塗覆藥物顆粒的方法

2023-06-13 14:57:26 1

專利名稱：塗覆藥物顆粒的方法
技術領域：
公開了一種用液體塗料塗覆藥物顆粒的方法。塗層可以為顆粒提供有用的特性，例如提供防潮劑、改善穩定性、提高潤溼性、提高分散作用、流動性和流化性、增加或延遲藥物活性成分的釋放、掩蓋異味、掩蓋氣味和使顆粒著色。
背景技術：
目前銷售的相當數量的處方藥和非處方藥均具有表面塗層來增加產品的價值。塗覆技術在本行業中是已知的，例如用於給予一些重要的特性，如掩蓋異味、增強穩定性和控制釋放活性物；其中可以隨時間的推移提高、延遲或保持釋放的速度以延長釋放。
例如，藥物向靶器官或反應位的釋放速度對於獲得希望的結果經常是非常重要的。一次消化或注射太多的藥物以便維持濃度可能導致浪費材料或導致毒副作用。藥物的塗層可以幫助減少這些問題，保證穩定性，延長反應成分的保存期。此外，塗覆是一種掩蓋顆粒藥物的味道或氣味的有效途徑，以使產品更美味可口，這通過提供可咀嚼的或口服藥物的懸浮製劑來增加病人在服藥時的依從性，特別是對小兒科病人或老年病人。
在傳統幹法塗覆系統中，用於塗覆的基質局限於相對較大的顆粒(片劑、丸劑和顆粒劑，它們均大大超過200μm)。這些方法的實例包括沃斯特型或其他流化床技術和蒸盤塗覆。由於這些方法不能有效的用於離散藥物晶體(一般小於200μm，大多數為1-80μm)，因此需要一種新的技術來提供藥物片劑和顆粒塗層的功效，但是是初級藥物顆粒規模。傳統的片劑、丸劑和顆粒劑塗覆方法在一些情況下會有質量和生產加工問題，例如塗覆的產品不能被均勻的塗覆(或塗層破裂)，導致藥物顆粒顯示出不希望的釋放曲線，腸用產品的保護性差，在生物利用度方面不一致，有異味，有刺鼻的氣味，成分相互作用，和產品穩定性差。傳統溼法塗覆工藝更加受到限制，其中待塗覆的材料需要在其最早浸入或分散的溶劑中的溶解度很差以便實現塗覆。這就需要進行溶劑處理，固/液分離和乾燥操作，回收效率低下，產生活性成分以及溶劑和塗覆劑浪費。傳統的塗覆技術的綜述可以參見Gibbs等的Int.J.Food Sci.Nutr.50，213-224(1999)。也可以參見「AqueousPharmaceutical Coating for Pharmaceutical Dosage Forms」，James W.McGinty編，(第二版)1997，287-326的第八章「Processing andEquipment Considerations for Aqueous Coatings」，A.M.Mehta。
美國專利3241520和3253944公開了一種顆粒的塗覆方法，其中將相對較大的丸劑、微粒和顆粒懸浮在空氣流中，同時將液體形式的塗覆材料與顆粒混合。
一種用於塗覆小的固體顆粒材料的裝置和方法描述在1997年3月6日出版的專利申請WO97/07879中，其轉讓給了E.I.du Pont deNemours and Company。這一方法包括將含有塗覆材料的液體組合物計量到流量限制器(flow restrictor)中，其中液體組合物可以是溶液，漿或熔融物，在計量液體組合物的同時將氣流注射通過該流量限制器，以便在流量限制器的出口造成紊流區域，由此使該液體組合物霧化。在注射通過流量限制器前任選將氣流加熱。在計量液體組合物和射入加熱的氣體的同時將固體顆粒加入到紊流區域，從而將固體顆粒與霧化的液體組合物混合。在紊流區域混合霧化的塗覆組合物和顆粒將立刻使固體顆粒被塗上塗覆材料，其中塗覆的顆粒從設備中以乾燥狀態出現。
E.I.du Pont de Nemours and Company的WO97/07676公開了關於WO97/07879的設備，以及該設備在塗覆作物保護用固體顆粒的方法中的應用，塗層是水不溶性的，塗覆程度以重量百分比表示。
2002年6月19日提交的申請人和受讓人的共同未決申請10/174687公開了通過公開在WO97/07879中的方法，用液體塗料幹法塗覆最大直徑為0.5mm到20.0mm的食品顆粒的方法。最終的塗覆食品顆粒的含水量與未塗覆的食品顆粒的含水量基本上相同。還公開了用液體塗料包封(encapsulate)尺寸範圍是5微米到5毫米的凍結液體顆粒的方法。
申請人和受讓人的共同未決的實用新型專利申請，代理人卷號為CL2101，CL2148，CL2149，CL2150和PTI sp1255，公開了關於本申請的主題，在此特別引入作為參考。
