美敏偽麻凝膠製劑及其製備方法

2023-06-13 22:40:06 5

專利名稱：美敏偽麻凝膠製劑及其製備方法
技術領域：
本發明是一種美敏偽麻凝膠製劑及其製備方法，屬於藥物的技術領域。
背景技術：
感冒也稱急性上呼吸道感染，是影響人類健康的常見病與多發病。感冒病毒有近二百種，小兒由於身體防禦機能還未成熟，抗病能力弱，以至每年都得染上6-7次，近年來開發的小兒感冒藥品種逐漸增多，劑型各異；如中國專利公報中公開的專利申請號為「02110056」，名稱為「酚麻美敏定量滴劑」的專利申請、專利申請號為「00136032」，名稱為「美撲偽麻幹混懸劑及製作工藝」的專利申請；它們都是用於對小兒感冒進行防治的有效藥物；但是兩份申請都使用了抗組胺成分對乙醯氨基酚，是用得最多、最普遍的抗感冒成分，但是長期或大劑量服用可引起肝損害，兒童使用時需慎重。而已經上市的產品美敏偽麻溶液，採用了使下呼吸道的分泌物乾燥和粘稠，減少打噴嚏和分泌鼻溢液的馬來酸氯苯那敏，選擇性收縮上呼吸道毛細血管的鹽酸偽麻黃鹼、中樞鎮咳作用的氫溴酸右美沙芬，產品雖然具有良好的解熱鎮痛、鎮咳、減輕鼻黏膜充血療效，但是不是針對兒童用藥特點的劑型品種，患兒使用現有產品有一定困難、不樂意接受，特別是對於一些小患兒，家長採取勸餵、強制餵服的方法，容易導致兒童反感；名稱為「酚麻美敏定量滴劑」的專利申請實際上解決了餵服量不準確的實際問題；利用它能夠確定滴餵的量，但依然改變不了兒童不願意接受的情況；實際生活中，兒童患者數量龐大，對普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應用和療效；小兒感冒是嚴重影響小兒健康的一種常見病，選擇合適的處方控制小兒上呼吸道病毒感染及適於小兒服用的劑型是研究開發小兒感冒藥的著手點，鑑於醫藥科學的飛速發展及對感冒病毒研究的不斷深入這些情況，需要開發一種市場前景廣闊、兒童樂於接受的有效治療藥物製劑，使小兒感冒的治療提高到一個新的水平，從而使小兒感冒患者的生活質量進一步提高。

發明內容
本發明的目的在於提供一種美敏偽麻凝膠製劑及其製備方法；本發明針對現有技術，將本方製成深受兒童喜愛的果凍或軟糖型凝膠，小兒十分願意服用，減少了大人勸餵或者強制滴餵的麻煩，不僅美味可口、劑量準確，而且治療作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊；並且針對氫溴酸右美沙芬的藥物性質，選擇合理可行的基質和工藝，產品外觀、口感良好。
本發明是這樣構成的按照重量計算，它由馬來酸氯苯那敏10～25mg、鹽酸偽麻黃鹼200～400mg、氫溴酸右美沙芬50～150mg及適量基質製作成果凍或軟糖型凝膠狀口服製劑，其中基質可以是動物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學改性膠或復配膠。還可以將其製備成注射劑，包括注射液、粉針、凍乾粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑、緩釋製劑。本發明所述的美敏偽麻凝膠製劑，其特徵在於它由馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg與k-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比例混合得到的基質製備成的凝膠製劑，呈半流體或固體凝膠狀。本發明所述美敏偽麻凝膠製劑的製備方法是將對馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬添加到製備好的基質中混合均勻，消毒後即得。
本發明所述美敏偽麻凝膠製劑的製備方法是所述製劑中的凝膠劑這樣製備按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌1小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將k-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比例混合均勻，在攪拌條件下，將0.5％的混合基質放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得。
與現有技術相比，本申請將本方製成深受兒童喜愛的果凍或軟糖型凝膠，小兒十分願意服用，減少了大人勸餵或者強制滴餵的麻煩、劑量準確、美味可口，對於控制小兒上呼吸道病毒感染、治療小兒的感冒作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊。
本申請人在研製過程中發現，氫溴酸右美沙芬容易吸溼，口感極苦；而凝膠基質的種類和用量對產品的外觀、穩定性、療效起到了至關重要的作用；作為一種新劑型，藥物的釋放、吸收是否理想、膠凝性是本發明的技術關鍵問題。申請人進行了一系列實驗，採用β-環糊精∶對乙醯氨基酚3∶1的重量比例、3小時的攪拌時間，40℃的溫度，包裹氫溴酸右美沙芬，大大改善了藥物的口感、穩定性；採用β-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比復配基質，製得的產品穩定性、凝膠強度理想，外觀良好，選擇本發明提供的藥物製劑的製備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學、合理、可行；得到的製劑具有有效的治療效果。
實驗例1氫溴酸右美沙芬包合物工藝研究
(1)包合物工藝研究組別 藥物∶β-環糊精攪拌時間 包合溫度℃包合物重量g 包合物含量％1 1∶8 6 506.40 11.42 1∶8 6 406.17 9.53 1∶8 6 305.31 8.94 1∶6 3 407.35 21.35 1∶6 3 307.33 16.76 1∶6 3 508.02 14.47 1∶3 1 3010.2237.58 1∶3 1 5010.1530.19 1∶3 1 4010.3839.3結果表明，製備的包合物最佳工藝條件為β-環糊精∶對乙醯氨基酚3∶1的重量比例、1小時的攪拌時間，40℃的溫度。
