，那麼接下來使其按照類似方式與藥物層接觸。可以通過常規的雙層壓制技術製成分層的藥物製劑和滲透聚合物層。然後可以用如上所述半透性壁材料給壓制的芯包衣。
可以使用的另一種生產方法包括在流化床制粒機中摻合各層用的粉狀組分。在制粒機中將粉狀組分乾燥摻合後，將制粒流體，例如在水中的聚(乙烯吡咯烷酮)噴在粉末上。然後在制粒機中乾燥包衣的粉末。該過程可以在添加制粒流體的同時使其中存在的所有組分成粒。在乾燥顆粒後，使用摻合機，例如V-型摻合機或運輸摻合機將潤滑劑，諸如硬脂酸或硬脂酸鎂混合成顆粒。然後按照上述方式壓制顆粒。
在各劑型中配有出口60。出口60與壓制的芯共同運轉以便從劑型中均勻釋放藥物。可以在劑型生產過程中或流體使用環境中由劑型遞藥過程中製成出口。
出口60可以包括由浸蝕、溶解或從外壁浸出的物質或聚合物形成或可由其形成的孔口而由此形成出口。所述物質或聚合物可以包括例如，在半透性壁中的易蝕性聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；膠質絲；水-可除去的聚(乙烯醇)；可浸出的化合物，諸如選自無機鹽和有機鹽、氧化物和碳水化合物組成的組的流體可除去的成孔物。
可以通過浸出選自下列物質組成的組的成分形成出口或多個出口山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉和甘露糖醇，從而形成具有均勻釋放尺寸的孔-出口。
所述出口可以具有任意形狀，諸如圓形、三角形、正方形、橢圓形等，以使藥物的均勻計量的劑量從劑型中釋放。
劑型可以由劑型中一個或多個彼此分開的出口或一個或多個表面構成。
通過半透性壁的鑽孔，包括機械和雷射鑽孔可以用於形成出口。這類出口和用於形成這類出口的設備披露在下列文獻中Theeuwes和Higuchi的美國專利US3,916,899；和Theeuwes等的美國專利US4,088,864。目前優選使用單一出口。
來自本發明的釋放提供了24小時內的有效療法。該劑型在使用可選的即刻釋藥外包衣層遞送和受控釋藥持續遞送後的約16-24小時釋放藥物31，此後直到芯停止釋藥為止。
有代表性的劑型具有大於10小時的T70值並且釋放託吡酯約16小時以上的持續時間期限。在給藥後的約2小時內，不同的劑型各自從芯中以均勻零級或均勻上升速率釋放託吡酯，這取決於藥物層和推擠層的組成，所述釋放速率可持續約8-14小時或更長的延長時間期限。在延長遞送期限後，藥物被持續遞送幾小時以上，直到劑型用盡或從GI道排出為止。
在本發明每天一次劑型的雙層實施方案中，所述劑型具有約15-18小時並且優選約17小時的T70並且提供釋放託吡酯至少約24小時的連續時間期限。在給藥後約2小時內，託吡酯以持續延長時間期限的釋放速率被釋放。在該均勻釋放速率的延長期限後，藥物釋放持續幾小時以上，直到劑型用盡為止。
本發明的劑型在延長時間期限內表現出持續釋藥，所述時間期限包括藥物以如在諸如本文所述標準釋放速率試驗中測定的均勻釋放速率被釋放時的延長時間。
使用適合於在至少約12小時，優選14小時或14小時以上的延長時間期限內以約1％/小時-約12％/小時的不同釋放速率釋放化合物的劑型實施該方法。
優選通過對個體每天一次口服給予治療用劑型來實施上述方法。
生產本發明劑型的優選方法一般描述在下文中的實施例中。除非另有說明，所有百分比均為重量百分比。
本發明實施例的描述下列實施例用於解釋本發明並且不應將它們視為以任何方式限定本發明的範圍，因為這些實施例及其它等同技術方案對本領域技術人員而言可以根據本說明書、附圖和附帶的權利要求顯而易見。
實施例1實施本發明的方法如下製備本發明的藥物層。製備5種表面活性劑的水溶液。選擇的表面活性劑為4種等級的環氧乙烷/環氧丙烷/環氧乙烷(Lutrol級F127、F87、F108和F68)和PEG-40硬脂酸酯(Myrj 52)。以1、5和15重量百分比的濃度製備溶液。如果必要，將含水的表面活性劑摻合物冷卻以便促進在劑型藥物溶解度研究前表面活性劑完全溶解。每種表面活性劑具有不同的HLB值並且在16.9-29個HLB單位範圍內。
然後在37℃的水浴中使表面活性劑水溶液平衡至恆溫。隨後在攪拌的同時緩慢加入純託吡酯藥物，以約10mg遞增量加入到表面活性劑溶液中，直到不再有藥物溶解為止。包括溶於不含表面活性劑的去離子水中的藥物對照樣品以便比較目的。將所得藥物的飽和溶液0.8-微米濾膜過濾並且通過屈光指數色譜法分析藥物濃度。將所得溶解度值作為表面活性劑濃度和每種表面化學的親水-親油平衡值的函數繪圖。根據獲得的溶解度值和對每種使用的表面活性劑的HLB數據構建附圖6。
該方法展現出三種結論。就附圖6而言，每種表面活性劑均可增加託吡酯在水中的溶解度。在有每種表面活性劑存在下的藥物溶解度均高於在不含表面活性劑的去離子水中的溶解度為13.0mg/ml的對照組。第二個結論，高濃度的表面活性劑在增溶藥物方面比低濃度更為有效。第三個結論，最有效增加該藥物溶解度的HLB值在16.9-22範圍的較低端值。三種濃度的表面活性劑各自形成具有包括該範圍HLB值的HLB的最大託吡酯溶解度。因此，與具有16.9的HLB值的Myrj 52摻合的Lutrol F 127或Lutrol F127為本發明用於託吡酯的一種優選的表面活性劑。
在該發現後，製備本發明的藥芯組合物。首先，使55克託吡酯、30克顆粒Lutrol F 127、11.5克聚環氧乙烷(PEO)N80和3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)2932通過#40網篩並且將該組合物乾燥混合成均勻摻合物，其中PVP起粘合劑的作用，而PEO起載體的作用。聚環氧乙烷的分子量為200,000克/摩爾，且聚乙烯吡咯烷酮的分子量約10,000。聚氧乙烯用作載體和結構聚合物32。聚乙烯吡咯烷酮用作藥物層粘合劑36。然後用無水乙醇無水SDA 3A溼潤乾燥混合物並且攪拌而形成均勻溼潤的團。然後使該溼團通過20-目篩，從而形成潮溼的麵條狀物。使這種麵條狀物在環境溫度下風乾過夜，然後再次通過#20網篩，從而形成自由流動的顆粒。最後使0.5克藥物層潤滑劑34硬脂酸鎂通過顆粒上的#60網篩並且翻滾混合成顆粒。該步驟形成可膨脹的藥物層組合物顆粒。
