SalinosporamideA及其類似物的不對稱全合成的製作方法

2023-07-25 02:16:01 1

專利名稱：Salinosporamide A及其類似物的不對稱全合成的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種Salinosporamide A及其類似物的不對稱全合成，它是靈活高效的全合成方法。
背景技術：
天然產物直接成藥或者作為先導化合物通過構效關係研究尋找到合適的藥物分 子在藥物研究中具有重要意義。由於天然產物來源的有限性，常導致成藥成本過高或者結 構改造困難很難進行構效關係研究，因此發展高效實用、並且具有很好的靈活性可用於合 成不同位置類似物的全合成路線具有重要的現實意義。蛋白酶體的主要作用是降解細胞不需要的或受到損傷的蛋白質，蛋白酶體降解途 徑對於許多細胞進程，包括細胞的增殖和凋亡都是必不可少的。因此，蛋白酶體成為藥物研 發中重要的生物靶點，蛋白酶體抑制劑作為潛在的抗癌藥物被廣泛研究。Salinosporamide A(I) ^ 2003 ^ Fenical /]、砠 $ · # 雙 _ 胃 Salinospora 中分離得到的高效蛋白酶體抑制劑(Feling et al，Angew. Chem. Int. Ed. 2003，42， 355-357)，其結構與同是蛋白酶體抑制劑的Lactacystin (3)和Omuralide (2) (Omura et al, J. Antibiot. 1991,44,113-116 ；Omura et al, J.Antibiot. 1991,44,117-118 ； Groll et al, Nature 1997,386,463-471 ；Bogyoetal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997， 94,6629-6634 ；Corey et al, Chem. Pharm. Bull. 1999,47,1-10 ；Masse et al, Eur. J. Org. Chem. 2000,2513-2528)具有很大的相似性。更多的Salinosporamide A類似物被分離到 (Williams et al, J. Org. Chem. 2005,70,6169-6203 ；Stadler et al, J. Nat. Prod. 2007, 70,246-252 ；Reed et al, J. Nat. Prod. 2007，70，269-276)，並且很多都具有蛋白酶體抑制 活性，如 Cinnabaramide A(4)。
OOO H02C、Q
ci^jyi 8 -ΛΝΗ ,少
1^o OH飛 OHHOr y飛 bH
Salinosporamide A (1)Omuralide (2)Lactacystin (3)Cinnabaramides A (4)Salinosporamide A對於很多腫瘤細胞具有非常強的體外細胞毒性(IC5tl為IOnM 或更低)，其作用靶點為20S蛋白酶體通過β -內酯開環將20S蛋白酶體活性部位的蘇氨 酸殘端羥基醯化實現不可逆地抑制(Groll et al，J. Am. Chem. Soc. 2006，128，5136-5141)。 氯的存在使得Salinosporamide A對20S蛋白酶體的抑制活性遠遠高於其脫氯類似物 SalinosporamideB (Williams et al, J. Org. Chem. 2005, 70,6196-6203)。Salinosporamide A對於20S蛋白酶體的抑制作用(IC5tl為1. 3nM)是Omuralide的約35倍，作為治療固體 瘤、難治性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非小細胞肺癌、瘧疾、阿爾茨海默病的藥物已進入I期 臨床研究(Chauhan et al, Cancer Cell 2005,8,407-419 ；Williams et al, Trends inBiotechnology 2009，27，45-52)。Moore /Jn ^ ^ ff 7 Salinosporamide A ^ ^ ill ^ (Beer et al, Org. Lett.2007,9,845-848 ；Eustaquio et al, Nature Chemical Biology 2008,4,69-74 ； Eustaquio et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009，106，12295-12300 ;Liu et al, J.Am. Chem.Soc. 2009，131，10376-10377)。其中最關鍵的在於a.由氯代酶SalL通過親核取代 過程構建氯乙基；b.通過分子內Aldol反應形成C3-C4鍵，實現Y-內醯胺骨架及兩個季碳 中心的構築；c.通過羧基的活化實現分子內內酯化。
許多課題組對Salinosporamide A及其類似物進行了全合成工作(Reddy et al, J.Am. Chem. Soc. 2004，126，6230-6231 ；Endo et al，J. Am. Chem. Soc. 2005，127，8298-8299 ； Mulholland et al, Org. Biomol. Chem. 2006,4,2845-2846 ；Ma et al, Org. Lett. 2007,9, 2143-2146 ；Ling et al, Org.Lett. 2007,9,2289-2292 ；Caubert et al, Tetrahedron. Lett.2007,48,381-384 ；Margalef et al, Tetrahedron 2008,64,7896-7901 ；Takahashi et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，1-4 ；Fukuda et al, Org. Lett. 2008，10，4239-4242 ； Struble et al,Tetrahedron2009,65,4957-4967 ；Mosey et al,Tetrahedron Lett. 2009, 50,295-297 ；Momose et al, Synthesis 2009，17，2983-2991。