麻醉甦醒促進劑的製作方法

2023-06-13 10:48:56 2

專利名稱：：麻醉甦醒促進劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及促進從麻醉中甦醒的麻醉甦醒促進劑，特別涉及促進從圍手術期的麻醉中甦醒的麻醉甦醒促進劑。本發明進一步涉及通過給予該甦醒促進劑來管理、促進從麻醉中甦醒的方法。本發明還涉及酸中毒糾正劑，又涉及使血液pH保持接近於正常值的值、管理並促進從麻醉中甦醒的方法。
背景技術：
：在進行各種手術時，都需在麻醉下對患者進行手術，即，在圍手術期內、在使患者麻醉的情況下進行手術。這種情形下，手術時的麻醉大致分為全身麻醉和局部麻醉。全身麻醉是在實施較大的、複雜的手術時進行，全身麻醉有吸入麻醉(氣體麻醉)和靜脈麻醉。吸入麻醉中，使用乙醚、氟烷、恩氟烷、異氟烷、曱氧氟烷、七氟烷等吸入麻醉劑。吸入麻醉具有通常容易氣化，從肺部吸收、由肺部排洩的大的優點，其特徵在於麻醉的導入和從麻醉中甦醒快。但是，吸入麻醉(氣體麻醉)對呼吸、心血管系統的抑制作用(副作用)大。與此相對，靜脈麻醉是使用戊巴比妥、硫噴妥、美索比妥、丙泊酚等靜脈麻醉藥。靜脈麻醉藥具有通過靜脈內注射快速地到達目標器官(腦)、使意識消失的特徵，根據其種類，有短時間作用型、長時間作用型等各種種類，目前在日本主要採用持續給予型的靜脈麻醉藥丙泊酚，市場上銷售的有1。/。得普利麻得普利麻注射劑(AstraZeneca公司)、1°/0丙泊酚注射劑(丸石製藥^^司)等。曰本一直是以吸入麻醉為主，但目前，伴隨著持續型靜脈麻醉藥的普及，吸入麻醉的使用頻率有減少傾向，還可以將吸入麻醉和靜月永麻醉結合使用。在大型且複雜的手術中需在全身麻醉下實施手術，關於該麻醉，全身麻醉的持續和甦醒的控制較為困難，因此手術時除執刀的外科醫生之外，還需要由管理、控制接受手術的患者的麻醉狀態的、麻醉經驗豐富的麻醉科專業醫生參與到團隊中實施手術。但是，全身麻醉作用於中樞(腦)，通過使中樞功能低下來進行麻醉。腦是掌管全身代謝的重要的器官，因此，腦功能的低下導致全身代謝功能低下。因此，麻醉甦醒的延遲會抑制代謝功能的恢復，使自主呼吸的恢復延遲或組織和器官的功能低下持續，結果，產生機體防禦反應的延遲或免疫力下降，引發併發症的危險率增高。因此，在全身麻醉下完成目標手術後，優選迅速從麻醉中甦醒。實際上在醫療現場，患者發生甦醒延遲時，對ICU(重症監護病房)患者的護理花費大量時間和勞力，由此可以認為，給予麻醉結束後的迅速甦醒不僅可以減輕醫療現場工作人員的作業量，對於良好保持患者術後恢復過程也是非常重要的。但是，目前加快從麻醉中甦醒的方法是觀察手術時的手術實施動態、以及配合該動態對患者麻醉的深度(全身狀態)，通過給予速度來控制麻醉的維持，這依賴於麻醉科專業醫生的經驗，除此之外並無它法。專利文獻1:日本特開2004-149495
發明內容發明所要解決的課題本發明針對上述現狀，其課題在於提供關於術後從麻醉中的甦醒可以在無需依賴麻醉科專業醫生的經驗的情況下而促進甦醒的方法，以及其中所使用的麻醉甦醒促進劑。為解決上述課題，本發明人等進行了深入的研究，結果發現對於圍手術期(手術中)的患者，使用配合有碳酸氫根離子的圍手術期輸液時，與使用配合有乙酸離子或乳酸離子的圍手術期輸液的情形相比，從麻醉中的甦醒得到促進。