按照類似的方式製備可膨脹的組合物顆粒。首先，使89克聚環氧乙烷303、7克氯化鈉和3克羥丙基甲基纖維素E5通過#40網篩並且乾燥混合。聚環氧乙烷具有約7,000,000的分子量且羥丙基甲基纖維素具有約11,300的分子量。聚環氧乙烷用作推擠層滲透聚合物41且羥丙基甲基纖維素提供推擠層粘合劑43。接下來用無水乙醇SDA 3A溼潤乾燥混合物並且攪拌而形成均勻溼潤的團。然後使該溼團通過#20網篩而形成麵條狀物，使其風乾過夜。接下來使該麵條狀物再次通過#20網篩，從而形成自由流動的顆粒。最後使0.5克#60以下的硬脂酸鎂、推擠層潤滑劑44翻滾成摻合物。該步驟形成可膨脹的組合物顆粒。
將稱重為182mg的藥芯組合物顆粒部分填充入3/16-英寸直徑的模槽並且用3/16英寸的雙凸面圓形壓片機刀具輕搗。然後將60mg可膨脹的組合物顆粒加入模頭並且應用Carver壓片機，使用0.5噸的力層壓成藥物層。壓制這些雙層片中的6種。
接下來用三層給片劑包衣。首先，通過將57克羥乙基纖維素250L和3克p聚乙二醇溶於940克去離子水製備溶液。羥乙基纖維素具有約90,000的分子量且聚乙二醇具有3,350的分子量。該步驟形成均勻的包衣溶液而形成平滑的可包衣表面，隨後用於包衣。
6種活性片混入稱重為0.5kg的安慰劑片的片床。在Aeromatic衣鍋內使用這種均勻的包衣溶液塗敷片床。以溫熱流塗布該溶液，風乾至約4mg包衣層重量累積在各活性片上。在包衣過程中持續攪拌包衣溶液。所得平滑的包衣層產生了平滑的片劑基體並且使片劑的角呈圓形。這種平滑的包衣層為可選的並且尤其用於使片劑角呈圓形，其中片劑的接觸面因壓制過程而具有光澤。將所得平滑片劑在40℃強制熱氣乾燥箱內乾燥過夜。
接下來通過在攪拌和溫熱的同時將269.5克乙基纖維素100cps、196.0克羥丙基纖維素EFX和24.5克Myrj 52溶於6510克無水乙醇SDA3A製備接下來的包衣溶液。乙基纖維素具有約220,000的分子量且羥丙基纖維素具有約80,000的分子量。使該溶液在環境溫度下穩定幾天。該步驟形成膜底衣溶液。
將來自上述的平滑片混入稱重為1.2kg的安慰劑片的床並且將所得混合床裝載入安裝了4-英寸直徑包衣鍋的Vector LDCS稱盤包衣鍋。然後將膜底衣溶液以溫熱氣流噴在包衣鍋中的片床上。在該過程中持續攪拌包衣溶液。以這種方式塗布該溶液，直到約5.5毫英寸的包衣層累積在每一藥片上。
然後將175克乙酸纖維素398-10和75克Lutrol F68溶於4,750克丙酮，同時溫熱並且攪拌。乙酸纖維素具有約39.8重量百分比的平均乙醯基含量和約40,000的分子量。該步驟形成膜外包衣層溶液。
將這種膜外包衣層溶液在LDCS稱盤包衣鍋中塗布在活性和安慰劑芯的床上，直到5毫英寸膜外包衣層累積在每一藥片上。三層包衣層形成本發明的壁20。使用40-毫英寸直徑鑽頭和鑽床以機械方式通過片劑的藥物層側面上的三層包衣層鑽遞送孔60。然後將該系統在40℃下和強制溫熱乾燥箱內乾燥以便除去殘留的加工溶劑。
對所得6種系統在37℃下通過在24小時期限內每隔2小時取樣一次測試藥物在去離子水中的釋放。使用屈光指數色譜法監測藥物釋放。所得藥物釋放模式如附圖7中所示。以上升釋放模式將藥物31遞送12-14小時。遞送100mg劑量的90％的時間約為18小時。在24小時的累積釋放為97.5％。在整個遞送模式中膜是完整的。
這些系統足夠小至易於由患者吞咽，甚至在藥物層30中使用55％的高藥物裝載量也是如此。
使用在藥物層中的55％的藥物，但不使用完成現有技術中嘗試使用的增溶表面活性劑配製具有可膨脹的推擠層的類似系統，但這類現有技術的系統無法操作。代表現有技術的這些製劑無法增溶藥物並且產生不能泵送的藥物層。這些系統的膜在體外測試過程中在原位開裂，從而使藥物團快以不受控制的方式傾瀉，這是因在膜內由膨脹的推擠層將不溶性藥物團組合物推擠過窄的40-毫英寸孔產生的溶脹力誘導的張力所致。
實施例2將9.0克微粉化Lutrol F 127的藥芯組合物與16.5克託吡酯乾燥混合。託吡酯具有80微米的標稱顆粒大小。接下來將3.45克Polyox N80和0.9克聚乙烯吡咯烷酮過低於40目篩並且摻入混合物。然後在攪拌的同時將5克無水乙醇緩慢加入而形成溼團。使該溼團通過#16網篩並且在環境溫度下風乾過夜。將所得乾燥的麵條狀物再次過#16網篩。然後將150mg硬脂酸鎂過乾燥顆粒上的#60網篩並且翻滾混合入顆粒。表面活性劑在該藥芯組合物顆粒中的濃度為30重量百分比。
通過將63.67克Polyox 303、30克氯化鈉和5克羥丙基甲基纖維素過#40網篩並且乾燥混合成均勻摻合物製備可膨脹的推擠層顆粒。然後將1.0克氧化鐵過#60網篩而進入混合物。通過在攪拌的同時將無水乙醇無水SDA3A緩慢加入而形成均勻溼團可所得混合物溼潤成團。將該溼團過#20網篩，得到麵條狀物，將其在40℃下和強制風乾中乾燥過夜。將乾燥的麵條狀物過#16網篩而形成自由流動的顆粒。最終將25mg硬脂酸鎂和8mg丁化羥基甲苯過#80網篩而進入顆粒並且翻滾混合。
將稱重為182mg的藥芯組合物顆粒部分填充入3/16-英寸直徑的模槽並且用3/16英寸的凹面衝床輕壓。然後將60mg可膨脹的組合物顆粒加入到藥物層中並且使用800磅的力層壓這兩層。製備6種片劑。
如實施例1中所述使用5mg平滑包衣層、5.4毫英寸底衣膜和5.7毫英寸外包衣膜給片劑包衣。通過三層包衣層鑽一個40毫英寸直徑的出口並且將該系統在40℃下和強制風乾中乾燥過夜。
如實施例1中所述測試所得系統。託吡酯的釋放特性如附圖8中所示。該系統在24小時期限內釋放99％的藥物。在釋放76％藥物的前14小時過程中，釋放速率隨時間平滑上升。該系統在19小時內釋放約90％的藥物。最終的系統具有與實施例1中所述患者吞咽所需的便利和切實可行的相同大小。