專利文獻報導Corey et al, US 2005/0228186A1 ；Danishefskyet al, WO 2006/124902A2 ；Myers et al, WO 2007/021897A1 ；Ling et al, WO 2007/117591A2(CN 101460457A) ；Romo et al, US 2009/0062547A1)。鑑於Salinosporamide A作為新穎的蛋白酶體抑制劑的重要性以及針對多種重要 疾病的成藥前景，迫切需要對於Salinosporamide A高效、低成本地大量製備(克級以上) 以及可靈活的用於不同位置類似物合成的全合成方法。

發明內容
本發明旨在提供一種Salinosporamide A及其類似物的不對稱全合成方法。以合 適保護的光學活性的絲氨酸為原料，反應得到多取代的中間體醯胺，然後通過異構化轉化、 脫保護、氧化_分子內Aldol串聯反應得到環化產物環化中間體，再通過1，2_加成得到二 醇以及脫保護、內酯化過程實現Salinosporamide A及其類似物的全合成。該合成路線原 料易得、反應步驟少、操作簡便，適用於大量製備，同時該路線具有很好的靈活性，可方便地 製備不同位置的類似物。本發明提供的Salinosporamide A及其類似物的結構如式5和6所示
OO
0Λ 0Η Η0 J.',0
°R3
56 其合成步驟為通過化合物7或化合物8與化合物9反應得到醯胺11，醯胺11通 過脫保護、氧化得到醛12和13，再與R3負離子反應生成二醇14和15，二醇14和15分別 通過脫保護，內酯化得到化合物5和6。 其中X獨立地為滷素、-OC( = O)Ra、-OS ( = 0)2Ra以及其它羧酸活化基團，當Ra 出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、 C1-C6取代或非取代的烷氧基；R1獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代 或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取 代的苯基、取代或非取代的苄基；R2獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代 或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取 代的苯基、取代或非取代的苄基；R3獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代 或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取 代的苯基、取代或非取代的苄基；R4獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的 苄基、-c( = 0) Rb，當Rb出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、 取代或非取代的苄基、C1-C6取代或非取代的烷氧基；R5獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的
苄基；R6獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的 苄基、-Si (Rc) 3> -C( = 0)RC,當Rc出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取 代的苯基、取代或非取代的苄基、C1-C6取代或非取代的烷氧基。本發明的另一方面化合物9的可選結構如下所示，構型為R或S 化合物9-1 =R5 = CH2CCl3, R6 = TBS ；化合物 9-2 =R5 = Me, R6 = TBS ；化合物 9-3 R5 = tBu, R6 = TBS ；化合物 9-4 =R5 = Bn, R6 = TBS ；化合物 9-5 =R5 = CH2CCl3, R6 = TBDPS ； 化合物 9-6 =R5 = CH2CCl3, R6 = TMS.本發明的另一方面是反應步驟優選為步驟一化合物7或化合物8在惰性溶劑中_50°C到100°C範圍內鹼存在下與光學 活性的化合物9反應生成非對映異構體10和11。所說的化合物7可以是現場製備的；所 說的惰性溶劑包括滷代烴、醚類、酯類、芳烴、非質子極性溶劑，其優選為滷代烴，如二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷和氯仿等；所說的鹼包括有機鹼和無機鹼，其優選為親核性的有機鹼，如 吡啶、4- 二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4_ 二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷(DABCO)等。步驟二 化合物11在惰性溶劑中-50°C到100°C範圍內脫去羥基保護基團後得到 伯醇化合物11a，然後在惰性溶劑中-80°C到100°C範圍內在氧化劑作用下生成內醯胺醛12 和13。所說的惰性溶劑包括滷代烴、醚類、酯類、芳烴、非質子極性溶劑，其優選為二氯甲烷、 四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈等(把兩個反應的惰性溶劑一起定義的，下面也一樣)；所 說的氧化劑其優選為戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)、柯林斯試劑(Collins reagent)和吡啶鉻酐鹽酸鹽(PCC)等。步驟三醛12和13 (分離或未經分離)在惰性溶劑中_80°C到100°C範圍內與R3 負離子反應分別生成二醇14和15。