解決課題的手段即，本發明的方案涉及(1)麻醉甦醒促進劑，其特徵在於含有碳酸氬根離子；(2)上述(l)的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於含有碳酸氫根離子作為電解質；(3)上述(1)或(2)的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於以作為碳酸氫根離子的碳酸氳鈉作為主要成分，進一步將其它的電解質、葡萄糖、胺基酸單獨或多種組合；更具體地說，本發明涉及(4)上述(l)、(2)或(3)的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於該麻醉甦醒促進劑是林格氏溶液的形式。本發明的其它方案涉及(5)酸中毒糾正劑，其特徵在於該糾正劑含有碳酸氫根離子；(6)上述(5)的酸中毒糾正劑，其特徵在於該糾正劑含有碳酸氫根離子作為電解質；(7)上述(5)或(6)的酸中毒糾正劑，其特徵在於以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分，進一步將其它電解質、葡萄糖、胺基酸單獨或者多種組合；更具體地說，涉及(8)上述(5)、(6)或(7)的酸中毒糾正劑，該糾正劑是林格氏溶液的形式。本發明的其它方案還涉及(9)管理、促進從麻醉中甦醒的方法，其特徵在於對圍手術期的麻醉患者給予上述(l)~(8)中任一項的麻醉甦醒促進劑或酸中毒糾正劑。發明效果本發明所提供的麻醉甦醒促進劑的根本是含有碳酸氫根離子，更具體地說，是含有作為電解質的、為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉作為主要成分的輸液，可以促進術後全身麻醉的早期甦醒。即，本發明所提供的含有作為電解質的、為碳酸氫根離子的碳酸氬鈉作為主要成分的輸液可以迅速糾正酸中毒，使血液pH保持正常值或接近正常值的值，由此可提高所給予的麻醉藥與蛋白的結合率，可以促進術後全身麻醉的早期甦醒。因此，不會抑制由於麻醉甦醒的延遲而導致的代謝功能的恢復，儘早恢復自主呼吸，保持組織和器官的功能，結果，可以避免由於機體防禦反應的延遲，免疫力低下等而導致的引發併發症的危險性。還可以減少由於患者的甦醒延遲導致的對ICU患者的護理等，由此可以減輕醫療現場中工作人員的作業量。並且，通過給予碳酸氫鹽林格氏溶液，可以進行以往依賴於麻醉科專業醫生的經驗的術後全身麻醉的甦醒，具有可確保不受麻醉科醫生經驗的左右的、穩定的全身麻醉的早期甦醒的優點。附圖簡述圖l是表示實施例6的結果的圖。實施發明的最佳方式如上所述，本發明所提供的麻醉甦醒促進劑或酸中毒糾正劑(以下簡稱為麻醉甦醒促進劑)，其特徵在於含有具有促進從麻醉中甦醒的作用的碳酸氫根離子。更具體地說，是以作為電解質的、碳酸氫根離子形式的碳酸氫鈉為主要成分，再將其它電解質、葡萄糖、氛基酸單獨或多種組合配合的製劑，優選為輸液，是林格氏溶液、維持液、起始液、脫水補充液或術後恢復液形式的麻醉甦醒促進劑，特別是林格氏溶液形式的麻醉甦醒促進劑。這種情形中，本發明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑如果是作為細胞外液補充液的林格氏溶液製劑的形式，則是配合有優選20~40mEq/L、更優選22~30mEq/L碳酸氬根離子濃度的輸液，同時，作為其它電解質，優選含有130~145mEq/L鈉離子、25mEq/L鉀離子、90~130mEq/L氯離子、2~5mEq/L《丐離子、0.5~2.5mEq/L鎂離子、07mEq/L檸檬酸離子和0-5g/L葡萄糖。本發明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑如果是維持液的形式，則是配合有優選15-30mEq/L、更優選18~25mEq/L碳酸氫根離子濃度的輸液，同時，作為其它電解質，優選含有30-40mEq/L鈉離子、15~25mEq/L鉀離子、30~40mEq/L氯離子、40~80g/L葡萄糖。