作為mek抑制物質的5-取代-2-苯基氨基-苯甲醯胺類的製作方法

2023-06-14 08:07:41 5

專利名稱：作為mek抑制物質的5-取代-2-苯基氨基-苯甲醯胺類的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有MEK抑制活性的新型化合物、其可藥用的鹽、上述化合物的合成中間體、含有上述化合物或其可藥用的鹽的藥物組合物。
本發明的化合物可用作MEK抑制劑。上述化合物可用於增殖性疾病例如癌症、銀屑病、再狹窄、自身免疫疾病和動脈粥樣硬化等的治療，還可用於心力衰竭後遺症、異種移植物排斥症、變形性關節病、類風溼性關節炎、哮喘、囊性纖維病、肝腫大、心臟肥大、阿爾茨海默病、糖尿病、膿毒性休克、HIV感染等的治療。

背景技術：
細胞存活通過細胞表面的受體被各種胞外信號例如生長因子、細胞因子以及胞外基質(ECM)調控。
兩種主要的信號轉導途徑控制了由該細胞表面向細胞核內的信號轉導過程。一種是Ras信號轉導途徑，另一種是PI3K(磷脂醯肌醇3激酶)途徑。PI3K途徑通過細胞表面受體或間接地通過Ras活化。本發明將焦點集中在其中的Ras信號轉導途徑上。
由三種激酶即Raf、MEK(＝MAPK或ERK激酶)、ERK(＝胞外刺激物調節激酶)構成的MAPK(＝促分裂原活化蛋白激酶)級聯是Ras信號轉導途徑的關鍵模式，由Ras的活化引發，與胞外信號呼應，在細胞增殖(proliferation)、分化(differentiation)以及轉化(transformation)的調節方面發揮重要作用(非專利文獻1-7)。
Ras的活化受GTP交換因子(GEFs)和GTP酶活化蛋白(GAPs)之間的相互作用(interplay)的控制(非專利文獻8)。GEFs通過Ras-GTP複合物的形成來活化Ras，GAPs通過Ras-GTP複合物的形成來鈍化Ras。Ras的活化也通過增殖因子等胞外信號與細胞表面受體的作用、或者Ras自身的突變(mutation)引起。在很多的人癌細胞中可以觀察到Ras的突變。已知Ras的突變在保持Ras總是為活化狀態(GTP複合物)、在人癌細胞增殖方面發揮重要作用。
活化的Ras與絲氨酸·蘇氨酸蛋白激酶Raf-1相互作用，使Raf-1活化(非專利文獻9、10)。
活化的Raf-1繼續使MEK1和MEK2磷酸化並使其活化。該磷酸化在MEK上的兩個絲氨酸殘基上(Ser218、Ser222)上發生(非專利文獻11-15)。
MEK是雙特異性(dual specificity)激酶，活化的MEK將ERK1和ERK2的酪氨酸(185)和蘇氨酸(183)殘基磷酸化(非專利文獻16、17)。
MEK進行的ERK磷酸化不僅活化ERK，還導致ERK向細胞核內易位。
活化的ERK(MAPK)最終活化細胞質內或細胞核內的各種底物例如轉錄因子等，發生與胞外信號相呼應的細胞變化(增殖、分化、轉化)。
MEK的底物特異性高，除ERK1和ERK2之外，尚未發現MEK可磷酸化的底物(非專利文獻18)。
MEK同時兼具的高底物特異性(只有ERK1、2為底物)和雙特異性(使酪氨酸和蘇氨酸磷酸化)這種其它激酶所未見的獨特的性質顯示在MAPK途徑中，MEK在整合信號方面發揮中心作用。
MEK/MAPK途徑的結構性活化(constitutive activation)顯示與較多的癌細胞的腫瘤性表型(neoplastic phenotype)相關(非專利文獻19-21)。
另外還已知結構性的MEK活化最終導致細胞的改變(轉化)(癌化)(非專利文獻22、23)。
使用MEK抑制劑(PD98059等)進行研究，通過抑制MEK，發現不僅在細胞增殖方面發生缺陷，對於包括細胞分化、編程性細胞死亡以及血管發生在內的各種細胞現象均產生障礙(非專利文獻24-31)。
由以上可以考慮到MAPK級聯的主要介質之一MEK在由細胞增殖異常所導致的疾病的治療領域可成為潛在性的治療藥。
目前已報告了很多用於抑制MEK的化合物。例如已知有以2-苯基氨基-苯甲酸或其衍生物為中心骨架，在各種部位上進行各種取代的化合物(專利文獻1-31)。其中，已經獲知在醯胺的氮原子上具有烷氧基作為取代基的N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲醯胺衍生物。並且還獲知了在該苯甲醯胺環5位上導入滷原子、氨基甲醯基、氨磺醯基等取代基的化合物(專利文獻4、6、15、23、24)。
還有報告指出具有MEK抑制劑特徵的化合物對癌的效果受到人們的關注。例如有下述化合物CI-1040(專利文獻6、實施例95)。但是，在2002年的American Society of Clinical Oncology Annual Meeting上報導了上述化合物的一期臨床試驗結果(非專利文獻32)，指出該化合物有在體內迅速被水解、失活，脂溶性高、對水的溶解性低，患者之間的藥動學參數差異大等問題，之後終止了CI-1040的臨床試驗。目前，PD0325901(WO02/06213)在美國正處於二期臨床試驗階段。

另一方面，關於具有MEK抑制劑的特徵的化合物，有人報導了使用其預防或處置類風溼性關節炎或骨關節炎的方法(專利文獻8、23、31)。
專利文獻1US6251943
專利文獻2US6310060
專利文獻3US6506798
專利文獻4國際公開公報WO98/37881
專利文獻5國際公開公報WO99/01421
專利文獻6國際公開公報WO99/01426
專利文獻7國際公開公報WO00/35435
專利文獻8國際公開公報WO00/35436
專利文獻9國際公開公報WO00/37141
專利文獻10國際公開公報WO00/40235
專利文獻11國際公開公報WO00/40237
專利文獻12國際公開公報WO00/41505
專利文獻13國際公開公報WO00/41994
專利文獻14國際公開公報WO00/42002
專利文獻15國際公開公報WO00/42003
專利文獻16國際公開公報W000/42022
專利文獻17國際公開公報WO00/42029
專利文獻18國際公開公報WO00/64856
專利文獻19國際公開公報WO01/05390
專利文獻20國際公開公報WO01/05391
專利文獻21國際公開公報WO01/05392
專利文獻22國際公開公報WO01/05393
專利文獻23國際公開公報WO01/68619
專利文獻24國際公開公報WO02/06213
專利文獻25國際公開公報WO02/18319
專利文獻26國際公開公報WO03/062189
專利文獻27國際公開公報WO03/062191
專利文獻28國際公開公報WO03/077855
專利文獻29國際公開公報WO03/077914
專利文獻30國際公開公報WO04/056789
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非專利文獻28Finalay D，Healy V，Furlong F，O』Connell FC，Keon NK and Martin F，Cell Death Differ.7，303-313(2000)
非專利文獻29Holmstrom TH，Tran SE，Johnson VL，Ahn NG，Chow SC and Eriksson JE，Mol.Cell .Biol.，19，5991-6002(1999)
非專利文獻30Elliceiri BP，Klemke R，Stromblad S and CherexhDA，J.Cell Biol.，141，1255-1263(1998)
非專利文獻31Milanini J，Vinals F，Pouyssegur J and Pages G，J.Biol.Chem.，273，18165-18172(1998)
非專利文獻322002年American Society of Clinical OncologyAnnual Meeting(2002年5月18日-21日、Abstract No.320、321)

發明內容
本發明的課題在於提供具有優異的MEK抑制作用、體內穩定性和在水中的溶解性優異、安全性優異的增殖性疾病預防藥或治療藥。
本發明人進行了深入的研究，結果發現在N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲醯胺衍生物的環的5位上導入取代基的化合物具有出人意料優異的MEK抑制效果，並且體內穩定性、在水中的溶解性也優異。還發現本發明化合物具有抑制腫瘤增殖的活性、抑制關節炎發病的效果，又發現作為癌症的預防或治療藥或關節炎預防或治療藥，可以製成其生物學有效性得到改善的藥物，從而完成了本發明。
即，本發明包含下述內容 [1]下述通式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽
[式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基或雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基； X表示下式(i)所示的基團 ●-Y-Z-W(i) (式中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-； Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈； R8表示氫原子、烷基、-ORa或-COR9，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基； R9表示氫原子、烷基、-ORa，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基； R8、R9可以與Z中的亞烷基鏈連接，或與W中的Ra或Rb所示的取代基互相連接，形成雜環)； 或者X表示下式(ii)所示基團
(式中，Y1或Y2相同或不同，表示單鍵、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-， Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈)； 上式(i)或(ii)中， W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基(oxo)、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接，形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基； 各Ra、Rb可以相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團； X是上式(i)所示的基團，且Y不是-O-時，W可以是氫原子]。
本說明書中，式(i)、(ii)、(iii)、(iv)等中，「●」表示連接位點。
[2][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，上述Z表示 -[碳原子為1-5的亞烷基鏈]- (式中，該亞烷基鏈可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和滷原子之外的上述取代基可以互相連接，形成環烷基或雜環基， 該環烷基或該雜環基可具有選自下述基團中的基團作為取代基可具有-ORa作為取代基的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基)。
[3][1]或[2]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，Z中的該亞烷基鏈為下式表示基團中的任意基團 -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-和-CH2CH2CH(OH)-。
[4][1]-[3]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)表示的-Y-Z-W時，上述R8表示氫原子、羥基、C1-5烷基或-COR9， R9表示氫原子、羥基、C1-5烷基或C1-5烷氧基， 上述R8或R9中該烷基、該烷氧基中的烴的任意位置上可以具有1-3個羥基作為取代基。
[5][1]-[4]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)表示的-Y-Z-W時，上述R8為氫原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲醯基、乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-乙氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2-甲氧基丙醯基、2-乙氧基丙醯基、2-羥基丙醯基、3-甲氧基丙醯基、3-乙氧基丙醯基、3-羥基丙醯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、羥基甲基或2-羥基乙基。
[6][1]-[5]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)表示的-Y-Z-W時，Y為-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-和-NHSO2-中的任意一個。
[7][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，[1]所述的X為式(ii)表示的基團，X為下式表示的基團中的任意一個
(式中，Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基， 雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基)。
[8][1]或[7]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，W』為下式表示的基團中的任意一個 -Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
[9][1]、[7]和[8]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，Z』中的該亞烷基鏈為下式所示基團中的任意一個 -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH2-。
[10][1]、[7]-[9]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，並且為下式表示的基團中的任意一個
(式中，在亞烷基鏈的任意位置上可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基)。
[11][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，[1]中的X由下式(iii)或(iv)表示

或
(式中，n表示1-5的整數，n』表示0-5的整數，上式中，在-(CH2)n-或-(CH2)n』-所示的重複單元所含的烴上的任意位置上可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基)。
[12][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為選自下述基團中的一種基團2-羥基乙氧基、3-羥基2-二甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-氨基甲醯基乙氧基、2-甲基氨基甲醯基乙氧基、2-甲磺醯基-乙氧基、2-乙醯基氨基-乙氧基、2-羥基乙氧基氨基、3-羥基丙醯基氨基、2-羥基乙磺醯氨基(2-ヒドロキシエタンスルホンアミド基)、1-羥基甲基-環丙基甲氧基、2，3-二羥基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-乙醯基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺醯基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羥基丙氧基氨基、2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基或2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二-羥基-丙氧基氨基、 甲醯基-甲氧基氨基、乙醯基-甲氧基氨基、甲氧基-丙醯基氨基、異丁醯基-甲氧基-氨基、(2-羥基-乙醯基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基、乙醯基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙醯基-氨基、乙醯基-異丙氧基-氨基、乙醯基-羥基-氨基、乙醯氧基-乙醯基-氨基、乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-甲硫基(methyl sulfanyl)-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基、 2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基、 甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、乙基氨基甲醯基甲氧基氨基、丙基氨基甲醯基甲氧基氨基、異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、異丙氧基氨基、2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亞磺醯基(メタンスルフイニル)-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基、2-丙醯基氨基-乙氧基氨基、2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基、 2-羥基-乙醯基氨基和乙醯基-(2-羥基-乙基)氨基。
[13][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為選自下述基團中的一種基團3-氧代-[1，2]嗪烷(oxazinan)-2-基、3-氧代-異唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基、4-羥基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷(dioxazinan)-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-四氫-嘧啶-1-基和3-二氧代-嗎啉-4-基。
[14][1]-[13]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基。
[15][1]-[14]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R1為碘原子或乙炔基。
[16][1]-[15]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R2為氯原子、氟原子、甲基或羥基甲基。
[17][1]-[16]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R2為氟原子。
[18][1]-[17]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R3為氟原子。
[19][1]-[18]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R4為被1-3個羥基取代的碳原子數為1-5的烷基。
[20][1]-[19]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，R4選自下述所示的基團。

[21][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述Ra、Rb相同或不同，為選自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基中的基團。
[22][1]-[6]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)表示的-Y-Z-W時，此時的W或W』相同或不同，為選自-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)中的基團，且Y不為-O-時，W可以是氫原子。
[23][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)B-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (2)B-2 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (3)B-3 N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (4)B-4 2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (5)B-5 3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (6)B-6 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-羥基丙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (7)B-7 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羥基-2，2-二甲基-丙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (8)B-8 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(1-羥基甲基-環丙基甲氧基甲基)-苯甲醯胺、 (9)B-9 5-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (10)B-10 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (11)B-11 5-(2-乙醯氨基-乙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (12)B-12 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲磺醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (13)B-13 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(1H-咪唑-2-基甲氧基甲基)-苯甲醯胺、 (14)B-14 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺、 (15)B-15 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (16)B-16 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺、 (17)B-17 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺、 (18)B-18 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺、和 (19)B-19 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
[24][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)C-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (2)C-2 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (3)C-3 N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (4)C-4 2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (5)C-5 3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (6)C-6 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (7)C-7 5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (8)C-8 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (9)C-9 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(1H-咪唑-2-基甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (10)C-10 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (11)C-11 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (12)C-12 5-[(2，3-二羥基-丙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (13)C-13 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、 (14)C-14 5-(乙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (15)C-15 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、 (16)C-16 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (17)C-17 5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (18)C-18 5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (19)C-19 5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (20)C-20 5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (21)C-21 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (22)C-22 3-[N-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基乙氧基氨基甲醯基)苄基]氨基氧基]丙酸甲酯、 (24)C-24 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、 (25)C-25 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (26)C-26 5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (27)C-27 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、 (28)C-28 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (29)C-29 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (30)C-30 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (31)C-31 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (32)C-32 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (33)C-33 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (34)C-34 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、和 (35)C-35 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
[25][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)E-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (2)E-2 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (3)E-3 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙磺醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (4)E-4 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[(2-羥基-乙磺醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (5)E-5 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、和 (6)E-6 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
[26][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)F-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (2)F-2 5-[乙醯基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (3)F-3 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (4)F-4 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (5)F-5 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羥基-乙醯基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (6)F-6 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基]-甲基}-苯甲醯胺、 (7)F-7 5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (8)F-8 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (9)F-9 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、 (10)F-10 5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (11)F-11 5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (12)F-12 5-[(乙醯基-異丙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (13)F-13 5-[(乙醯基-羥基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (14)F-14 5-[(乙醯氧基-乙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (15)F-15 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (16)F-16 5-{[乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (17)F-17 5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (18)F-18 5-{[乙醯基-(2-乙醯氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (19)F-19 5-{[乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (20)F-20 5-{[乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (21)F-21 5-{[乙醯基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (22)F-22 5-{[乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (23)F-23 5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (24)F-24 5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (25)F-25 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、和 (26)F-26 5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
[27][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)G-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (2)G-2 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (3)G-3 5-(4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、 (4)G-4 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (5)G-5 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (6)G-6 N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (7)G-7 N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、和 (8)G-8 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(4-羥基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺。
[28][1]所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物選自以下其中之一 (1)H-1 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (2)H-2 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、 (3)H-3 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醯胺、 (4)H-4 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺、 (5)H-5 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲醯胺、 (6)H-6 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-1-基甲基)-苯甲醯胺、和 (7)H-7 5-(2，3-二氧代-嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
[29][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(E)，該合成中間體(E)由下述通式(6)表示
[式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； 上式(6)中，下式(a)
所示的基團表示可具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基， 除去氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基， 各Ra、Rb可以相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團]。
[30][29]所述的合成中間體(E)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基； 上述R2為氯原子或氟原子； 上述R3為氟原子； 上述U為-O-。
[31][29]所述的合成中間體(E)，其中，(a)表示的雜環基為可以被羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
[32][1]所述的式(1)表示化合物的合成中間體(F)，該合成中間體(F)由下述通式(7)表示
[式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，各Ra、Rb可以相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上式(7)中，下式(a)
所示的基團表示可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團]。
[33][32]所述的合成中間體(F)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基； 上述R2為氯原子或氟原子； 上述R3為氟原子； 上述R4為羥基烷基，該羥基可以被保護； 上述U為-O-。
[34][32]所述的合成中間體(F)，其中，(a)表示的雜環基為可以被羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
[35][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(I)，該合成中間體(I)由下述通式(10)表示
R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基， 雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團]。
[36]合成中間體(K)，其是[35]的合成中間體(I)，由下述通式(12)表示
[式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； Z』表示-[可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈]-； W』表示下式表示的基團之一-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)； Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基； R1、R2、R3與前述相同，R1、R2、R3、Z』、Q和W』可以含有合成上所必需的保護基團]。
[37][35]或[36]所述的合成中間體，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基； 上述R2為氯原子或氟原子； 上述R3為氟原子。
[38][1]所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(L)，該合成中間體(L)由下述通式(13)表示
[式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』表示下式表示的基團中的任意一個-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)； Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基； 上述R1、R2、R3、R4、Z』、Q和W』可以含有合成上所必需的保護基團]。
[39][38]所述的合成中間體(L)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基； 上述R2為氯原子或氟原子； 上述R3為氟原子； 上述R4為羥基烷基，該羥基烷基可以被保護。
[40]分別由下述通式(14)、(15)、(14』)或(15』)表示的化合物(M)、(N)、(M』)或(N』)的製備方法，
[式(14)、(15)、(14』)和(15』)中，R1、R2、R3、R4和U分別與下述式(6)和(7)的含義相同； Z對應於形成上述(a)中的環的亞烷基鏈，該Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈； W』表示選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接，形成環烷基或雜環基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基]， 該方法包含在溶劑中、在中性條件或酸存在下，使下述通式(6)表示的合成中間體(E)或下述通式(7)表示的合成中間體(F)與還原劑反應的步驟，
[式(6)、(7)中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R2表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上式(6)和(7)中，下式(a)
表示的基團為可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團]。
[41]下述通式(10)表示的化合物(I)或下述通式(11)表示的化合物(J)的製備方法，
[式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z、W或W』分別與下式(8)、(9)的定義相同]， 該方法包含在溶劑中、中性條件或酸存在下，使[1]所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(G)或[1]所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(H)與還原劑反應的步驟，其中所述合成中間體(G)由下述通式(8)表示
[式中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； Z表示-[可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈]-， W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基， 雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NraRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自下述基團中的取代基可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團]， 所述合成中間體(H)由下述通式(9)表示
[式中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； Z表示可具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈； W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基， 雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自下述基團中的取代基可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團]。
[42]下述通式(16)或(17)表示的化合物(O)或(P)的製備方法
[式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4和Z』分別與下式(12)、(13)的定義相同]， 該方法包含在溶劑中，在中性條件下、在酸存在的條件下或鹼存在的條件下，溶劑中還可以存在肽縮合劑，使下述通式(12)表示的合成中間體(K)或下述通式(13)表示的合成中間體(L)進行分子內環化反應的步驟
[式(12)、(13)中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』表示-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)中的任意基團； Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基； 上述R1、R2、R3、R4、Z』、W』和Q可以含有合成上所必需的保護基團]。
[43]下述通式(18)表示的化合物(S)或下述通式(19)表示的化合物(T)的製備方法
[式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分別與下式(10)、(11)的定義相同；R9與下述羧酸衍生物的R9定義相同]， 該方法包含在可以存在縮合劑的溶劑中，在鹼存在的條件下、酸存在的條件下或中性條件下，使[1]所述式(1)表示的化合物的下述通式(10)表示的合成中間體(I)
或[1]所述式(1)表示的化合物的下述通式(11)表示的合成中間體(J)
[式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分別獨立， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基， 雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自下述基團中的基團作為取代基可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； 上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團] 與下式表示的羧酸衍生物反應的步驟 R9CO-Q [式中，R9表示氫原子、烷基或-ORa，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基； Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基； Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基； R9和Q可以含有合成上所必需的保護基團]。
[44]藥物組合物，該藥物組合物含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[45]MEK抑制劑，該MEK抑制劑含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[46]增殖性疾病的預防藥或治療藥，該預防藥或治療藥含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[47][46]所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述增殖性疾病為癌。
[48][47]所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述癌症是與Ras-MAPK信號轉導途徑依賴性的癌症。
[49][47]或[48]所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述癌症為乳房、肺、結腸直腸、前列腺、肝臟、卵巢、子宮或胰腺癌。
[50]增殖性疾病的預防或治療方法，該方法包含將含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽的組合物的藥物有效量給予需要進行增殖性疾病的預防或治療的患者。
[51][50]所述的方法，其中，上述增殖性疾病是癌症。
[52][50]所述的方法，其中，上述癌是與Ras-MAPK信號轉導途徑依賴性的癌症。
[53][50]所述的方法，其中，上述癌為乳房、肺、結腸直腸、前列腺、肝臟、卵巢、子宮或胰腺癌。
[54][50]-[53]中任一項所述的癌的預防或治療方法，該方法是將含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分的藥物組合物與放射療法、化療藥或血管發生抑制劑並用。
[55][1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽在製備可有效抑制MEK的疾病的預防藥或治療藥中的用途。
[56]伴有炎症的關節疾病的預防藥或治療藥，該預防藥或治療藥含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[57][56]所述的預防藥或治療藥，其中，伴隨有炎症的關節疾病為變形性關節病或類風溼性關節炎。
[58]變形性關節病或類風溼性關節炎的預防或治療方法，該方法包含將含有[1]-[28]中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽的組合物的藥物有效量給予需要進行變形性關節病或類風溼性關節炎的預防或治療的患者。
本發明人首次合成了上述N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲醯胺衍生物化合物。該化合物在5位上具有取代基，並發現其具有出人意料優異的MEK抑制效果。還發現本發明的化合物對於癌症，在抑制腫瘤增殖活性中具有優異的效果，並且對於伴隨有炎症的關節疾病具有優異的效果。
更另人吃驚的是，從MEK抑制活性以外的角度考慮，本發明的化合物也具有優異的效果。即，對於肝微粒體穩定性，與其它N-烷氧基-2-苯基氨基-苯甲醯胺衍生物化合物比較，本發明的化合物具有高穩定性。並且在水中的溶解性也比以往的化合物高。
上述本發明的化合物在Cmax、AUC值、半衰期方面也有望顯示比以往的化合物更高的值。
並且，在體內的吸收優異，患者間的PK參數差異小，其活性體在血液中可長時間保持高濃度，因此與以往的化合物相比，對於靶分子(＝MEK)有足夠量的活性體暴露，由此可以增加藥效，並通過降低給藥頻率而使患者負擔減輕。
本說明書中的「烷基」是由脂族烴除去任意的一個氫原子而衍生的一價基團。骨架中不含有雜原子或不飽和碳-碳鍵。具有含有氫和碳原子的烴基或烴基結構的部分集合。烷基包括直鏈和支鏈結構。烷基優選碳原子數為1-8(下文中「C1-8」是指碳原子數為1-8)的烷基，進一步優選C1-5烷基。
烷基具體有甲基、乙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基、辛基。
本說明書中的「烯基」是具有至少一個雙鍵(兩個相鄰的SP2碳原子)的一價基團。根據雙鍵和取代基(如果存在)的配置，雙鍵的幾何形態可以採取entgegen(E)或zusammen(Z)、反式構型或順式構型。作為烯基可列舉直鏈狀或支鏈狀的，優選C2-8烯基，進一步優選C2-5烯基。
所述烯基具體地例如有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括順式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
本說明書中的「炔基」是具有至少一個三鍵(兩個相鄰SP碳原子)的一價基團。可列舉直鏈狀炔基或支鏈狀炔基，優選C2-8炔基，進一步優選C2-5炔基。
炔基的具體例子有乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2』-氟苯基)-2-丙炔基、2-羥基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
烯基或炔基可以分別具有一個、或者兩個或兩個以上雙鍵或三鍵。也可以同時具有雙鍵或三鍵。
本說明書中的「環烷基」表示環狀的脂族烴基，優選C3-8環烷基。環烷基具體有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基等。
本說明書中的「亞烷基鏈」或「亞烷基」是-(CH2)n-表示的二價基團，亞烷基鏈優選C1-8亞烷基鏈(n＝1-8)，進一步優選C1-5亞烷基鏈(n＝1-5)，特別優選C1-3亞烷基鏈(n＝1-3)。
本說明書中的「芳基」是指一價芳族烴環。優選C6-10芳基。芳基的具體例子有苯基、1-萘基、2-萘基等。
本說明書中的「雜原子」是指硫原子、氧原子或氮原子。
本說明書中的「雜芳基」是指構成環的原子中含有一或多個雜原子的芳性香性環基，可以部分飽和。環可以是單環或者與苯環或者單環雜芳環稠合而成的雙環雜芳基。構成環的原子數優選5-10(C5-10雜芳基)。
雜芳基的具體例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並唑基、苯並二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯並二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl group)、吲哚嗪(インドリジニル)基、咪唑並吡啶基等。
本說明書中的「雜環基」是指構成環的原子數優選為3-8(C3-8雜環基)，構成環的原子中含有1-3個雜原子，環中可以具有雙鍵，是指非芳香性的一價環。
雜環基的具體例子有嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌啶-1-基、4-取代哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、[1，3]二氧戊環-2-基、[1，3]二烷-2-基等。其中，可優選使用嗎啉代基、硫代嗎啉代基、哌啶-1-基、4-取代哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-取代哌嗪-1-基、[1，3]二氧戊環-2-基、[1，3]二烷-2-基。
本說明書中的「滷原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中的「烷氧基」是指鍵合有上述定義的「烷基」的氧基，優選C1-8烷氧基，進一步優選C1-5烷氧基。具體例如有甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基、1-甲基環丙基甲氧基等。
本說明書中的「氨基」表示氮原子上具有兩個氫原子的一價基團(用-NH2表示的基團)。
本說明書中的「環烷基烷基」是上述定義的「烷基」的任意氫原子被上述定義的「環烷基」取代得到的基團。環烷基烷基優選C3-8環烷基C1-4烷基。具體例如有環丙基甲基、環丙基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基、環己基甲基和環己基乙基等。
本說明書中的「環烷基烯基」是上述定義的「烯基」的任意氫原子被上述定義的「環烷基」取代得到的基團。環烷基烯基優選C3-8環烷基C2-4烯基。
本說明書中的「環烷基炔基」是上述定義的「炔基」的任意氫原子被上述定義的「環烷基」取代得到的基團。環烷基炔基優選C3-8環烷基C2-4炔基。
本說明書中的「芳基烷基」是上述定義的「烷基」的任意氫原子被上述定義的「芳基」取代得到的基團。芳基烷基優選C6-10芳基C1-4烷基。
具體例如有苄基、苯乙基、3-苯基-1-丙基等。
本說明書中的「芳基烯基」是指上述定義的「烯基」的任意氫原子被上述定義的「芳基」取代得到的基團。芳基烯基優選C6-10芳基C2-4烯基。
本說明書中的「芳基炔基」是指上述定義的「炔基」的任意氫原子被上述定義的「芳基」取代得到的基團。芳基炔基優選C6-10芳基C2-4炔基。
本說明書中的「雜芳基烷基」是指將上述定義的「烷基」的任意氫原子被上述定義的「雜芳基」取代得到的基團。雜芳基烷基優選C5-10雜芳基C1-4烷基。具體例如有吡啶基-4-基-甲基、唑基-2-基-甲基、2-(吡啶基-4-基)乙基和2-(唑基-2-基)乙基等。
本說明書中的「雜芳基烯基」是指上述定義的「烯基」的任意氫原子被上述定義的「雜芳基」取代得到的基團，雜芳基烯基優選C5-10雜芳基C2-4烯基。
本說明書中的「雜芳基炔基」是指上述定義的「炔基」的任意氫原子被上述定義的「雜芳基」取代得到的基團。雜芳基炔基優選C5-10雜芳基C2-4炔基。
本說明書中的「雜環烷基」是指上述定義的「烷基」的任意氫原子被上述定義的「雜環基」取代得到的基團，雜環烷基優選C3-8雜環C1-C4烷基。具體有嗎啉-4-基-甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、4-羥基-哌啶-1-基-甲基、2-(4-羥基-哌啶-1-基)乙基、4-甲基-哌嗪-1-基-甲基、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基等。
本說明書中的「雜環烯基」是指上述定義的「烯基」的任意氫原子被上述定義的「雜環基」取代得到的基團，雜環烯基優選C3-8雜環C2-4烯基。
本說明書中的「雜環炔基」是指上述定義的「炔基」的任意氫原子被上述定義的「雜環基」取代得到的基團，雜環炔基優選C3-8雜環C2-4炔基。
本說明書中的「羥基烷基」是指上述定義的「烷基」的任意氫原子被羥基取代得到的基團，羥基烷基優選羥基C1-4烷基。
本說明書中的「二羥基烷基」是指上述定義的「烷基」的任意兩個氫原子被兩個羥基取代得到的基團，二羥基烷基優選二羥基C1-4烷基。
本說明書中的「烷基氧基烷基」是指上述定義的「羥基烷基」的羥基的氫原子被上述定義的「烷基」取代得到的基團，烷基氧基烷基優選C1-8烷基氧基C1-4烷基。
本說明書中的「羥基烷基氧基烷基」是指上述定義的「烷基氧基」的末端烷基的任意氫原子被羥基取代得到的基團，羥基烷基氧基烷基優選羥基C1-8烷基氧基C1-4烷基。
本說明書中的「氨基烷基」是指上述定義的「烷基」的任意氫原子被氨基(H2N-)取代得到的基團，氨基烷基優選氨基C1-4烷基。
本說明書中的「烷基氨基烷基」是指上述定義的「氨基烷基」的氨基的任意1個或2個氫原子被上述定義的「烷基」取代得到的基團，烷基氨基烷基優選C1-8烷基氨基C1-4烷基。2個氫原子被烷基取代時，兩個烷基可以相同，也可以不同。
本說明書中的「羥基烷基氨基烷基」是指上述定義的「烷基氨基烷基」的末端烷基的任意氫原子被羥基取代得到的基團，羥基烷基氨基烷基優選羥基C1-8烷基氨基C1-4烷基。
本說明書中的「亞氨基烷基」是指上述定義的「烷基」的任意氫原子被亞氨基(＝HN)取代得到的基團，亞氨基烷基優選亞氨基C1-4烷基。
本說明書中的「羥基亞氨基烷基」是指上述定義的「亞氨基烷基」的亞氨基的氫原子被羥基取代得到的基團，羥基亞氨基烷基優選羥基亞氨基C1-4烷基。
本說明書中的「烷氧基亞氨基烷基」是指上述定義的「羥基亞氨基烷基」的羥基的氫原子被上述定義的「烷基」取代得到的基團，烷氧基亞氨基烷基優選C1-8烷基氧基亞氨基C1-4烷基。
本發明的化合物可以是游離體，也可以是可藥用的鹽，都包括在本發明中。所述「鹽」只要是與本發明的式(1)表示的化合物(有時稱為化合物I)形成的鹽、且可以藥用即可，沒有特別限定，例如有本發明的化合物I與酸反應生成的酸鹽、與鹼反應生成的鹼鹽等。
製備本發明的化合物I的可藥用的酸鹽時所使用的酸優選與本發明的化合物I反應，形成無毒的酸鹽的酸。酸鹽例如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、1，1』-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)鹽等。
用於製備本發明的化合物I的可藥用的鹼鹽時所使用的鹼優選與本發明的化合物I反應，形成無毒的鹼鹽的鹼。鹼鹽例如有鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽、N-甲基葡糖胺鹽等水溶性胺加成鹽；低級烷醇銨鹽；由可藥用的有機胺等其它鹼衍生的鹽。
本發明的化合物通過放置在大氣中吸收水分，有時會附著吸附水，或形成水合物，所述鹽也作為化合物I的鹽而包含在本發明中。
本發明的化合物I有時會吸收其它的某種溶劑，形成溶劑合物，所述鹽也作為化合物I的鹽而包含在本發明中。
本說明書中，「MEK」(MAPK/ERK/Kinase；MAPK是mitogen-activated protein kinase(促分裂原活化蛋白激酶)的簡稱，ERK是extracellular signal-regulated kinase(胞外信號調節激酶)的簡稱)是指與MAP激酶和ERK激酶有關的雙特異性激酶，「抑制MEK」是指拮抗、抑制或抵消MEK級聯或相應產生的蛋白質的活性。因此，也包含拮抗、抑制或抵消編碼MAP/ERK激酶或MAP/ERK激酶的基因的活性。本說明書中，「Ras-MAPK信號轉導途徑」被定義為經由細胞質將細胞膜上各種增殖因子受體產生的增殖信號轉導到細胞核內的途徑中，Ras→Raf→MEK→ERK連續一系列的途徑。「與信號轉導途徑依賴性的癌」是指其增殖主要與上述Ras-MAPK信號轉導途徑依賴性的癌，這裡所說的相關是指在阻斷或抑制上述Ras-MAPK信號轉導途徑時，癌細胞的增殖能力降低或存活率降低。
本說明書中，「增殖性疾病」是指由於細胞內細胞轉導系統或某種蛋白質的信號轉導機制缺陷而引發的疾病，例如包括癌、銀屑病、再狹窄、自身免疫疾病和動脈粥樣硬化。
本說明書中，「伴隨有炎症的關節疾病」具體指變形性關節病、類風溼性關節炎、反應性關節炎、病毒性關節炎、化膿性關節炎、結核性關節炎等疾病，還包含這些疾病中的關節痛(例如關節風溼性關節炎中的膝關節痛等)。另外，「伴隨有炎症的關節疾病的預防藥或治療藥」不僅指用於上述關節疾病治療的藥物，也包括用於預防的藥物、用於抑制病態發展(防止惡化或維持現狀)等的藥物。
本發明中，「保護基團」只要是通常作為乙炔基的保護基團使用的基團、作為羥基的保護基團使用的基團以及作為氨基的保護基團使用的基團即可，沒有特別限定均可使用。
乙炔基的保護基團例如有三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二叔丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、二苯基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基或苯基二異丙基甲矽烷基等甲矽烷基類。其中優選三甲基甲矽烷基等。
羥基的保護基團例如有三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二叔丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、二苯基甲基甲矽烷基、二苯基丁基甲矽烷基、二苯基異丙基甲矽烷基或苯基二異丙基甲矽烷基等烷基甲矽烷基；乙醯基、丙醯基等C1-6烷基羰基；苯基羰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等C1-6烷基-氧基羰基；乙烯基；四氫呋喃基；甲氧基甲基、乙氧基甲基等烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基化烷氧基甲基；1-乙氧基乙基等烷氧基乙基；苄氧基甲基；苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、鄰硝基苄基等取代苄基；甲醯基等。其中，優選烷基甲矽烷基，更優選叔丁基二甲基甲矽烷基等。
作為氨基的保護基團使用的基團例如有甲氧基羰基；環丙基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基、2-甲硫基乙氧基羰基、2-甲基磺醯基乙氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC基)等取代C1-6烷基氧基羰基；乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基等C1-6烯基-氧基羰基；苄氧基羰基(CBZ基)；對甲氧基苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、對氰基苄氧基羰基等取代苄基-氧基羰基；甲醯基；乙醯基；二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等取代C1-6烷基-羰基；苯二甲醯亞氨基(保護後的官能基團名)；苄基；3，4-二甲氧基苄基等取代苄基；等。其中優選烷基-氧基羰基，更優選叔丁氧基羰基(BOC)等。
本發明的上式(1)表示的化合物I優選為包含以下內容的化合物。
(1)R1優選碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基，更優選碘原子或乙炔基。
(2)R2優選氯原子、氟原子、甲基或羥基甲基、更優選氟原子、氯原子，特別優選氟原子。
(3)R3優選氫原子或氟原子，更優選氟原子。
(4)R4優選具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基的烷基。
Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或烷基，該烷基優選可以具有羥基、烷氧基或氨基作為取代基。
該雜環基和該雜芳基可具有選自烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、烷氧基或氨基作為取代基。取代基優選烷基或-ORa，更優選甲基、羥基乙基或-OH(羥基)。
R4更優選為具有1-3個選自-ORa、-NRaRb和-NRaCORb中的取代基的烷基。
R4進一步優選為具有1-3個-ORa的烷基，特別優選具有1-3個-OH(羥基)的烷基。該烷基優選為C1-C8烷基，進一步優選C1-C5烷基，特別優選C1-C3烷基。
Ra、Rb各自獨立，優選為氫原子或C1-C5烷基，進一步優選氫原子。
上述R4例如有羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷基氧基烷基、羥基烷基氨基烷基、醯基氨基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基或含羥基雜環烷基。
上述R4更優選2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-(羥基甲基)乙基、2-羥基丙基、2-甲基-2-羥基丙基、1-甲基-2-羥基乙基、2-(2-羥基乙氧基)乙基、2-(2-羥基乙基氨基)乙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基、吡啶基甲基或咪唑-2-基甲基、2-乙醯基氨基乙基。
R4進一步優選2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基、2-羥基-1-(羥基甲基)乙基、2-羥基丙基、2-甲基-2-羥基丙基、1-甲基-2-羥基乙基或2-(2-羥基乙氧基)乙基。其中，優選以下所示的2-羥基乙基、3-羥基丙基、2，3-二羥基丙基或2-羥基-1-(羥基甲基)乙基。