所說的惰性溶劑指醚類溶劑，其優選為四氫呋喃；所說 的R3負離子來源於有機鋅試劑、有機鎂試劑、有機鋰試劑、有機銅試劑、有機錫試劑、有機硼 試劑、有機鈀試劑、有機矽試劑，其優選為有機鋅試劑和有機鎂試劑。步驟四化合物14或15在惰性溶劑中-80°C到100°C範圍內與脫保護試劑反應， 脫去R4、R5保護基，然後在惰性溶劑中-80°c到100°C範圍內活化試劑存在下進行內酯化，分 別得到化合物5或6。所說的惰性溶劑包括滷代烴、醚類、酯類、芳烴、非質子極性溶劑、質子 性溶劑，其優選為二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸或水。所說的脫去R5保 護基的脫保護試劑當R5 = CH2CCl3時為鋅粉、二碘化釤(SmI2)、鎘粉、硒粉/硼氫化鈉等， 其優選為鋅粉；當R5 = Me時為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、三氯化硼、三溴化 硼、三氯化鋁、二甲基甲碲基鋁(Me2AlTeMe)、二甲基甲硒基鋁(Me2AlSeMe)、二甲基甲硫基 鋁(Me2AlSMe),其優選為二甲基甲碲基鋁(Me2AlTeMe)、二甲基甲硒基鋁(Me2AlSeMe)、二甲 基甲硫基鋁(Me2AlSMe)；當R5 = tBu時其優選為三氯化硼；當R5 = Bn時其優選為三氯化 硼、三氯化鋁。本發明的另一方面X其優選為滷素，如氯氓其優選為烷基，如甲基、氯乙基、正己 基等；R2其優選為氫、甲基、三氟甲基、苯基等；R3其優選為2-環己烯基、異丙基、環戊基等。本發明中的術語Salinosporamide A，其結構為化合物1所示。Iso-salinosporamide A，其結構為化合物 6—1 所示。Salinosporamide A類似物，其結構通式為化合物5和化合物6所示。
本發明提供了結構為5和6的Salinosporamide A類似物以及不對稱全合成方 法。合成路線原料易得、反應步驟少、操作簡便，適用於大量製備，同時該路線具有很好 的靈活性，可方便地製備不同位置的類似物，有助於其臨床研究以及進一步的構效關係 研究。Salinosporamide A作為高效的蛋白酶體抑制劑已用於癌症治療的臨床試驗，對 Salinosporamide A及其類似物高效方便地製備必將有助於其臨床研究以及進一步的構效 關係研究。


圖1是化合物1的單晶結構圖。圖2是化合物6a_l的單晶結構圖。
具體實施例方式以下再通過實施例對本發明的上述內容作進一步詳細說明。但不應將此理解為本 發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本 發明的範圍。下述實施例中，熔點未經校正，收率未經優化。實施例1化合物11-1的製備 新鮮製備的7a-l (42mmol)溶於二氯甲烷(84mL)中，室溫加入吡啶(3. 4mL, 42mmol)後升溫回流1小時。然後加入9_1 (42mmol)的二氯甲烷溶液，反應完成後加入二氯 甲烷稀釋，依次用IM鹽酸、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑，柱純化得 到兩個非對映異構體10-1和11-1(33. 6mmol,80%, dr = 2 3)。10-1和11-1的絕對立 體化學由最終產物Salinosporamide A確定。化合物10-1 :mp. 67-68 °C ； [ α ]D20 = -44. 6 ° (c 1. 09，CHCl3) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 34(d，2H，J = 8. 4Hz) ,6. 89(d,2H, J = 8. 0Hz) ,4. 95 (d, 1H, J = 16. 4Hz)， 4. 80 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，4. 66 (d, 1H, J = 16. 8Hz)，4. 62 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，4. 30-4. 17 (m, 3H)，3. 98 (t, 1H, J = 6. 8Hz)，3. 80 (s,3H)，3. 58-3. 44 (m, 2H)，2. 40 (m, 1H)，2. 22 (m, 1H) ,2. 19(m,3H) ,0. 89 (s,9H) ,0. 05(s,3H) ,0. 04(s，3H) ；HRMS (ESI)m/z calcd. for C25H38Cl4N06SiNa640. 1010，found for [M+Na]+ 640. 1000。化合物11-1 :mp. 89-91 °C ； [ α ]D20 = -26. 9 ° (c 1. 23，CHCl3) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 40(d,2H, J = 8. 4Hz), 6. 91 (d, 2H, J = 8. 8Hz) ,4. 97 (d, 1H, J = 16. 8Hz)， 4. 87 (d, 1H, J = 12. 0Hz) ,4. 73 (d, 1H, J = 16. 8Hz) ,4. 67 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，4. 59 (m， 1H)，4. 27-4. 18 (m, 2H)，3. 96 (t, 1H, J = 6. 4Hz)，3. 81 (s，3H)，3. 61 (m, 2H)，2. 42 (m, 1H)， 2. 19 (m, 1H)，1. 96(m，3H)，0. 88(s，9H)，0· 06(s，3H)，0· 03(s，3H) ；HRMS (ESI) m/z calcd. forC25H38Cl4N06SiNa 640. 1010，found for [M+Na]+640. 1000。