本發明中提供的含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑如果是起始液、脫水補充液或術後恢復液的形式，則可以配合目標碳酸氫根離子濃度和各種電解質成分。具體來說，如果是起始液，則優選含有30~卯mEq/L鈉離子、3580mEq/L氯離子、20~30mEq/L碳酸氫根離子、25-40g/L葡萄糖。如果是脫水補充液，則優選含有60~90mEq/L鈉離子、20~30mEq/L鉀離子、05mEq/L鎂離子、45~70mEq/L氯離子、5~10mmol/L磷、20-50mEq/L碳酸氫根離子、1035g/L葡萄糖。如果是術後恢復液，則優選含有30mEq/L鈉離子、5~10mEq/L鉀離子、20-30mEq/L氯離子、10~20mEq/L碳酸氫根離子、30~50g/L葡萄糖。這些電解質成分可以根據需要沒有特別限制地使用。例如可以使用氯化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氬二鈉、葡糖酸鈉、甘油磷酸鈉、蘋果酸鈉、氯化鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、乳酸鉀、甘油磷酸鉀、蘋果酸鉀、氯化鈣、乳酸鈣、葡糖酸鈣、甘油磷酸鉤、磷酸氬鉀、蘋果酸鈣、氯化鎂，葡糖酸鎂、甘油特別優選的成分是氯化鈉、氯化鉀、氯化釣、氯化鎂、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、葡萄糖等。本發明所提供的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的輸液中，掌管細胞外液酸鹼平衡的重要的鹼——作為碳酸氫根離子供給源的碳酸氫鈉與鉤或鎂反應，產生不溶性的碳酸鉤或碳酸鎂沉澱，另外，如果將碳酸氬鈉水溶液放置或加熱，則釋放二氧化碳，pH升高，由此，在製劑方面難以獲得含有碳酸氫鈉離子的穩定製劑。因此，本發明的含有碳酸氫根離子的輸液可以是在使用時調製，或者是製成碳酸氬鈉溶液與電解質溶液雙劑的組合，或者是將它們填充在雙室容器中的製劑等，特別是製成單液形式，則從使用時的方便性考慮優選。本發明所提供的作為含有碳酸氳根離子的麻醉甦醒促進劑的輸液，其製劑穩定，通過給予圍手術期的患者，與其它的配合有乙酸的輸液或配合有乳酸的輸液相比，可以促進全身麻醉的早期甦醒。保存穩定性試驗中，即使空間部的二氧化碳濃度在保存前後也未見變化，沒有成分的分解或沉澱，較為穩定。本發明所提供的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的輸液優選給予圍手術期的麻醉患者，即，以圍手術期輸液的形式給予，由此可促進從麻醉中的甦醒。具體來說，在圍手術期輸液中，以林格氏溶液的形式給予時具體如下使用。即，對於實施了全身麻醉的患者，在手術時以細胞外液補充液一血液補充輸液的形式給予。術後適當給予該補充液，則可以使全身麻醉的早期甦醒得到促進。因此，從上述觀點看，作為另一種方案，本發明還可以通過對圍手術期的麻醉患者給予本發明的麻醉甦醒促進劑，管理並促進從麻醉中的甦醒。本發明人等的研究表明血液pH和甦醒時間存在相關關係。即，血液pH越低則甦醒時間越延遲。事實上，在使用人血清白蛋白進行的丙泊酚的蛋白結合率的研究中，pH越低則丙泊酚的蛋白結合率越低。