其中，特別優選的R4有2-羥基乙基和2，3-二羥基丙基。
上述R1、R2、R3和R4的方案可以分別任意組合。例如，具體的優選組合可列舉如下 R1為碘原子、溴原子、乙烯基、乙炔基； R2為氯原子、氟原子、甲基、羥基甲基； R3為氟原子； R4為被1-3個羥基取代的烷基。
R1為碘原子、乙炔基； R2為氟原子； R3為氟原子； R4為選自下述基團中的基團
(5)上述X表示下式(i)表示的基團或下式(ii)表示的基團。
●-Y-Z-W(i)
式(i)中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-(如無特別標明，這些取代基均表示右邊的鍵與Z鍵合的狀態)； Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈； R8表示氫原子、烷基、-ORa或-COR9，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基； R9表示氫原子，烷基、-ORa，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基； R8、R9可以與Z中的亞烷基鏈連接，或者與W中的Ra或Rb表示的取代基互相連接形成雜環。
式(ii)中，Y1或Y2相同或不同，表示單鍵、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-； Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈。
上述(i)中，W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
除去氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基。該環烷基或該雜環基可以具有選自下述基團中的基團可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
X為上式(i)表示的基團，且Y不為-O-時，W可以是氫原子。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的取代基。
本發明中，上述Ra、Rb相同或不同，優選為選自下述基團中的基團氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基。
上式(i)表示的基團的優選方案如下所述 (i-1)上述X中，Y中的R8優選氫原子、羥基、C1-5烷基或-COR9，進一步優選氫原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基或-COR9。
此時，該R9優選為氫原子、羥基、C1-5烷基或C1-5烷氧基，進一步優選為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、異丁基、叔丁氧基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基或戊氧基。
R8、R9中，烷基、烷氧基中烴的任意位置上的氫原子可以被1-3個羥基取代。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
(i-2)Y中的R8更優選為氫原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲醯基、乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-乙氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2-甲氧基丙醯基、2-乙氧基丙醯基、2-羥基丙醯基、3-甲氧基丙醯基、3-乙氧基丙醯基、3-羥基丙醯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、羥基甲基或2-羥基乙基。
(i-3)上述X中的Y更優選為-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-或-NHSO2-。
(i-4)上述W或W』相同或不同，更優選為-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)，Y不為-O-時，W可以是氫原子。
(i-5)上述(i)式中，上述X中，Z中的該亞烷基鏈優選碳原子數為1-5的亞烷基鏈。
該亞烷基鏈可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除去氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自下述基團中的取代基，可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
(i-6)上述W或W』中，優選各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基或C1-5烷氧基。
(i-7)上述(i)式中，上述X中，Z中的該亞烷基鏈更優選下式其中之-所表示的基團 -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-(在此，C(CH2CH2)表示二價環丙烷環)、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-。
上述式(ii)所表示的基團的優選方案如下 (ii-1)上述X優選為下式所表示的基團
式中，Z』優選表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
除去氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自下述基團中的取代基可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
(ii-2)並且，上述Z』更優選為可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-3的亞烷基鏈。
W』表示C1-3烷基、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
各Ra、Rb可以相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
(ii-3)上述可以取代Z』中的亞烷基鏈的氫原子的W』為下式所示基團 -Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)。
(ii-4)上述可以取代Z』中的亞烷基鏈的氫原子的W』為下式所示基團中的任一個 -Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
(ii-5)對於上述Z』中的W』，優選各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或碳原子數為1-5的烷基，該烷基可以具有羥基或碳原子數為1-5的烷氧基。
(ii-6)上述中，上述X中，Z』中的該亞烷基鏈優選為下式所示基團 -CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、 -C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CH2CH(OH)CH2-。
上述(i)或(ii)表示的X進一步優選為下式(iv)或(iii)

或
式中，n表示1-5的整數，n』表示0-5的整數，上式中，-(CH2)n-或-(CH2)n』-表示的重複單元中的任意氫原子可以被1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基取代，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
本發明的通式(1)表示的化合物中，X-CH2-*的其它優選方案有含有下述結構作為部分結構的化合物。式中的*表示與母核(苯甲醯胺環)的5位連接。

更具體地，上述(i)或(iv)表示的X有以下基團 2-羥基乙氧基、3-羥基-2-二甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-氨基甲醯基乙氧基、2-甲基氨基甲醯基乙氧基、2-甲磺醯基-乙氧基、2-乙醯基氨基-乙氧基、2-羥基乙氧基氨基、3-羥基丙醯基氨基、2-羥基乙磺醯氨基、1-羥基甲基-環丙基甲氧基、2，3-二羥基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-乙醯基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺醯基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羥基丙氧基氨基、2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基或2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二羥基-丙氧基氨基； 甲醯基-甲氧基氨基、乙醯基-甲氧基氨基、甲氧基-丙醯基氨基、異丁醯基-甲氧基-氨基、(2-羥基-乙醯基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基、乙醯基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙醯基-氨基、乙醯基-異丙氧基-氨基、乙醯基-羥基-氨基、乙醯氧基-乙醯基-氨基、乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基； 2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基； 甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、乙基氨基甲醯基甲氧基氨基、丙基氨基甲醯基甲氧基氨基、異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、異丙氧基氨基、2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基、2-丙醯基氨基-乙氧基氨基、2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基； 2-羥基-乙醯基氨基、乙醯基-(2-羥基-乙基)-氨基。
上述(ii)或(iii)表示的X更具體地優選下述基團
式中，亞烷基鏈的任意位置上可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。Ra表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
更具體地，上述(ii)或(iii)表示的X有下述基團 3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-異唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基、4-羥基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基甲基、2-氧代-四氫-嘧啶-1-基、2，3-二氧代-嗎啉-4-基。
還可列舉從上述優選的方案(1)-(5)中選擇任意的R1-R4、X的方案，將它們組合而成的化合物。
更具體地說，本發明的通式(1)
表示的化合物I例如有以下所述化合物，但本發明並不受這些例子的限定。一併給出與表中的編號對應的化合物名。
[表1]











本發明的化合物I優選列舉的化合物編號B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5，進一步優選列舉的化合物編號B-1、B-2、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、C-35、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5，特別優選列舉的化合物編號B-1、C-1、C-10、C-13、F-1、F-2、F-5、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5。
製備化合物I時，作為其合成中間體，可優選使用例如下式(2)-(13)表示的合成中間體A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L，但合成中間體並不限於這些。
合成中間體(A) 下述通式(2)表示的合成中間體(A)
式(2)中，R1、R2、R3分別與上式(1)中的R1、R2、R3定義相同。它們的優選方案也相同。它們還可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，優選的方案是R1為碘原子、溴原子、乙炔基、乙烯基或氨基甲醯基，R2為氯原子或氟原子，R3為氟原子。
式(2)表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F)等。
合成中間體(B) 下述通式(3)表示的合成中間體(B)
式(3)中，R1、R2、R3、R4分別與上式(1)中的R1、R2、R3、R4定義相同。它們的優選方案也相同。它們還可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，中間體B的優選方案是R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2為氯原子或氟原子，R3為氟原子，R4為羥基烷基。
式(3)所表示的化合物例如有N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲醯胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-叔丁基-二甲基-矽烷氧基乙基)等。
合成中間體(C) 下述通式(4)表示的合成中間體(C)
式(4)中，R1、R2、R3分別與上式(1)中的R1、R2、R3定義相同。它們的優選方案也相同。它們還可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，優選的方案是R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2為氯原子或氟原子，R3為氟原子。
式(4)所表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F)等。
合成中間體(D) 下述通式(5)表示的合成中間體(D)
式(5)中，R1、R2、R3、R4分別與上式(1)中的R1、R2、R3、R4定義相同。它們的優選方案也相同。它們還可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，優選的方案是R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，R2為氯原子或氟原子，R3為氟原子，R4為羥基烷基。
式(5)所表示的化合物例如有3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-羥基乙基)等。
合成中間體(E) 下述通式(6)表示的合成中間體(E)
式(6)中，R1、R2、R3分別與上式(1)中的R1、R2、R3定義相同。它們的優選方案也相同。R1、R2、R3、U可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，R1優選為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。R2優選為氯原子或氟原子。R3優選為氟原子。
上式(6)中，下式(a)
表示的基團優選表示可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基和雜芳基中的取代基的3-10元雜環基。
(a)中的該雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自下述基團中的取代基可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
上述(a)表示的基團進一步優選表示可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10員雜環基，更優選表示可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的3-10元雜環基。除上述氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基。Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
上述U優選為-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-、雜環基或雜芳基，進一步優選為-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-或雜芳基。Rd優選為氫原子、甲基或乙基。
上述U更優選-O-、-CONH-、-SO2-、-NHCO-、二價咪唑基，特別優選-O-。
(a)優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的5元或6元雜環，進一步優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
更具體地說，優選的方案例如是上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，上述R2為氯原子或氟原子，上述R3為氟原子，上述U為-O-。
式(6)表示的化合物例如有5-[1，3]二氧戊環-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸(R1＝I、R2＝F、R3＝F、U＝-O-((a)為[1，3]二氧戊環-2-基))等。
合成中間體(F) 下述通式(7)表示的合成中間體(F)
式(7)中，R1、R2、R3、R4分別與上式(1)中的R1、R2、R3、R4定義相同。它們的優選方案也相同。它們還可以含有合成上所必需的保護基團。
例如，優選的方案是R1優選為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；R2優選為氯原子或氟原子；R3優選氟原子；R4優選為羥基烷基。
上式(7)中，下式(a)
表示的基團優選表示具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基和雜芳基中的取代基的3-10元雜環基。
(a)中的該雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
上述(a)表示的基團進一步優選為可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10員雜環基，更優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的3-10元雜環基。除上述氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd和Re相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。上述U可含有合成上所必需的保護基團。
上述U優選為-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-、雜環基或雜芳基，進一步優選為-O-、-CONRd-、-SO2-、-NRdCO-或雜芳基。Rd優選為氫原子、甲基或乙基。
上述U更優選-O-、-CONH-、-SO2-、-NHCO-、二價咪唑基，特別優選-O-。
(a)優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的5元或6元雜環基。
(a)更優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的5元或6元環，且U為-O-。進一步優選為可以被1-3個羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
更具體地說，優選的方案例如上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基，上述R2為氯原子或氟原子，上述R3為氟原子，R4為羥基烷基，上述U為-O-。
式(7)表示的化合物例如有5-[1，3]二氧戊環-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(R1＝I、R2＝F、R3＝F、R4＝2-羥基乙基、U＝-O-((a)為[1，3]二氧戊環-2-基)等。
合成中間體(G) 下述通式(8)表示的合成中間體(G)
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子。
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
並且，W、W』的優選方案與上述相同。
另外，上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選為氯原子或氟原子。上述R3優選為氟原子。
合成中間體(H) 下述通式(9)表示的合成中間體(H)
式中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子。
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基， 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
並且，W、W』的優選方案與上述相同。
上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選氯原子或氟原子。上述R3優選氟原子。上述R4優選羥基烷基，該羥基烷基可以被保護。
合成中間體(I) 下述通式(10)表示的合成中間體(I)
R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子。
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
並且，W、W』的優選方案與上述相同。
上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選氯原子或氟原子。上述R3優選氟原子。
合成中間體(J) 下述通式(11)表示的合成中間體(J)
式(11)中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈， W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基， 除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基； 各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
並且，W、W』的優選方案與上述相同。
上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選氯原子或氟原子。上述R3優選氟原子。上述R4優選羥基烷基，該羥基烷基可以被保護。
合成中間體(K) 下述通式(12)表示的合成中間體(K)
式中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或烷基。
Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』優選表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基。該雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
W』進一步優選下式所表示的基團-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NH CH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NH Et、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)、-NHCO(i-Pr) W』的優選方案與上述相同。
上述R1、R2、R3、Z』、Q和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選為氯原子或氟原子。上述R3優選為氟原子。
合成中間體(L) 下述通式(13)表示的合成中間體(L)
式中， R1表示滷原子、烯基或炔基； R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基； R3表示氫原子或滷原子； R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈； W』優選表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基。該雜環基、雜芳基可具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
W』進一步優選下式表示的基團 -OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NH CH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2 CH2OH、-NH Et、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)、-NHCO(i-Pr)。
W』的優選方案與上述相同。
Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基。
上述R1、R2、R3、R4、Z』、W』和Q可以含有合成上所必需的保護基團。
上述R1優選碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基。上述R2優選氯原子或氟原子。上述R3優選氟原子。上述R4優選羥基烷基，該羥基烷基可以被保護。
使用上述化合物(1)的合成中間體製備本發明的化合物(1)的方法有下述(1)-(4)的方法。
(1)Z為-Y-Z-W時的製備方法 在溶劑中，在中性條件或酸存在的條件下，使上述通式(6)表示的合成中間體(E)與還原劑反應，獲得下述通式(14)或(14』)表示的化合物(M)或(M』)的方法。
或者在溶劑中，在中性條件下或酸存在的條件下，使上述通式(7)表示的合成中間體(F)與還原劑反應，獲得下述通式(15)或(15』)表示的化合物(N)或(N』)的方法。