實施例2化合物11-2的製備 使用同實施例1相同的操作，不同的是使用絲氨酸衍生物9-2，製備得到化合物 11-2。化合物10-2 :[a ]D20 = -72. 4 ° (c 0. 50, MeOH) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 19(d,2H, J = 7. 6Hz)，6. 77 (d，2H，J = 7. 2Hz)，4. 78 (d，1H，J = 16. 4Hz)，4. 57 (d， 1H, J = 16. 8Hz)，4. 32-4. 31 (m, 1H)，4. 12-4. 08 (m, 1H)，4. 00-3. 97 (m, 1H)，3. 79 (t, 1H, J = 6. 0Hz)，3. 66(s，3H)，3. 56(s，3H)，3. 43-3. 27(m，2H)，2. 29-2. 21 (m, 1H)，2. 04 (bs, 4H)，0. 75(s，9H)，-0. 09(s，3H)，-0. 11 (s，3H) ；HRMS (ESI) m/z calcd. for C24H39ClNO6Si 500. 2230, found for [M+H]+500. 2222.化合物ll-2:[a]D20 = -22. 8 ° (c 0. 50, MeOH) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 32(d,2H, J = 8. 8Hz)，6. 85 (d，2H，J = 8. 4Hz) ,4. 86 (d, 1H, J = 16. 8Hz)，4. 66 (d， 1H, J = 17. 2Hz)，4. 53-4. 51 (m, 1H)，4. 17-4. 06 (m, 2H)，3. 86 (t, 1H, J = 8. 4Hz)，3. 74 (s, 3H) ,3. 65(s，3H)，3· 56-3. 52 (m，2H)，2· 32 (m, 1H)，2· 14 (m, 1H)，1. 88(s，3H)，0· 81 (s, 9Η)，-0. 02(s，3H)，-0. 05(s，3H) ；HRMS (ESI)m/z calcd. for C24H39ClNO6Si 500. 2230, found for [M+H]+500. 2225.實施例3化合物10-3和11-3的製備 使用同實施例1相同的操作，不同的是使用絲氨酸衍生物9-3，製備得到化合物 10-3和11-3。10-3和11-3的絕對立體化學未進一步確定。化合物10-3 (或 11-3) =Rf = 0. 55 (PET AcOEt = 4 1) ；1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 30 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，6. 88 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，4. 86 (d, 1H, J = 16. 8Hz)，4. 62 (d, 1H, J =16. 8Hz)，4. 22-4. 05 (m, 3H)，3. 86 (m, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 51 (m, 2H)，2. 37 (m, 1H)，2. 17 (s, 3H)，2. 15 (m, 1H)，1. 43 (s,9H)，0. 86 (s,9H)，0. 01 (s，3H)，0. 00 (s, 3H)。化合物11-3 (或 10-3) =Rf = 0. 50 (PET AcOEt = 4 1) ；1H 匪R(300MHz，CDCl3) δ 7. 41 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，6. 91 (d, 2H, J = 8. 7Hz)，4. 90 (d, 1H, J = 16. 8Hz)，4. 67 (d, 1H, J =17. 1Hz)，4. 45 (m, 1H)，4. 14 (m, 2H)，3. 89 (m, 1H)，3. 82 (s, 3H)，3. 60 (m, 2H)，2. 38 (m, 1H)， 2. 21 (m, 1H)，1. 94 (s, 3H)，1. 46 (s,9H)，0. 86 (s,9H)，0. 04 (s, 3H)，0. 01 (s，3H)。實施例4化合物10-4和11-4的製備 使用同實施例1相同的操作，不同的是使用7a_2與絲氨酸衍生物9_1反應得到化 合物10-4和11-4。10-4和11-4的絕對立體化學未進一步確定。化合物10-4 (或 11-4) =Rf = 0. 50 (PET AcOEt = 4 1) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 92 (d, 1H, J = 7. 6Hz)，7. 59 (m, 1H)，7. 48 (m, 2H)，7. 37 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，7. 31 (d, 1H, J = 8. OHz)，6. 89 (d, 2H, J = 8. OHz)，4. 93-4. 13 (m, 8H)，3. 80 (s, 3H)，3. 77 (m, 1H)，3. 66 (m, 1H)，2. 59 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)，0. 86 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 04 (s, 3H).化合物11-4 (或 10-4) =Rf = 0. 45 (PET AcOEt = 4 1) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7. 59 (d, 2H, J = 8. OHz)，7. 49 (m, 1H)，7. 39 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，7. 30 (m, 2H)，6. 84 (d, 2H, J = 8. 4Hz)，4. 97 (d, 1H, J = 16. 8Hz)，4. 85 (d, 1H, J = 12. OHz)，4. 84 (m, 1H)，4. 75 (d, 1H, J =16. 