由此顯示，血液pH低，則蛋白非結合型的丙泊酚比例增高，麻醉效果增強。因此，如果將低值的血液pH提高，則可以使麻醉劑的蛋白結合率提高，麻醉甦醒提前。本發明的麻醉甦醒促進劑的酸中毒糾正效果優異，因此，可以將血液pH保持正常值或接近正常值的值。結果麻醉甦醒提前。本發明的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的林格氏溶液在大鼠部分肝切除模型中與乳酸林格氏相比，可顯著加快甦醒，在STZ誘發糖尿病性酮症酸中毒模型中與乙酸林格氏比較，可顯著加快甦醒。碳酸氬鈉與乙酸鈉或乳酸鈉不同，不經由代謝即可以供給碳酸氫根離子，因此，即使在有代謝障礙或器官障礙的情況下也可以發揮石鹹化效果，與使用其它林格氏溶液的情形相比，可以使血液的pH保持高值。因此，本發明的麻醉甦醒促進劑通過在圍手術期(手術中)給予，可以使麻醉結束後從麻醉中的甦醒得到促進。實施例以下給出實施例，進一步詳細說明本發明。實施例1:保存穩定性製備碳酸氫根離子(HC(V)的濃度分別為20.0、22.5、25.0、27.5和30.0mEq/L的林才備氏溶液。即，按照下述表1的配比製備輸液製劑。將各配合成分溶解於水，製成10L(pH實測值8.0)，鼓入二氧化碳，調節至pH6.5，過濾後填充到500mL玻璃安瓿瓶中，將其在115。C下高壓蒸氣滅菌15分鐘，由此製備碳酸氫根離子(HC(V)濃度調節至20.0、22,5、25.0、27.5和30.0mEq/L的5種林格氏溶液。配合成分(g)碳酸氫衝艮離子濃度(mEq/L)20.022.525.027.530.0氯化鈉64.362.861.459.958.4氯化柙2.982.982.982.982.989tableseeoriginaldocumentpage10tableseeoriginaldocumentpage11實施例2:使用大鼠部分肝切除模型進行的甦醒時間的研究(短時間手[試驗方法]對於7周齡的SD系雄性大鼠，由留置在右頸靜脈的飼管、以20mL/kg/小時開始給予含有下述表4所示配方的本發明的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的林格氏溶液，給予開始30分鐘時，以45mg/kg/小時持續給予靜脈麻醉藥丙泊酚。開始給予麻醉的同時切開大鼠的腹部，切腹後15分鐘時，切除肝臟的約75。/。(左右外葉和左內葉)。開腹後30分鐘時，縫合腹部，結束手術和麻醉的給予。林格氏溶液的給予是至給予麻醉結束後30分鐘時，共給予90分鐘。對各給予組的由給予麻醉結束時至甦醒的為止時間進行比較。甦醒的定義是大鼠恢復正向反射，可以行走時。對照組是使用含有下述表4所示配方的乙酸林格氏溶液或乳酸林格氏溶液，進行同樣的試驗。各組的例lt如下。本發明的林格氏溶液給予組=29例乙酸林格氏溶液給予組=10例乳酸林格氏溶液給予組=19例關於各給予組，至甦醒為止的時間如下述表5所示。對於7周齡的SD系雄性大鼠，由留置在右頸靜脈的飼管、以20mL/kgAJ、時開始給予含有下述表4所示配方的本發明的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的林格氏溶液，與此同時，以45mg/kg/小時持續給予靜脈麻醉藥丙泊酚。開始給予的同時切開大鼠的腹部，切腹後30分鐘時，切除肝臟的約75%(左右外葉和左內葉)。開腹後60分鐘時，縫合腹部，結束手術。林格氏溶液和麻醉的給予是至手術結束後30分鐘時，共給予90分鐘。對各給予組的由給予麻醉結束時至甦醒的為止時間進行比較。甦醒的定義是大鼠恢復正向反射，可以行走時。