式(14)、(14』)、(15)、(15』)中，R1、R2、R3、R4、U分別與式(6)、(7)的定義相同。式(14)、(14』)、(15)、(15』)中，Z對應於形成上述(a)中的環的亞烷基鏈，該Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈。
W』優選選自C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基和雜芳基中的基團。
(a)中的該雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
上述W』進一步優選選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，更優選羥基或C1-5烷基。除上述氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基。
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團作為取代基。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、氫、硼氫化鋅、碘化釤(II)和氫化三丁基錫等，優選氫化二異丙基鋁、硼氫化鈉、三乙基矽烷。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯(trimethylsilyl triflate)、BiCl3、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃下進行約1小時～約2天。
(2)Z為-Y-Z-W時的製備方法(2) 在溶劑中，在中性條件下或酸存在的條件下，使上述通式(8)所表示的合成中間體(G)與還原劑反應，可以獲得上述通式(10)表示的化合物(I)。另外，在溶劑中，在中性條件下或酸存在的條件下，使上述通式(9)所表示的合成中間體(H)與還原劑反應，可以獲得上述通式(11)所表示的化合物(J)。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、硼氫化鋅和氫化三丁基錫等，優選氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基矽烷、硼烷-吡啶絡合物等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷等，優選二氯乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時-約2天。
(3)Z為雜環基時的製備方法 在溶劑中，在中性條件下、酸存在的條件下或鹼存在的條件下，並且例如在Q＝OH時等，還可根據需要在肽縮合劑存在的條件下，使上述通式(12)所表示的合成中間體(K)進行分子內環化反應，可得到下述通式(16)表示的化合物(O)。另外在溶劑中、在中性條件下、酸存在的條件下或鹼存在的條件下，並且例如在Q＝OH時等，根據需要在肽縮合劑存在的條件下，使上述通式(13)表示的合成中間體(L)進行分子內環化反應，可獲得下述通式(17)表示的化合物(P)。

上式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4、Z』分別與上式(12)、(13)的定義相同。
化合物(XXV)的製備 上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼、DBU、甲醇鈉、碳酸鉀等。
上述反應通常在室溫-約80℃進行約1小時-約1天。
另外，Q＝OH時，在適當的溶劑中，將化合物(12)或(13)用肽合成用縮合劑和鹼進行處理，可得到化合物(16)或(17)。此時，上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1、2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(phosphonium hexafluorophosphate)(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。
上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
(4)Z為具有部分骨架「-N(OR)CO-R』」的鏈狀取代基時的製備方法 根據需要在縮合劑存在的條件下，在溶劑中，在鹼存在的條件下、酸存在的條件下或中性條件下，使上述通式(10)表示的合成中間體(I)與以R9CO-Q表示的羧酸衍生物(包括羧酸)進行反應，獲得下述通式(18)表示的化合物(S)的方法。另外根據需要在縮合劑存在的條件下，在溶劑中，在鹼存在的條件下、酸存在的條件下或中性條件下，使上述通式(11)表示的合成中間體(J)與以R9CO-Q表示的羧酸衍生物(包括羧酸)反應，獲得下述通式(19)表示的化合物(T)的方法。
上述R9表示氫原子、烷基或-ORa，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基。
上述Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子；Rc、Rd相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基。
上述Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
上述R9和Q可以含有合成上所必需的保護基團。

式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分別與上式(10)、(11)中的定義相同，R9與上述羧酸衍生物中的定義相同。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、或者1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約0℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
本發明的式(1)表示的化合物I例如可通過以下方法製備。在以下反應步驟1-4及其說明中，R1-R4、R8、R9、X、Y、Z、Z』、W、Ra、Rb、化合物I與上式(1)中所述的定義相同。
反應步驟1
反應步驟2
反應步驟3
反應步驟4
反應步驟5
反應步驟6
反應步驟7
反應步驟1 上述反應步驟1為式(1)表示的化合物I的製備方法。反應步驟1中，L表示離去基團，例如氟、氯、溴或碘，或者活化的羥基，例如磷酸酯、磺酸酯。
式(II)表示的化合物(5-碘化或5-溴化苯甲酸衍生物)例如可通過採用公知的文獻(F.Mongin，E.Marzi，and M.Schlosser，EuropeanJournal of Organic Chemistry，2771-2777(2001)或A.Groweiss，OrganicProcess Research & Development，4，30-33(2000))中所述方法或類似的方法容易地獲得。
5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的製備 5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)可通過例如在適當的溶劑中，在過渡金屬催化劑存在下，使5-碘化、5-溴化苯甲酸衍生物(II)與乙烯化有機金屬試劑反應獲得。
上述溶劑例如有二甲基甲醯胺、THF(四氫呋喃)、DMSO(二甲基亞碸)、異丙醇、甲醇或乙醇，優選使用THF或異丙醇。
上述過渡金屬催化劑例如可優選使用鈀絡合物。作為具體的鈀絡合物， 例如可使用Pd(PPh3)4、(PhCN)2PdCl2、(MeCN)2PdCl2、(PPh3)2PdCl2等。
上述乙烯化有機金屬試劑例如有乙烯化有機鎂、乙烯化有機鋁、乙烯化有機矽、乙烯化有機硼、乙烯化有機鋅、乙烯化有機錫等。其中，可優選使用乙烯基有機錫(Stille法)或乙烯基硼酸酯(ビニルボラ一ト)(Suzuki法)。可根據需要向反應體系中添加適當的鹼，例如叔丁胺、三乙胺或Hunig’s鹼等。
反應通常在約15℃～約130℃、優選在約60℃進行約4小時～約4天，優選進行約10小時。
該反應可參照以下文獻容易地實施。
a)J.K.Stille，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1986，25，508-524. b)N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483 c)A.Suzuki，J.Organomet.Chem.，1999，576，147-168. d)Suzuki，A，In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions；Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.；VCHWeinheim，1998；pp49-97. 2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)的製備 2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)可通過苯胺衍生物(IV)與5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的反應合成。該反應例如可採用專利文獻(WO0064856)、文獻(M.H.Chen，V.G.Beylin，E.Iakovleva，S.J.Kesten，J.Magano，D.Drieze，Synthetic Communications，32(3)，411-417(2002))中所述方法或類似的方法實施。
具體來說，反應是在溶劑中，在鹼存在下，將5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)與等量或過量的苯胺衍生物(IV)反應而實施的。
上述溶劑例如有THF、甲苯等，優選THF。
上述鹼例如有二異丙氨基鋰、六甲基二矽氮烷基鋰(Lithiumhexamethyldisilazide)、正丁基鋰、氫化鈉和氨基化鈉，優選異丙基醯氨化鋰或六甲基二矽氮烷基鋰。
上述反應通常可在約-78℃～約25℃進行約4小時～約4天，優選進行約1天。
異羥肟酸衍生物(VII)的製備 向異羥肟酸衍生物(VII)的轉化是如下進行的在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，將2-苯基氨基-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)與NH2OR4表示的羥基胺衍生物(VI)反應。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU(1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一碳烯)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)等，優選Hunig’s鹼。
上述肽合成用縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃～約30℃，優選在約22℃(室溫)進行約1小時～約2天，優選進行約10小時。
醛化合物(VIII)的製備 向醛化合物(VIII)的轉化是在適當的溶劑中，使上述異羥肟酸衍生物(VII)與適當的氧化劑反應實現的。
上述溶劑有THF、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、DMSO、氯仿、四氯化碳或乙腈等，優選THF、二氯甲烷。
上述氧化劑有臭氧、四氧化鋨-偏高碘酸鈉、氯化釕-偏高碘酸鈉等。
上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約2小時-約2天，優選進行約10小時。
化合物(I)的製備 由醛(VIII)向化合物(I)的轉化是如下實現的在適當的溶劑中、在適當的還原劑和根據需要的適當的酸存在的條件下，使醛化合物(VIII)與化合物(IX)反應。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、BiCl3、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時～約2天。
該反應例如可通過採用以下文獻記載的方法或類似的方法容易地實施。
a)Daniel Dube and Adrew A.Scholte，Tetrahedron Letters，1999，40，2295-2298 b)Koich Fukase，Yoshiyuki Fukase，Masato Oikawa，Wen-ChiLiu，Yasuo Suda，and Shoichi Kusumoto，Tetrahedron，1998，54，4033-4050 c)Seung Hwan Lee，Yong Lune Park and Cheol Min Yoon，Tetrahedron Letters，1999，40，6049-6050 d)Makoto Wada，Sonoe Nagayama，Kaori Mizurtani，RyoichiHiroi，and Norikazu Miyoshi，Chemistry Letters，2002，248-249 e)Kikkugawa，Y.，Ogawa，Y.，Chem.Pharm.Bull.，1979，27，2405-2410 反應步驟2 反應步驟2是通過與反應步驟1不同的步驟，由反應步驟1中的2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)製備化合物I的例子。
羰基化合物(XI)的製備 由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化成羰基化合物(X)，這可按照上述的由異羥肟酸衍生物(VII)轉化為羰基化合物(VIII)的方法進行。
即，通過在適當的溶劑中，使2-(4-碘苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)與適當的氧化劑反應來實現。
適當的溶劑有THF、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、DMSO、氯仿、四氯化碳或乙腈等，優選THF、二氯甲烷。上述氧化劑有臭氧、四氧化鋨-偏高碘酸鈉、氯化釕-偏高碘酸鈉等。上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約2小時～約2天，優選進行約10小時。
化合物(XI)的製備 由羰基化合物(X)轉化為化合物(XI)，這可按照上述由醛化合物(VIII)轉化為化合物I的方法進行。
即，通過在適當的溶劑中，在適當的還原劑以及根據需要的適當的酸存在的條件下，使羰基化合物(X)與化合物(IX)反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、BiCl3、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時～約2天。
該反應例如可通過採用以下文獻記載的方法或類似的方法容易地實施。
a)Daniel Dube and Adrew A.Scholte，Tetrahedron Letters，1999，40，2295-2298 b)Koich Fukase，Yoshiyuki Fukase，Masato Oikawa，Wen-ChiLiu，Yasuo，Suda，and Shoichi Kusumoto，Tetrahedron，1998，54，4033-4050 c)Seung Hwan Lee，Yong Lune Park，and Cheol Min Yoon，Tetrahedron Letters，1999，40，6049-6050 d)Makoto Wada，Sonoe Nagayama，Kaori Mizurtani，RyoichiHiroi，and Norikazu Miyoshi，Chemistry Letters，2002，248-249 e)Kikkugawa，Y.，Ogawa，Y.，Chem.Pharrm.Bull.，1979，27，2405-2410 化合物I的製備(1) 由化合物(XI)轉化為化合物I，這可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化為異羥肟酸衍生物(VII)的方法進行。
即，在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，將化合物(XI)與由NH2OR4表示的羥基胺衍生物(VI)反應，可得到化合物I。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時～約2天，優選進行約10小時。
反應步驟3 反應步驟3是由化合物(XII)製備式(1)表示的化合物I中的化合物(I-a)和(I-b)的例子。
化合物(XII)是化合物I中的R1為滷原子、例如碘原子、溴原子或氯原子，優選為碘原子的化合物。
化合物(I-a)、(I-b)中，R1為炔基或烯基，其不飽和鍵存在於與R2所在的苯環直接連接的碳及其相鄰的碳之間。Rh-Rk表示存在於不飽和鍵的碳原子上的取代基。Rh、Ri、Rj、Rk分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基。
化合物(I-a)的製備 由化合物(XII)轉化為化合物(I-a)，例如可採用園頭法(Sonogashiramethod)(文獻K.Sonogashira，Y.Tohda and N.Hagihara，TetrahedronLett.16，4467-4470(1975))進行。具體來說，在適當的溶劑例如THF中，在催化劑量的鈀絡合物例如(PPh3)2PdCl2、催化劑量的銅試劑例如碘化銅、以及適當的鹼例如三乙胺或Hunig’s鹼存在的條件下，使化合物(XII)與炔作用，可得到化合物(I-a)。上述反應通常在約10℃～約100℃、優選在約40℃～60℃下，進行約2小時-約2天。
化合物(I-b)的製備(1) 由化合物(XII)轉化為化合物(I-b)，這可按照反應步驟1中所示的由5-碘化、5-溴化苯甲酸衍生物(II)轉化為5-乙烯基苯甲酸衍生物(III)的方法進行。
即，在適當的溶劑中，在過渡金屬催化劑存在的條件下，使化合物(XII)與乙烯化有機金屬試劑反應，可得到化合物(I-b)。上述溶劑有二甲基甲醯胺、THF、DMSO、異丙醇、甲醇、乙醇等，優選THF或異丙醇等。上述過渡金屬催化劑例如有鈀絡合物，具體的例子有Pd(PPh3)4、(PhCN)2PdCl2、(MeCN)2PdCl2或(PPh3)2PdCl2等。上述乙烯化金屬試劑例如有乙烯化有機鎂、乙烯化有機鋁、乙烯化有機矽、乙烯化有機硼、乙烯化有機鋅或乙烯化有機錫等，優選乙烯化有機錫(Stille法)或乙烯基硼酸酯(Suzuki法)。可根據需要在反應體系中添加適當的鹼，例如三乙胺、叔丁基胺或Hunig’s鹼。
上述反應通常在約15℃～約130℃、優選在約60℃進行約4小時～約4天，優選進行約10天。
該反應可參照以下文獻容易地實施。
a)J.K.Stille，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1986，25，508-524. b)N.Miyaura，A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483 c)A.Suzuki，J.Organomet.Chem.，1999，576，147-168. d)Suzuki，A，In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions；Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.；VCHWeinheim，1998；pp49-97. 化合物(I-b)的製備(2) 化合物(I-b)可通過將上述化合物(I-a)還原獲得。
還原方法例如有在溶劑中、在林德拉(Lindler)催化劑存在下進行氫化的方法。上述溶劑有乙醇、甲醇、己烷等。反應通常在約10℃～30℃、優選在約22℃(室溫)進行約10分鐘～約2天。
反應步驟4 反應步驟4是由化合物(X)或化合物(VIII)製備式(1)表示的化合物I中的Y＝O(氧原子)、W＝OH時的化合物(I-c)的例子。
化合物(XIV)的製備 縮醛化合物(XIV)的製備可通過在適當的溶劑中、在催化劑量的酸存在下，使羰基化合物(X)與二醇化合物(XIII)反應來實現。
上述溶劑有THF、DMF、二氯甲烷等。
上述酸有對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸、對甲苯磺酸吡啶等。
反應通常在約10℃～30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天。
化合物(XV)的製備 由羧酸(XIV)轉化為異羥肟酸酯(XV)，這可按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化為異羥肟酸衍生物(VII)的方法進行。
即，在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，使化合物(XIV)與NH2OR4所表示的羥基胺衍生物(VI)反應，可得到化合物(XV)。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽合成用縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時～約2天，優選進行約10小時。
將醛化合物(VIII)轉化為環狀縮醛化合物(XV)可按照與上述由醛化合物(X)轉化為環狀縮醛化合物(XIV)同樣的方法實現。即，在適當的溶劑中，在催化劑量的酸存在下，使羰基化合物(VIII)與二醇化合物(XIII)反應來實現。
上述溶劑有THF、DMF、二氯甲烷等。
上述酸有對甲苯磺酸、樟腦磺酸、鹽酸、對甲苯磺酸吡啶等。
反應通常在約10℃～30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天。
化合物(I-c)的製備 由環狀縮醛化合物(XV)轉化為化合物(I-c)，這可以通過在適當的溶劑中，以及根據需要採用的適當的酸存在下，使環狀縮醛化合物(XV)與適當的還原劑反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、氫、硼氫化鋅、碘化釤(II)、氫化三丁基錫等，優選氫化二異丙基鋁、硼氫化鈉、三乙基矽烷。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、BiCl3、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時-約2天。
上述反應可通過採用以下文獻記載的方法或與其類似的方法進行。
a)E.L.Eliel，V.G.Badding，and M.N.Rerick，J.Am.Chem.Soc.，1962，84，2371 b)A.R.Abdum-Nur，and C.H.Issidorides，J.Org.Chem.，1962，27，67 c) L.I.Zakharkin and I.M.Khorlina，Izvest.Akad.NaukS.S.S.R.，Otd.Khim.Nauk.1959，2255；Chem.Abs.1960，54，10837h. d)W.L.Howard，and J.H.Jr.Brown，J.Org.Chem.，1961，26，1026 e)B.Fleming，and H.I.Bolker，Can.J.Chem.1974，52，888 f)L.I.Zakharkin，V.I.Stanko，Y.A.Chapovskii，Izvest.Akad.Nauk S.S.S.R.，Otd.Khim.Nauk. 1962，1118；Chem.Abs.1962，981b. g)D.A.Hove，and A.Jordan，Tetrahedron Lett.，1978，19，1357 h)T.Tsunoda，M.Suzuki，and R.Noyori，Tetrahedron Lett.，1979，20，4679 i)D.N.Kursanov，Z.N.Parnes，N.M.Loim，Synthesis，1974，633 j)H.Kotsuki，Y.Ushio，N.Yoshimura，and M.Ochi，J.Org.Chem.，1987，52，2594-2596 k)B.Bartels，and R.Hunter，J.Org.Chem.，1993，58，6756-6765 l)G.Adam，and D.Seebach，Synthesis，1988，5，373-375 m)B-Z.Zheng，M.Yamauchi，H.Dei，S-I.Kusaka，K.Matusui，and O.Yonemitsu，Tetrahedron Lett.，2000，41，6441-6446 n)T.Ohta，T.Michibata，K.Yamada，R.Omori，I.Furukawa，Chem.Commun.，2003，10，1192-1193 o)Org.Prep.Proc.Int.1985，17，11 反應步驟5 反應步驟5是由化合物(X)或化合物(VIII)製備式(1)表示的化合物I中的Y＝-NHO-時的化合物(I-d)的例子。
化合物(XVII)的製備 由醛化合物(X)轉化為肟醚化合物(XVII)，這可以通過在適當的溶劑中，將醛化合物(X)與O-烷基-羥基胺衍生物(XVI)一起攪拌來實現。
上述溶劑有二氯甲烷、乙醇、氯仿、THF、二甲基甲醯胺、乙醚等，優選二氯甲烷或乙醇。
化合物(XVIII)的製備 由上述化合物(XVII)轉化為異羥肟酸酯(XVIII)，這可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化為異羥肟酸衍生物(VII)的方法進行。
即，在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或沒有鹼存在的條件下，將化合物(XVII)與由NH2OR4表示的羥基胺衍生物(VI)反應，可獲得異羥肟酸酯(XVIII)。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
另外，化合物(XVIII)也可以由醛化合物(VIII)製備。即，通過在適當的溶劑中，將醛化合物(VIII)與O-烷基-羥基胺衍生物(XVI)一起攪拌來實現。
上述溶劑有二氯甲烷、乙醇、氯仿、THF、二甲基甲醯胺、乙醚等，優選二氯甲烷或乙醇。
化合物(I-d)的製備 由肟醚(XVIII)轉化為化合物(I-d)，這可以通過在適當的溶劑中，根據需要的適當的酸存在的條件下，使肟醚(XVIII)與適當的還原劑反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、硼氫化鋅、氫化三丁基錫等，優選氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基矽烷、硼烷-吡啶絡合物等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等，優選二氯乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時-約2天。
上述反應可通過採用以下文獻記載的方法或與其類似的方法進行。
a)M.Kawase，and Y.Kikugawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，643-645. b)B.Hegedues，and A.F.Krasso，Helv.Chim.Acta，1970，53，959-963. c)R.F.Borch，et al，J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897-2904 d)D D.Sternbach，W.C.L.Jamison，Tetrahedron Lett.，1981，22，3331-3334. e)M.Ueda，H.Miyabe，M.Namba，T.Nakabayashi，and T.Naito，Tetrahedron Lett.，2002，43，4369-4372. f)M.Gustafsson，R.Olsson，C-M.Andersson，Tetrahedron Lett.，2001，42，133-136. g)M.Fujita，H.Oishi，T.Hiyama，Chem.Lett.，1986，837-838. h).Camehn，K.Rehse，Arch.Pharma.(Weinheim Ger.)，2000，333，130-134 反應步驟6 反應步驟6是由化合物(I-d)或化合物(XVII)製備式(1)表示的化合物I中的Y＝-NR8O-、且R＝C(＝O)R9時的化合物(I-e)的例子。
由化合物(I-d)製備化合物(I-e) 由化合物(I-d)製備化合物(I-e)可如下進行在適當的溶劑中，將R9-COOH表示的羧酸(XXI)通過適當的肽合成用縮合劑製成活化酯，並在適當的鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下與化合物(I-d)反應。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約0℃～約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天、優選進行約10小時。
化合物(I-e)也可由化合物(XVII)製備。
化合物(XIX)的製備 由肟醚體(XVII)轉化為其還原體(XIX)，這可以按照上述由肟體(XVII)轉化為化合物(I-d)的方法進行。
即，通過在適當的溶劑中，以及根據需要在適當的酸存在的條件下，使肟醚(XVII)與適當的還原劑反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、硼氫化鋅、氫化三丁基錫等，優選氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基矽烷、硼烷-吡啶絡合物等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等，優選二氯乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
上述反應通常在約-78℃～約120℃進行約1小時-約5天。
化合物(XX)的製備 由烷氧基胺化合物(XIX)轉化為醯胺化合物(XX)，這可以按照上述由化合物(I-d)轉化為化合物(I-e)的方法進行。
即，在適當的溶劑中，將R9-COOH表示的羧酸(XXI)通過適當的肽合成用縮合劑製成活化酯，並在適當的鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下與胺(XIX)反應來製備。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約0℃-約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
化合物(I-e)的製備 由羧酸體(XX)轉化為目標物(I-e)，這可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化為異羥肟酸衍生物(VII)的方法進行。
即，可在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，使化合物(XX)與以NH2OR4表示的羥基胺衍生物(VI)反應，得到化合物(I-e)。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1、2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃-約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
反應步驟7 反應步驟7是式(1)表示的化合物I中的X由下式
表示時的化合物(I-g)的合成方法。
反應步驟5中，通過使用(XVII)或(XVIII)表示的肟醚體中的W由C(＝O)Q表示時的化合物(XXII)和(XXIII)來製備。其中，Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基。
化合物(XXIV)的製備 由羧酸-肟體(XXII)轉化為羧酸-烷氧基胺(XXIV)，這可按照上述由肟體(XVIII)轉化為化合物(I-d)的方法進行。
即，通過在適當的溶劑中，根據需要在適當的酸存在的條件下，使肟醚(XVII)與適當的還原劑反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、硼氫化鋅、氫化三丁基錫等，優選氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基矽烷、硼烷-吡啶絡合物等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等，優選二氯乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
上述反應通常在約-78℃-約120℃進行約1小時-約5天。
化合物(XXV)的製備 由烷氧基胺(XXIV)轉化為環化物(XXV)，這可在適當的溶劑中，在中性條件下或適當的酸或適當的鹼存在的條件下，在適當的溫度下進行攪拌來實現。
根據情況，在獲得上述烷氧基胺(XXIV)時，即使只是直接加熱反應體系也可以實現環化。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼、DBU、甲醇鈉、碳酸鉀等。
上述反應通常在室溫-約80度進行約1小時-約1天。
化合物(I-g)製備 由化合物(XXV)轉化為化合物(I-g)，這可以按照上述由2-(苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸衍生物(V)轉化為異羥肟酸衍生物(VII)的方法進行。
即，可在適當的溶劑中，在肽合成用縮合劑和鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，使化合物(XXV)與以NH2OR4表示的羥基胺衍生物(VI)反應，得到化合物(I-g)。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃-約30℃，優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
化合物(I-g)可通過由已經導入了異羥肟酸酯的肟體(XXIII)進行同樣的轉化而獲得。
化合物(XXVI)的製備 肟體(XXIII)的還原可以按照上述由肟體(XVIII)轉化為化合物(I-d)的方法進行。
即，可通過在適當的溶劑中，以及根據需要在適當的酸存在的條件下，使肟醚(XVII)與適當的還原劑反應來實現。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述還原劑有硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基矽烷、三甲基矽烷、氫化鋁鋰、氫化二異丙基鋁、硼烷-吡啶絡合物、癸硼烷、乙硼烷、硼烷-二甲硫絡合物、硼烷-THF絡合物、硼氫化鋅、氫化三丁基錫等，優選氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、三乙基矽烷、硼烷-吡啶絡合物等。
上述酸有乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等，優選二氯乙酸、鹽酸、三氟乙酸等。
上述反應通常在約-78℃-約120℃進行約1小時-約5天。
化合物(I-g)的製備 由還原體(XXVI)轉化為化合物(I-g)，這可以按照與上述由烷氧基胺(XXIV)轉化為環化物(XXV)的同樣的方法進行。
即，可通過在適當的溶劑中，在中性條件下或適當的酸或適當的鹼存在的條件下，在適當的溫度攪拌來實現。
根據情況，在獲得上述烷氧基胺(XXVI)時，只直接將反應體系加熱也可以實現環化。上述烷氧基胺(XXVI)中，Q為OH時，即使不添加縮合劑，在酸催化劑下也可以實現環化。
上述溶劑有甲醇、乙醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、乙腈等。
上述酸有AlMe3、乙酸、鹽酸、三氟乙酸、二氯乙酸、三氟化硼-乙醚絡合物、三氟甲磺酸三甲矽酯、AlCl3、四氯化鈦、氯化三甲基甲矽烷、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶等。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼、DBU、甲醇鈉、碳酸鉀等。
上述反應通常在室溫-約80度進行約1小時-約1天。
另外，特別是在Q＝OH時，可通過在適當的溶劑中，在鹼存在的條件下或不存在鹼的條件下，將化合物(XXVI)用肽合成用縮合劑處理，得到化合物(I-g)。
上述溶劑有二氯甲烷、THF、二甲基甲醯胺等，優選二氯甲烷。
上述鹼有三乙胺、Hunig’s鹼或DBU等，優選Hunig’s鹼。
上述肽縮合劑有1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、溴-三(吡咯烷基)-六氟磷酸鹽(PyBrOP)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、(苯並三唑基氧基)三吡咯烷基-六氟磷酸鹽(PyBOP)、3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)、羥基苯並三唑(HOBt)等。優選1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與N-羥基苯並三唑(HOBt)的組合、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)與3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪(HODhBt)的組合。
上述反應通常在約10℃-約30℃、優選在約22℃(室溫)進行約1小時-約2天，優選進行約10小時。
以上給出了本發明化合物I的製備方法的一個例子，上述反應步驟1-7中所示的目標化合物的分離、純化可採用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。
本發明的化合物及其可藥用的鹽包括式(1)表示的化合物I的所有立體異構體(例如對映異構體、非對映異構體(包括順式和反式幾何異構體))、上述異構體的外消旋體及其它混合物。本發明中，化合物I包括立體異構體。
本發明的化合物及其可藥用的鹽可以以幾種互變異構形式、例如烯醇基和亞胺式、酮和烯胺形式、以及它們的混合物的形式存在。互變異構體可以在溶液中以互變異構組的混合物形式存在。固體形態中，通常一種互變異構體佔優勢。雖然有時敘述一種互變異構體，但本發明中包含本發明的化合物的所有互變異構體。
本發明也包含本發明的阻轉旋光異構體。阻轉旋光異構體是指可拆分出旋轉受到限制的異構體的式(1)表示的化合物I。
這些異構體可以利用異構體間的物理化學性質差異，按照常規方法進行分離。例如外消旋化合物可通過常規光學拆分方法、例如與酒石酸等光學活性酸衍生為非對映異構體鹽而進行光學拆分的方法等，製成立體結構純的異構體。非對映異構體的混合物可通過分別結晶、使用各種色譜(薄層色譜、柱色譜、氣相色譜等)進行分離。
本發明的化合物I以游離體的形式獲得時，可按照常規方法轉化成上述化合物I可以形成的鹽或它們的水合物或溶劑合物的狀態。
本發明的化合物I以化合物I的鹽、水合物或溶劑合物的形式獲得時，可按照常規方法轉化成化合物I的游離體。
本發明的化合物I或其可藥用的鹽具有優異的MEK抑制作用，體內穩定性以及在水中的溶解性優異，可用作增殖性疾病的預防藥或治療藥。
本發明的化合物I或其可藥用的鹽特別是可用作癌以及伴隨有炎症的關節疾病的預防藥或治療藥。
癌例如有乳房、肺、結腸直腸、前列腺、肝臟、卵巢、子宮、胰腺癌。
伴隨有炎症的關節疾病例如有變形性關節病、類風溼性關節炎、反應性關節炎、病毒性關節炎、化膿性關節炎、結核性關節炎。
還可以用作腦癌、急性白血病、胃癌以及非小細胞肺癌等其它各種癌、銀屑病、再狹窄、自身免疫疾病和動脈粥樣硬化，以及心力衰竭後發症、異種移植物排斥症、變形性關節病、類風溼性關節炎、哮喘、囊性纖維病、肝腫大、心臟肥大、阿爾茨海默病、糖尿病、膿毒性休克、HIV感染等疾病的預防藥或治療藥(特別是治療藥)。
特別是可用作Ras-MARK信號轉導途徑相關性的癌的預防藥或治療藥(特別是治療藥)。
本發明還涉及增殖性疾病，例如癌或伴隨有炎症的關節疾病的預防或治療方法。本發明的其它方案包含固體或造血性的、與MEK相關(包含與Ras相關)的癌或伴隨有炎症的關節疾病的預防或治療方法。癌的例子與上述相同。其它癌、疾病的例子也與上述相同。
這些方法包括將包含公開的化合物I或其可藥用的鹽的藥物組合物的藥物有效量給予需要進行上述治療的或者患上述疾病或處於上述狀態的患者的步驟。
將本發明的藥物組合物用作MEK抑制劑、增殖性疾病的治療藥或預防藥時，其給藥方法有口服、直腸給藥、腸道外給藥(靜脈內、肌內、皮下)、腦池內、陰道內、腹腔內、膀胱內、局部(滴劑、散劑、軟膏、凝膠或乳霜)以及吸入(口腔內或鼻噴霧)等。其給藥形式例如有片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、水性和非水性的口服液和混懸液、以及分別填充到適合細分不同給藥量的容器中的腸道外用溶液。給藥形式也適合皮下植入等包含控釋處方物的各種給藥方法。
上述製劑可使用賦形劑、潤滑劑(包衣劑)、粘合劑、崩解劑、穩定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等添加劑按照公知的方法製備。
例如賦形劑有澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉等澱粉；乳糖；結晶纖維素；磷酸氫鈣等。
包衣劑例如有乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、蟲膠、滑石粉、巴西棕櫚蠟、石蠟等。
粘合劑例如有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和與上述賦形劑相同的化合物。
崩解劑例如有與上述賦形劑相同的化合物、以及交聯羥甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等進行了化學修飾的澱粉、纖維素類。
穩定劑例如有對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯代丁醇、苄醇、苯基乙基醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲苯酚等酚類；硫柳汞；脫氫乙酸；以及山梨酸。
矯味矯臭劑例如可以是通常使用的甜味劑、酸味劑、香精等。
用於製備液體製劑的溶劑可以使用乙醇、苯酚、氯甲酚、純化水、蒸餾水等。
表面活性劑或乳化劑例如有聚山梨酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚桂醇等。
將本發明的藥物組合物用作MEK抑制劑或增殖性疾病的治療藥或預防藥時，本發明的化合物或其可藥用的鹽的使用量因症狀、年齡、體重、相對的健康狀態、是否有其它用藥、給藥方法等而不同。例如，對於患者(溫血動物，特別是人)，通常的有效劑量是按有效成分(化合物I)計，為口服製劑時，每天每1公斤體重優選為0.1-1000mg，進一步優選1公斤體重為1-300mg，對於普通體重的成人患者每天的使用量優選在10-800mg範圍。為腸道外給藥製劑時，每天每1公斤體重優選為0.1-1000mg，進一步優選每1公斤體重為10-800mg。可以將它們按照一天一次或多次，根據症狀給藥。
本發明的上述藥物組合物還可以與其它放射療法、化學療法、血管發生抑制劑結合使用。
本說明書中引用的所有現有技術文獻均作為參照援引到本說明書中。
本發明的化合物、其可藥用的鹽具有MEK抑制作用、細胞增殖抑制作用，體內穩定性和在水中的溶解性優異，可用作增殖性疾病例如癌或伴隨有炎症的關節疾病的預防或治療藥。