實施例3如實施例2中所述製備系統，但表面活性劑33包括兩種增溶表面活性劑的摻合物。按照實施例2中的操作步驟製備藥芯組合物顆粒，但表面活性劑由15重量百分比的微粉化Lutrol F 127和15重量百分比的Myrj 52而不是30重量百分比的微粉化Lutrol F127組成。兩種表面活性劑的HLB加權平均值產生了19.5的HLB值，該值位於兩個單一表面活性劑的HLB值的中間點。
所得系統的遞送模式如附圖11中所示。該系統在第4小時-第12小時之間以基本上零級速率遞送。該系統在24小時內釋放88％的劑量。
實施例4如實施例3中所述製備系統，但使用較大重量的可膨脹推擠層。可膨脹推擠層重量為90mg而不是實施例3中系統的60mg重量。
所得系統的遞送模式如附圖10中所示。該系統以上升釋放速率遞送約12小時，然後速率開始下降。24小時內遞藥量為93％。
實施例5膠囊形片劑劑型，參見附圖5。
實施例6通過用無水乙醇溼法制粒形成藥物組合物，即藥物層30，它由30wt％藥物託吡酯、56wt％表面活性劑Lutrol F127、10wt％載體Polyox N-80和3wt％ PVP2932和2wt％硬脂酸組成。
用無水乙醇對由63.37wt％Polyox 303(7,000,000分子量)、30wt％NaCl、5wt％HPMC E5、1wt％氧化鐵、0.5wt％硬脂酸Mg和0.08wt％BHT組成的推擠組合物進行溼法制粒。
使用9/32″縱向壓片機刀具壓制含有333mg藥芯組合物(100mg託吡酯)和133mg推擠組合物的片劑。總片(膠囊形)重為466mg。按照實施例1中所述操作步驟給該系統包衣、鑽孔和乾燥。給該系統鑽孔並且測試藥物釋放，產生在約16小時內以約5.8mg/小時的穩態速率遞藥的零級釋放模式。
實施例7託吡酯膠囊形三層片100mg系統如下從使用第一藥物層組合物開始製備採用、設計和成形為滲透遞藥裝置的劑型。首先，將3000g託吡酯、2520g具有200,000平均分子量的聚環氧乙烷和3630g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)加入到流化床制粒機輥筒中。接下來製備兩種單獨的粘合劑溶液，即泊洛沙姆粘合劑溶液和鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液，通過分別將540g相同的泊洛沙姆407(Lutrol F127)溶於4860g水和495g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶於2805水來進行。通過首先用2700g泊洛沙姆粘合劑溶液噴霧，隨後噴霧2000g聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液對乾燥的物質進行流化床制粒。下一步，在制粒機中將溼顆粒乾燥至可接受的含水量並且通過過7-目篩分級。接下來將該顆粒轉入摻合機並且與5g作為抗氧化劑的丁化羥基甲苯混合且用200g硬脂酸和75g硬脂酸鎂潤滑。
接下來如下製備第二藥物層組合物將4000g託吡酯、213g具有200,000平均分子量的聚環氧乙烷、4840g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)和10g黑色氧化鐵加入到流化床制粒機輥筒中。接下來製備兩種單獨的粘合劑溶液，即泊洛沙姆粘合劑溶液和鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液，通過分別將720相同的泊洛沙姆407溶於6480g水和495g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶於2805水來進行。通過首先用3600g泊洛沙姆粘合劑溶液噴霧，隨後噴霧2000g聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液對乾燥的物質進行流化床制粒。下一步，在制粒機中將溼顆粒乾燥至可接受的含水量並且通過過7-目篩分級。接下來將該顆粒轉入摻合機並且與2g作為抗氧化劑的丁化羥基甲苯混合且用200g硬脂酸和75g硬脂酸鎂潤滑。
接下來如下製備推擠組合物首先製備粘合劑溶液。將鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶於50.2kg水。然後使用帶有21-目篩的Quadro Comil對37.5kg氯化鈉和0.5kg氧化鐵分級。然後將過篩的物質和80.4kg聚環氧乙烷(約7,000,000分子量)加入到流化床制粒機輥筒中。流化乾燥物質並且混合，同時使48.1kg粘合劑溶液從3個噴嘴中噴在粉末上。將顆粒在流化床室內乾燥至可接受的含水量水平。使用帶有7-目篩的氣流粉碎機對包衣的顆粒分級。將顆粒轉入輸送轉鼓，與63g丁化羥基甲苯混合併且用310g硬脂酸潤滑。
接下來在多層Korsch壓片機上將託吡酯藥物組合物(第一藥物層和第二藥物層)和推擠組合物壓製成三層片。首先將120mg託吡酯第一藥物層組合物加入到模槽並且預壓制，然後將160mg託吡酯第二藥物層組合物加入到模槽中並且再次預壓制，且最終加入推擠組合物而得到480mg總系統重量並且將這些層壓製成1/4″直徑的膠囊形深凹面三層排列。
用雙層聚合物膜疊層給所述三層排列包衣，其中第一種包衣層為硬質的透水性疊層且第二包衣層為半透性膜疊層。第一層膜疊層組合物包括55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。將成膜組合物溶於100％乙醇而製成7％固體溶液。在10kg稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在三層排列上及其周圍，直到將約45mg膜塗布在每片上。
接下來用半透膜給用第一層膜疊層包衣的三層排列包衣。成膜組合物包括70％的具有39.8％乙醯基含量的乙酸纖維素和30％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。將成膜組合物溶於100％丙酮溶劑而製成5％固體溶液。在10kg稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在三層排列上及其周圍，直到將約35mg膜塗布在每片上。