8Hz)，4. 52 (m, 1H)，4. 35 (d, 1H, J = 12. OHz)，4. 19 (m, 2H)，3. 77 (s, 3H)，3. 74 (m, 1H)， 3. 60 (m, 1H)，2. 60 (m, 1H)，2. 39 (m, 1H)，0. 86 (s,9H)，0. 05 (s, 3H)，0. 02 (s, 3H)。實施例5化合物14-1和15-1的製備 化合物11-1(12. 34g,20mmol)與40%氫氟酸水溶液(5mL)在乙腈(IOOmL)中反 應，反應完成後旋除大部分乙腈後加二氯甲烷稀釋，依次用水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉 乾燥，過濾後旋除溶劑得伯醇lla_l(9.96g，99% )為白色固體。伯醇lla_l(7. 55g，15讓ol)溶於二氯甲烷(I5OmL)中，加入 Dess-Martin 試劑 (7. 62g，18mmol)，反應完成後加乙醚(150mL)稀釋，然後加入飽和碳酸氫鈉溶液與IM硫代 硫酸鈉溶液混合溶液(1 l，150mL)淬滅。乙醚萃取，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉 乾燥。過濾後旋除溶劑，柱層析得到醛12-1和13-1混合物(6. 54g,87% )。該混合物直接 用於下一步反應。向_78°C下新鮮製備的2-環己烯基溴化鋅四氫呋喃溶液(14. 4mmol)，滴加醛12_1 和13-1混合物(6. 54g，13. lmmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，反應完成後加入酒石酸鈉鉀淬 滅反應，加乙酸乙酯稀釋，過濾，濃縮後柱層析得到二醇14-1和15-1。
化合物14-1 白色固體(2. 51g，33%，95. 5% ee)。使用乙酸乙酯/正己烷重結晶，消旋體析出，母液中為高光學純度的14-1(2. 38g，> 99. 9% ee)。HPLC條件=Chiralpak AD-Hcolumn ；Hexane i-PrOH = 70 30,1. OmL/min, 225nm UV detector ;tR (major)=
5.80min, tE(minor) = 11.87min。mp. 187-189 "C ；[a ]D20 = +11. 1 ° (c 0. 56, CHCl3)； 1H NMR (600MHz, CDCl3) δ :7.28(d，2H，J = 9. 0Hz)，6. 85 (d，2H，J = 8. 4Hz)，5. 97 (d， 1H, J = 9. 6Hz) ,5. 63 (d, 1H, J = 10. 2Hz) ,4. 99 (d, 1H, J = 12. 0Hz) ,4. 77 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 61 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 60 (d, 1H, J = 12. 0Hz)，4. 22 (m, 1H)，3. 89 (m, 2H)， 3. 79(s，3H)，3· 12 (m, 1H)，2· 38(m，2H)，2. 14(m，2H)，2. 02 (m, 2Η)，1. 94 (m, 1Η)，1. 80 (s， 3Η)，1· 77(m，2H)，l. 51(m，2H) ；HRMS (ESI)m/z calcd. for C25H31Cl4NO6Na 606. 0770, found for [M+Na]+606. 0758.化合物15-1 白色固體(2.05g，27% )。mp. 191-193 °C ; [a ]D2CI = +29.8° (c 0.52，CHCl3) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :7. 36 (d，2H，J = 8. 4Hz)，6. 83 (d，2H，J = 8. 4Hz)，
6.02(d，lH，J = 10. 0Hz) ,5. 93 (d, 1H, J = 10. 4Hz)，4. 81 (d，1H，J = 12. 0Hz)，4. 78 (d，
IH,J = 14. 8Hz) ,4. 59 (d, 1H, J = 15. 2Hz)，4. 06 (d，1H，J = 7. 2Hz) ,3. 94 (d, 1H, J =
II.6Hz)，3. 92(m，2H)，3. 79(s，3H)，2. 95 (m, 1H)，2. 87 (m, 1H)，2. 59 (m, 1H)，2. 28 (m, 1H)，
2.03(m，2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 76 (m, 2H)，1. 58 (m, 2H)，1. 52(s，3H) ；HRMS (ESI)m/z calcd. for C25H31Cl4N06Na606. 0769，found for [M+Na]+606. 0758.實施例6化合物14-2的製備 使用同實施例5相同的操作，不同的是單一的醛12-2用於加成反應。二醇14-2 使用乙酸乙酯/正己烷重結晶，析出消旋體，母液中二醇14-2ee >99.9%。HPLC條件 Chiralpak AD-H column ；Hexane EtOH = 75 25,1. 000mL/min,225nm UV detector ； tE (major) = 9. 85min，tE (minor) = 18. 20min. mp. 171 172 "C ；[α ]D20 = +21. 2 ° (c 0.50，Me0H) ；1H NMR(600MHz，CDCl3) δ :7· 29 (d，2H，J = 6. 6Hz)，6. 84 (d，2H，J = 6. 6Hz)， 5. 84 (m, 1H)，5. 67 (m, 1H)，4. 71 (d, 1H, J = 15. OHz)，4. 51 (d, 1H, J = 15. OHz)，4. 09 (m, 1H)，