圖1是抑制關節炎發病效果的圖，該圖給出了關節炎評分(Y軸)和LPS給藥後的天數(X軸)的關係。(試驗例6)
具體實施例方式 以下通過實施例進一步詳細說明本發明，但本發明並不受這些實施例的限定。
NMR分析使用JEOL公司製造的JNM-EX270(270MHz)或該公司製造的JNM-GSX400(400MHz)進行，NMR數據以ppm(parts permillion百萬分之一)(δ)表示，參照來自樣品溶劑的氘鎖定信號(デユ一テリウムロツク信號)。
質譜數據使用JEOL公司製造的JMS-DX303或該公司製造的JMS-SX/SX102A，或者使用具有Agilent Technologies公司製造的Agilent 1100梯度高效液相色譜儀的マイクロマス(Finnigan公司製造的Navigator)。
比旋光度使用鈉D線(589nm)在室溫下測定。
市售的試劑不進一步純化即可使用。室溫是指20-25℃左右的範圍。所有的非水性反應在氮氣氣氛中進行。減壓濃縮或蒸餾溶劑使用旋轉蒸發器進行。
化合物的製備中，可根據需要通過保護基團保護官能基團，得到目標分子後除去上述保護基團。保護基團的選擇和導入、脫去操作例如按照「Greene和Wuts，「Protective Groups in Organic Synthesis」(第2版，John Wiley & Sons 1991)」記載的方法實施。
[實施例1] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺(化合物B-1)
步驟A 2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸的製備
按照文獻(F.Mongin，E.Marzim，and M.Schlosser，EuropeanJournal of Organic Chemistry，2771-2777(2001))的方法製備2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸。
步驟B 2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸的製備
向447mg(1.48mmol)步驟A中製備的2，3，4-三氟-5-碘-苯甲酸中加入10mL四氫呋喃進行溶解，在氬氣氛中，向其中加入45mg(0.05mmol)三(二亞苄基丙酮)合二鈀(商品編號32877-4，Aldrich製備)、23mg(0.01mmol)三-2-呋喃基膦、865μL(3.0mmol)乙烯基三丁基錫，在40℃攪拌3小時。
反應結束後，通過硅藻土柱除去不溶物質，加入1mol/L氫氧化鈉溶液30mL，然後加入二氯甲烷進行分液操作。再向有機層加入1mol/L氫氧化鈉溶液30mL，進行分配。向所得水層中加入1mol/L鹽酸溶液60mL，使水層呈酸性，然後用50mL二氯甲烷萃取兩次。將分配所得的有機層用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得產物用己烷洗滌，過濾，再乾燥，得到248.9mg淡黃色固體形式的2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(ppm)5.54(1H，d，J＝11.2Hz)，5.92(1H，d，J＝17.8Hz)，6.78(1H，dd，J＝17.8，11.2Hz)，7.95(1H，td，J＝7.6，2.6Hz) EIMS m/z 202(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸的製備
將5.056g(21.336mmol)2-氟-4-碘苯胺溶解於30mL四氫呋喃(無水)中，邊攪拌邊在-78℃、氬氣氛中滴加13mL(26mmol)2.0M二異丙氨基鋰(庚烷·四氫呋喃·乙基苯溶液)。
5分鐘後，將步驟B中製備的1.724g(8.534mmol)2，3，4-三氟-5-乙烯基-苯甲酸溶解於20mL四氫呋喃(無水)中所得的溶液滴加到反應液中。將反應溫度緩慢升至室溫。然後攪拌3天進行反應。
向反應液中加入1mol/L鹽酸，直至反應液的pH值為3。接著將該溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，有機層用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得暗褐色的固體用二氯甲烷進行研磨(trituration)，得到2.352g淡黃色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸(收率66％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)5.41(1H，d，J＝11.5Hz)，5.86(1H，d，J＝17.2Hz)，6.76(1H，td，J＝8.6，5.6Hz)，6.79(1H，dd，J＝17.2，11.5Hz)，7.41(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，8.05(1H，dd，7.9，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 420(M+H) 步驟D N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲醯胺的製備
將步驟C中製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲酸6.2g(14.8mmol)溶解於100mL二氯甲烷中，加入O-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙基]-羥基胺(3.40g，17.8mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(3.40g，17.8mmol)、1-羥基苯並三唑一水合物(3.0g，22.1mmol)以及N，N-二異丙基乙胺(5.1mL，29.6mmol)，在室溫下攪拌20小時。
減壓濃縮反應液，加入300mL水，用500mL乙酸乙酯萃取。用200mL飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(500g，正己烷/乙酸乙酯(20/1))純化，得到淡黃色固體形式的N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-乙烯基苯甲醯胺(6.36g，73％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)0.07(6H，s)，0.86(9H，s)，3.91(2H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，4.07(2H，dd，J＝5.0，4.0Hz)，5.44(1H，d，J＝11.2Hz)，5.81(1H，d，J＝17.5Hz)，6.57(1H，td，J＝8.9，5.0Hz)，6.74(1H，dd，J＝17.8，10.9Hz)，7.32(1H，br.d，J＝7.9Hz)，7.37-7.42(2H，m)，8.20(1H，br.s)，9.38(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 593(M+H) 步驟E N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲醯胺的製備
將步驟D中製備的N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-乙烯基-苯甲醯胺(27.4g，46.27mmol)溶解於300mL四氫呋喃和90mL水的混合溶劑中，在0℃下加入9.25mL(0.1mM、0.95mmol)四氧化鋨水溶液和38.6g(0.180mol)偏高碘酸鈉，在室溫下攪拌3小時。
通過硅藻土過濾濾除不溶物，用乙酸乙酯洗滌。將濾液與洗滌液合併，用0.2M硫代硫酸鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸餾溶劑，得到N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲醯胺以及發生了脫甲矽基作用的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(與下步驟的產物相同的化合物)的混合物(37.1g)。通過(矽膠柱色譜(300g，正己烷/乙酸乙酯(5/1))純化，可得到純的N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(ppm)0.11(6H，s)，0.78(9H，s)，3.97(2H，dd，J＝5.1，4.3Hz)，4.13(2H，dd，J＝4.6，4.3Hz)，6.82(1H，td，J＝8.6，4.1Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)，9.64(2H，br s)，10.15(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟F 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的製備
將步驟E中製備的N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲醯胺(粗製化合物37.1g與脫甲矽基體的混合物)溶解於200mL四氫呋喃和16mL水的混合溶劑中，加入1.76g(9.25mmol)對甲苯磺酸一水合物，在室溫下攪拌12小時。將反應液用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，然後減壓蒸餾溶劑。將所得殘餘物用乙酸乙酯進行研磨，得到黃色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(16.0g，兩步收率72％)。
1H-NMR(DMSOd6-270MHz)δ(ppm)3.17(1H，d，J＝4.6Hz)，3.59(2H，t，J＝4.6Hz)，3.85(2H，t，J＝4.6Hz)，6.99(1H，td，J＝8.9，3.0)，7.48(1H，d＝8.3Hz)，7.67(1H，d，J＝10.9Hz)，7.86(1H，d，J＝6.9Hz)，9.64(1H，br.s)，10.02(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 481(M+H) 步驟G 5-[1，3]二氧戊環-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的製備
將15.99g(33.3mmol)步驟F中製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於150mL無水THF，在室溫下加入70mL乙二醇和316.6mg(1.66mmol)對甲苯磺酸一水合物，攪拌14小時。向反應液中再加入100mL乙二醇，再攪拌8小時。將反應液注入到飽和碳酸氫鈉水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮，得到21.69g 5-[1，3]二氧戊環-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的粗製化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)3.76(1H，br.s，OH)，4.04~4.23(8H，m)，6.00(1H，s)，6.60(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.33(1H，dt，J＝6.9，1.3Hz)，7.42(1H，dd，J＝9.9，1.7Hz)，7.52(1H，br.d，J＝6.9Hz)，8.32(1H，br.s)，9.09(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 525(M+H) 步驟H 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺的製備
將21.69g步驟G中得到的5-[1，3]二氧戊環-2-基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於100mL無水THF中，在冰冷卻下加入4.21g(111.4mmol)硼氫化鈉和5.08mL(66.8mmol)三氟乙酸，在室溫下攪拌過夜。將反應液注入到飽和碳酸氫鈉水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(SiO2 600g，100％AcOEt→AcOEt/MeOH＝50∶1→20∶1)純化，得到13.9g(80％)白色粉末形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.51(2H，dd，J＝3.9，3.3Hz)，3.60~3.63(4H，m)，3.86(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.52(2H，s)，6.50(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.23(1H，ddd，J＝8.6，2.0，1.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 527(M+H) [實施例2] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺(化合物B-2)
將46.1mg(87.6μmol)實施例1步驟H中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺溶解於2.0mL四氫呋喃(無水)中，加入48.5μL(0.350mmol)三甲矽烷基乙炔、3.3mg(17.5μmol)碘化銅、3.7mg(5.3μmol)(PPh3)2PdCl2、和149μL(0.876mmol)Hunig’s鹼(二異丙基乙胺)，在50℃攪拌2小時。
減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入0.1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用0.1N鹽酸、食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜(和光純藥制Presep Silica GelType S，10g，CH2Cl2/MeOH＝10∶1)純化，得到37.6mg(86％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺。
將37.6mg所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺溶解於1.0mL四氫呋喃(無水)中，在室溫下加入113μL(1M THF溶液，113μmol)氟化四正丁基銨，攪拌3小時。減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入0.1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用0.1N鹽酸、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜(和光純藥制Presep Silica Gel Type S，10g，CH2Cl2/MeOH＝10∶1-5∶1)純化，得到21.9mg(68％)黃色粉末形式的2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.03(1H，s)，3.66(2H，dd，J＝4.6，3.6Hz)，3.75(2H，t，J＝4.3Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.04(2H，dd，J＝4.6，3.6Hz)，4.5 8(2H，s)，6.68(1H，td，J＝8.3，5.6Hz)，7.14(d，J＝8.6Hz)，7.18(dd，J＝11.2，1.6Hz)，7.54(d，J＝5.3Hz)，8.50(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 425(M+H) 以下實施例3、4所示的化合物是如下分成的以實施例1的步驟F中得到的醛化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，在實施例1步驟G中，分別使用1，3-丙二醇或2，2-二甲基-1，3-丙二醇代替作為試劑使用的乙二醇，將所得環狀縮醛化合物通過與實施例1步驟H相同的還原反應條件合成的。
[實施例3] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-羥基-丙氧基甲基)-苯甲醯胺(化合物B-6)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.83(2H，quin.，J＝6.3Hz)，3.64(4H，m)，3.68(2H，m)，3.95(2H，m)，4.57(2H，br.s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，1.3Hz)，7.43(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.50(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 541(M+H) [實施例4] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羥基-2，2-二甲基-丙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物B-7)
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.90(6H，s)，3.37(2H，s)，3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.57(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.47(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 569(M+H) [實施例5] 5-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)苯甲醯胺
步驟A 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸的製備
將200mg(0.477mmol)實施例1步驟C中製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-乙烯基苯甲酸溶解於20mL四氫呋喃、1mL水。在室溫下，向該反應液中加入1.0mL 0.1M四氧化鋨水溶液、510mg(2.39mmol)偏高碘酸鈉，攪拌2小時。用硅藻土柱除去不溶物，然後用乙酸乙酯萃取。
將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得暗褐色的固體用甲醇研磨，得到133.6mg(收率66％)淡黃色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)7.11(1H，td，J＝8.6，3.6)，7.53(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝10.2，1.7Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，10.00(1H，s)，10.08(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 422(M+H) 步驟B 5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸的製備
在減壓的條件下，在氬氣流下，向37mg(0.188mmol)加熱乾燥了的氯化鉍(III)中加入二氯甲烷(無水，3mL懸浮)，充分攪拌，在室溫下，向該懸浮的溶液中加入40μL(0.57mmol)烯丙醇、107μL(0.671mmol)三乙基矽烷、200mg(0.475mmol)步驟A中製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸，攪拌一晝夜。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取。
將萃取液依次用水、飽和食鹽水洗滌，將有機層用無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得暗褐色固體用Presep(和光純藥，10g)純化。由100％乙酸乙酯洗脫部分得到140.7mg(收率64％)淡褐色固體形式的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)4.08(2H，m)，4.56(2H，s)，5.25(1H，d，J＝10.2Hz)，5.32(1H，d，J＝17.1Hz)，5.92(1H，m)，6.80(1H，m)，7.41(1H，d，J＝10.2Hz)，7.48(1H，d，J＝10.6Hz)，7.96(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 464(M+H) 步驟C 5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯甲醯胺的製備
將140mg(0.302mmol)步驟B中製備的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲酸溶解於4mL N，N-二甲基甲醯胺(無水)中，在室溫、氫氣流中向該溶液中加入41mg(0.363mmol)N-羥基琥珀醯亞胺、70mg(0.363mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽，充分攪拌。接著，加入86mg(0.453mmol)O-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)乙基]-羥基胺，攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯萃取反應液。
用水、飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得褐色油狀物質用Mega Bond Elut矽膠(バリアン公司，5g)純化。由10％乙酸乙酯/己烷洗脫部分得到35.5mg(收率18％)淡黃色油狀物形式的5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)0.04(6H，s)，0.79(9H，s)，3.83(2H，m)，4.03(2H，m)，4.44(2H，s)，5.18(1H，d，J＝11.5Hz)，5.26(1H，m)，5.87(1H，m)，6.48(1H，td，J＝8.6，4.9Hz)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.31(1H，m)，7.32(1H，m)，8.30(1H，br.s)，9.25(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 637(M+H) 步驟D 5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的製備
將35.5mg(0.056mmol)步驟C中製備的5-烯丙氧基甲基-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯甲醯胺溶解於4mL四氫呋喃(無水)中，在室溫下滴加氟化四正丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液)0.5mL(0.5mmol)，攪拌4小時。
反應結束後，減壓蒸餾溶劑，用乙酸乙酯萃取黃色油狀物質。將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得褐色油狀物質用製備TLC(展開溶劑60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到11mg(收率38％)白色固體形式的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.09(2H，dt，J＝5.6，1.3Hz)，4.57(2H，s)，5.21(1H，ddd，J＝10.2，3.0，1.3Hz)，5.33(1H，ddd，J＝17.1，4.9，1.6Hz)，5.96(1H，m)，6.61(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.34(1H，dt，J＝8.6，1.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z523(M+H) 步驟E d，l-5-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基乙氧基)-苯甲醯胺的製備
將11mg(0.021mmol)步驟D中製備的5-烯丙氧基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於4mL四氫呋喃(無水)、1mL水，在室溫下加入100μL 4％四氯化鋨溶液、0.5mL30％雙氧水，攪拌3小時。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取。
將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得褐色油狀物質用Mega Bond Elut矽膠(バリアン公司，5g)純化。由10％甲醇/二氯甲烷洗脫部分得到6.8mg(58％)白色固體形式的d，l-5-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.51-3.64(4H，m)，3.70(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.81(1H，quin.J＝5.3Hz)，3.94(2H，t，J＝4.9)，4.63(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.35(1H，m)，7.50(1H，br.d，J＝5.9Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z557(M+H) [實施例6] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-1)
步驟A (E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-5-{[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基亞氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺的製備
將130mg(0.309mmol)實施例5步驟A中製備的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸溶解於5mL二氯甲烷(無水)中，在室溫下、氬氣流中，向該溶液中加入42mg(0.309mmol)1-羥基苯並三唑、177mg(0.926mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、161μL(0.926mmol)N，N-二異丙基乙胺，充分攪拌。接著，加入177mg(0.926mmol)O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-羥基胺，攪拌17小時。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取。
將萃取液用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得褐色油狀物質用Mega Bond Elut矽膠(バリアン公司，10g)純化。由10％乙酸乙酯/己烷洗脫部分得到137.1mg(收率58％)淡黃色固體形式的(E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-5-([2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基亞氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)0.08(6H，s)，0.09(6H，s)，0.87(9H，s)，0.91(9H，s)，3.92(4H，m)，4.12(2H，m)，4.26(2H，m)，6.64(1H，td，J＝8.6，5.3Hz)，7.35(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝10.3，1.7Hz)，7.73(1H，br.s)，8.22(1H，s)，8.78(1H，br.s)，9.43(1H，br.s) EIMS m/z 767(M+H) 步驟B (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的製備
將410mg(0.534mmol)步驟A中製備的(E)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-5-{[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基亞氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺溶解於20mL四氫呋喃(無水)，在室溫下滴加1.4mL(1.4mmol)氟化四正丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液)，攪拌4小時。
反應結束後，減壓蒸餾溶劑，用乙酸乙酯萃取黃色油狀物質。用水、飽和食鹽水依次洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得褐色油狀物質用Mega Bond Elut矽膠(バリアン公司，5g)純化。將由100％乙酸乙酯洗脫部分得到的淡黃色固體用乙酸乙酯研磨，得到134mg(收率47％)白色固體形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.72(2H，t，J＝4.9Hz)，3.82(2H，t，J＝4.9Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.26(2H，dd，J＝4.9，4.6)，6.72(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，1.6Hz)，7.81(1H，dd，J＝4.9，1.6Hz)，8.29(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 540(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺的製備
將3.62g(6.70mmol)步驟B中製備的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於100mL甲醇中，通過TLC確認反應的進展狀況的同時，用2天時間分多次加入6.5mL三氟乙酸和3.78g(60.2mmol)氰基硼氫化鈉。將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水洗滌有機層，用硫酸鎂乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH＝15∶1))純化，將所得粗製化合物用二氯甲烷結晶，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺的一次結晶體、二次結晶體共1.66g(46％)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.63-3.70(6H，m)，3.94(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.08(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 542(M+H) 步驟B』 實施例6步驟B中得到的肟化合物(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺可容易地如下製備在THF中、在室溫下，使實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺與2-氨基氧基乙醇反應。
即，在THF中，在室溫下，將1.37g 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺與262mg氨基氧基乙醇混合12小時，然後蒸餾溶劑，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。