接下來將一個40毫英寸(1mm)的出口通道用雷射鑽過雙層膜疊層以使藥物層與劑型系統外部相通。通過在40℃下和環境溼度下乾燥72小時除去殘留的溶劑。
接下來給鑽孔和乾燥的系統進行顏色外包衣。顏色外包衣層為12％歐巴代在水中的固體混懸液。將該顏色外包衣層混懸液噴在三層系統上，直到獲得約25mg/系統的平均溼包衣重量。
接下來給顏色外包衣的系統進行透明包衣。透明包衣層為5％歐巴代在水中的固體溶液。將該透明包衣溶液噴在顏色包衣的芯上，直到獲得約10mg/系統的平均溼包衣重量。
通過這種生產方法生產的劑型用於在上升方式中以一定受控遞送速率從芯中遞送100mg託吡酯，所述芯含有30％託吡酯、25.2％具有200,000分子量的聚環氧乙烷、39％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.05％丁化羥基甲苯、2％硬脂酸和0.75％硬脂酸鎂組成的第一藥物層和40％託吡酯、2.13％具有200,000分子量的聚環氧乙烷、52％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.1％黑色氧化鐵、0.05％丁化羥基甲苯、2％硬脂酸和0.75％硬脂酸鎂組成的第二藥物層。推擠組合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚環氧乙烷、30％氯化鈉、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化鐵、0.05％丁化羥基甲苯和0.25％硬脂酸組成。在雙層膜中，第一膜層由55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)組成，且第二膜疊層為半透性壁，它由80％的乙醯基含量為39.8％的乙酸纖維素和20％泊洛沙姆188(LutrolF68)組成。該劑型包括一個在遞藥系統的藥物端上形成的40毫英寸(1mm)直徑的通道。最終劑型含有顏色外包衣層和透明外包衣層，並且在上升方式中實現90％藥物釋放的時間約為12-14小時。有代表性的釋放特性如附圖13中所示。
實施例8託吡酯膠囊形三層片12.5mg系統如下從使用第一藥物層開始生產採用、設計和成形為滲透遞藥裝置的劑型。首先，將4g託吡酯、40g具有200,000平均分子量的聚環氧乙烷和4g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)和1.5g鑑定為具有40,000平均分子量的的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮加入到燒杯或混合筒中。接下來將乾燥的物質混合60秒。然後將16mL變性的無水醇緩慢加入到摻合的物質中，同時持續混合約2分鐘。接下來將新製備的溼顆粒在室溫下乾燥約16小時，並且通過16-目篩。接下來將該顆粒轉入合適的容器，混合併且與0.5g硬脂酸潤滑。
接下來如下製備第二藥物層將6g託吡酯、35.95g具有200,000平均分子量的聚環氧乙烷、6g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)、1.5g鑑定為具有40,000平均分子量的的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮和0.05g氧化鐵加入到燒杯或混合筒中。接下來將乾燥的物質混合60秒。然後將16mL變性的無水醇緩慢加入到摻合的物質中，同時持續混合約2分鐘。接下來將新製備的溼顆粒在室溫下乾燥約16小時，並且通過16-目篩。接下來將該顆粒轉入合適的容器，混合併且與0.5g硬脂酸潤滑。
接下來如下製備推擠組合物首先製備粘合劑溶液。將鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶於50.2kg水。然後使用帶有21-目篩的Quadro Comil對37.5kg氯化鈉和0.5kg氧化鐵分級。然後將過篩的物質和80.4kg聚環氧乙烷(約7,000,000分子量)加入到流化床制粒機輥筒中。流化乾燥物質並且混合，同時使48.1kg粘合劑溶液從3個噴嘴中噴在粉末上。將顆粒在流化床室內乾燥至可接受的含水量水平。使用帶有7-目篩的氣流粉碎機對包衣的顆粒分級。將顆粒轉入輸送轉鼓，與63g丁化羥基甲苯混合併且用310g硬脂酸潤滑。
接下來在Carver壓片機上將託吡酯藥物組合物(第一藥物層和第二藥物層)和推擠組合物壓製成三層片。首先將56mg託吡酯第一藥物層組合物加入到模槽並且預壓制，然後將67mg託吡酯第二藥物層組合物加入到模槽中並且再次預壓制，且最終加入推擠組合物而得到211mg總系統重量並且將這些層壓製成3/16″直徑的膠囊形深凹面三層排列。
用雙層聚合物膜疊層給所述三層排列包衣，其中第一種包衣層為硬質的透水性疊層且第二包衣層為半透性膜疊層。通過給託吡酯三層系統峰值裝載安慰劑片在10kg稱盤包衣鍋上進行包衣。第一層膜疊層組合物包括55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。將成膜組合物溶於100％乙醇而製成7％固體溶液。在稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在三層排列上及其周圍，直到將約30mg膜塗布在每片上。
接下來用半透膜給用第一層膜疊層包衣的三層排列包衣。成膜組合物包括80％的具有39.8％乙醯基含量的乙酸纖維素和20％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。將成膜組合物溶於100％丙酮溶劑而製成5％固體溶液。在稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在三層排列上及其周圍，直到將約25mg膜塗布在每片上。