3.92 (m, 2H)，3. 79 (s, 3H)，3. 69 (s, 3H)，3. 12 (m, 1H)，2. 98 (m, 1H)，2. 30 (m, 1H)，2. 26 (m, 1H)， 2. 11 (m, 1H)，1. 99 (m, 2H)，1. 92 (m, 1H)，1. 71 (m, 1H)，1. 66 (s, 3H)，1. 48 (m, 1H)，1. 36 (m, 1H)； HRMS (ESI)m/z calcd. for C24H33C1N06466. 1991，found for [M+H]+466. 1995。
實施例7化合物12-2和13-2的製備 吡啶(10. 5mL, 130. 8mmol)溶於二氯甲烷(150mL)中降至0°C，分批加入乾燥的三 氧化鉻(6. 54g，65. 4mmol)，加完升至室溫，20min 後滴加 lla-2 (4. 20g, 10. 9mmol)的 IOmL 二氯甲烷溶液，反應完成後將上層反應液倒出，二氯甲烷充分洗滌後濃縮，粗品溶於乙醚後 過濾濃縮，得到醛12-2和13-2混合物(1. 909g,45% )·實施例8化合物12-2和13-2的製備 室溫下向11￡1-2(3.858，10讓01)、活化的4人分子篩(5g)、二氯甲烷(50mL)的混 合物中分批加入PCC(12. 93g，60mmol)，反應完成後加入乙醚洗滌，抽濾，濃縮柱層析得到醛 12-2 和 13-2 混合物(2. 37g,62% )。實施例9Salinosporamide A(I)的製備 將二醇14-1(2. lg，3. 60mmol，> 99. 9% ee)溶於乙腈(90mL)中，0°C 下滴加硝 酸鈰銨(5. 92g，10. Smmol)水溶液(23mL)。反應完成後加入乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑，柱層析得到脫PMB產物14a-l (1. 40g，84 % ) 為白色固體。mp. 186 187 °C ； [ α ]D20 = -42. O ° (c 1. 29，CHCl3) ；1H NMR(400MHz, CDCl3) δ :8.01(s，lH)，6. 15(d，lH，J = 10. 4Hz)，5· 71 (d，1H，J = 10. 4Hz), 5. 46 (brs, 1H)，5. 00 (d, 1H, J = 12. OHz)，4. 69 (d，1H，J = 11. 6Hz)，4. 28 (d, 1H, J = 9. 6Hz)，3. 83 (m, 2H)，2. 95 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 18 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 98-1. 89 (m, 2H)，1. 83-1. 70 (m, 2H)，1. 66(s，3H)，1. 57(m，1H) ；HRMS(ESI)m/z calcd. for C17H23Cl4NO5Na 486. 0102, found for [M+Na]+486. 0108.14a-1 (1. 40g, 3. 02mmol)、鋅粉(7. 91g，120. Snmol)和醋酸(30mL)混合攪拌，反應 完成後加乙酸乙酯稀釋，抽濾，殘留物用乙酸乙酯洗滌。濾液依次用水、飽和食鹽水洗滌， 無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑。粗產物分散於二氯甲烷中(30mL)，然後依次加入吡啶 (3. 8mL)和雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷醯氯(B0PC1，1. 54g，6. (Mmmol)。反應完成後加乙 實施例IOSalinosporamide A(I)的製備 將二醇14-2(1. 86g，4. Ommo 1, > 99% ee)溶於乙腈(20mL)中，0°C下滴加硝酸鈰 銨(6. 6g，12mmol)水溶液(7mL)。反應完成後加入乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗，無水 硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑，柱層析得到脫PMB產物14a-2 (1. 03g, 75% )為白色固體。 mp. 182-183°C ；[α ]D20 = +1. 0° (c 0.50，Me0H) ；1H 匪 R(600MHz，CDCl3) δ :8.42(s，lH)，
6.08 (d, 1H, J = 9. 6Hz)，5. 75 (d, 1H, J = 9. OHz)，5. 63 (s, 1H)，4. 13 (d, 1H, J = 9. 6Hz)， 3. 83 (s，3H)，3. 80 (m, 2H)，2. 90 (m, 1H)，2. 19 (m, 2H)，2. 00 (m, 2H)，1. 92 (m, 2H)，1. 79 (m, 1H)， 1. 72(m，lH)，1.61(m，lH)，1.56(s，3H) ；HRMS (ESI)m/z calcd. for C16H24ClN05Na368. 1235， found for [M+Na]+368. 1239。14a-2(194mg,0. 56mmol)用 Me2AlTeMe (1. 8mL，2. 52mmol，1. 4M 甲苯溶液)處理， 反應完後加乙酸乙酯稀釋，鹽酸淬滅，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉乾燥，過濾濃縮所得粗產品分散於二氯甲烷中(4mL)，然後依次加入吡啶(ImL)和 雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷醯氯(B0PCl，286mg，l. 12mmol)。反應完成後加乙酸乙 酯稀釋，依次用0. IM鹽酸、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑，柱層析得 SalinosporamideA l(137mg,78% )為白色固體。實施例IlSalinosporamide A(I)的製備