步驟C』 實施例6步驟C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺也可在其他條件下獲得。即，將1.76g(3.27mmol)實施例6步驟B(或步驟B』)中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺懸浮於二氯甲烷中，在室溫下加入1.21g(13.1mmol)硼烷吡啶絡合物和1.69g(13.1mmol)二氯乙酸，攪拌3小時。蒸餾溶劑，然後以CH2Cl2/MeOH為展開溶劑用矽膠色譜進行純化，得到1.40g 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
[實施例7] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)5-[3-(羥基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-10)
步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺為原料，用3-氨基氧基正丙醇作為試劑，以與實施例6步驟B』同樣的方法獲得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.58(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.55(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.6Hz)，3.93(2H，d，J＝5.9Hz)，4.38(1H，br)，4.71(1H，br)，6.59(1H，m)，6.77(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝6.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.63(1H，br)，11.72(1H，br) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 556(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(3-羥基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-10)
按照實施例6步驟C』同樣的方法，由步驟A所得的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺獲得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.58(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6.4Hz)，3.55(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.6Hz)，3.93(2H，d，J＝5.9Hz)，4.38(1H，br)，4.71(1H，br)，6.59(1H，m)，6.77(1H，t，J＝5.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝6.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.63(1H，br)，11.72(1H，br) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 556(M+H) [實施例8] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-28) 步驟A 1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇鹽酸鹽的製備
按照以下文獻所記載的方法製備1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇鹽酸鹽。
Monatsh Chem Verw Teile Andere Wiss(1961)92 p 725-739 步驟B (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺
以實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用步驟A中得到的1-氨基氧基-2-甲基-丙烷-2-醇鹽酸鹽，按照與實施例6步驟B』相同的方法獲得。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.30(6H，s)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.08(2H，s)，6.72(1H，m)，7.38(1H，d＝8.6Hz)，7.47(1H，d，J＝10.9Hz)，7.80(1H，br.d，J＝5.3Hz)，8.30(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 568(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-28)
按照與實施例6步驟C』同樣的方法，由步驟A得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺獲得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.01(6H，s)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.82(2H，t，J＝4.4Hz)，3.95(2H，d，J＝4.9Hz)，4.40(1H，br)，4.70(1H，br)，6.58(1H，m)，6.96(1H，t，J＝4.9Hz)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，7.55(1H，d，J＝10.8Hz)，8.56(1H，br)，11.72(1H，br).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 570(M+H) [實施例9] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-30)
步驟A O-(2-甲硫基-乙基)-羥基胺的合成
O-(2-甲硫基-乙基)-羥基胺(CAS No.101512-32-7)按照以下文獻記載的方法製備。
Refi Bull.Acad.Sci.USSR Div.Chem.Sci.(Engl.Transl.)；1967；1743-1745 步驟B (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用步驟A中得到的O-(2-甲硫基-乙基)-羥基胺作為試劑，按照與實施例6步驟B』同樣的方法獲得。即，將2.6g(5.415mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於50mL二氯甲烷、20mL THF、10mL甲醇的混合溶液中。
加入924mg(8.621mmol)O-(2-甲硫基-乙基)-羥基胺，在室溫下攪拌3小時。
反應結束後減壓蒸餾溶劑，得到淡黃色的粗產物。向其中加入適量乙酸乙酯∶己烷(7∶3)的溶液，充分研磨，得到1.1g白色固體形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.15(3H，s)，2.82(2H，dd，J＝6.9，6.6Hz)，3.72(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.34(2H，dd，J＝6.9，6.6Hz)，6.72(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7，81(1H，dd，J＝7，3，2.0Hz)，8，25(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 570(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-30) 以步驟B所得的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺作為原料，按照與實施例6步驟C』同樣的方法獲得。
即，將104.8mg(0.184mmol)(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於10mL二氯甲烷(無水)中。邊將反應容器在冰浴中冷卻，邊在氮氣氛中加入140μL(1.38mmol)硼烷吡啶絡合物，然後加入115μL(1.38mmol)二氯乙酸。將反應容器從冰浴中取出，再在室溫下攪拌17小時。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取，有機層用水、飽和食鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。所得黃色殘餘物通過矽膠柱色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，將所得流份減壓濃縮，然後將油狀殘餘物用5％乙酸乙酯/己烷研磨，得到110mg白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.06(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.6Hz)，3.70(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(2H，m)，4.07(2H，s)，6.56(1H，td，J＝8.7，4.8Hz)，7.32(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 572(M+H) [實施例10] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-31)
將10mg(0.017mmol)實施例9步驟C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於1.8mL丙酮、0.2mL水的混合溶液中，在室溫下加入3μL(0.026mmol)30％雙氧水，攪拌17小時。
反應結束後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，將所得殘餘物用製備TLC(Merck公司，No 5744，展開溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到4.0mg(39％)米白色(off-white)固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.62(3H，s)，2.88(1H，m)，2.92(1H，m)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.00(2H，m)，4.08(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.6Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.48(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 588(M+H) [實施例11] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-8)
將10mg(0.017mmol)實施例10中所得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於1.8mL甲醇和0.2mL水的混合溶液中，在室溫下加入6mg(0.026mmol)偏高碘酸鈉，攪拌17小時。反應結束後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，將所得殘餘物通過製備TLC(Merck公司，No 5744，展開溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1.3mg(13％)米白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.94(3H，s)，3.26(2H，部分隱藏)，3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.7，5.4Hz)，4.10(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.7，4.6Hz)，7.33(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.50(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 604(M+H) [實施例12] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-32) 步驟A 2-(3-甲硫基-丙氧基)-異吲哚-1，3-二酮的製備
將4.133g(38.92mmol)3-甲硫基-丙烷-1-醇溶解於100mL THF(無水)中。一邊攪拌一邊向該溶液中加入10.2g(38.92mmol)三苯基膦、6.4g(38.92mmol)N-羥基鄰苯二甲醯亞胺並溶解。一邊將反應容器用冰浴冷卻，一邊在氮氣氛中滴加8.5mL(42.812mmol)偶氮二羧酸二異丙酯。使反應溶液恢復至室溫，攪拌5小時。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入乙醚∶己烷(1∶1)的混合液約100mL，進行研磨操作，使氧化三苯膦以白色固體的形式沉澱，濾除。將濾液減壓濃縮，得到黃色油狀殘餘物。將所得黃色油狀物質通過矽膠快速色譜(富士シリシア，BW300，洗脫溶劑20％乙酸乙酯/己烷)純化，得到6.4g(65％)2-(3-甲硫基-丙氧基)-異吲哚-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.04(2H，m)，2.15(3H，s)，2.78(2H，m)，4.33(2H，dd，J＝6.3，6.1Hz)，7.72-7.88(4H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 252(M+H) 步驟B O-(3-甲硫基-丙基)-羥基胺的合成
將6.4g(25.5mmol)步驟A中得到的2-(3-甲硫基-丙氧基)-異吲哚-1，3-二酮溶解於50mL二氯甲烷(無水)中。向該溶液中滴加1.5mL(28mmol)甲肼，攪拌1小時。濾除析出的白色固體，然後減壓濃縮。黃色油狀殘餘物用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，所得黃色油狀殘餘物通過減壓蒸餾(1mmHg，57℃)純化，得到3.15g(68％)為無色油狀物質形式的O-(3-甲硫基-丙基)-羥基胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.88(2H，m)，2.11(3H，s)，2.55(2H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，3.75(2H，dd，J＝6.3，6.1Hz)，5.37(2H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 122(M+H) 步驟C (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用步驟B中得到的O-(3-甲硫基-丙基)-羥基胺作為試劑，按照與實施例9步驟B同樣的方法獲得。即，將76mg(0.158mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於5mL二氯甲烷和1mL甲醇的混合溶液中。加入100μL O-(3-甲硫基-丙基)-羥基胺，在室溫下攪拌3小時。反應結束後減壓蒸餾溶劑，得到淡黃色粗產物。向其中加入適量乙酸乙酯∶己烷(1∶9)的溶液，充分研磨，得到88.8mg(96％)白色固體形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.03(2H，m)，2.13(3H，s)，2.63(2H，dd，J＝7.3，7.1Hz)，3.79(2H，m)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，6.66(1H，td，J＝8.6，4.5Hz)，7.35(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝10.2，1.8Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，8.21(1H，s)，8.60(1H，br.s)，9.15(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z584(M+H) 步驟D 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-32)的合成
在二氯乙酸存在下，將按照與實施例9步驟C同樣的方法得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺用硼烷·吡啶絡合物還原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。26.54mg(79％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.78(2H，m)，2.03(3H，s)，2.47(2H，dd，J＝7.4，7.1Hz)，3.70(2H，t，J＝6.1Hz)，3.71(2H，m)，3.92(2H，m)，4.06(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.49(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z586(M+H) [實施例13] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-33)
以實施例12中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺作為原料，按照與實施例10相同的方法獲得。即，在含水丙酮中，用30％雙氧水處理3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺，合成了3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。6.34mg(62％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.96(2H，m)，2.64(3H，s)，2.83(2H，m)，3.71(2H，m)，3.75(2H，dd，J＝6.1，5.9Hz)，3.92(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，6.59(1H，td J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，br，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.3，1.8Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z602(M+H) [實施例14] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羥基氨基甲基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-23) 步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(羥基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用N-羥基胺鹽酸鹽(市售商品)作為試劑，按照與實施例9步驟B同樣的方法獲得。111.7mg(100％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.6，4.3Hz)，6.70(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.38(1H，dt，J＝8.3，1.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.80(1H，br.d，J＝5.9Hz)，8.21(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 496(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羥基氨基甲基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-23)的合成
以與實施例9步驟C同樣的方法獲得。即，在二氯乙酸存在條件下，將(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(羥基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺用硼烷·吡啶絡合物還原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-羥基氨基甲基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。28.14mg(81％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝4.8，4.4Hz)，3.94(2H，dd，J＝4.8，4.1Hz)，4.08(2H，s)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.35(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.52(1H，br.d，J＝7.4Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 498(M+H) [實施例15] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-24) 步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺的合成
使用實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用N-甲氧基胺鹽酸鹽(市售商品)作為試劑，以與實施例9步驟B同樣的方法獲得。128mg(99％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.72(2H，dd，J＝4.8，4.6Hz)，3.95(2H，dd，J＝4.8，4.6Hz)，3.98(3H，s)，6.71(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.41(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.6，2.0Hz)，7.81(1H，dd，J＝7.4，2.1Hz)，8.22(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 510(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-24)的合成
以與實施例9步驟C同樣的方法獲得。即，在二氯乙酸存在的條件下，將(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺用硼烷·吡啶絡合物還原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺。28.14mg(81％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.50(3H，s)，3.70(2H，m)，3.93(2H，m)，4.08(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.2Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.48(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 512(M+H) [實施例16] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-25)
將56.2mg(0.117mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於四氫呋喃(無水)中，在氮氣氛中加入34mg(0.351mmol)O，N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(市售商品)、34mg(0.541mmol)氰基硼氫化鈉，在室溫下攪拌3小時。反應結束後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，所得殘餘物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut、バリアン公司，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到白色固體形式的9.72mg(17％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.63(3H，s)，3.37(3H，s)，3.71(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.85(2H，s)，3.94(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.6Hz)，7.34(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.6，1.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 526(M+H) [實施例17] 5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-26) 步驟A (E)-5-(乙氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用N-乙氧基胺鹽酸鹽(市售商品)作為試劑，按照與實施例9步驟B同樣的方法獲得。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.72(2H，m)，3.94(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，6.70(1H，m)，7.39(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.47(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.80(1H，m)，8.22(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 524(M+H) 步驟B 5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-26)的合成
以與實施例9步驟C同樣的方法獲得。即，在二氯乙酸存在的條件下，將(E)-5-(乙氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺用硼烷·吡啶絡合物還原，得到5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。99.7mg(兩步收率為80％) 1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(3H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，m)，3.57(2H，q，J＝6.9Hz)，3.83(2H，m)，3.99(2H，m)，4.71(1H，br.s)，6.60(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.50(1H，br.s)，11.80(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 526(M+H) [實施例18] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-27) 步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺的合成
以實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用O-異丙基羥基胺鹽酸鹽(市售商品)作為試劑，以與實施例9步驟B同樣的方法獲得。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.27(6H，d，J＝6.3Hz)，3.57(2H，br.q，J＝4.3Hz)，3.84(2H，t，J＝4.6Hz)，4.44(1H，qui，J＝6.3Hz)4.73(1H，br.t，J＝5.6Hz)，6.80(1H，td，J＝9.2，4.3Hz)，7.40(1H，br.d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.69(1H，br.d，J＝6.9Hz)，8.22(1H，s)，8.84(1H，br.s，NH)，11.98(1H，br.s，NH). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 538(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-27)的合成
以與實施例9步驟C同樣的方法獲得。即，在二氯乙酸存在的條件下，將(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺用硼烷·吡啶衍生物還原，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺。65.0mg(兩步收率為89％) 1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.02(6H，d，J＝6.2Hz)，3.56(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.67(1H，qui，J＝6.2Hz)，3.83(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.92(2H，br.d，J＝ca 5Hz)，4.72(1H，br.s)，6.59(1H，td，J＝8.9，4.1Hz)，7.36(1H，br.d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，br.d，J＝7.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.8，1.9Hz)，8.57(1H，br.s). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 540(M+H) [實施例19] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-13) 步驟A (1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯的合成
按照以下文獻記載的方法製備。
Ref；Sheppard，andrew et al.；J.Chem.Soc.Perkin Trans 1；1990；2519-2525 步驟B 2-氨基氧基-N-甲基-乙醯胺的合成
將120.9g(0.51mol)步驟A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯溶解於300mL甲醇中，在室溫下加入甲胺(40％甲醇溶液，1.0L)，在60度攪拌過夜。減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入二氯甲烷，過濾析出的固體，用二氯甲烷洗滌。將濾液和洗滌液合併並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(1.4kg，CH2Cl2/MeOH＝30∶1→10∶1))純化，得到50.3g(94％)無色漿狀的2-氨基氧基-N-甲基-乙醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)2.88(3H，d，J＝5.0Hz)，4.17(2H，s)，5.69(2H，br.s). 步驟C (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基]-苯甲醯胺的合成
將1.71g(16.4mmol)步驟B中得到的2-氨基氧基-N-甲基-乙醯胺溶解於50mL二氯甲烷和25mL THF的混合溶液中，在室溫下加入3.94g(8.20mmol)實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，攪拌15小時。減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入40mL二氯甲烷，過濾析出的固體並用二氯甲烷洗滌。將所得固體減壓乾燥，得到3.57g(77％)白色固體形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)2.63(3H，d，J＝4.6Hz)，3.56(2H，t，J＝4.6Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.57(2H，s)，4.73(1H，br.s)，6.82(1H，td，J＝8.9，4.0Hz)，7.41(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.69(1H，br.d，J＝6.3Hz)，7.87(1H，br q，J＝4.6Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br.s)，12.01(1H，br.s). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 567(M+H) 步驟D 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-13)
將69.8mg(0.12mmol)步驟C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基]-苯甲醯胺溶解於15mL二氯甲烷，在室溫下加入199μL(1.92mmol)硼烷吡啶和162μL(1.92mmol)二氯乙酸，攪拌3.5天。再加入199μL(1.92mmol)硼烷·吡啶和162μL(1.92mmol)二氯乙酸，攪拌1天。將反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌。用無水硫酸鎂乾燥有機層，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過製備TLC(EtOAc/MeOH(9∶1))純化，得到36.9mg(53％)無色油狀3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.77(3H，s)，3.68-3.76(2H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.09(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.2，1.9，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 569(M+H) [實施例20] 5-(乙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-14) 步驟A 2-氨基氧基-N-乙基-乙醯胺的合成
將996mg(4.23mmol)實施例19步驟A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯懸浮於5mL THF中，在室溫下加入乙胺(2.0M THF溶液，25mL)，在60度攪拌18小時。減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入二氯甲烷，過濾析出的固體，用二氯甲烷洗滌。將濾液和洗滌液合併並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(40g，CH2Cl2/MeOH＝30∶1→20∶1))純化，得到160mg(32％)無色漿狀，2-氨基氧基-N-乙基-乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.07(2H，s). 步驟B (E)-5-(乙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
使用步驟A中得到的2-氨基氧基-N-乙基-乙醯胺，按照實施例19步驟C所述方法進行合成，得到(E)-5-(乙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，3.14(2H，quint.，J＝7.3Hz)，3.56(2H，br)，3.83(2H，br)，4.55(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝3.8，8.9Hz)，7.40(1H，br.d，J＝8.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.67(1H，br.d，J＝5.1Hz)，7.92(1H，t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br)，11.98(1H，br). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 581(M+H) 步驟C 5-(乙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-14)的合成
使用步驟B中得到的(E)-5-(乙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，按照實施例19步驟D所述方法進行合成，得到5-(乙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.14(3H，t，J＝7.3Hz)，3.26(2H，q，J＝7.3Hz)，3.68-3.76(2H，m)，3.91-3.99(2H，m)，4.09(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.2Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 583(M+H) [實施例21] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-15) 步驟A 2-氨基氧基-N-丙基-乙醯胺的合成
使用實施例19步驟A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯，使用正丙胺作為胺，按照實施例20步驟A所述方法進行合成，得到2-氨基氧基-N-丙基-乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，4.07(2H，s). 步驟B (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺的合成
使用步驟A中得到的2-氨基氧基-N-丙基-乙醯胺，按照實施例19步驟C所述方法進行合成，得到(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.07(2H，q，J＝7.3Hz)，3.51-3.62(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，4.56(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝0.8，8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.62-7.71(1H，m)，7.90(1H，br.t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.92(1H，br)，11.98(1H，br). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-15)的合成
使用步驟B中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲醯胺，按照實施例19步驟D所述方法進行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.54(2H，hextet，J＝7.3Hz)，3.19(2H，q，J＝7.3Hz)，3.68-3.76(2H，m)，3.91-3.99(2H，m)，4.09(2H，s)，4.14(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.35(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.9，7.2Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 597(M+H) [實施例22] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-16) 步驟A 2-氨基氧基-N-異丙基-乙醯胺的合成
使用實施例19步驟A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯，使用異丙胺作為胺，按照實施例20步驟A記載的方法進行合成，得到2-氨基氧基-N-異丙基-乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.17(6H，d，J＝6.5Hz)，3.98-4.12(1H，m)，4.05(2H，s). 步驟B (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
使用步驟A中得到的2-氨基氧基-N-異丙基-乙醯胺，按照實施例19步驟C所述方法進行合成，得到(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.08(3H×2，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，br)，3.83(2H，br)，3.85-4.02(1H，m)，4.54(2H，s)，4.72(1H，br)，6.82(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.41(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.6，10.8Hz)，7.62-7.76(1H，m)，7.90(1H，br.t，J＝5.7Hz)，8.40(1H，s)，8.88(1H，br)，11.98(1H，br).ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-16)的合成
使用步驟B中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺，按照實施例19步驟D所述方法進行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.16(3H×2，d，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝4.6Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，3.96-4.12(1H，m)，4.07(2H，s)，4.13(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 597(M+H) [實施例23] 5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-17) 步驟A 2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙醯胺的合成
將992mg(4.22mmol)實施例19步驟A中得到的(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-乙酸甲酯溶解於4mL甲醇中，加入二甲胺(2.0M甲醇溶液，10mL)，在60℃攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，然後減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於7mL甲醇中，加入0.27mL(6.74mmol)甲肼，在60℃攪拌15小時。將反應液冷卻至室溫，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(40g，CH2Cl2/MeOH＝40∶1→30∶1)純化，得到125mg(25％)無色漿狀2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.94(3H，s)，2.97(3H，s)，4.37(2H，s). 步驟B (E)-5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺
使用步驟A中得到的2-氨基氧基-N，N-二甲基-乙醯胺，按照實施例19步驟C所述方法進行合成，得到(E)-5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.08(6H，d，J＝6.8Hz)，3.57(2H，br)，3.83(2H，br)，3.85-4.02(1H，m)，4.54(2H，s)，4.72(1H，br)，6.81(1H，dt，J＝4.1，8.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝1.1，8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，7.63-7.76(1H，m)，8.36(1H，s)，8.88(1H，br)，11.96(1H，br). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 581(M+H) 步驟C 5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-17)的合成
使用步驟B中得到的(E)-5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基亞氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，按照實施例19步驟D所述方法進行合成，得到5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.93(3H，s)，2.96(3H，s)，3.73(2H，t，J＝4.6Hz)，3.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.13(2H，s)，4.38(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.31-7.38(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝1.9，7.3Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 583(M+H) [實施例24] 5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-18) 步驟A N-(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸(acetimidic acid)乙酯的合成
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基亞乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS編號97164-30-2)中加入2M甲胺的甲醇溶液7mL，在60℃攪拌13小時。將反應液減壓濃縮，然後將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到182mg(收率57％)N-(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.92(3H，s)，2.53(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26-3.33(2H，m)，4.00(2H，q，J＝7.3Hz)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，5.93(1H，br.s) 步驟B (E)-5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
向180mg(0.890mmol)步驟A中得到的N-(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯中加入2 M鹽酸2mL，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液，得到殘餘物，即3-氨基氧基-N-乙基-丙醯胺鹽酸鹽的粗產物。向該殘餘物中加入四氫呋喃/甲醇(3/1)的混合溶劑20mL和實施例1步驟F中得到的500mg(1.078mmol)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，攪拌1小時。將反應液倒入純化水中，將所得混合物用乙酸乙酯萃取，合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到200mg(收率31％)(E)-5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟C 5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
向40mg(0.067mmol)步驟B中得到的(E)-5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺中加入2mL二氯甲烷，邊在室溫下攪拌邊加入40μL硼烷·吡啶絡合物和40μL二氯乙酸。攪拌1小時，然後將反應液倒入純化水中，將所得混合物用二氯甲烷萃取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到29mg(收率75％)5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(C-18)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，2.37(2H，t，J＝6.2Hz)，3.16(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71(2H，t，J＝4.4Hz)，3.86(2H，t，J＝6.2Hz)，3.95(2H，t，J＝4.4Hz)，4.04(2H，s)，6.60(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.33(1H，br.d，J＝8.3Hz)，7.42-7.45(2H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 597(M+H) [實施例25] 5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-19) 步驟A N-(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯的合成
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基-亞乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS No.97164-30-2)中加入3mL甲醇和1.3mL正丙胺，在55℃攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，然後將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到296mg(收率86％)N-(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝6.8Hz)，1.47-1.56(2H，m)，1.93(3H，s)，2.55(2H，t，J＝6.0Hz)，3.22(2H，dt，J＝6.8，6.8Hz)，4.01(2H，q，J＝6.8Hz)，4.16(2H，t，J＝6.0Hz)，5.83(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 217(M+H) 步驟B (E)-5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
使用步驟A中得到的N-(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯，按照實施例24步驟B所述方法進行合成，得到(E)-5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46-1.52(2H，m)，2.59(2H，t，J＝6.4Hz)，3.13(2H，t，J＝7.1Hz)，3.72(2H，t，J＝4.6Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，4.43(2H，t，J＝6.4Hz)，6.71(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.37-7.39(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，7.81(1H，br.d，J＝5.9Hz)，8.22(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 609(M+H) 步驟C 5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-19)的合成
使用步驟B中得到的(E)-5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，按照實施例24步驟C所述方法進行合成，得到5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-19)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.39-1.50(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.1Hz)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，3.71(2H，t，J＝4.6Hz)，3.86(2H，t，J＝6.1Hz)，3.95(2H，t，J＝4.6Hz)，4.04(2H，s)，6.59(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.42-7.45(2H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 611(M+H) [實施例26] 5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-20) 步驟A N-(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯的合成
向300mg(1.585mmol)已知化合物3-(1-乙氧基-亞乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS編號97164-30-2)中加入3mL甲醇和1.4mL異丙胺，在55℃攪拌14小時。再加入1.0mL異丙胺，使用CEM公司製造的聚焦微波化學合成裝置(DiscoverTM)，以100瓦特攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，然後將殘餘物用矽膠柱色譜純化，得到46mg(收率13％)N-(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.12(6H，d，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.91(3H，s)，2.50(2H，t，J＝5.9)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.06-4.11(1H，m)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，5.72(1H，br.s) 步驟B (E)-5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
使用步驟A中得到的N-(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯，按照實施例24步驟B所述方法進行合成，得到(E)-5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.02(6H，d，J＝6.4Hz)，2.47(2H，t，J＝6.4Hz)，3.63(2H，t，J＝4.6Hz)，3.84-3.89(3H，m)，4.34(2H，t，J＝6.4Hz)，6.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.29(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz)，7.72(1H，br.d，J＝6.8Hz)，8.13(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 609(M+H) 步驟C 5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-20)的合成
使用步驟B中得到的(E)-5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，按照實施例24步驟C所述方法進行合成，得到5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-20)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)0.99(6H，d，J＝6.4Hz)，2.27(2H，t，J＝6.1Hz)，3.62(2H，t，J＝4.6Hz)，3.76(2H，t，J＝6.1Hz)，3.80-3.87(3H，m)，3.95(2H，s)，6.50(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.24(1H，br.d，J＝8.8Hz)，7.33-7.36(2H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 611(M+H) [實施例27] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-6) 步驟A N-(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯的合成
將41.3g(0.218mol)已知化合物3-(1-乙氧基亞乙基氨基氧基)-丙酸甲酯(CAS編號97164-30-2)溶解於150mL甲醇中，在室溫加入甲胺(40％甲醇溶液，200mL)，在60度攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，得到41.0g(100％)N-(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.92(3H，s)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.9Hz)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15(2H，t，J＝5.9Hz)，6.00(1H，br.s) 步驟B 3-氨基氧基-N-甲基-丙醯胺的合成
將步驟A中得到的41.0g(0.218mol)N-(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基)-乙醯亞氨酸乙酯溶解於210mL甲醇中，冷卻至0℃。用30分鐘向該溶液中滴加28mL濃鹽酸，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液再次冷卻，少量多次加入42mL 28％氨水，然後減壓濃縮混合溶液。向所得殘餘物中加入乙腈，濾除不溶物質。將濾液減壓濃縮後，得到25.8g(99％)3-氨基氧基-N-甲基-丙醯胺。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)2.43(2H，t，J＝6.4Hz)，2.70(3H，s)，3.85(2H，t，J＝6.4Hz) 步驟C (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
使用步驟B中得到的3-氨基氧基-N-甲基-丙醯胺，按照實施例19步驟C所述方法進行合成，得到白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.59(2H，t，J＝5.9Hz)，2.72(3H，s)，3.72(2H，m)，3.95(2H，m)，4.43(2H，t，J＝5.9Hz)，6.72(1H，dt，J＝8.9，4.3Hz)，7.39(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.80(1H，dd，J＝6.9，2.0Hz)，8.23(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 581(M+H) 步驟D 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-6)的合成
使用步驟C中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺，按照實施例24步驟C所述方法進行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-6)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.32-2.41(2H，m)，2.69(3H，s)，3.71(2H，t，J＝4.6Hz)，3.85(2H，t，J＝5.9Hz)，3.89-3.96(2H，m)，4.04(2H，s)，6.54-6.64(1H，m)，7.34(1H，br.d，J＝9.9Hz)，7.43(2H，dd，J＝10.6，1.9Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 583(M+H) [實施例28] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-21) 步驟A 4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯的合成
將1.2g(6.13mmol)4-溴-正丁酸乙酯溶解於9mL二甲基甲醯胺中，在室溫下加入1.5g(9.19mmol)N-羥基鄰苯二甲醯亞胺和2.13mLHunig’s鹼(N，N-二異丙基乙胺)，在80℃攪拌過夜。將反應液倒入飽和氯化銨水溶液中，將所得混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合併有機層，用飽和食鹽水(2×30mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜(100g，正己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到1.47g(100％)4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，2.11(2H，q，J＝6.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.27(2H，t，J＝6.3Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.81-7.89(2H，m). 步驟B 4-氨基氧基-N-甲基-丁醯胺的合成
將997.5mg(4.59mmol)步驟A中得到的4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-丁酸乙酯溶解於4mL甲醇中，在室溫下加入甲胺(40％甲醇溶液，10mL，98.0mmol)，在60度攪拌過夜。減壓濃縮反應液，向所得殘餘物中加入二氯甲烷，過濾析出的固體，用二氯甲烷洗滌。合併濾液和洗滌液，減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(30g，CH2Cl2/MeOH＝8∶1)純化，得到467.3mg(77％)無色漿狀4-氨基氧基-N-甲基-丁醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)1.94(2H，q，J＝6.3Hz)，2.25(2H，t，J＝6.9Hz)，2.81(3H，d，J＝4.6Hz)，3.70(t，J＝5.9Hz). 步驟C (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
向1.79g(13.54mmol)步驟B中得到的4-氨基氧基-N-甲基-丁醯胺中加入四氫呋喃/甲醇(3∶1)的混合溶劑100mL和5.00g(10.41mmol)實施例1步驟F中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺，攪拌13小時。將反應液減壓濃縮至僅存一點溶劑的程度，然後加入乙腈，產生沉澱物。過濾該沉澱物，用乙腈洗滌，然後真空乾燥，得到4.93g(收率79％)(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.88(2H，qui，J＝7.6Hz)，2.17(2H，t，J＝6.9Hz)，2.56(3H，d，J＝4.6Hz)，3.57(2H，br.q，J＝4.6Hz)，3.83(2H，t，J＝4.6Hz)，4.14(2H，t，J＝6.3Hz)，4.73(1H，t，J＝5.6Hz，OH)，6.80(1H，td，J＝8.9，4.0Hz)，7.40(1H，br.d，J＝8.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝10.9，2.0Hz)，7.68(1H，br.d，J＝5.6Hz)，7.77(1H，br q，J＝4.6Hz，NH)，8.26(1H，s)，8.87(1H，br.s，NH)，11.99(1H，br.s，NH). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟D 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-21)的合成
向50mg(0.084mmol)步驟C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺中加入6mL二氯甲烷，在室溫下邊攪拌邊加入67μl(0.673mmol)硼烷·吡啶絡合物和55μl(0.673mmol)二氯乙酸。攪拌14小時，然後用乙酸乙酯稀釋反應液，用純化水、飽和氯化鈉水溶液洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到32mg(收率65％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-21)。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.72-1.84(2H，m)，2.18(2H，t，J＝7.3Hz)，2.67(3H，s)，3.63(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(2H，t，J＝4.4Hz)，3.94(2H，t，J＝4.4Hz)，4.05(2H，s)，6.58(1H，ddd，J＝8.8，8.8，4.4Hz)，7.32-7.35(1H，m)，7.43(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，6.84(1H，br.d，J＝6.8Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 597(M+H) [實施例29] 5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-7) 步驟A 2-氨基氧基-乙基-氨基甲酸叔丁酯的合成
按照J.Med.Chem.，1999，42，2007和WO02/06213所述的方法合成。
步驟B (E)-{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基)-亞苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成
使用步驟A中得到的2-氨基氧基-乙基-氨基甲酸叔丁酯，按照實施例19步驟C所述的方法進行合成，得到(E)-{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基)-亞苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.38(9H，s)，3.26(2H，t，J＝5.9Hz)，3.56(2H，t，J＝4.3Hz)，3.83(2H，t，J＝4.3Hz)，4.36(2H，t，J＝5.9Hz)，4.72(1H，s)，6.79(1H，m)，6.95(1H，m)，7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.60(1H，d，J＝10.6Hz)，7.69(1H，d，J＝6.3Hz)，8.27(1H，s)，8.86(0.5H，br.s)，11.98(0.5H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 639(M+H) 步驟C (E)-5-[(2-氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
將步驟B中製備的{2-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基)-亞苄基氨基氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯55mg(0.31mmol)溶解於5mL乙酸乙酯中，加入1N HCl乙酸乙酯溶液1mL，在室溫下攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液用50mL飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙酸乙酯(100mL三次)萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後過濾。減壓蒸餾溶劑，將所得殘餘物用10mL乙醚洗滌，然後用甲醇重結晶，得到17.31mg(收率37％)淡黃色固體形式的(E)-5-[(2-氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)3.05(2H，t，J＝5.6)，3.56(2H，t，J＝4.6)，3.80(2H，t，J＝4.6)，4.28(2H，t，J＝5.3Hz)，6.79(1H，m)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝10.9Hz)，8.08(1H，d，J＝7.3Hz)，8.26(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 539(M+H) 步驟D (E)-5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的製備
將8.14mg(0.02mmol)步驟C所述的(E)-5-[(2-氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於1mL二甲基甲醯胺和5mL甲醇的混合液中，加入100mg(0.76mmol)N-甲氧基二乙醯胺(N-methoxy diacetamide)，在室溫下攪拌14小時。反應結束後減壓蒸餾溶劑，將所得殘餘物通過Mega Bond Elut矽膠(バリアン公司，5g)純化。由6％甲醇/二氯甲烷洗脫部分得到淡黃色固體形式的8.10mg(收率92％)(E)-5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.82(3H，s)，3.36(2H，t，J＝5.6)，3.57(2H，br.s)，3.84(2H，br.s)，4.15(2H，t，J＝5.6Hz)，4.73(1H，s)，6.81(1H，m)，7.40(1H，d，J＝7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝10.8Hz)，7.71(1H，br.s)，8.00(1H，s)，8.28(1H，s)，8.90(0.5H，br.s)，11.98(0.5H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 581(M+H) 步驟E 5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-7)的合成 向57.6mg(99.3μmol)步驟D所得的(E)-5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺中加入2.5mL二氯甲烷，在室溫下邊攪拌邊加入80μl(0.79mmol)硼烷·吡啶絡合物和67μl(0.80mmol)二氯乙酸。攪拌3小時後，向反應液中加入10mL水和2mL飽和碳酸氫鈉水，然後將該混合物用二氯甲烷(15mL和8mL×2)萃取。合併有機層，用8mL碳酸氫鈉水、8mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇(10∶1))純化，得到44.0mg(76％)5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物C-7)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.92(3H，s)，3.36(2H，t，J＝5.6)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，t，J＝4.8Hz)，3.93(2H，t，J＝4.3Hz)，4.07(2H，s)，6.59(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.34(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz)，1H在7.44ppm處與dd峰重疊.2H在約3.3ppm處與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 583(M+H) [實施例30] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-34) 步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
將84μL(1.13mmol)丙酸溶解於2mL二氯甲烷中，在室溫下加入212.0mg(1.10mmol)1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和156.5mg(1.17mmol)N-羥基苯並三唑，在室溫下攪拌30分鐘，得到丙酸活化酯二氯甲烷溶液(0.55M)。將101.9mg(0.189mmol)實施例29步驟C中得到的5-[(2-氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於2.5mL DMF中，加入54.0mg(0.442mmol)二甲基氨基吡啶和0.35mL(0.55M、0.193mmol)活化酯的二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌。一邊確認反應的進展狀況一邊在40分鐘後和13小時後分別追加0.18mL(0.10mmol)、0.20mL(0.11mmol)活化酯，再攪拌8小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL+10mL×3)萃取。合併有機層，用碳酸氫鈉水(15mL×2)、0.2N鹽酸(15mL)和15mL飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)研磨，得到94.6mg(84％)淡黃色固體形式的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 595(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-34)的合成