接下來將一個30毫英寸(0.76mm)的出口通道用雷射鑽過雙層膜疊層以使藥物層與劑型系統外部相通。通過在40℃下和環境溼度下乾燥72小時除去殘留的溶劑。
接下來給鑽孔和乾燥的系統進行顏色外包衣。顏色外包衣層為12％歐巴代在水中的固體混懸液。將該顏色外包衣層混懸液噴在三層系統上，直到獲得約15mg/系統的平均溼包衣重量。
通過這種生產方法生產的劑型用於在上升方式中以一定受控遞送速率從芯中遞送12.5mg託吡酯，所述芯含有8％託吡酯、80％具有200,000分子量的聚環氧乙烷、8％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和1％硬脂酸組成的第一藥物層和12％託吡酯、71.9％具有200,000分子量的聚環氧乙烷、12％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.1％氧化鐵和1％硬脂酸組成的第二藥物層。推擠組合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚環氧乙烷、30％氯化鈉、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化鐵、0.05％丁化羥基甲苯和0.25％硬脂酸組成。在雙層膜中，第一膜層由55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj52S)組成，且第二膜疊層為半透性壁，它由80％的乙醯基含量為39.8％的乙酸纖維素和20％泊洛沙姆188(Lutrol F68)組成。該劑型包括一個位於遞藥系統的藥物側面上形成的30毫英寸(0.76mm)直徑的通道。最終劑型含有顏色外包衣層和透明外包衣層，並且在上升方式中實現90％藥物釋放的時間約為16小時。
實施例9託吡酯膠囊形雙層100mg系統如下生產採用、設計和成形為滲透遞藥裝置的劑型。首先，將2880g託吡酯、958g具有200,000平均分子量的聚環氧乙烷和4980g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)加入到流化床制粒機輥筒中。接下來製備兩種單獨的粘合劑溶液，即泊洛沙姆粘合劑溶液和鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液，通過分別將500g相同的泊洛沙姆407(Lutrol F127)溶於4500g水和750g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶於4250水來進行。通過首先用3780g泊洛沙姆粘合劑溶液噴霧，隨後噴霧3333g聚乙烯吡咯烷酮粘合劑溶液對乾燥的物質進行流化床制粒。下一步，將溼顆粒乾燥至可接受的含水量並且通過過7-目篩分級。接下來將該顆粒轉入摻合機並且與2g作為抗氧化劑的丁化羥基甲苯混合且用200g硬脂酸和100g硬脂酸鎂潤滑。
接下來如下製備推擠組合物首先製備粘合劑溶液。將鑑定為具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶於50.2kg水。然後使用帶有21-目篩的Quadro Comil對37.5kg氯化鈉和0.5kg氧化鐵分級。然後將過篩的物質和80.4kg聚環氧乙烷(約7,000,000分子量)加入到流化床制粒機輥筒中。流化乾燥物質並且混合，同時使48.1kg粘合劑溶液從3個噴嘴中噴在粉末上。將顆粒在流化床室內乾燥至可接受的含水量水平。使用帶有7-目篩的氣流粉碎機對包衣的顆粒分級。將顆粒轉入輸送轉鼓，與63g丁化羥基甲苯混合併且用310g硬脂酸潤滑。
接下來在多層Korsch壓片機上將託吡酯藥物組合物和推擠組合物壓製成三層片。首先將278mg託吡酯第一藥物層組合物加入到模槽並且預壓制，然後將加入推擠組合物而得到463mg總系統重量並且將這些層壓製成15/64″直徑的膠囊形深凹面雙層排列。
用雙層聚合物膜疊層給所述雙層排列包衣，其中第一種包衣層為硬質的透水性疊層且第二包衣層為半透性膜疊層。第一層膜疊層組合物包括55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。將成膜組合物溶於100％乙醇而製成7％固體溶液。在稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在所述排列上及其周圍，直到將約38mg膜塗布在每片上。
接下來用半透膜給用第一層膜疊層包衣的三層排列包衣。成膜組合物包括80％的具有39.8％乙醯基含量的乙酸纖維素和20％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。將成膜組合物溶於100％丙酮溶劑而製成5％固體溶液。在稱盤包衣鍋中將成膜組合物噴在所述排列上及其周圍，直到將約30mg膜塗布在每片上。
接下來將一個45毫英寸(1.14mm)的出口通道用雷射鑽過雙層膜疊層以使藥物層與劑型系統外部相通。通過在40℃下和環境溼度下乾燥72小時除去殘留的溶劑。
接下來用即刻釋放外包衣層給鑽孔和乾燥的系統包衣。藥物外包衣層為13％的固體水溶液，它含有780g託吡酯、312g交聚維酮(Kollidone VA64)和208g具有11,200平均分子量的羥丙基甲基纖維素。將藥物外包衣溶液噴在乾燥的包衣芯上，直到獲得約33mg/系統的平均溼包衣重量。
接下來給藥物外包衣系統進行外部顏色外包衣。顏色外包衣層為12％歐巴代在水中的固體混懸液。將該顏色外包衣層混懸液噴在藥物外包衣系統上，直到獲得約25mg/系統的平均溼包衣重量。
接下來給顏色外包衣的系統進行透明包衣。透明包衣層為5％歐巴代在水中的固體溶液。將該透明包衣溶液噴在顏色包衣的芯上，直到獲得約25mg/系統的平均溼包衣重量。