OO
1. Me2AISeMe1 PhMe
2. BOPCI, Py-CH2CI2.
Me )^^ ^ 92%(two steps)
HO I^hJΛ oh
14a_2Salinosporamide A (1)使用同實施例10相同的操作，不同的是使用Me2AlSeMe水解甲酯。實施例12Salinosporamide A(I)的製備 使用同實施例10相同的操作，不同的是使用Me2AlSMe水解甲酯。實施例13Iso-Salinosporamide A(6-1)的製備 二醇 15-l(292mg，0. 50mmol)、鋅粉(1. 31g,20. Ommol)和醋酸(5mL)混合攪拌， 反應完成後加乙酸乙酯稀釋，抽濾，殘留物用乙酸乙酯洗滌。濾液依次用水、飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑。粗產物分散於二氯甲烷中(5mL)，然後依次加入吡 啶(0. 6mL)和雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷醯氯(B0PC1，256mg，1. Ommol)。反應完成 後加乙酸乙酯稀釋，依次用0. IM鹽酸、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶 齊U，柱層析得3-內酯63-1(-朋為-呢1^，16911^，78%兩步，96.2%66)為白色固體。使 用乙酸乙酯/正己烷重結晶，消旋體析出，母液中為高光學純度的6a-l (158mg, >99.9% ee)。HPLC 條件Chiralpak AD-H column ；Hexane i-PrOH = 85 15，1. OOOmL/min， 225nm UV detector ;tK (major) = 7. 17min, tE (minor) = 14. 78min. mp. 99-101 °C ；[a ]D20 =+158. 6° (c 0.59，CHCl3) ；1H WR(600MHz，CDC13) δ :7. 15 (d，2H，J = 7. 2Hz)，6. 85 (d， 2H, J = 7. 2Hz)，5. 85 (m, 1H)，5. 63 (d, 1H, J = 9. 6Hz)，4. 97 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，4. 51 (d, 1H, J=Il. 4Hz)，4. 10 (d, 1H, J = 15. 6Hz)，3. 95 (m，2H)，3. 78(s，3H)，2. 92 (m, 1H)，2. 82 (m, 1H)， 2. 31 (m, 1H)，1. 95 (m, 1H)，1. 86 (m, 3H)，1. 57 (s, 3H)，1. 22 (m, 1H)，1. 00 (m, 1H)，0. 85 (m, 1H)； HRMS (ESI)m/z calcd. for C23H29C1N05434. 1729，found for [M+H]+434. 1724。將β -內酉旨 6a_ 1 (85mg，0. 20mmol, > 99. 9% ee)溶於乙腈(0. 65mL)中，滴加硝酸 鈰銨(329mg，0.60mmol)的水溶液(0. 65mL)。反應完成後加入乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾後旋除溶劑，柱層析得到Iso-Salinosporamide A 6-1 (49mg， 78% )為白色固體。mp. 183-185°C ；[α ]D20 = +180. 5° (c 0. 87, CHCl3) ；1H NMR(600MHz, Pyridine-D5) δ 10. 23 (s，1Η)，7· 69 (s，1Η)，5· 97 (d，1Η，J = 10. 2Hz)，5. 84 (d，1H，J =9. 6Hz)，4. 85 (d, 1H, J = 10. 2Hz)，4. 12 (t, 2H, J = 6. 6Hz)，3. 43 (m, 1H)，3. 17 (m, 1H)， 2. 62 (m, 1H)，2. 28 (m, 2H)，1. 86 (s, 3H)，1. 82 (m, 2H)，1. 57 (m, 1H)，1. 48 (m, 1H)，1. 37 (m, 1H)； HRMS (ESI)m/zcalcd. for C15H20ClNO4Na 336. 0973, found for [M+Na]+336. 0979。
權利要求
一種Salinosporamide A及其類似物的不對稱全合成方法，其特徵在於它為式5和6所示的結構包括以下步驟通過化合物7或化合物8與化合物9反應得到醯胺11，醯胺11通過脫保護、氧化得到醛12和13，再與R3負離子反應生成二醇14和15，二醇14和15分別通過脫保護、內酯化得到化合物5和6。其中X獨立地為滷素、-OC(＝O)RA、-OS(＝O)2RA以及其它羧酸活化基團，當RA出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C1-C6取代或非取代的烷氧基；R1獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R2獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R3獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、C2-C8取代或非取代的烯基、C2-C8取代或非取代的炔基、C3-C8取代或非取代的環烷基、C3-C8取代或非取代的環烯基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R4獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、-C(＝O)RB，當RB出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C1-C6取代或非取代的烷氧基；R5獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基；R6獨立地為氫、C1-C8取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、-Si(RC)3、-C(＝O)RC，當RC出現時獨立地為C1-C6取代或非取代的烷基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的苄基、C1-C6取代或非取代的烷氧基。FSA00000147900700011.tif,FSA00000147900700012.tif