在製藥工業中需要一種塗覆藥物顆粒的經濟有效的方法，其方式使得單獨的藥物顆粒有獨立的時間釋放特性，表面外觀增加變移性，流動性和可潤溼性，延長的保質期和增強的穩定性，防潮，並具有令人愉快的味道和氣味特性。本發明解決了這些需求。
發明概述本發明涉及一種用液體塗覆藥物顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過上述流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；和(c)在步驟(a)和(b)的同時將藥物顆粒加入到所述紊流區域，在此藥物顆粒與霧化的塗覆液體混合，得到塗覆的藥物顆粒。
在相關的第二個實施方案中，本發明還涉及一種用液體塗覆藥物顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物顆粒的塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過上述流量限制器和，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流和霧化的塗覆液體的紊流，其中氣流任選被加熱；其中，藥物顆粒與霧化的塗覆液體在紊流區域中混合，得到塗覆的藥物顆粒。
在另外的實施方案中，本發明的這些方法還包括使用相同或不同的塗覆液體，以連續、間歇的方式重複塗覆過程，以便使得藥物顆粒多次通過塗覆設備。
本發明還涉及用含有藥物活性成分的液體塗覆載體顆粒的相關方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物活性成分的塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；和(c)在步驟(a)和(b)的同時將載體顆粒加入到紊流區域，其中，載體顆粒與霧化的塗覆液體在紊流區域中混合，得到塗覆藥物活性成分的載體顆粒。
本發明還涉及用含有藥物活性成分的液體塗覆載體顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物活性成分的塗覆液體計量到流量限制器中，其中所述液體還含有待塗覆的載體顆粒；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；其中，待塗覆的載體顆粒與霧化的塗覆液體在所述紊流區域中混合，得到塗覆藥物活性成分的載體顆粒。
本發明的方法可以用來塗覆任何一種固體顆粒形式的藥物，或者用液體藥物活性成分塗覆任何一種固體載體顆粒，其中為公開目的，如申請人所用，可以認為所述藥物包括營養藥，維生素，補充劑，礦物質，酶，益生菌，支氣管擴張藥，合成代謝的甾族化合物，回蘇劑，止痛劑，蛋白質，肽，抗體，疫苗，麻醉劑，抗酸劑，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗生素，抗凝血劑，anticolonergics，抗驚厥劑，抗抑鬱劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗組織胺藥，抗激素藥，抗高血壓藥，消炎藥，抗毒蕈鹼藥，抗黴菌劑，抗瘤劑，治肥胖藥，抗原生動物劑，抗精神病藥物，解痙藥，抗血栓藥，抗甲狀腺藥物，鎮咳藥，抗病毒藥，抗焦慮藥，收斂劑，β-腎上腺素受體能阻斷劑，膽酸，解支氣管痙攣藥，鈣通道阻滯劑，強心苷，避孕藥，皮質類固醇，診斷劑，助消化劑，利尿劑，多巴胺能藥，電解劑，催吐藥，止血劑，激素，激素替代治療藥，安眠劑，降血糖藥，免疫抑制劑，陽萎藥，緩瀉劑，類脂調節劑，肌肉鬆弛劑，疼痛緩解劑，副交感神經阻滯藥(parasympathicolytic)，擬副交感神經藥(parasympathicomimetics)，前列腺素，精神興奮劑，鎮靜藥，性甾族化合物，解痙劑，磺胺類藥劑，抗交感神經藥，擬交感神經藥，擬交感神經藥，擬甲狀腺藥(thyreomimetic)，甲亢治療藥(thyreostaticdrug)，血管舒張藥和黃嘌呤。
本發明還可用於以含有一種以上藥物活性成分的液體來塗覆藥物顆粒，所述藥物顆粒含有兩種或多種不同藥物的混合物，或藥物和賦形劑的混合物，或其他可以添加到藥物中或添加到待塗覆載體顆粒中的成分。
由本發明方法配製的藥物產品適合通過各種給藥途徑應用於哺乳動物，所述途徑包括例如口服給藥、吸入給藥、經皮給藥、胃腸外給藥、含服給藥、鼻腔給藥、陰道內給藥，直腸給藥、舌下給藥、眼睛內給藥、牙周給藥、植入或局部給藥。