通過這種生產方法生產的劑型用於從含有60％託吡酯、24％交聚維酮和16％羥丙基甲基纖維素的外包衣層中作為即刻釋放遞送20mg託吡酯，隨後從含有28.8％託吡酯、9.58％具有200,000分子量的聚環氧乙烷、53.6％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、5％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.02％丁化羥基甲苯、2％硬脂酸和1％硬脂酸鎂的芯中受控遞送80mg託吡酯。推擠組合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚環氧乙烷、30％氯化鈉、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化鐵、0.05％丁化羥基甲苯和0.25％硬脂酸組成。雙層模疊層包括由55％乙基纖維素、45％羥丙基纖維素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)組成的第一膜層和為半透性壁的由80％的乙醯基含量為39.8％的乙酸纖維素和20％泊洛沙姆188(Lutrol F68)組成的第二膜疊層。該劑型包括一個在遞藥系統的藥物側面中心上形成的45毫英寸(1.14mm)直徑的通道。最終劑型含有顏色外包衣層和透明外包衣層，並且在零級方式中具有6mg託吡酯/小時釋放的平均釋放速率。
實施例10將包括53.7克託吡酯、29.8克Crodesta F160、10克聚環氧乙烷N-80和6克聚乙烯吡咯烷酮K90的低於40目顆粒大小的藥芯組合物乾燥摻合約30分鐘。然後在攪拌的同時用20克無水乙醇SDA 3A溼潤乾燥摻合物而形成均勻的溼麵團。將該溼麵團過#20不鏽鋼篩而形成麵條狀物並且在環境溫度下和防護罩中乾燥約12小時(過夜)。將乾燥的麵條狀物過#20不鏽鋼篩而形成顆粒。然後用0.5克＜60目的硬脂酸鎂通過滾筒摻合3分鐘潤滑這些乾燥的顆粒。這些顆粒構成表現出附圖14中所解釋的藥物釋放的系統藥物層。
使用相同方法生產滲透層顆粒，其中將73.7克聚環氧乙烷303、20克氯化鈉、5克聚乙烯吡咯烷酮K2932、1克氧化鐵和0.05克BHT乾燥摻合30分鐘。然後在攪拌的同時用80克無水乙醇SDA 3A溼潤乾燥摻合物而形成均勻的溼麵團。然後將該溼麵團過#20不鏽鋼篩而形成麵條狀物。將這些麵條狀物在環境溫度下和防護罩中乾燥約12小時。然後將乾燥的麵條狀物過#20不鏽鋼篩而形成顆粒。然後用0.25克硬脂酸鎂通過滾筒摻合3分鐘潤滑這些乾燥的顆粒。該顆粒構成表現出附圖14中所示的系統的滲透(推擠)層。
使用3/16-英寸直徑LCT刀具將藥物和滲透層用於形成雙層芯。首先將稱重為182mg的藥物層顆粒導入模頭且然後在適度填壓後，導入稱重為60mg的滲透層顆粒且然後用Carver壓片機以0.75噸的壓制力壓制。重複該操作步驟，直到產生所需量的測試片劑。就最初的試驗而言，生產10片。
給這些片劑上塗布3層包衣層。第一層包衣層，即平滑包衣層為成功的速率控制膜包衣層提供了平滑表面。就平滑包衣層而言，通過攪拌將5克泊洛沙姆407溶於783克去離子水。然後將45克h羥丙基乙基纖維素導入該溶液並且攪拌至獲得澄清溶液。將Aeromatic包衣鍋用於這種包衣。將10片活性片劑與安慰劑片劑(填充劑)混合而得到500克的包衣鍋裝載量。按照標準Aeromatic包衣操作步驟進行以便在每片活性片劑上包約3-4mg衣。將包衣的活性片劑在40℃下和環境溼度下的烘箱內乾燥約12小時。就使用生產片劑機器壓製片劑而言，這種平滑的包衣層可能不一定必要。通過在攪拌的同時將77克乙基纖維素(100cps)、56克羥丙基纖維素EFX和7克Myrj 52S溶於4,527克溫熱乙醇SDA 3A製備第二層包衣層。進行攪拌，直到獲得均勻溶液。在攪拌後，密封該溶液並且儲存在環境條件下約2天，此後進行塗布。將LDCS Vector稱盤包衣鍋用於這種包衣。為了獲得1.2kg包衣鍋裝載量，將10片平滑包衣的活性片劑與安慰劑填充劑片混合併且用第二層包衣層包衣。將標準稱盤包衣操作步驟用於包衣過程，目的在於包衣層約為6毫英寸。
就第三包衣層而言，將87.5克乙酸纖維素398-10和37.5克LutrolF68溶於2,375克丙酮，同時攪拌並且溫熱。使用相同包衣鍋和與第二層包衣層相同的步驟包衣操作步驟塗布該包衣層。在包衣後，用手工給活性片劑鑽孔以產生40毫英寸的口且然後在40℃和環境溼度下的烘箱內乾燥約12小時(過夜)。
如實施例1中所述以2小時間隔在24小時內測定來自這些片劑中的5片的藥物釋放速率和殘留量。附圖14中所示的結果表明以上升釋放模式將託吡酯遞送了12-14小時。遞送100mg劑量的90％的時間約為16小時。在24小時時累積遞送為99％。在整個遞送模式中膜是完整的。
實施例11使用與實施例10系統的制粒操作步驟，對下列由50克託吡酯、33.5克Crodesta F-160、10克聚環氧乙烷N-80，和6克聚乙烯吡咯烷酮K90組成的製劑劑型溼法制粒並且用0.5克和硬脂酸鎂潤滑。與實施例10中的29.8％相比，該步驟構成了具有33.5％表面活性劑裝載量的藥物層。按照實施例10中所述操作步驟和物質製備片劑。
如實施例1中所述測定藥物釋放速率。附圖15中所示的結果表明以上升釋放模式將託吡酯遞送了12-14小時。遞送100mg劑量的90％的時間約為16小時。在24小時時累積遞送為99.5％。在整個遞送模式中膜是完整的。
實施例13如實施例10和11中所述製備片劑，但使用由38.5％表面活性劑(Crodesta F160)組成的藥物層顆粒。使用用量為60mg的滲透推擠層組合物。塗布的膜組合物和用量基本上與實施例10和10中對應片劑相同。按照與實施例1中所述相同的操作步驟對這些片劑測定藥物釋放速率。附圖16中所示的結果表明以上升釋放模式將託吡酯遞送了14-16小時。遞送100mg劑量的90％的時間約為17小時。在24小時時累積遞送為98.7％。在整個遞送模式中膜是完整的。