2.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的式9化合物的結構如下所示，構 型為R或S: 化合物 9-1 =R5 = CH2CCl3, R6 = TBS ；化合物 9-2 =R5 = Me，R6 = TBS ；化合物 9-3 =R5 = tBu, R6 = TBS ；化合物 9-4 =R5 = Bn, R6 = TBS ；化合物 9-5 =R5 = CH2CCl3, R6 = TBDPS ；化合 物 9-6 =R5 = CH2CCl3, R6 = TMS。
3.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的化合物10和11的製備步驟是 化合物7或化合物8在惰性溶劑中-50°C到100°C範圍內鹼存在下與光學活性的化合物9 反應生成非對映異構體10和11 ；所說的化合物7可以是原位生成的；所說的惰性溶劑為二 氯甲烷、1，2_二氯乙烷或氯仿；所說的鹼為吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或1，4_二氮雜二 環[2. 2. 2]辛烷(DABCO) 其中X、Rp R2、R4、R5、R6的定義與權利要求1中的定義相同。
4.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於所述的化合物12和13的製備步驟 化合物11在惰性溶劑中-50°C到100°C範圍內脫去R6後得到伯醇化合物11a，然後在惰性 溶劑中-80°C到100°C範圍內在氧化劑作用下生成內醯胺醛12和13 ；所說的惰性溶劑為二 氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯或乙腈；所說的氧化劑為戴斯_馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)、柯林斯試劑(Collins reagent)和吡啶鉻酐鹽酸鹽(PCC) 其中HHR6的定義與權利要求1中的定義相同。
5.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於化合物14和15的製備步驟醛12和 13在惰性溶劑中-80°C到100°C範圍內與R3負離子反應分別生成二醇14和15 ；所說的惰性 溶劑為四氫呋喃；所說的R3負離子來源於有機鋅試劑、有機鎂試劑、有機鋰試劑、有機銅試 劑、有機錫試劑、有機硼試劑、有機鈀試劑、有機矽試劑，優選為有機鋅試劑或有機鎂試劑 其中HHR5的定義與權利要求1中的定義相同。
6.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於化合物5和6的製備步驟化合物14 和15在惰性溶劑中-80°C到100°C範圍內與脫保護試劑反應脫去&、1 5保護基，然後在惰性 溶劑中-80°C到100°C範圍內活化試劑存在下進行內酯化，分別得到化合物5和6 ； 其中HHR5的定義與權利要求1中的定義相同。
7.按照權利要求6所述的合成方法，其特徵在於所說的惰性溶劑為二氯甲烷、四氫呋 喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、乙酸或水。所說的脫去R5保護基的脫保護試劑當R5 = CH2CCl3 時為鋅粉、二碘化釤(SmI2)、鎘粉、硒粉/硼氫化鈉等，其優選為鋅粉；當R5 = Me時為氫 氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、二甲基甲碲基鋁 (Me2AlTeMe)、二甲基甲硒基鋁(Me2AlSeMe)、二甲基甲硫基鋁(Me2AlSMe)，其優選為二甲基 甲碲基鋁(Me2AlTeMe)、二甲基甲硒基鋁(Me2AlSeMe)、二甲基甲硫基鋁(Me2AlSMe)；當R5 = tBu時其優選為三氯化硼；當R5 = Bn時其優選為三氯化硼、三氯化鋁。
8.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於X為氯氓為甲基、氯乙基或正己基；R2為氫、甲基、三氟甲基或苯基；R3為2-環己烯基、異丙基或環戊基。
9.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於式5結構的化合物 OOO
10.按照權利要求1所述的合成方法，其特徵在於式6結構的化合物
全文摘要
本發明涉及Salinosporamide A及其類似物不對稱全合成。本發明以合適保護的光學活性的絲氨酸為原料，反應得到多取代的中間體醯胺，然後通過異構化轉化、脫保護、氧化-分子內A1dol串聯反應得到環化產物環化中間體，再通過1，2-加成得到二醇以及脫保護、內酯化過程實現SalinosporamideA及其類似物的全合成。該合成路線原料易得、反應步驟少、操作簡便，適用於大量製備，同時該路線具有很好的靈活性，可方便地製備不同位置的類似物。SalinosporamideA作為高效的蛋白酶體抑制劑已用於癌症治療的臨床試驗，對Salinosporamide A及其類似物高效方便地製備必將有助於其臨床研究以及進一步的構效關係研究。
文檔編號C07D491/107GK101863893SQ20101020396
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月21日 優先權日2010年6月21日
發明者李衛東, 白迎軍, 陳莉 申請人:南開大學