將33.0mg(51.0μmol)步驟A得到的肟體(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺懸浮於1mL二氯甲烷中，在室溫下加入60mL二氯乙酸和70μL硼烷·吡啶絡合物，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入6mL水和2mL碳酸氫鈉水，然後用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合併有機層，用碳酸氫鈉水(將飽和水溶液稀釋5倍所得，8mL)和8mL飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝40∶3)純化，得到21.6mg(71％)無色漿狀3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.09(3H，t，J＝7.8Hz)，2.17(2H，q，J＝7.8Hz)，3.33(2H，t，J＝5.7Hz)，3.67(2H，dd(like t)，J＝5.1，5.7Hz)，3.70(2H，br.t，J＝5.1Hz)，3.93(2H，br.t，J＝4.1Hz)，4.07(2H，s)，6.58(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.4，1.6，1.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.5，1.9Hz)，1H在7.44ppm處與dd峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 597(M+H) [實施例31] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-35) 步驟A (E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
將172μL(1.85mmol)異丁酸溶解於二氯甲烷-DMF混合溶劑(3mL-1mL)中，在室溫下加入352.1mg(1.84mmol)1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和250.0mg(1.87mmol)N-羥基苯並三唑，在室溫下攪拌30分鐘，得到異丁酸活化酯(二氯甲烷-DMF)溶液(0.46M)。將106.7mg(0.198mmol)實施例29步驟C中得到的5-[(2-氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺懸浮於2mL DMF中，加入51.2mg(0.419mmol)二甲基氨基吡啶和上述得到的活化酯的二氯甲烷溶液(0.46M，0.50mL，0.23mmol)，在室溫下攪拌。一邊確認反應的進展狀況，一邊分別在20分鐘後和13小時後追加0.20ml(0.09mmol)活化酯和0.20ml(0.09mmol)活化酯，再攪拌8小時。向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL+10mL×3)萃取。合併有機層，用碳酸氫鈉水(10mL×2)、0.2N鹽酸15mL和飽和食鹽水10mL洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物用正己烷/乙酸乙酯(3∶1)研磨，得到98.5mg(82％)淡黃色固體形式的肟體(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 609(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-35)的合成
將28.8mg(47.3μmol)步驟A中得到的肟體(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺懸浮於1mL二氯甲烷中，在室溫下加入60mL二氯乙酸和70μL硼烷·吡啶絡合物，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入6mL水和2mL碳酸氫鈉水，然後用二氯甲烷(10mL×2)萃取。合併有機層，用碳酸氫鈉水(將飽和水溶液稀釋5倍所得，8mL)和飽和食鹽水(8mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇＝40∶3)純化，得到20.5mg(71％)無色漿狀3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-35)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.07(6H，d，J＝6.8Hz)，2.40(1H，quinted，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝5.4Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.70(2H，br.t，J＝4.9Hz)，3.93(2H，br.t，J＝4.3Hz)，4.07(2H，s)，6.58(1H，td，J＝8.6，4.1Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.6，1.9，1.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.8，1.9Hz)，1H在7.44ppm處與dd峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 611(M+H) [實施例32] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-29) 步驟A (E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
在MeOH中、在室溫下，將200mg(0.35mmol)實施例8步驟B得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺、4.5mg(0.0176mmol)Pd(CH3CN)2Cl2、25.0mg(0.037mmol)三苯基膦-3，3』，3」-三磺酸三鈉鹽、48.0mg(0.37mmol)N(iPr)2Et、172mg(.1.76mmol)三甲矽烷基乙炔和3.4mg(0.0176mmol)CuI攪拌1小時，然後蒸餾溶劑。將其在加入了0.35mmol氟化四丁基銨的THF/H2O中攪拌1小時，然後將加入了EtOAc的有機層用0.4N鹽酸水溶液洗滌。蒸餾用Na2SO4乾燥了的有機層的溶劑。通過矽膠色譜(展開溶劑CH2Cl2/MeOH)純化，得到99mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.26(6H，s)，3.46(1H，s)，3.71(2H，m)，3.95(2H，m)，4.08(2H，s)，6.85(1H，m)，7.16(d，J＝8.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝13.9，1.6Hz)，7.82(1H，br.d，J＝5.3Hz)，8.31(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 466(M+H) 步驟B 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-29)的合成
以步驟A中得到的(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺作為原料，按照實施例24步驟C所述的方法進行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-29)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.00(6H，s)，3.53(2H，br)，3.81(2H，br)，3.96(2H，d，J＝5.9Hz)，4.08(1H，s)，4.40(1H，br)，4.71(1H，br)，6.69(1H，m)，6.97(1H，t，J＝5.9Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝11.6Hz)，7.49(1H，d，J＝6.8Hz)，8.66(1H，br)，11.73(1H，br).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 468(M+H) [實施例33] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-2) 步驟A (E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
按照實施例32步驟A所述的方法，由實施例6步驟B中得到的(E)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺進行合成，得到(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.45(1H，s)，3.72(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.82(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.96(2H，dd，4.9，4.3Hz)，4.27(2H，t，J＝4.9Hz)，6.85(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.18(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.0，2.0Hz)，8.39(1H，s)ESI(LC/MS正離子模式)m/z 438(M+H) 步驟B 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-2)的合成
使用步驟A中得到的(E)-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺，按照實施例24步驟C的方法進行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-2)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.46(2H，t，J＝4.7Hz)，3.55(4H，m)，3.82(2H，t，J＝4.7Hz)，3.96(2H，d，J＝5.8Hz)，4.08(1H，s)，4.53(1H，br)，4.71(1H，br)，6.70(1H，m)，6.85(1H，t，J＝5.8Hz)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(1H，dd，J＝12.0Hz，2.0Hz)，7.49(1H，d，J＝6.3Hz)，8.66(1H，br)，11.72(1H，br). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 440(M+H) [實施例34] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物B-19) 步驟A 2-甲基-丙烷-1，2-二醇的合成
2-甲基-丙烷-1，2-二醇是已知物質(CAS No 558-43-0)，可按照下述文獻等記載的方法獲得。
Zh.Obshch.Khim.7，1319(1937)， Chem.Zentralbl.109，561(1938)， Meml.Poudres，28，263(1938)， Chem.Zentralbl.110，2398(1939) 實際按以下方法進行。
將321.3mg(8.47mmol)氫化鋁鋰懸浮於5mL THF中，滴加2-羥基-2-甲基-丙酸甲酯(市售商品，1.0g，8.47mmol)的THF溶液(3mL)，在室溫下攪拌4小時。向反應體系中加入0.70mL水，再攪拌10分鐘。使所得混合物通過硅藻土粉末和硫酸鈉粉末混合而得到的物質進行過濾。減壓濃縮濾液，將所得殘餘物用THF稀釋，用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到659.7mg(86％)油狀粗產物形式的2-甲基-丙烷-1，2-二醇。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.03(6H，s)，3.13(2H，d，J＝5.6Hz)，4.10(1H，s)，4.50(1H，t，J＝5.9Hz). 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物B-19)的合成
以實施例1步驟F得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺作為原料，使用步驟A中得到的2-甲基-丙烷-1，2-二醇代替實施例1步驟G中作為試劑使用的乙二醇，進行與實施例1步驟G同樣的反應，將所得環狀縮醛化合物按照與實施例1步驟H同樣的還原反應條件進行合成。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.18(6H，s)，3.35(2H，在DMSO中與H2O的峰重疊，加入D2O→s)，3.37(2H，s)，3.56(2H，dd，J＝4.9，4.6Hz)，3.83(2H，dd，J＝4.9，4.6Hz)，4.50(2H，s)，4.69(1H，t，J＝5.6Hz，加入D2O→消失)，4.70(1H，br.s，加入D2O→消失)，6.60(1H，td，J＝8.7，4.1Hz)，7.36(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.61(1H，br.s，加入D2O→消失)，11.80(1H，br.s，加入D2O→消失). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 569(M+H) [實施例35] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲磺醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺(化合物B-12)的合成
將52mg(0.108mmol)實施例1步驟F得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺懸浮於5mL二氯甲烷(無水)中，在氮氣氛中加入20mg(0.005mmol)三氟甲磺酸銅、200μL甲磺醯基乙醇、500μL(3.13mmol)三乙基矽烷，攪拌一晝夜。反應結束後，反應液用乙酸乙酯萃取，用2％EDTA水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。所得殘餘物通過製備TLC(Merck公司，No.5744，展開溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到13.3mg(21％)白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲磺醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.02(3H，s)，3.41(2H，dd，J＝5.4，5.1Hz)，3.71(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，3.95(4H，m)，4.60(2H，s)，6.63(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.35(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，7.50(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 589(M+H) [實施例36] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-1)
將8.0g(13.5mmol)實施例28步驟C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺懸浮於240mL二氯甲烷中，在室溫下加入5.45mL(53.8mmol)硼烷-吡啶絡合物和6.65mL(80.8mmol)二氯乙酸。在室溫下攪拌15小時，然後通過旋轉蒸發器減壓除去二氯甲烷。將殘餘物用240mL 1，2-二氯乙烷稀釋，將該混合液在60℃攪拌8小時，然後過濾反應液。濃縮濾液，將所得殘餘物用800mL乙酸乙酯稀釋，用400mL水、400mL飽和碳酸氫鈉水、400mL飽和食鹽水依次洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜(CH2Cl2/MeOH＝25∶1)純化，得到6.93g(收率91％)3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-1)。
該化合物也可以作為得到實施例28的化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-21)時的副產物(18mg，收率35％)獲得。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.10(2H，quinted，J＝6.8Hz)，2.53(2H，t，J＝6.8Hz)，3.72(2H，t，J＝4.4Hz)，3.92(2H，t，J＝4.4Hz)，4.04(2H，t，J＝6.8Hz)，4.86(2H，s)，6.61(1H，ddd，J＝8.8，8.8，3.9Hz)，7.33-7.36(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.0，1.7Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 566(M+H) [實施例37] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-2)
向9.60g(15.54mmol)實施例27步驟C中得到的(E)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺中依次加入300mL二氯甲烷和11.70ml(115.80mmol)硼烷吡啶絡合物，製成懸浮液。將其在室溫下一邊攪拌，一邊用10分鐘滴加9.51ml(115.80mmol)二氯乙酸。在室溫下攪拌13小時，然後通過旋轉蒸發器減壓除去二氯甲烷，將所得殘餘物用300mL 1，2-二氯乙烷稀釋。將該混合液在60℃攪拌6小時，然後將反應液用乙酸乙酯稀釋，用0.1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層，然後減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到8.28g(收率90％)標題化合物。
該化合物也可以作為獲得實施例27的化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物C-6)時的副產物得到。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.84(2H，t，J＝8.3Hz)，3.70(2H，t，J＝4.7Hz)，3.93(2H，t，J＝4.7Hz)，4.36(2H，t，J＝8.3Hz)，4.76(2H，s)，6.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，3.9Hz)，7.34-7.36(1H，m)，7.39(1H，br.d，J＝5.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 552(M+H) [實施例38] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-5)
在氮氣氛中，將36.9mg(66.9μmol)實施例37所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、3.5mg(13.5μmol)雙(乙腈)二氯鈀(II)、19.0mg(33.4μmol)3，3』，3」-次膦基-三(苯磺酸)三鈉鹽、2.6mg(13.6μmol)碘化銅(I)懸浮於2.5mL甲醇中，在室溫下向其中加入14.0μL(80.4μmol)N，N-二異丙基乙胺和47.3μL(334.7μmol)三甲矽烷基乙炔，攪拌1小時。將反應液用30mL二氯甲烷稀釋，將其用飽和食鹽水(15mL×2)洗滌。用無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於2mL THF中，在室溫下向其中加入氟化四丁基銨(1.0M THF溶液，0.10mL，0.10mmol)，攪拌1小時，然後減壓濃縮反應液。將所得殘餘物用製備TLC純(EtOAc/MeOH＝8∶1)純化，得到11.1mg(37％)褐色油狀物的2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.85(2H，t，J＝8.1Hz)，3，43(1H，s)，3.70(2H，t，J＝4.6Hz)，3，93(2H，t，J＝4.6Hz)，4.36(2H，t，J＝8.1Hz)，4.78(2H，s)，6.75(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝1.8，11.9Hz)，7.41(1H，dd，J＝1.8，7.3Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 450(M+H) [實施例39] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]oxadinan-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-4)
使用實施例36所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺，按照實施例38所述的方法進行合成，得到2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]oxadinan-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物G-4)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.11(2H，quint.，J＝6.9Hz)，2.54(2H，t，J＝6.9Hz)，3，43(1H，s)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，3.93(2H，t，J＝4.5Hz)，4.05(2H，t，J＝6.9Hz)，4.87(2H，s)，6.75(1H，dt，J＝4.6，8.6Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.9，11.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 464(M+H) [實施例40] 5-(4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物G-3) 步驟A 3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯的合成
向1.31g(9.89mmol)羥基新戊酸甲酯中加入40ml四氫呋喃、3.23g(19.78mmol)羥基鄰苯二甲醯亞胺和6.48g(24.73mmol基)三苯膦。將該溶液冷卻至0℃，然後滴加4.87ml(24.73mmol)偶氮二羧酸二異丙酯，一邊緩慢升溫一邊攪拌12小時。減壓濃縮反應液，然後將殘餘物通過矽膠柱色譜粗純化，得到922mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(PPM)1.35(6H，s)，3.74(3H，s)，4.26(2H，s)，7.27-7.76(2H，m)，7.81-7.85(2H，m) 步驟B 3-氨基氧基-2，2、N-三甲基-丙醯胺的合成
向步驟A中得到的3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基氧基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯800mg中加入含40％甲胺的甲醇溶液6mL，在60℃攪拌13小時。減壓濃縮反應液，然後向殘餘物中加入二氯甲烷，濾除不溶物。濃縮濾液，將殘餘物通過矽膠柱色譜純化，得到202mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.14(6H，s)，2.71(3H，s)，3.64(2H，s) 步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-[(2-甲基-2-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
使用實施例19步驟C所述的方法，由步驟B中所得3-氨基氧基-2，2、N-三甲基-丙醯胺和實施例1步驟F中所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺以E/Z幾何異構體混合物的形式合成。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 609(M+H) 步驟D 5-(4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物G-3)的合成
按照與實施例36同樣的操作，由步驟C所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-[(2-甲基-2-甲基氨基甲醯基-丙氧基亞氨基)-甲基]-苯甲醯胺得到標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.20(6H，s)，3.70(2H，t，J＝3.7Hz)，3.92(2H，t，J＝3.7Hz)，4.07-4.12(5H，m)，4.77(2H，s)，6.61-6.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.44(1H，br.d，J＝10.7Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 580(M+H) [實施例41] 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-15)
將300mg CH3CO2H、958mg EDC·HCl、816mgHODhbt用5mLCH2Cl2混合2小時，將所得活化酯中的0.2mL溶液加入到80mg實施例6所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺(80mg)和NEt3(29μL)的THF溶液中，攪拌12小時。用0.3N鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後通過矽膠色譜(展開溶劑CH2Cl2/MeOH)，得到12.0mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.21(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，3.73(2H，t，J＝4.5Hz)，3.92(2H，t，J＝4.5Hz)，4.03(2H，t，J＝4.5Hz)，4.91(2H，s)，6.60(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.43(2H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 584(M+H) 以下，在實施例42-實施例53中，按照與實施例41同樣的方法，對作為原料的烷氧基胺化合物進行乙醯化，得到目標物。
[實施例42] 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-25)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.23(3H，s)，3.42(1H，s)，3.69(2H，t，J＝4.4Hz)，3.74(2H，t，J＝4.4Hz)，3.93(2H，t，J＝4.4Hz)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.93(2H，s)，6.74(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝7.4) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 482(M+H) [實施例43] 5-{[乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-16)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.83(2H，m)，2.21(3H，s)，3.61(2H，t，J＝6.3Hz)，3.70(2H，t，J＝4.4)，3.92(2H，br)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，4.90(2H，s)，6.61(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.4Hz)，7.44(1H，dd，J＝10.7Hz，1.9Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 598(M+H) [實施例44] 5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-17)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.22(6H，s)，2.20(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.4Hz)，3.78(2H，s)，3.92(2H，br)，4.91(2H，s)，6.61(1H，m)，7.34(1H，d，J＝7.4Hz)，7.43(2H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 612(M+H) [實施例45] 5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-26)
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)1.22(6H，s)，2.21(3H，s)，3.42(1H，s)，3.69(2H，t，J＝4.6Hz)，3.79(2H，s)，3.92(2H，t，J＝4.6Hz)，4.92(2H，s)，6.74(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.7Hz，2.0Hz)，7.44(2H，d，J＝6.8Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 510(M+H) [實施例46] 5-[乙醯基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-2)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.10(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.4Hz)，3.81(2H，br)，4.81(2H，s)，6.63(1H，m)，7.32(1H，br)，7.34(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.53(1H，br)，11.85(1H，br)，在溶劑中CH3(甲氧基)的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z554(M+H) [實施例47] 5-[(乙醯基-羥基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-13)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.01(3H，s)，3.77(2H，br)，3.98(2H，br)，4.71(2H，s)，6.58(1H，m)，7.31(2H，m)，7.53(1H，d，J＝10.8Hz)，8.50(1H，br)，9.96(1H，br)，11.81(1H，br)， ESI(LC/MS正離子模式)m/z540(M+H) [實施例48] 5-[(乙醯氧基-乙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-14)
可作為實施例47中製備5-[(乙醯基-羥基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺時的副產物獲得。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.22(3H，s)，2.17(3H，s)，3.54(2H，br)，3.80(2H，br)，4.85(2H，s)，6.62(1H，m)，7.37(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.8Hz)，8.64(1H，br)，11.85(1H，br)， ESI(LC/MS正離子模式)m/z582(M+H) [實施例49] 5-{[乙醯基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-21)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)2.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.3Hz)，3.80(1H，br)，4.02(2H，m)，4.82(2H，s)，6.62(1H，m)，7.34(2H，d，br，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.7Hz)，8.52(1H，s)，11.8(1H，s).兩個亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 614(M+H) [實施例50] 5-{[乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.75(2H，m)，2.04(3H，s)，2.12(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.3Hz)，3.80(2H，br)，4.02(2H，m)，4.82(2H，s)，6.62(1H，m)，7.34(2H，d，br，J＝8.3Hz)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.7Hz)，8.52(1H，s)，11.8(1H，s).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 628(M+H) [實施例51] 5-{[乙醯基-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-18)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.76(3H，s)，2.07(3H，s)，3.23(2H，m)，3.80(2H，br)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.64(1H，m)，7.33(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，8.00(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53(1H，br)，11.8(1H，br).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 625(M+H) [實施例52] 5-{[乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-19)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)0.94(3H，t，J＝7.7Hz)，2.04(2H，d，J＝7.7Hz)，2.07(3H，s)，3.24(2H，m)，3.80(2H，br)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.64(1H，m)，7.33(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，2.0Hz)，7.94(1H，t，J＝5.1Hz)，8.53(1H，br)，11.85(1H，br).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 639(M+H) [實施例53] 5-{[乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-20)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)0.92(6H，d，J＝6.8Hz)，2.07(3H，s)，2.30(1H，hepta，J＝6.8Hz)，3.24(2H，m)，3.80(2H，br)，3.90(2H，t，J＝5.0Hz)，4.79(2H，s)，6.63(1H，m)，7.33(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝10.7Hz，1.5Hz)，7.91(1H，t，J＝5.6Hz)，8.53(1H，br)，11.84(1H，br).亞甲基的峰與H2O的峰重疊. ESI(LC/MS正離子模式)m/z 639(M+H) [實施例54] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-1)
在室溫下，將100mg(0.185mmol)實施例6所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、59mg(0.231mmol)N，N』-二琥珀醯亞氨基碳酸酯和113mg(1.12mmol)NEt3在CH2Cl2/THF(1mL/1mL)溶劑中攪拌10小時。通過矽膠柱色譜(展開溶劑CH2Cl2/MeOH)純化，得到12.5mg標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.54(2H，br)，3.82(2H，br)，4.16(2H，t，J＝4.4)，4.42(2H，t，J＝4.4Hz)，4.76(2H+1H，s+br)，6.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝6.3Hz)，7.56(1H，d，J＝10.8Hz)，8.68(1H，br)，11.88(1H，br) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 568(M+H) [實施例55] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-2)
按照與實施例38同樣的方法，由實施例54所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺合成。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.54(2H，br)，3.83(2H，br)，4.09(1H，br)，4.17(2H，br)，4.42(2H，br)，4.72(1H，br)，4.78(2H，br)，6.77(1H，br)，7.14(1H，d，J＝6.8Hz)，7.31(1H，d，J＝11.8Hz)，7.42(1H，d，J＝6.4Hz)，8.78(1H，br)，11.87(1H，br) ESI(LC/MS正離子模式)m/z466(M+H) [實施例56] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基]-甲基}-苯甲醯胺(化合物F-6)
將9.0μL(0.12mmol)甲氧基乙酸溶解於1mL二氯甲烷中，向其中加入18.9mg(0.12mmol)3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪和22.5mg(0.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，攪拌3小時。將該溶液滴加到50.0mg(0.10mmol)實施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺的THF(3mL)溶液中，加入40.9μL(0.29mmol)三乙胺，攪拌15小時。將反應液用45mL乙酸乙酯稀釋，用20mL飽和氯化銨水溶液洗滌後，接著用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌。用無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓濃縮。將所得殘餘物通過製備TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)純化，得到19.1mg(34％)無色油狀3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基]-甲基}-苯甲醯胺(化合物F-6)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.44(3H，s)，3.67-3.73(2H，m)，3.76(3H，s)，3.89-3.95(2H，m)，4.30(2H，s)，4.90(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝1.1，1.9，8.6Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 584(M+H) [實施例57] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[2-羥基-乙醯基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-5)
將13.9mg(0.12mmol)乙酸基乙酸溶解於1mL二氯甲烷中，向其中加入18.9mg(0.12mmol)3-羥基-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯並三嗪和22.5mg(0.12mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，攪拌3小時。將該溶液滴加到實施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(50.0mg，0.10mmol)的THF(2mL)溶液中，加入40.9μL(0.29mmol)三乙胺，攪拌24小時。將反應液用45mL乙酸乙酯稀釋，用20mL飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將所得殘餘物通過製備TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)粗純化，得到無色油狀乙酸{[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基)-苄基]-甲氧基-氨基甲醯基}甲酯(14.0mg，包括雜質)。將所得乙{[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基氨基甲醯基)-苄基]-甲氧基-氨基甲醯基}甲酯(14.0mg，包括雜質)溶解於1mL甲醇中，向其中加入3.0mg(0.06mmol)甲醇鈉，攪拌2小時。將反應液用飽和氯化銨稀釋，用二氯甲烷(30mL和15mL)萃取。將有機層用無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將所得殘餘物通過製備TLC(CH2Cl2/MeOH＝10∶1)純化，得到(5.8mg，兩步收率為12％)無色油狀3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羥基-乙醯基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(F-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.70(2H，t，J＝4.6Hz)，3.75(3H，s)，3.92(2H，t，J＝4.6Hz)，4.36(2H，s)，4.90(2H，s)，6.61(1H，dt，J＝4.3，8.9Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 570(M+H) [實施例58] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物F-4)
按照與實施例41同樣的方法製備。即，使由異丁酸製備的異丁酸4-氧代-4H-苯並[d][1，2，3]三嗪-3-基酯與實施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺反應，合成3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺。88.9mg(77％) 1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.04(6H，d，J＝6.8Hz)，2.95(1H，m)，3.00(3H，s)，3.54(2H，m)，3.80(2H，m)，4.75(1H，br.s)，4.85(2H，s)，6.63(1H，td，J＝8.6，3.8Hz)，7.30(1H，br.d，J＝6.8Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.53(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 582(M+H) [實施例59] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物F-3)
按照與實施例41同樣的方法製備。即，使由丙酸製備的丙酸4-氧代-4H-苯並[d][1，2，3]三嗪-3-基酯與實施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺反應，合成3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺。35.0mg(31％) 1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.31(3H，s)，3.54(2H，t，J＝4.8Hz)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.83(2H，s)，6.64(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.32(1H，br.s)，7.36(1H，br.d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝10.9，1.8Hz)，8.62(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 568(M+H) [實施例60] 5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-10)
按照與實施例41同樣的方法製備。即，使由乙酸製備的乙酸4-氧代-4H-苯並[d][1，2，3]三嗪-3-基酯與實施例17所得5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺反應，合成5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。19.3mg(71％) 1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)1.15(3H，t，J＝6.9Hz)，2.10(3H，s)，3.31(3H，s)，3.55(2H，m)，3.82(2H，m)，3.94(2H，q，J＝6.9Hz)，4.71(1H，br.s)，4.81(2H，s)，6.64(1H，m)，7.34(1H，m)，7.36(1H，m)，7.58(1H，d，J＝9.7Hz)，8.53(1H，br.s)，11.84(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 568(M+H) [實施例61] 5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-11)
按照與實施例41同樣的方法製備。即，使由丙酸製備的丙酸4-氧代-4H-苯並[d][1，2，3]三嗪-3-基酯與實施例17所得5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺反應，合成5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。17.0mg(61％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，3.67(2H，m)，3.92(2H，m)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，4.89(2H，s)，6.61(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 582(M+H) [實施例62] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物F-9)
將67.78mg(0.117mmol)實施例58所得5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於2.0mL四氫呋喃(無水)中，在氮氣氛中加入4mg(0.006mmol)二氯雙(三苯基膦)-鈀(Aldrich公司制)、2.2mg(0.012mmol)碘化酮和30μL(0.175mmol)N，N-二異丙基乙胺，充分攪拌。形成均勻的溶液後，加入65μL(0.466mmol)三甲矽烷基乙炔，在室溫下攪拌一晝夜。
反應終止後，減壓蒸餾溶劑，將黃褐色油狀殘餘物用乙酸乙酯萃取，用2％EDTA水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，將所得殘餘物通過矽膠快速色譜(Mega BondElut，バリアン公司制，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化。將所得5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於2.0mL四氫呋喃(無水)中，加入150μL(0.150mmol)氟化四正丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液)，攪拌1天。反應結束後減壓蒸餾溶劑，將黃褐色油狀殘餘物用乙酸乙酯萃取，用稀鹽酸(1％)、水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將所得殘餘物通過矽膠快速色譜(Mega BondElut，バリアン公司，洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到黃色固體。接著，用10％乙酸乙酯/己烷研磨，得到23.6mg(兩步收率為42％)淡黃色固體。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(6H，d，J＝6.8Hz)，3.06(1H，quin.，J＝6.8Hz)，3.42(1H，s)，3.68(2H，m)，3.78(3H，s)，3.91(2H，m)，4.91(2H，s)，6.73(1H，td，J＝8.7，4.5Hz)，7.14(1H，br.d，J＝9.2Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.39(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 480(M+H) [實施例63] 2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺(化合物F-8)
按照與實施例62同樣的方法，通過兩個步驟由實施例59所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺合成。6.9mg(兩步收率為35％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.12(3H，t，J＝7.4Hz)，2.54(1H，q，J＝7.4Hz)，3.42(1H，s)，3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，3.91(2H，m)，4.90(2H，s)，6.73(1H，td，J＝8.6，4.6Hz)，7.14(1H，br.d，J＝9.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.39(1H，br.d，J＝5.4Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 466(M+H) [實施例64] 5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-7)
按照與實施例62同樣的方法，通過兩步由實施例46所得5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺合成。191.67mg(兩步收率為79％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.18(3H，s)，3.42(1H，s)，3.68(2H，m)，3.77(3H，s)，3.92(2H，m)，4.90(2H，s)，6.74(1H，td，J＝8.6，4.3Hz)，7.13(1H，br.d，J＝9.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.40(1H，br.d，J＝6.4Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 452(M+H) [實施例65] 5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-24)
按照與實施例62同樣的方法，通過兩步由實施例61所得5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺合成。3.5mg(兩步收率為45％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53(2H，q，J＝7.4Hz)，3.39(1H，s)，3.69(2H，m)，3.94(2H，m)，3.97(2H，q，J＝7.4Hz)，4.90(2H，s)，6.69(1H，td，J＝8.6，5.4Hz)，7.12(1H，br.d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝12.0，1.8Hz)，7.50(1H，br.d，J＝5.8Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 480(M+H) [實施例66] 5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-23)
按照與實施例62同樣的方法，通過兩步由實施例60所得5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺合成。1.8mg(22％) 1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，3.43(1H，s)，3.63(2H，m)，3.68(2H，m)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，4.90(2H，s)，6.74(1H，td，J＝8.6，4.5Hz)，7.14(1H，br.d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，7.40(1H，m) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 466(M+H) [實施例67] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-1)
向50mg(0.0978mmol)實施例15所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺(化合物C-24)中加入0.2mL甲酸乙酯，在80℃加熱回流1小時。
反應結束後減壓濃縮，所得白色固體通過TLC(Merck，公司No5715，展開溶劑5％甲醇/二氯甲烷)製備，將所得白色固體再用10％二氯甲烷/己烷研磨，得到18.2mg(35％)白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物F-1)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz，at 80℃)δ(PPM)3.55(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，3.69(3H，s)，3.84(2H，dd，J＝5.4，4.9Hz)，4.77(2H，s)，6.65(1H，td，J＝8.9，3.9Hz)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝11.0，2.0Hz)，8.35(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 540(M+H) [實施例68] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-3)
將50mg(0.104mmol)實施例1步驟F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於2.0mL甲醇中，加入4-氨基-丁酸甲酯鹽酸鹽(市售商品)48mg(0.312mmol)、氰基硼氫化鈉20mg(0.312mmol)，在室溫下攪拌18小時。接著在反應容器上安裝回流裝置，在80℃加熱2小時。反應結束後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，將所得殘餘物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到26.8mg(47％)白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-3)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)2.06(2H，m)，2.43(2H，dd，J＝8.4，7.7Hz)，3.44(2H，dd，J＝7.1，6.9Hz)，3.70(2H，dd，J＝4.8，4.5Hz)，3.93(2H，dd，J＝4.9，4.0Hz)，4.53(2H，s)，6.62(1H，td，J＝8.7，4.3Hz)，7.32(1H，m)，7.35(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 550(M+H) [實施例69] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-4)
將115mg(0.239mmol)實施例1步驟F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於4.0mL四氫呋喃(無水)中，加入128mg(0.178mmol)5-氨基-戊酸甲酯鹽酸鹽{參照J.Org.Chem.(1968)1581}、45mg(0.718mmol)氰基硼氫化鈉，在室溫下攪拌1.5小時。接著在反應容器上安裝回流裝置，在60℃加熱2天。反應結束後用乙酸乙酯萃取，用水、飽和食鹽水依次洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，將所得殘餘物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脫溶劑4％甲醇/二氯甲烷)純化，得到42.7mg(37％)白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-4)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)1.85(4H，m)，2.42(2H，m)，3.40(2H，m)3.70(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，3.92(2H，dd，J＝4.9，4.3Hz)，4.65(2H，s)，6.56(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.34(1H，m)，7.35(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝10.7，2.0Hz) ESI(LLC/MS正離子模式)m/z 564(M+H) [實施例70] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物E-5) 步驟A 5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸·三氟乙酸鹽的合成
將實施例5步驟A所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-苯甲酸225mg(0.534mmol)懸浮於20mL乙腈(無水)中，依次加入187mg(1.602mmol)氨基甲酸叔丁酯(市售商品)、123μL(1.602mmol)三氟乙酸和255μL(1.602mmol)三乙基矽烷，在室溫下攪拌5天。反應結束後，減壓蒸餾反應液的溶劑，將所得殘餘物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾溶劑。將所得粗產物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸[LC/MS m/z 523(M+1)]。接著將所得產物溶解於20mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，在室溫下攪拌14小時。反應結束後減壓蒸餾溶劑，將所得殘餘物用乙醚∶己烷(1∶1)的混合溶劑重結晶，得到285mg(兩步收率為99％)白色晶體形式的5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸·三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)4.19(2H，s)，6.84(1H，td，J＝8.6，4.8Hz)，7.44(1H，br.d，J＝10.1Hz)，7.51(1H，dd，J＝10.4，2.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 423(M+H) 步驟B 5-(丙烯醯基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺的合成
將227mg(1.973mmol)羥基-吡咯烷-2，5-二酮(市售商品)溶解於2mL二氯甲烷(無水)中。接著，加入100μL(0.986mmol)丙烯醯氯、689μL(4.93mmol)三乙胺，在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中加入步驟A所得5-氨基甲基-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸(150mg，0.355mmol)，攪拌1小時。反應結束後，將反應液減壓蒸餾溶劑，將所得殘餘物用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到白色固體形式的5-(丙烯醯基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲酸。通過LC/MS確認該產物結構，結果為LC/MS(正離子模式)m/z477(M+1)，在氬氣流中，將該化合物溶解於10mL二氯甲烷(無水)中，依次加入250μL(1.42mmol)N，N-二異丙基乙胺、135mg(0.71mmol)O-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙基]-羥基胺、71mg(0.533mmol)1-羥基-1H-苯並三唑、102mg(0.533mmol)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌20小時。
反應結束後減壓蒸餾溶劑，所得殘餘物用乙酸乙酯提取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾溶劑。將所得粗產物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脫溶劑40％乙酸乙酯/己烷)純化，通過製備TLC(Merck公司制，No.5744，展開溶劑40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到7.4mg(3％)蠟狀固體形式的5-(丙烯醯基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ(PPM)0.07(6H，s)，0.09(9H，s)，3.89(2H，m)，4.07(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz)，5.71(2H，dd，J＝10.1，1.5Hz)，6.12(1H，dd，J＝17.0Hz，10.2Hz)，6.20(1H，br.s)，6.33(1H，dd，J＝17.0，1.5Hz)，6.56(1H，td，J＝8.7，5.3Hz)，7.30(1H，dt，J＝8.6，3.0Hz)，7.38(1H，dd，J＝10.2，2.0Hz)，7.40(1H，m)，8.57(1H，br.s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 650(M+H) 步驟C N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
將7.3mg(0.011mmol)步驟B所得5-(丙烯醯基氨基-甲基)-N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯甲醯胺溶解於4mL四氫呋喃、1mL水中。加入4％四氧化鋨水溶液0.1mL、偏高碘酸鈉12mg(0.056mmol)，攪拌3小時。通過LC/MS確認原料消失後，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-氧代-乙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。接著將其溶解於2.0mL甲醇中，在室溫下加入3mg(0.079mmol)硼氫化鈉，攪拌1小時。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾溶劑。將所得粗產物通過矽膠快速色譜(Mega BondElut，バリアン公司制，洗脫溶劑60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到4.34mg(兩步收率為60％)淡黃色固體形式的N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 654(M+H) 步驟D 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物E-5)的合成
將4.34mg(0.00665mmol)步驟C所得N-[2-(叔丁基-二甲基-矽烷氧基)-乙氧基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於1mL四氫呋喃(無水)中。在室溫下加入氟化四正丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液)0.5mL(0.500mmol)，攪拌1.5小時。反應結束後，將反應液用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸餾溶劑。將所得粗產物通過矽膠快速色譜(Mega Bond Elut，バリアン公司制，洗脫溶劑5％甲醇/二氯甲烷)、製備TLC(Merck公司制，No.5715，展開溶劑7％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1.4mg(39％)白色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物E-5)。
1H-NMR(CD3OD，270MHz)δ(PPM)3.71(2H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，3.94(2H，dd，J＝7.4，4.7Hz)，4.03(2H，s)，4.50(2H，s)，6.55(1H，td，J＝8.6，5.3Hz)，7.32(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝10.7，1.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝5.8，2.1Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 540(M+H) [實施例71] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-6) 步驟A 5-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺的合成
在THF中，使實施例1步驟F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺與丙烷-1，3-二胺反應，將所得亞胺化合物在甲醇中用硼氫化鈉還原，得到標題化合物。
ESI(LC/MS正離子模式)m/z 539(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-1-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-6)的合成
將66.4mg(0.1233mmol)步驟A中合成的胺溶解於THF∶CH3CN(1∶1 v/v)3.0ml中，加入N，N-二琥珀醯亞氨基碳酸酯47.4mg(1.5eq，0.1849mmol)，再加入三乙胺103.1μl(6.0eq，0.7398mmol)，在室溫下攪拌20小時。減壓除去溶劑，用LC/MS純化，得到42.6mg白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)1.83(2H，t，J＝5.2Hz)，3.14(2H，t，J＝5.6Hz)，3.23(2H，t，J＝5.6Hz)，3.51-3.58(2H，m)，3.82(2H，brt)，4.49(2H，s)，6.41(1H，brs)，6.61(1H，dt，J＝3.9，8.3Hz)，7.28(1H，d，J＝6.4Hz)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，d，J＝10.8Hz)，8.48(1H，s)，12.0(1H，s) ESI(乙C/MS正離子模式)m/z 565(M+H) [實施例72] 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-5)
步驟A 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[(E)-2-羥基-乙基亞氨基]-甲基}-苯甲醯胺的合成
使實施例1步驟F中所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺在THF中與乙醇胺反應，進行合成。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)3.72-3.74(4H，m)，3.81-3.84(2H，m)，3.96-3.99(2H，m)，6.64-6.68(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.79Hz)，7.43(1H，d，J＝9.99Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 524(M+H) 步驟B 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺的合成
將步驟A中所得的亞胺3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[(E)-2-羥基-乙基亞氨基]-甲基}-苯甲醯胺溶解於MeOH中，在0度加入硼氫化鈉，一邊緩慢升溫一邊攪拌過夜。減壓除去溶劑，用矽膠柱(CH2Cl2∶MeOH＝4∶1→2∶1))進行純化，得到白色固體形式的目標產物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ(PPM)2.80(2H，t，J＝5.38Hz)，3.69-3.72(4H，m)，3.92-3.95(4H，m)，6.59(1H，dt，J＝3.9，8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝10.3Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.95，10.3Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 526(M+H) 步驟B』(步驟B的另外一種方法) 步驟B所得的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺如下獲得由實施例1步驟F所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺進行還原氨化而一步得到。即，將65.7mg(0.136mmol)醛化合物3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-甲醯基-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺溶解於2mL甲醇中，在室溫下加入0.070mL 2-氨基乙醇、0.080mL乙酸和44mg氰基硼氫化鈉，攪拌過夜。向反應液中加入6mL水、3mL飽和食鹽水、2mL碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取.合併有機層，用10mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯/正己烷(2∶1)研磨，得到60.4mg(84％)無色固體形式的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
步驟C 3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-5)的合成
以步驟B(或步驟B』)所得3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺作為原料，按照實施例71步驟B的方法進行合成，得到3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲醯胺(化合物H-5)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(PPM)3.49-3.59(4H，m)，3.83-3.85(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，4.42(2H，s)，6.87(1H，td，J＝8.8，3.9Hz)，7.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.9，10.8Hz)，8.76(1H，s)，12.3(1H，s) ESI(LC/MS正離子模式)m/z 552(M+H) [實施例73] 5-(2，3-二氧代-嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物H-7)
將15.9mg(30.2μmo1)實施例72步驟B(或步驟B』)中得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺溶解於1.5mL無水N，N-二甲基甲醯胺中，在室溫下加入12.1mg 4-二甲基氨基吡啶和9.2mg(27.4μmol)草酸二苯並三唑-1-基酯，在室溫下攪拌2小時。向反應液中加入水6mL和1N鹽酸0.5mL，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合併有機層，用8mL飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮。將殘餘物用製備用矽膠板(Merck公司制，No.5744，展開溶劑CH2Cl2/MeOH(＝10∶1))純化，得到1.0mg(收率6％)5-(2，3-二氧代-嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物H-7)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)3.57(2H，br.s)，3.70(2H，t，J＝6.1Hz)，3.86(2H，t，J＝4.9Hz)，4.55(2H，t，J＝5.4Hz)，4.66(2H，s)，6.67(1H，td，J＝J＝8.4，4.3Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝10.8，1.4Hz). ESI(LC/MS正離子模式)m/z 580(M+H) [實施例74] 5-{[乙醯基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物E-6)
使用實施例72步驟B(或步驟B』)所得到的3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙基氨基)-甲基]-苯甲醯胺作為原料，按照實施例41的方法進行合成，得到5-{[乙醯基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺(化合物E-6)。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ(PPM)2.07(3H×1/3，s)，2.12(3H×2/3，s)，3.47-3.56(4H，m)，3.83(2H，t，J＝4.5Hz)，4.58(2H×2/3，s)，4.69(2H×1/3，s)，6.61(1H，td，J＝8.9，4.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)， ESI(LC/MS正離子模式)m/z 568(M+H) [試驗例1] [MEK抑制活性的測定] 對於實施例得到的化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和下述公知化合物P(WO02/06213，實施例9)、公知化合物Q(WO02/06213，實施例39)、公知化合物R(WO99/01426，實施例95)測定MEK抑制活性。