實施例14使用標準流化床制粒操作步驟對288克託吡酯、536克CrodestaF-160、95.8克聚環氧乙烷N-80和5克聚乙烯吡咯烷酮制粒。然後用2克硬脂酸和1克硬脂酸鎂潤滑該顆粒。將Glatt流化床制粒機(1kg)容量用於這種顆粒。
為了測試該顆粒是否存在汙斑，使用多次壓片機進行壓片操作(Korsch Multi-Layer Tablet Press)。使用相同的壓片機和參數，使用含有作為表面活性劑的泊洛沙姆407的對應顆粒進行另一種壓片操作。觀察到如下情況使用含有Crodesta F160的顆粒觀察到在六角操作臺和衝床上沒有汙斑。相反，使用含有泊洛沙姆407的顆粒觀察到汙斑。因此，糖酯表面活性劑在配製劑型中提供了優於泊洛沙姆表面活性劑的優點，並且糖酯表面活性劑為另一種優選用於本發明託吡酯的表面活性劑。
實施例15使用實施例1中所述操作步驟製備劑型，其中使用下列組合物製備由藥物層和推擠層組成的芯組合物，所述藥物層由50％託吡酯、27％Myrj52、11％NaCl、10.5％Polyox N80、1％PVPK90和0.5％硬脂酸鎂組成(總重200mg)；且所述推擠層由89％Polox 303、7％NaCl、3％羥丙基甲基纖維素E5、0.5％氧化鐵和0.5％硬脂酸鎂(總重60mg)組成。用平滑包衣層給該劑型包衣，所述平滑包衣層由4mg羥乙基纖維素250L和聚乙二醇3350(95/5重量比)組成。塗布重量比為55/40/5的5.5毫英寸乙基纖維素(100cps粘度)/羥丙基纖維素EFX/Myrj 52的底衣。塗布由4.1毫英寸乙酸纖維素398和Lutrol F 68(重量比為70/30)的最終外包衣層。最後將1×40毫英寸出口鑽過劑型。這種製劑的釋放特性如附圖9中所示。託吡酯以零級釋放速率被遞送約4小時-約14小時，並且在24小時期限內遞送的託吡酯的量為87.7％。
製備具有藥物層和推擠層的第二種劑型，其中所述藥物層由55％託吡酯、30％Myrj 52、0％NaCl、11.5％Polyox N80、3％PVPK2932和0.5％硬脂酸鎂組成(總重182mg)，且推擠層由63.67％Polox 303、30％NaCl、5％羥丙基甲基纖維素E5、1％氧化鐵、0.5％硬脂酸鎂和0.08％BHT組成(總重60mg)。用平滑包衣層給該劑型包衣，所述平滑包衣層由4mg羥乙基纖維素250L和聚乙二醇3350(95/5重量比)組成。塗布重量比為55/40/5的5.5毫英寸乙基纖維素(100cps粘度)/羥丙基纖維素EFX/Myrj 52的底衣。塗布由3毫英寸乙酸纖維素398和Lutrol F 68(重量比為70/30)的最終外包衣層。最後將1×40毫英寸出口鑽過劑型。這種製劑的釋放特性如附圖12中所示。託吡酯以零級釋放速率被遞送約8小時-約10小時，並且在24小時期限內遞送的託吡酯的量為91.0％。
本發明的使用公開內容本發明還涉及對需要療法的患者給予1μg-750mg治療劑的方法。在一種給藥中，該方法包括允許對患者口服給予從治療組合物中給予的治療劑或其鹽、5mg-500mg具有100,000-七百萬分子量的結構聚合物載體和5-600mg具有藥物溶解度研究中鑑定的HLB的表面活性劑，該組合物在延長時間期限內提供了療法。
本發明提供了對患者給予治療劑的方法和用於產生治療劑的血漿濃度的方法。本發明的方法提供了允許對患者以受控速率在達24小時連續時間內口服給予劑型，藥物用於預定的療法。該方法還包括的患者口服給予治療劑量的來自單一劑型的治療劑，所述單一劑型可以在24小時內給予所述治療劑。
既然上文的說明書包括披露的實施方案，那麼就可以理解可以按照披露的原理對本文進行改變和修改而不會脫離本發明。
權利要求
1.控釋治療組合物，包括低溶解度治療劑、結構聚合物載體和選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物的增溶表面活性劑。
2.控釋治療組合物，包括低溶解度治療劑、結構聚合物載體和適合於釋放高劑量所述治療劑的增溶表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
3.權利要求2的組合物，其中所述治療劑的存在量為約1μg-750mg。
4.權利要求2的組合物，其中所述治療劑的存在量為約10mg-約250mg。
5.權利要求2的組合物，其中所述治療劑的存在量為約25mg-約400mg。
6.權利要求2的組合物，其中所述治療劑具有低於約1μg/ml的水溶解度。
7.權利要求2的組合物，其中所述治療劑具有約1μg/ml-約100mg/ml的水溶解度。
8.權利要求7的組合物，其中所述治療劑具有約1μg/ml-約50mg/ml的水溶解度。
9.權利要求2的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約1％-80％。
10.權利要求9的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約5％-50％。
11.權利要求10的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約5％-15％。
12.權利要求2的組合物，其中所述結構聚合物為具有約100,000-300,000分子量的聚氧化乙烯。
13.權利要求2的組合物，其中所述增溶表面活性劑為聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。
14.權利要求2的組合物，其中所述糖酯表面活性劑為糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或其混合物。
15.權利要求2的組合物，其中所述糖酯表面活性劑包括至少一種糖單元。
16.權利要求14的組合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它們兩者包括蔗糖。
17.權利要求2的組合物，其中所述增溶表面活性劑為具有小於約50微米直徑的標稱顆粒大小的微粉化形式。