(2)穩定性考察試驗條件 氫溴酸右美沙芬含量(％)0d 1d 3d 5d 10d40℃ 101.5 101.5 101.4 101.4101.460℃ 101.5 101.5 101.6 101.4101.380℃ 101.5 101.4 101.6 100.9100.9相對溼度75％ 101.5 101.5 101.4 101.3101.2相對溼度92.5％101.5 101.2 101.5 100.9100.8光照 101.5 101.4 101.2 101.3100.9自然放置 101.5 101.5 101.5 101.5101.8結果表明環糊精與藥物形成包合物後，氫溴酸右美沙芬的理化性質有所改變，抑制水解、氧化，提高了製劑穩定性。
實驗例2成型工藝研究(1)基質種類的選擇凝膠劑的鹽酸氨溴索凝膠澄明度比較基質 用量％ 凝膠性質瓊脂 0.8彈性差明膠 0.8凝固、融化點低k-卡拉膠 0.8強而脆，易脫水收縮ι-卡拉膠 0.8彈性稍差，不會脫水收縮k-卡拉膠+ι-卡拉膠 0.8彈性好，不易脫水收縮
(2)基質配比及用量的篩選k-卡拉膠∶ι-卡拉膠 用量％ 口感1∶1 0.5脆、硬度差，韌性差，無咬勁1∶1 0.8脆、硬度差，韌性差，無咬勁1∶1 1.0脆、硬度差，韌性差，無咬勁1∶2 0.5硬度適中，韌彈性好，有咬勁1∶2 0.8硬度大，韌彈性，有咬勁1∶2 1.0硬度大，韌彈性強1∶3 0.5硬度大，韌彈性強1∶3 0.8硬度大，韌彈性強1∶3 1.0硬度大，韌彈性強結果表明明膠凝固、融化點低，貯藏和製備都較困難；瓊脂彈性差，價格也較貴；ι-卡拉膠是一種優良的持水劑，但彈性稍差，與k-卡拉膠配合使用可提高凝膠的彈性；最佳的基質復配條件是k-卡拉膠∶ι-卡拉膠＝1∶2的重量比例，用量為0.5％。
實驗例3藥效學實驗(1)退熱作用的實驗研究實驗材料動物健康紐西蘭大耳白兔，體重(2.4±0.3)kg，雌雄兼有；藥品藥物A按照本發明的方法製備，藥物B美敏偽麻溶液；儀器電腦數字體溫計。
實驗方法取健康大耳白兔24隻，實驗前3d，在室溫22-25℃、溼度為55％-65％通風環境下每間隔1小時測動物肛溫1次共4次，使動物適應，並選擇體溫波動範圍在0.4℃範圍內的動物備用。實驗時將動物按體重大小隨機分為4組，分別為生理鹽水組、A組、B組。每隔30min用電腦數字體溫計測兔肛溫1次，共測3次，求取其平均值為該動物基礎體溫。按1ml/kg給藥兔耳緣靜脈注射滅活大腸埃希菌致熱，並於致熱前30min和致熱後30分鐘分兩次灌胃給藥。於致熱後30，60，120，240及360min分別測兔肛溫5次，計算各組家兔各時段治療後肛溫與基礎體溫的差值，作統計學處理。
各組動物治療後不同時段體溫變化情況組別 治療後時間(min)30 60 120240 360生理鹽水組0.48±0.38 1.34±0.25 2.18±0.03 1.59±0.130.83±0.17治療A組 0.34±0.19 0.81±0.46 0.93±0.38 0.50±0.370.34±0.21治療B組 0.36±0.27 0.84±0.11 0.98±0.29 0.53±0.210.42±0.23結果表明本發明凝膠對大腸埃希菌致熱家兔有明顯退熱作用，其退熱效果不低於優於美敏偽麻溶液。
(2)對實驗性咳嗽的鎮咳作用對小鼠氨水引咳法的鎮咳作用取小鼠60隻，雌雄各半，隨機分為4組，即對照組(H2O)、陽性藥對照組(可待因)、治療A組(本發明凝膠劑)、治療B組(美敏偽麻口服液)。每組15隻。灌胃給藥，給藥後1h，將1隻小鼠置於容積為1L的玻璃鐘罩內，其內放一棉球，用1ml注射器每次吸25％～28％氨水0.2ml注入棉球上，各組動物隨機交替進行實驗，觀察並記錄小鼠咳嗽的潛伏期及3min內的咳嗽次數。
對小鼠氨水引咳的鎮咳作用藥物 劑量(mg/kg) n 潛伏期(s) 3min內咳嗽次數H2O - 15 21.6±12.4 118.5±18.2可待因 1015 30.7±14.3 85.8±17.4治療A組 1015 30.4±11.5 83.9±16.3治療B組 1015 33.7±10.6 81.0±12.2結果表明本發明凝膠對小鼠氨水引咳法的具有明顯的鎮咳作用，不低於美敏偽麻口服溶液。
具體的實施方式
本發明的實施例1馬來酸氯苯那敏10mg、鹽酸偽麻黃鹼200mg、氫溴酸右美沙芬50mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌1小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將k-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比例混合均勻，在攪拌條件下，將0.5％的混合基質放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑，本產品口服、一日三次、每次2袋、每袋10g。
本發明的實施例2馬來酸氯苯那敏25mg、鹽酸偽麻黃鹼400mg、氫溴酸右美沙芬150mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌1小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將0.6％槐豆膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例3馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg取馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬，按藥物∶基質＝1∶1.3，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內容物；膠液的製備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及餘下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，於70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，於軟膠囊機中壓製成軟膠囊，壓製成軟膠囊，置滾桶乾燥機中定型，整丸，乾燥，即得軟膠囊。