化合物P根據WO02/06213的記載(實施例9)製備。化合物Q根據WO02/06213的記載(實施例39)製備。化合物R根據WO99/01426的記載(實施例95)製備。
MEK抑制活性的測定按照Upstate Biotechnology Inc.(美國紐約州)製造的Raf-1激酶級聯測定試劑盒(Raf-1 Kinase Cascade Assay Kit)(cat.17-172)的測定方法，調節酶量等，構建與MEK激酶的活性成比例地發生MBP(Myelin Basic Protein，髓鞘鹼性蛋白)磷酸化的測定系統。
所添加的放射性同位素使用Amersham Biosciences株式會社制的[γ33P]ATP。
用33P標記的MBP的量使用PerkinElmer Inc.(美國麻薩諸塞州)製造的Microbeta 1450進行測定，計算50％活性抑制濃度(IC50)。
結果如表2所示。
[試驗例2] [癌細胞增殖抑制活性的測定] 對實施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-6、C-7、C-8、C-10、C-13、C-24、C-28、C-31、F-1、F-2、F-3、F-4、F-5、F-6、F-7、F-8、F-9、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R，測定MEK抑制活性產生的癌細胞增殖抑制活性。
該癌細胞增殖抑制活性使用株式會社同仁化學研究所製造的細胞計數試劑盒-8(Cell Counting Kit-8)進行測定。
將購自American Type Culture Collection(美國佛吉尼亞州)的人結腸癌細胞株HT-29和購自株式會社免疫生物研究所的人非小細胞肺癌細胞株QG56鋪於96孔培養板中，每孔各鋪2000個，添加規定濃度的MEK抑制劑，然後培養4天。
培養第4天，添加細胞計數試劑盒-8的溶液，按照試劑盒所符的說明測定吸光度(測定波長450nm，對照波長615nm)，計算50％增殖抑制濃度(IC50)。
結果如表2所示。
[試驗例3] [對小鼠肝臟微粒體穩定性的測定] 肝臟中存在著各種代謝酶，擔負著異物解毒的主要作用。與藥物代謝相關的很多酶(例如細胞色素P450等)局部存在於細胞內的內質網中，在製備過程中由細胞回收到微粒體級分中。在肝臟微粒體中的穩定性常用作簡便的藥物代謝評價方法。
由人肝臟微粒體穩定性計算的體外固有清除率(intrinsic clearance)和人體內清除率之間具有相關性(Ito K.et al.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.1998，38461-99，Naritomi Y.et al.Drug Metab.Dispos.2001，291316-24，杉山雄一等人，フア一マコキネテイクス-演習による理解-南山堂)。
清除率是確定血藥濃度的重要參數，藥物在肝臟微粒體中的穩定性越好則清除率越小，血藥濃度越高。在肝臟微粒體中的穩定性良好的藥物與穩定性低的藥物相比，以少的給藥量即可獲得同等的血藥濃度。
在含有5mM MgCl2和2mM NADPH(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的還原型)的50mM磷酸緩衝液(pH7.4)中，將實施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-10、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-5、F-7、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R與小鼠肝臟微粒體(1mg蛋白/mL)一起在37℃下溫育1小時。通過向反應液中添加3倍量的乙腈來終止酶促反應，然後以1500rpm離心10分鐘，將所得上清作為測定樣品，使用HPLC/MS對樣品中的化合物進行定量，以此來測定對人肝臟微粒體的穩定性。
表3表示被測物質在小鼠肝臟微粒體中的穩定性。半衰期越長則表示被測物質代謝極端穩定，可獲得高的血藥濃度， [試驗例4] [水溶性的測定] 生物藥劑學分類體系(BCS)作為考慮膜透過性和溶解性、對口服製劑進行科學分類的方法而廣泛採用。將膜透過性、溶解性均良好的藥物分類為第一類，口服給藥後，藥物幾乎完全被吸收，可保證個體間的差異小(Lenneras H.等.J.Pharm.Pharmacol.2005，57273-85，KasimNA等.Mol.Pharmaceutics 2004，185-96)。
在玻璃容器中分別添加過量的實施例所得化合物B-1、B-2、B-6、B-9、B-12、C-1、C-2、C-6、C-7、C-10、C-24、C-28、C-29、C-31、C-34、C-35、F-1、F-2、F-5、F-7、G-1、G-2、G-3、G-4、G-5和上述公知化合物P、公知化合物Q、公知化合物R，向各玻璃容器中加入50mM磷酸緩衝液(pH6.5)，密封，在室溫(20℃)下進行10分鐘超聲波處理，然後用攪拌機攪拌2小時。達到溶解平衡後，用膜濾器分離溶液，用HPLC法對該溶質濃度進行定量。
結果如表3所示。
[試驗例5] [腫瘤增殖抑制活性的測定] 使用下述人癌症載癌小鼠模型，研究實施例所得化合物B-1、C-1、C-10、C-13、F-1、F-2、F-5、G-1、G-2、G-3、G-4、H-3和上述公知化合物Q的腫瘤增殖抑制效果。
將人結腸癌株HT-29(購自American Type Culture Collection)移植到BALB/c nu/nu小鼠的皮下。將被檢物質溶解於介質(10％氫化蓖麻油(Cremophor)、10％乙醇、80％注射用蒸餾水)，在平均腫瘤體積(0.5×長徑×短徑2)達到約200mm3時開始，每天1次，連續口服給藥14天。最後給藥後一天，測定腫瘤體積，將介質與給藥組進行比較，求出各被檢物質的腫瘤增殖抑制率(1-被檢物質給藥組的腫瘤體積增加量÷介質給予組的腫瘤體積增加量)×100。數值(％)越大則表示增殖抑制效果越高。
最大耐受劑量(MTDmaximum tolerance dose)下的腫瘤增殖抑制率的結果如表4所示。
由表4的結果可見對照的公知化合物Q為66-82％，本發明化合物的腫瘤增殖抑制率可得到效果非常高的使腫瘤縮小的效果。
[試驗例6] [小鼠抗TypeII膠原抗體誘發的關節炎試驗] 用抗TypeII膠原抗體(抗CII)透發的關節炎，研究實施例所得化合物B-1和G-2的抑制關節炎發病的效果(J Immunol.2002 Aug 1；169(3)1459-66.)。
將抗CII(10mg/mL關節炎用抗體混合物(cocktail)，Chondrex公司，Code No.62200)以1mg/只/100μL靜脈內給予BALB/c小鼠(購自日本チヤ一ルズリバ一，雌性，5周齡，馴化1周後每組5隻)，第3天以25μg/0.1mL/只的量腹腔內給予LPS(脂多糖)溶液(0111B4 250μg/mL，Chondrex公司制，Code No.62200)。將被檢物質溶解於介質(10％氫化蓖麻油、10％乙醇、80％注射用蒸餾水)，在給予LPS之前1小時、給予LPS後1、2、4-8和第11天每天一次經口給予(1mg/kg)。
關節炎評分是每一肢以4分為滿分，每一個體以16分為滿分進行評價。評分的基準如下 0.5在關節一處位置可觀察到紅斑。
1兩處關節可觀察到紅斑。或者趾發生紅變，但未見腫脹。
2可見輕度腫脹。
3足爪的趾可見中等程度的腫脹。
4足爪的趾和趾關節可見重度腫脹。
在介質給予組中，從給予LPS第二天關節炎發病。而B-1和G-2給予組中均很好地抑制了關節炎發病。抑制關節炎發病的效果(關節炎評分平均值±標準偏差)的結果如圖1所示。由圖1可知，該化合物是有效的抗關節炎藥。
[表2]