對照組是使用含有下述表4所示配方的乙酸林格氏溶液或乳酸林格氏溶液，進行同樣的試驗。各組的例lt如下。本發明的林格氏溶液給予組=38例乙酸林格氏溶液給予組=20例乳酸林格氏溶液給予組=18例關於各給予組，將麻醉結束後2小時、3小時和4小時時的甦醒率和平均甦醒時間匯總於下述表6所示。表6tableseeoriginaldocumentpage13由表中所示的結果表明，關於麻醉結束後4小時內的甦醒率，本發明的作為麻醉甦醒促進劑的輸液一林格氏溶液的給予組中，與乳酸林格氏溶液給予組和乙酸林格氏溶液給予組相比，有升高的傾向。通過比較甦醒平均時間，則本發明的林格氏溶液給予組與乳酸林格氏溶液給予組相比，甦醒時間短(p0.05)。因此，可以理解本發明的麻醉甦醒促進劑所具有的麻醉甦醒促進效果的特性。實施例4:使用大鼠部分肝切除模型進行的血液麻醉劑濃度變化的研究(短時間手術)對於在試驗前一天開始絕食約16小時的SD系雄性大鼠(每組7隻)，由通過中心靜脈留置術插入的飼管、以20mL/kg/小時給予含有上述表4所示配方的、本發明的作為含有碳酸氫根離子的麻醉甦醒促進劑的林格氏溶液。給予開始30分鐘時，以45mg/kg/小時給予靜脈麻醉藥丙泊酚(1%得普利麻注射劑)，切開大鼠的腹部，在開始給予麻醉藥15分鐘時切除肝臟的約75%，切開腹部30分鐘時縫合腹部。麻醉藥的給予是手術中的30分鐘，林格氏溶液的給予至麻醉給予結束後30分鐘時，共給予90分鐘。在給予麻醉藥後15分鐘、麻醉藥給予結束之前、麻醉藥給予結束後5、30、60和90分鐘分別進行採血，離心，將得到的血漿用於麻醉藥濃度測定。對照組是使用含有上述表4所示配方的乙酸林格氏溶液或乳酸林格氏溶液，同樣進行試驗。各組的血漿中的麻醉藥(丙泊酚)濃度變化如下述表7(本發明的林格氏溶液)、表8(乙酸林格氏溶液)和表9(乳酸林格氏溶液)所示。製備50mM磷酸緩衝液，將其分別調節為pH7.0、7,2、7.4、7.6和7.8，向其中添加人血清白蛋白(以下稱為HAB),使濃度為40mg/mL。接著，將作為靜脈麻醉藥的丙泊酚溶解於曱醇中，將其添加到各磷酸緩沖液中，終濃度為5pg/mL,然後立即攪拌，在37。C下進行30分鐘的平衡。取1mL平衡後的溶液，轉移到七7卜7!;—YM-30中，進行離心，然後通過HPLC測定所得濾液中的游離型丙泊酚(蛋白非結合型丙泊酚)的濃度。tableseeoriginaldocumentpage17實施例6:使用鏈脲菌素(STZH秀髮大鼠糖尿病性酮症酸中毒模型進行的酸中毒與甦醒時間的關係的研究(之n將STZ溶解於0.1M檸檬酸緩沖液中，製備STZ水溶液，將其以100mg/kg/mL由尾靜脈給予大鼠。測定給予48小時後的血液氣體，確認酸中毒的發生。接著，作為被檢輸液，以20mL/kg/小時由中心靜脈留置術插入的飼管給予90分鐘的日本藥局方林格氏溶液，與此同時也給予90分鐘的靜脈麻醉藥丙泊酚(l。/。得普利麻注射劑)。計測由給予結束時至甦醒為止的時間。血液pH與甦醒所需時間的關係如圖1所示。由圖中的結果表明，關於至甦醒為止所需的時間，給予前酸中毒狀態越嚴重的個體則越可見該時間延長的傾向，可見甦醒時間與酸中毒成負的相關。由此顯示了麻醉後的甦醒與酸中毒有很大關係的可能性，快速糾正酸中毒對於麻醉後的甦醒發揮重要的作用。實施例7:使用STZ誘發大鼠糖尿病性酮症酸中毒模型進行的甦醒時間的研究(之2>~本發明與乙酸林格氏溶液的比較一p式一瞼方法]將STZ溶解於O.lM檸檬酸緩衝液中，製備STZ水溶液，將其以100mg/kg/mL由尾靜脈給予大鼠。