18.權利要求2的組合物，其中所述治療劑為具有小於約50微米直徑的標稱顆粒大小的微粉化形式。
19.權利要求14的組合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它們兩者包括具有6-24個碳原子的脂肪酸。
20.權利要求2的組合物，其中增溶表面活性劑的量佔組合物重量的約1％-50％。
21.權利要求12的組合物，其中增溶表面活性劑的量佔組合物重量的約1％-40％。
22.權利要求2的組合物，其中所述治療劑為託吡酯或其鹽或衍生物。
23.組合物，包括低溶解度治療劑、結構聚合物和適合於在延長時間期限內釋放所述治療劑的增溶表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
24.權利要求23的組合物，其中低溶解度治療劑的存在量為約1μg-750mg。
25.權利要求24的組合物，其中低溶解度治療劑的存在量為約10mg-約250mg。
26.權利要求25的組合物，其中低溶解度治療劑的存在量為約25mg-約400mg。
27.權利要求23的組合物，其中低溶解度治療劑具有低於約1μg/ml的水溶解度。
28.權利要求23的組合物，其中低溶解度治療劑具有約1μg/ml-約100mg/ml的溶解度。
29.權利要求28的組合物，其中低溶解度治療劑具有約1μg/ml-約50mg/ml的溶解度。
30.權利要求23的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約1％-80％。
31.權利要求30的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約5％-50％。
32.權利要求31的組合物，其中結構聚合物的量佔組合物重量的約5％-15％。
33.權利要求23的組合物，其中所述結構聚合物為具有約100,000-300,000分子量的聚氧化乙烯。
34.權利要求23的組合物，其中所述增溶表面活性劑為聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。
35.權利要求23的組合物，其中所述糖酯表面活性劑為糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或其混合物。
36.權利要求23的組合物，其中所述糖酯表面活性劑包括至少一種糖單元。
37.權利要求35的組合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它們兩者包括蔗糖。
38.權利要求35的組合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它們兩者包括具有6-24個碳原子的脂肪酸。
39.權利要求23的組合物，其中增溶表面活性劑的量佔組合物重量的約1％-50％。
40.權利要求39的組合物，其中增溶表面活性劑的量佔組合物重量的約1％-40％。
41.權利要求23的組合物，其中所述低溶解度治療劑為託吡酯或其鹽或衍生物。
42.權利要求23的組合物，其中所述低溶解度治療劑在約1小時-約24小時時間期限內釋放。
43.組合物，包括低溶解度治療劑、結構聚合物和增溶表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
44.控釋藥物組合物，包括低溶解度治療劑、結構聚合物和適合於增加所述治療劑的溶解度的增溶表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
45.用於控釋治療組合物的劑型，包括低溶解度治療劑、結構聚合物和增溶表面活性劑，其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
46.權利要求45的劑型，其中所述劑型為基質系統。
47.權利要求45的劑型，其中所述劑型為滲透系統。
48.權利要求45的劑型，其中所述劑型適合於每天一次給藥。
49.權利要求45的劑型，其適合於釋放高劑量的治療劑。
50.權利要求49的劑型，其中高劑量的治療劑佔治療組合物重量的約20％-約90％。
51.權利要求50的劑型，其中高劑量的治療劑佔治療組合物重量的約30％-約40％。
52.權利要求45的劑型，其中所述治療劑選自託吡酯或其鹽或衍生物。
53.用於每天一次給予治療劑的控釋口服劑型，包括a.藥芯，包括i.低溶解度治療劑；ii.結構聚合物；iii.增溶表面活性劑；b.圍繞藥芯的半透膜；和c.通過半透膜與藥芯相通以便將治療劑釋放到環境中的出口；其中該劑型在延長時間期限內釋放所述治療劑，並且其中所述表面活性劑選自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性劑或其混合物。
54.權利要求53的控釋口服劑型，其適合於以基本上零級釋放速率或基本上上升的釋放速率釋放所述治療劑。
55.權利要求53的控釋口服劑型，其適合於以脈動式釋放特性或在延遲後以脈動式釋放特性釋放所述治療劑。
56.權利要求54的控釋口服劑型，其中該劑型在延遲後釋放所述治療劑。
57.權利要求53的控釋劑型，其中所述治療劑為託吡酯或其鹽或衍生物。
58.用於遞送高劑量低溶解度治療劑的方法，包括通過口服對個體給予權利要求53的劑型。
59.用於提高難溶性治療劑的生物利用度的方法，包括通過口服對個體給予權利要求53的劑型。
60.權利要求58或59的方法，其中所述治療劑為託吡酯或其鹽或衍生物。
全文摘要
本發明描述了通過使用增加藥物活性劑溶解度的藥芯組合物來促進藥物活性劑受控遞送的劑型和裝置。本發明提供了用於每天一次給藥的在便於吞咽的口服遞藥系統中的高劑量難溶性藥物的遞送方法。
文檔編號A61K9/48GK1905856SQ200480038865
公開日2007年1月31日 申請日期2004年12月22日 優先權日2003年12月23日
發明者法蘭克·饒, D·埃德格倫, R·斯克盧扎切克, N·亞姆 申請人:阿爾扎公司