一種呋塞米藥物中間體2,4‑二氯甲苯的合成方法與流程

2023-12-12 05:09:17 1

本發明涉及一種呋塞米藥物中間體2,4-二氯甲苯的合成方法。

背景技術：

呋塞米用於治療心臟性水腫、腎性水腫、肝硬化腹水、機能障礙或血管障礙所引起的周圍性水腫，並可促使上部尿道結石的排出。其利尿作用迅速、強大，多用於其它利尿藥無效的嚴重病例。由於水、電解質丟失明顯等原因，故不宜常規使用。靜脈給藥(20～80mg)可治療肺水腫和腦水腫。藥物中毒時可用以加速毒物的排洩。2,4-二氯甲苯作為呋塞米藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種呋塞米藥物中間體2,4-二氯甲苯的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入一定濃度的氯化鉀溶液2000ml,1.2mol的2,4-二氨基甲苯(2),0.6—0.7mol的氯化亞鈷,混合後攪拌，維持攪拌速度200—300rpm,控制溶液溫度升溫至70--75℃，滴加亞硫酸氫鉀2.3—2.6mol溶於水配置成溶液，亞硫酸氫鉀溶液配置過程時間控制在1—1.5h,將配置的亞硫酸氫鉀溶液加入反應容器中，控制反應溶液溫度65--70℃，加完後維持溶液溫度在75℃，持續時間40—50min,然後降低溶液溫度至30--32℃，分出油層，用溶劑洗滌，鹽溶液洗滌，水蒸氣低壓蒸餾，分出餾出液中的油層，得2,4-二氯甲苯；

步驟(i)所述的氯化鉀溶液為質量分數為60—70％的氯化鉀溶液，步驟(i)所述的用溶劑洗滌，所用的溶劑為苯、甲醚、甲醇中的任意一種，步驟(i)所述的鹽溶液洗滌，所用的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸氫鈉；步驟(i)所述的低壓蒸餾，低壓控制為1.6—1.7kPa。

整個反應過程可用如下反應式表示：

本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。

具體實施方式

下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：

一種呋塞米藥物中間體2,4-二氯甲苯的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為60的氯化鉀溶液2000ml,1.2mol的2,4-二氨基甲苯(2),0.6mol的氯化亞鈷,混合後攪拌，維持攪拌速度200rpm,控制溶液溫度升溫至70℃，滴加亞硫酸氫鉀2.3mol溶於水配置成溶液，亞硫酸氫鉀溶液配置過程時間控制在1h,將配置的亞硫酸氫鉀溶液加入反應容器中，控制反應溶液溫度65℃，加完後維持溶液溫度在75℃，持續時間40min,然後降低溶液溫度至30℃，分出油層，用苯溶劑洗滌，碳酸鈉溶液洗滌，水蒸氣1.6kPa低壓蒸餾，分出餾出液中的油層，得2,4-二氯甲苯142.97g,收率74％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為65％的氯化鉀溶液2000ml,1.2mol的2,4-二氨基甲苯(2),0.65mol的氯化亞鈷,混合後攪拌，維持攪拌速度250rpm,控制溶液溫度升溫至72℃，滴加亞硫酸氫鉀2.4mol溶於水配置成溶液，亞硫酸氫鉀溶液配置過程時間控制在1.3h,將配置的亞硫酸氫鉀溶液加入反應容器中，控制反應溶液溫度68℃，加完後維持溶液溫度在75℃，持續時間45min,然後降低溶液溫度至31℃，分出油層，用甲醚溶劑洗滌，碳酸氫鈉溶液洗滌，水蒸氣1.6kPa低壓蒸餾，分出餾出液中的油層，得2,4-二氯甲苯152.63g,收率79％。

實例3：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入質量分數為70％的氯化鉀溶液2000ml,1.2mol的2,4-二氨基甲苯(2),0.7mol的氯化亞鈷,混合後攪拌，維持攪拌速度300rpm,控制溶液溫度升溫至75℃，滴加亞硫酸氫鉀2.6mol溶於水配置成溶液，亞硫酸氫鉀溶液配置過程時間控制在1.5h,將配置的亞硫酸氫鉀溶液加入反應容器中，控制反應溶液溫度70℃，加完後維持溶液溫度在75℃，持續時間50min,然後降低溶液溫度至32℃，分出油層，用甲醇溶劑洗滌，碳酸鈉溶液洗滌，水蒸氣1.7kPa低壓蒸餾，分出餾出液中的油層，得2,4-二氯甲苯164.22g,收率85％。