本發明的實施例4馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg取馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬，滴入採用PEG6000與PEG4000之比為3∶1的混合基質中，滴頭型號採用2號滴頭，冷卻劑溫度為18～22℃，即得滴丸。
本發明的實施例5馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌3小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將0.7％明膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例6馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌6小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將0.8％黃原膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例7馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌3小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將0.9％微晶纖維素放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑。
本發明的實施例8馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg按β-環糊精∶氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌6小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將0.3％魔芋膠、0.5％卡拉膠混勻，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得凝膠劑。
權利要求
1.一種美敏偽麻凝膠製劑，其特徵在於按照重量計算，它由馬來酸氯苯那敏10～25mg、鹽酸偽麻黃鹼200～400mg、氫溴酸右美沙芬50～150mg及適量基質製作成果凍或軟糖型凝膠狀口服製劑，其中基質可以是動物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學改性膠或復配膠。
2.按照權利要求1所述的美敏偽麻凝膠製劑，其特徵在於還可以將其製備成注射劑，包括注射液、粉針、凍乾粉針、分散片、軟膠囊劑、滴丸劑或緩釋製劑。
3.按照權利要求1或2所述的美敏偽麻凝膠製劑，其特徵在於它由馬來酸氯苯那敏20mg、鹽酸偽麻黃鹼300mg、氫溴酸右美沙芬100mg與β-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比例混合得到的基質製備成的凝膠製劑，呈半流體或固體凝膠狀。
4.如權利要求1～3中任意一項所述美敏偽麻凝膠製劑的製備方法，其特徵在於將馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬添加到製備好的基質中混合均勻，消毒後即得。
5.按照權利要求4所述的美敏偽麻凝膠製劑的製備方法，其特徵在於所述製劑中的凝膠劑這樣製備按β-環糊精氫溴酸右美沙芬為3∶1的重量比例稱取β-環糊精，將β-環糊精溶解在40℃恆溫水溶液中，加入氫溴酸右美沙芬，250r·min磁力攪拌1小時後，逐漸降到室溫，將形成的包合物混懸液在冰箱中靜置24小時，抽濾，棄去濾液，用蒸餾水洗滌抽乾後50℃低溫乾燥，得對乙醯基氨基酚包合物；將k-卡拉膠、ι-卡拉膠按1∶2的重量比例混合均勻，在攪拌條件下，將0.5％的混合基質放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質充分吸水溶脹，然後攪拌、加熱，過濾，過濾後在攪拌的情況下加入氫溴酸右美沙芬包合物、馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，乾燥，即得。
全文摘要
本發明是一種美敏偽麻凝膠製劑及其製備方法，它由馬來酸氯苯那敏、鹽酸偽麻黃鹼、氫溴酸右美沙芬及適量基質製作成果凍或軟糖型凝膠狀口服製劑，產品呈半流體或固體凝膠狀，與現有技術相比，本申請將本方製成深受兒童喜愛的果凍或軟糖型凝膠，小兒十分願意服用，減少了大人勸餵或者強制滴餵的麻煩、劑量準確、美味可口，對於控制小兒上呼吸道病毒感染、治療小兒的感冒作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊，本發明還提供了相關的製備方法。
文檔編號A61K9/48GK1634059SQ200410040848
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月11日 優先權日2004年10月11日
發明者於文勇 申請人:貴陽雲巖西創藥物科技開發有限公司