[表3]


[表4]

上述試驗例1-3根據「醫藥品の開発，第15卷「製剤の物理化學的性質」京都大學教授宮嶋孝一郎編，45-48頁」，上述試驗例4按照「2.2溶解度的測定方法，2.2.1平衡法，a」攪拌法，東京廣川書店發行」進行。
產業實用性 本發明的化合物、其可藥用的鹽具有MEK抑制作用、細胞增殖抑制作用；體內穩定性和在水中的溶解性優異，可用作增殖性疾病例如癌或伴隨有炎症的關節疾病的預防或治療藥。
權利要求
1.下述通式(1)表示的化合物或其可藥用的鹽
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基或雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
X表示下式(i)表示的基團
(式中，Y表示-O-、-NR8O-、-ONR8-、-NR8CO-或-NR8SO2-，
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈，
R8表示氫原子、烷基、-ORa或-COR9，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基，
R9表示氫原子、烷基、-ORa，讀烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基，
R8、R9可以與Z中的亞烷基鏈連接，或與W中的Ra或Rb表示的取代基互相連接，形成雜環)；
或者X表示下式(ii)表示的基團
(式中，Y1或Y2相同或不同，表示單鍵、-CO-、-COO-、-O-、-OCO-、-NRa-或-SO2-；
Z』表示可具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈)；
在上式(i)或(ii)中，
W或W』相同或不同，表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接，形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有1-3個選自羥基、C1-5烷氧基和氨基中的基團；
X是上式(i)表示的基團，且Y不為-O-時，W可以是氫原子。
2.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，當上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，上述Z表示碳原子數為1-5的亞烷基鏈(式中，該亞烷基鏈可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和滷原子之外的上述取代基可以互相連接，形成環烷基或雜環基，
該環烷基或該雜環基可以具有選自下述基團中的取代基可以具有-ORa作為取代基的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基)。
3.權利要求1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，Z中的該亞烷基鏈為下式所示基團之一
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CH2C(CH2CH2)CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-和-CH2CH2CH(OH)-。
4.權利要求1-3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，上述R8表示氫原子、羥基、C1-5烷基或-COR9，
R9表示氫原子、羥基、C1-5烷基或C1-5烷氧基，
上述R8或R9中的該烷基、該烷氧基的烴的任意位置可以具有1-3個羥基作為取代基。
5.權利要求1-4中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，上述R8為氫原子、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、甲醯基、乙醯基、2-甲氧基乙醯基、2-乙氧基乙醯基、2-羥基乙醯基、丙醯基、2-甲基丙醯基、2-甲氧基丙醯基、2-乙氧基丙醯基、2-羥基丙醯基、3-甲氧基丙醯基、3-乙氧基丙醯基、3-羥基丙醯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、羥基甲基或2-羥基乙基。
6.權利要求1-5中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)所示的-Y-Z-W時，Y為-O-、-NHO-、-N(COCH3)O-、-N(COCH2OH)O-、-N(COCH2CH3)O-、-N(COCH(OH)CH3)O-、-N(COCH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2OH)O-、-N(COCH2CH2CH3)O-、-N(COCH2CH2CH2OH)O-、-N(COCH(OH)CH2CH3)O-、-N(COCH2CH(OH)CH3)O-、-NHCO-和-NHSO2-中的任意一個。
7.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，權利要求1所述的X為式(ii)表示的基團，X為下式表示的基團
式中，Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈；
W』表示C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，
雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
8.權利要求1或7所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，W為下式所示基團之一
-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)。
9.權利要求1、7和8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，Z』中的該亞烷基鏈為下式所示基團之一
-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2CH(Me)-、-CH2C(Me)2-、-C(Me)2CH2-、-(CH2)2CH(Me)-、-(CH2)2C(Me)2-、-CH(Me)(CH2)2-、-C(Me)2(CH2)2-、-CH2CH(Me)CH2-、-CH2C(Me)2CH2-、-CHOH-、-CH2CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2CH(OH)CH2-、-CH(OH)CH2CH2-、-CH2CH2CH(OH)-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-(CH2)2CO-、-CO(CH2)2-和-CH2CH(OH)CH2-。
10.權利要求1、7-9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(ii)表示的基團，並且為下式表示的基團之一
式中，在亞烷基鏈中所含的任意位置可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
11.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，X由下式(iii)或(iv)表示
或
式中，n表示1-5的整數，n』表示0-5的整數，上式中，在-(CH2)n-或-(CH2)n』-表示的重複單元所含的烴上的任意位置可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基。
12.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為選自下述的一種基團2-羥基乙氧基、3-羥基2-二甲基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-氨基甲醯基乙氧基、2-甲基氨基甲醯基乙氧基、2-甲磺醯基-乙氧基、2-乙醯基氨基-乙氧基、2-羥基乙氧基氨基、3-羥基丙醯基氨基、2-羥基乙磺醯氨基、1-羥基甲基-環丙基甲氧基、2，3-二羥基-丙氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-乙醯基氨基-乙氧基氨基、2-甲磺醯基-乙氧基氨基、1H-咪唑-2-基甲氧基氨基、3-羥基丙氧基氨基、2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基、2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基、2-嗎啉-4-基-乙氧基或2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基、2-甲基氨基-乙氧基氨基、2，3-二羥基-丙氧基氨基、
甲醯基-甲氧基氨基、乙醯基-甲氧基氨基、甲氧基-丙醯基氨基、異丁醯基-甲氧基-氨基、(2-羥基-乙醯基)-甲氧基氨基、甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基、乙醯基-乙氧基-氨基、乙氧基-丙醯基-氨基、乙醯基-異丙氧基-氨基、乙醯基-羥基-氨基、乙醯氧基-乙醯基-氨基、乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基、乙醯基-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基、乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基、
2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基、
甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、乙基氨基甲醯基甲氧基氨基、丙基氨基甲醯基甲氧基氨基、異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基、二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基、2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基、3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基、2-甲氧基羰基-乙氧基氨基、甲氧基氨基、甲氧基-甲基-氨基、乙氧基氨基、異丙氧基氨基、2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基、2-甲硫基-乙氧基氨基、2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基、3-甲硫基-丙氧基氨基、3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基、2-丙醯基氨基-乙氧基氨基、2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基、
2-羥基-乙醯基氨基和乙醯基-(2-羥基-乙基)氨基。
13.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為選自下述的一種基團3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-異唑烷-2-基、4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基、4-羥基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基、3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-唑烷-3-基、2-氧代-四氫-嘧啶-1-基和2，3-二氧代-嗎啉-4-基。
14.權利要求1-13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙烯基或乙炔基。
15.權利要求1-14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R1為碘原子或乙炔基。
16.權利要求1-15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R2為氯原子、氟原子、甲基或羥基甲基。
17.權利要求1-16中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R2為氟原子。
18.權利要求1-17中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R3為氟原子。
19.權利要求1-18中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述R4為被1-3個羥基取代的碳原子數為1-5的烷基。
20.權利要求1-19中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，R4選自下述所示的基團
21.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述Ra、Rb相同或不同，為選自氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、戊基、羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基和3-羥基丙基中的基團。
22.權利要求1-6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述X為式(i)表示的-Y-Z-W時，此時的W或W』相同或不同，為選自-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-COOH、-COOMe、-COOEt、-COOCOMe、-COCl、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)中的基團，且Y不為-O-時，W可以是氫原子。
23.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)B-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(2)B-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(3)B-3
N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(4)B-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(5)B-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-羥基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(6)B-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-羥基丙氧基甲基)-苯甲醯胺
(7)B-7
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-羥基-2，2-二甲基-丙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺
(8)B-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(1-羥基甲基-環丙基甲氧基甲基)-苯甲醯胺
(9)B-9
5-(2，3-二羥基-丙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺
(10)B-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(11)B-11
5-(2-乙醯基氨基-乙氧基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺
(12)B-12
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲磺醯基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(13)B-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(1H-咪唑-2-基甲氧基甲基)-苯甲醯胺
(14)B-14
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺
(15)B-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲基氨基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(16)B-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺
(17)B-17
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基甲基)-苯甲醯胺
(18)B-18
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙氧基甲基]-苯甲醯胺、和
(19)B-19
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氧基甲基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
24.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)C-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(2)C-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(3)C-3
N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(4)C-4
2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(5)C-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-乙烯基-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-羥基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(6)C-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(7)C-7
5-[(2-乙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(8)C-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(9)C-9
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(1H-咪唑-2-基甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(10)C-10
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(11)C-11
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(12)C-12
5-[(2，3-二羥基-丙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(13)C-13
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、
(14)C-14
5-(乙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(15)C-15
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(丙基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、
(16)C-16
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丙基氨基甲醯基-甲氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(17)C-17
5-(二甲基氨基甲醯基甲氧基氨基-甲基)-3，4-二-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(18)C-18
5-[(2-乙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(19)C-19
5-[(2-丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(20)C-20
5-[(2-異丙基氨基甲醯基-乙氧基氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(21)C-21
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲基氨基甲醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(22)C-22
3-[N-[2，3-二氟-4-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(2-羥基乙氧基氨基甲醯基)苄基]氨基氧基]丙酸甲酯、
(24)C-24
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(甲氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、
(25)C-25
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-甲基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(26)C-26
5-(乙氧基氨基-甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(27)C-27
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(異丙氧基氨基-甲基)-苯甲醯胺、
(28)C-28
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(29)C-29
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)5-[(2-羥基-2-甲基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(30)C-30
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲硫基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(31)C-31
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-甲亞磺醯基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(32)C-32
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲硫基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(33)C-33
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-甲亞磺醯基-丙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(34)C-34
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-丙醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、和
(35)C-35
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(2-異丁醯基氨基-乙氧基氨基)-甲基]-苯甲醯胺。
25.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)E-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(2)E-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(3-羥基-丙醯基氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(3)E-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙磺醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(4)E-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-5-[(2-羥基-乙磺醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(5)E-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(2-羥基-乙醯基氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、和
(6)E-6
5-{[乙醯基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
26.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)F-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-[(甲醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(2)F-2
5-[乙醯基-甲氧基-氨基-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(3)F-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(4)F-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(5)F-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-{[(2-羥基-乙醯基)-甲氧基-氨基]-甲基}-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(6)F-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-{[甲氧基-(2-甲氧基-乙醯基)-氨基]-甲基}-苯甲醯胺、
(7)F-7
5-[(乙醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(8)F-8
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(甲氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(9)F-9
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-[(異丁醯基-甲氧基-氨基)-甲基]-苯甲醯胺、
(10)F-10
5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(11)F-11
5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(12)F-12
5-[(乙醯基-異丙氧基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(13)F-13
5-[(乙醯基-羥基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(14)F-14
5-[(乙醯氧基-乙醯基-氨基)-甲基]-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(15)F-15
5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(16)F-16
5-{[乙醯基-(3-羥基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(17)F-17
5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(18)F-18
5-{[乙醯基-(2-乙醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(19)F-19
5-{[乙醯基-(2-丙醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(20)F-20
5-{[乙醯基-(2-異丁醯基氨基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(21)F-21
5-{[乙醯基-(2-甲硫基-乙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(22)F-22
5-{[乙醯基-(3-甲硫基-丙氧基)-氨基]-甲基}-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(23)F-23
5-[(乙醯基-乙氧基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(24)F-24
5-[(乙氧基-丙醯基-氨基)-甲基]-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(25)F-25
5-{[乙醯基-(2-羥基-乙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、和
(26)F-26
5-{[乙醯基-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-氨基]-甲基}-2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
27.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)G-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(2)G-2
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(3)G-3
5-(4，4-二甲基-3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺、
(4)G-4
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(5)G-5
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(6)G-6
N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(7)G-7
N-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-5-(3-氧代-異唑烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、和
(8)G-8
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(4-羥基-3-氧代-[1，2]嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺。
28.權利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中，上述通式(1)的化合物為選自以下其中之一
(1)H-1
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(2)H-2
2-(4-乙炔基-2-氟-苯基氨基)-3，4-二氟-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(3-氧代-[1，4，2]二嗪烷-2-基甲基)-苯甲醯胺、
(3)H-3
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醯胺、
(4)H-4
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-苯甲醯胺、
(5)H-5
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-唑烷-3-基甲基)-苯甲醯胺、
(6)H-6
3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-氧代-四氫-嘧啶-1-基甲基)-苯甲醯胺、和
(7)H-7
5-(2，3-二氧代-嗎啉-4-基甲基)-3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醯胺。
29.權利要求1中的式(1)表示的化合物的合成中間體(E)，該合成中間體(E)由下述通式(6)表示
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
上式(6)中，下式(a)
表示的基團表示可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團。
30.權利要求29所述的合成中間體(E)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2為氯原子或氟原子；
上述R3為氟原子；
上述U為-O-。
31.權利要求29所述的合成中間體(E)，其中，(a)表示的雜環基為可以被羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
32.權利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(F)，該合成中間體(F)由下述通式(7)表示
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上式(7)中，下式(a)
表示的基團為可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團。
33.權利要求32所述的合成中間體(F)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2為氯原子或氟原子；
上述R3為氟原子；
上述R4為羥基烷基，該羥基可以被保護；
上述U為-O-。
34.權利要求32所述的合成中間體(F)，其中，(a)表示的雜環基為可以被羥基或C1-5烷基取代的[1，3]二氧戊環-2-基或[1，3]二烷-2-基。
35.權利要求1所述的式(1)表示化合物的合成中間體(I)，該合成中間體(I)由下述通式(10)表示
R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈，
W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，
雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
36.權利要求35的合成中間體(I)，其是下述通式(12)表示的合成中間體(K)，
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈；
W』表示下式所示基團之一-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基；
R1、R2、R3與前述相同，R1、R2、R3、Z』、Q和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
37.權利要求35或36所述的合成中間體，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2為氯原子或氟原子；
上述R3為氟原子。
38.權利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(L)，該合成中間體(L)由下述通式(13)表示
式中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈；
W』表示下述基團之一-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)和-NHCO(i-Pr)；
Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z』、Q和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
39.權利要求38所述的合成中間體(L)，其中，上述R1為碘原子、溴原子、乙炔基或乙烯基；
上述R2為氯原子或氟原子；
上述R3為氟原子；
上述R4為羥基烷基，該羥基烷基可以被保護。
40.下述通式(14)、(15)、(14』)或(15』)表示的化合物(M)、(N)、(M』)或(N』)的製備方法，
式(14)、(15)、(14』)和(15』)中，R1、R2、R3、R4、U分別與下式(6)和(7)中的定義相同；
Z對應於形成下述(a)中的環的亞烷基鏈，該Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈；
W』表示選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基，除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
該方法包括在溶劑中、在中性條件或酸存在的條件下，使通式(6)表示的合成中間體(E)或下述通式(7)表示的合成中間體(F)與還原劑反應的步驟，
式(6)、(7)中，R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上式(6)和(7)中，下式(a)
表示的基團為可以具有1-3個選自C1-5烷基、滷原子、-ORa、-NRaRb和氧代基中的取代基的3-10元雜環基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或該雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
U表示-O-、-CONRd-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRd-、-NRdCO-、-NRdSO2-、-SO2NRd-、二價雜環基或二價雜芳基，Rd表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3和U可以含有合成上所必需的保護基團。
41.下述通式(10)表示的化合物(I)或下述通式(11)表示的化合物(J)的製備方法，
式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z、W和W』分別與下式(8)、(9)中的定義相同，
該方法包括在溶劑中、中性條件或酸存在的條件下，使權利要求1所述的式(1)表示的化合物的合成中間體(G)或權利要求1所述式(1)表示的化合物的合成中間體(H)與還原劑反應的步驟，其中所述合成中間體(G)由下述通式(8)表示
式中，
R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈，
W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，
雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團；
所述合成中間體(H)由下述通式(9)表示
式中，
R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
Z表示可具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈；
W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，
雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團。
42.下述通式(16)或(17)表示的化合物(O)或(P)的製備方法
式(16)、(17)中，R1、R2、R3、R4、Z』分別與下式(12)、(13)中的定義相同，
該方法包括在溶劑中，在中性條件下、在酸存在的條件下或鹼存在的條件下，進一步溶劑中還可以存在肽縮合劑，使下述通式(12)表示的合成中間體(K)或下述通式(13)表示的合成中間體(L)進行分子內環化反應的步驟
式(12)、(13)中，
R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基；
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
Z』表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-5的亞烷基鏈；
W』表示-OH、-OMe、-OEt、-OCH2OH、-O(CH2)2OH、-O(i-Pr)、-O(n-Pr)、-CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CONH(n-Pr)、-CONH(i-Pr)、-CONMe2、-CON(Et)Me、-SO2Me、-SOMe、-SMe、-NH2、-NHMe、-NHCH2OH、-NH(CH2)2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-NHEt、-NMe2、-N(Et)Me、-NHCOMe、-NMeCOMe、-NHCOEt、-NHCO(n-Pr)或-NHCO(i-Pr)其中之一所示的基團；
Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子，Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基；
上述R1、R2、R3、R4、Z』、W』和Q可以含有合成上所必需的保護基團。
43.下述通式(18)表示的化合物(S)或下述通式(19)表示的化合物(T)的製備方法
式(18)、(19)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分別與下式(10)、(11)的定義相同；R9與下述羧酸衍生物中的定義相同，
該方法包括在可以存在縮合劑的溶劑中，在鹼存在下、酸存在下或中性條件下，使權利要求1所述的式(1)表示的化合物的下述通式(10)表示的合成中間體(I)
或權利要求1所述的式(1)表示的化合物的下述通式(11)表示的合成中間體J與下述羧酸衍生物反應的步驟，
式(10)、(11)中，R1、R2、R3、R4、Z和W分別獨立，
R1表示滷原子、烯基或炔基；
R2表示滷原子或烷基，該烷基可以具有羥基作為取代基；
R3表示氫原子或滷原子；
R4表示氫原子、烷基、烯基或炔基，該烷基、該烯基、該炔基可以具有1-3個選自-ORa、-NRaRb、-NRaCORb、雜環基和雜芳基中的取代基，該雜環基、該雜芳基可以具有1-3個選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
Z表示可以具有1-3個W』作為取代基的碳原子數為1-8的亞烷基鏈，
W或W』相同或不同，表示氫原子、C1-5烷基、滷原子、氧代基、-ORa、-COORa、-COOCORa、-CO-[滷原子]、-OCORa、-CONRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaSO2Rb、-SO2NRaRb、雜環基或雜芳基，
雜環基、雜芳基可以具有選自C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基，
除氧代基和滷素之外的上述取代基可以互相連接形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基可以具有選自可以被-ORa修飾的C1-5烷基、-ORa和-NRaRb中的取代基，
各Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
上述R1、R2、R3、R4、Z、W和W』可以含有合成上所必需的保護基團；
上述羧酸衍生物為
R9CO-Q
式中，R9表示氫原子、烷基或-ORa，該烷基可以具有滷原子、-ORa或-NRaRb作為取代基；
Q為-ORc、-OCORc、-NRcRd或滷原子；Rc、Rd相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基；
Ra、Rb相同或不同，表示氫原子或C1-5烷基，該烷基可以具有羥基、C1-5烷氧基或氨基作為取代基；
R9和Q可以含有合成上所必需的保護基團。
44.藥物組合物，其含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
45.MEK抑制劑，其含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
46.增殖性疾病的預防藥或治療藥，該預防藥或治療藥含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
47.權利要求46所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述增殖性疾病為癌。
48.權利要求47所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述癌是與Ras-MAPK信號轉導途徑依賴性的癌。
49.權利要求47或48所述的增殖性疾病的預防藥或治療藥，其中，上述癌為乳房、肺、結腸直腸、前列腺、肝臟、卵巢、子宮或胰腺癌。
50.增殖性疾病的預防或治療方法，其包含藥物有效量的將含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽的組合物給予需要進行增殖性疾病的預防或治療的患者。
51.權利要求50所述的方法，其中，上述增殖性疾病是癌。
52.權利要求50所述的方法，其中，上述癌是與Ras-MAPK信號轉導途徑依賴性的癌。
53.權利要求51或52所述的方法，其中，上述癌為乳房、肺、結腸直腸、前列腺、肝臟、卵巢、子宮或胰腺癌。
54.權利要求50-53中任一項所述的癌的預防或治療方法，其是將含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分的藥物組合物與放射療法、化療藥或血管發生抑制劑並用。
55.權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽在製備抑制MEK有效的疾病的預防藥或治療藥中的應用。
56.伴有炎症的關節疾病的預防藥或治療藥，該預防藥或治療藥含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽作為有效成分。
57.權利要求56所述的預防藥或治療藥，其中，伴隨有炎症的關節疾病為變形性關節病或類風溼性關節炎。
58.變形性關節病或類風溼性關節炎的預防或治療方法，該方法包括將藥物有效量的含有權利要求1-28中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽的組合物給予需要進行變形性關節病或類風溼性關節炎的預防或治療的患者。
全文摘要
本發明的化合物、其可藥用的鹽由下述通式(1)表示。[式(1)中，R1、R2、R3、R4、X與說明書中的R1、R2、R3、R4、X含義相同]。
文檔編號C07C11/24GK101124199SQ200580025290
公開日2008年2月13日 申請日期2005年7月26日 優先權日2004年7月26日
發明者一色義明, 河內靖典, 水口榮作, 飯倉仁, 松原靖昭, 辻井伸治, 新間信夫, 三輪昌敬, 相田智志, 河內雅美, 村田毅, 麻生康輔 申請人:中外製藥株式會社