測定給予48小時後的血液氣體，確認酸中毒，將大鼠分成三組(各組n=7~8)使每組血液pH幾乎相等。接著，作為被檢輸液，以20mL/kg/小時由中心靜脈留置術插入的飼管分別給予每組大鼠90分鐘的本發明碳酸氫鹽林格氏溶液、乙酸林格氏溶液或日本藥局方林格氏溶液(以下簡稱林格氏溶液)，與此同時也給予90分鐘的靜脈麻醉藥丙泊酚(l。/。得普利麻注射劑)。計測由給予結束時至甦醒為止的時間。至甦醒為止所需的時間如下。本發明的碳酸氫鹽林格氏組33.7士21.5分鐘乙酸林才各氏組63.4士21.0分鐘林格氏組53.6土21.5分鐘由該結果顯示，本發明的碳酸氬鹽林格氏組的麻醉甦醒最早，而乙酸林格氏組和林格氏組幾乎同等。本發明的碳酸氫鹽林格氏組的甦醒時間與乙酸林格氏組相比顯著提前(p0.05)。由以上結果顯示，糖尿病酮症酸中毒中，體內大量生成酮體，酮體的代謝與乙酸的代謝拮抗，因此，乙酸林格氏溶液無法充分發揮乙酸鈉的鹼化效果，無法充分獲得酸中毒的糾正效果，因此這對甦醒時間有影響。相對於此，已經確認本發明的碳酸氫鹽林格氏溶液可迅速糾正酸中毒，由此可以使麻醉甦醒提前。產業實用性如上所述，本發明是對圍手術期(手術中)的患者使用在作為血液代用品而補充的細胞外液補充液(林格氏溶液)中含有碳酸氫根離子的林格氏溶液，糾正酸中毒，促進麻醉的早期甦醒，該輸液的穩定性也良好，通過促進早期甦醒，可以恢復代謝功能，儘早恢復自主呼吸、保持組織和器官的功能，結果，可以避免由於機體防禦反應的延遲、免疫力低下等而導致的引發合併症的危險性。還可以減少由於患者的甦醒延遲而導致的ICU患者的護理等，可以減輕醫療現場中工作人員的作業量，因此在醫療上效果很大。權利要求1.麻醉甦醒促進劑，其特徵在於含有碳酸氫根離子。2.權利要求1的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於含有碳酸氫根離子作為電解質。3.權利要求1或2的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，進一步將其它的電解質、葡萄糖、胺基酸單獨或多種組合。4.權利要求l、2或3的麻醉甦醒促進劑，其特徵在於該麻醉甦醒促進劑是林格氏溶液的形式。5.酸中毒糾正劑，其特徵在於該糾正劑含有碳酸氫根離子。6.權利要求5的酸中毒糾正劑，其特徵在於該糾正劑含有碳酸氫根離子作為電解質。7.權利要求5或6的酸中毒糾正劑，其特徵在於以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，進一步將其它電解質、葡萄糖、胺基酸單獨或多種組合。8.權利要求5、6或7的酸中毒糾正劑，該糾正劑是林格氏溶液的形式。9.管理、促進從麻醉中甦醒的方法，其特徵在於對圍手術期的麻醉患者給予權利要求1~8中任一項的麻醉甦醒促進劑或酸中毒糾正劑。全文摘要本發明提供關於術後從麻醉中的甦醒可以在無需依賴麻醉科專業醫生的經驗的情況下而促進甦醒的方法、以及其中所使用的麻醉甦醒促進劑，該麻醉甦醒促進劑是含有具有促進麻醉甦醒的作用的碳酸氫根離子的製劑，具體來說，是採取輸液形式的麻醉甦醒促進劑，以及管理、促進麻醉甦醒的方法，該方法包含給予該麻醉甦醒促進劑，該麻醉甦醒促進劑以及酸中毒糾正劑的特徵在於優選以作為碳酸氫根離子的碳酸氫鈉為主要成分，再將其它電解質、葡萄糖、胺基酸單獨或多種組合。文檔編號A61K47/18GK101355953SQ20068005054公開日2009年1月28日申請日期2006年5月29日優先權日2005年11月8日發明者佐藤和紀,小川隆,森砂織,神山哲哉申請人:味之素株式會社