本發明可使用任意多種的液體塗料來實施，這些塗料的實例包括澱粉、明膠、天然色素、合成色素、糖、纖維素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蠟、脂肪、蠟、磷脂、蟲膠、調味劑、防潮物、口味掩蓋劑、氣味掩蓋劑、存儲期延長劑、脂質、蛋白質、纖維素衍生物、海藻酸鹽、殼聚糖、表面活性劑或其他潤溼劑、碳水化合物、天然或合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，聚乳酸(PLA)，聚交酯共聚甘油酯(PLGA)，礦物，或含有藥物活性成分的液體。
本發明還包括用本發明方法製備的塗覆的藥物顆粒。
本發明還涉及含有藥物顆粒的組合物，這些藥物顆粒的尺寸大於約100nm但小於約100μm，它們被表面活性劑所塗覆，其中塗覆的顆粒表現出改善的溶解度。在優選的方面，在組合物中的顆粒被表面活性劑塗覆，塗覆材料佔塗覆的顆粒的組合物最終重量的約0.1重量％到約30重量％。特別優選的組合物包含大小為約0.5μm到約25μm，或約1μm到約15μm，並被約1％到約30％，或約1％到約20％的表面活性劑塗覆的顆粒，其表現出的溶解速度增加至少約10％，或者更優選約200％。
還包括在本發明這一方面中的是尺寸為100nm到100μm的布洛芬顆粒，它們已經被表面活性劑所塗覆，其中所述顆粒具有增強的溶解速度，特別是表面活性劑是Poloxamer或十二烷基硫酸鈉(SLS)的情況下。


圖1是本發明設備的一部分的示意圖。
圖2是圖1設備的一部分的局部放大截面圖。
圖3是上述設備的一個備選結構。
圖4顯示的是未塗覆的和用乙基纖維素塗覆的布洛芬顆粒的掃描電鏡(SEM)圖。
圖5顯示的是包含未塗覆的布洛芬和塗覆(乙基纖維素)的布洛芬的片劑在pH7.2的緩衝溶液中的溶解曲線(pH7.2)。
圖6顯示的是未塗覆的和塗覆(EudragitEPO)的咖啡因顆粒的掃描電鏡(SEM)圖。
圖7顯示的是飛行時間-二次離子質譜儀(ToF-SIMS)得到的塗覆Eudragit EPO的咖啡因顆粒的二次離子圖。
圖8顯示的是包含由未塗覆的和塗覆(EudragitEPO)的咖啡因顆粒得到的咖啡困的片劑的溶解曲線。
圖9顯示的是未塗覆的和塗覆(乙基纖維素)的氯化鈉顆粒的掃描電鏡(SEM)圖。
圖10顯示的是飛行時間-二次離子質譜儀(ToF-SIMS)得到的塗覆乙基纖維素的氯化鈉的二次離子圖。
圖11顯示的是未塗覆的和塗覆(乙基纖維素)的氯化鈉顆粒在水中的導電率曲線。
圖12顯示的是未塗覆的和塗覆(Poloxamer188)的布洛芬顆粒的掃描電鏡(SEM)圖。
圖13顯示的是包含未塗覆的布洛芬和塗覆(Poloxamer188)的布洛芬的片劑的溶解曲線(pH5.8)。
圖14顯示的是包含未塗覆的布洛芬和塗覆(Poloxamer188)的布洛芬的片劑的溶解曲線(0.1N HCl)。
發明詳述本文中提及的所有專利、專利申請和出版物都全文引入作為參考。
在本公開文本的上下文中，下列術語的含義如下。
這裡所用術語「塗覆」是指至少一種液體塗料在某種程度上粘著、吸附、負載和/或合併於固體顆粒之上和/或之內。這一液體可以保持液態，或者被冷卻而固化或蒸發，從而留下其溶質成為固體塗層殘餘物。在藥物顆粒上的塗覆材料可以是任何厚度的；在顆粒的表面上它不必是均勻的，也不必塗覆整個顆粒表面。其中所用的術語塗覆包括包封的概念，但不是說塗覆的顆粒就是包封的顆粒。
本文中所用的術語「粒徑」指的是被塗覆的顆粒的最長直徑或最長軸。貫穿全文，字母「d」或「D」表示顆粒的直徑。
在第一方面，本發明提供了一種用液體塗覆顆粒來製備藥物顆粒的方法，該方法包括以下步驟將塗覆液體計量到流量限制器中，並同時將氣流注射通過上述流量限制器，以便霧化塗覆液體。當氣流通過流量限制器的限制區域時，形成紊流區域。將顆粒加入到該紊流區域中，其中顆粒與霧化的塗覆液體在紊流區域中混合，並立刻被塗覆和乾燥，由此得到塗覆的顆粒。顆粒可以包括藥物顆粒或載體顆粒。在塗覆載體顆粒的情況下，塗覆液體含有藥物活性成分。在本文中術語「載體」顆粒是指本身不是藥物的顆粒。
在相關的第二方面，本發明還提供上述塗覆方法的一個備選實施方案，以便用液體來塗覆顆粒。該方法的這方面需要在將塗覆液體計量到用來進行本發明方法的設備中之前，混合待塗覆的顆粒和塗覆液體。特別的，這方面包括以下步驟將包含待塗覆顆粒的塗覆液體計量到流量限制器中；將氣流注射通過上述流量限制器，以便在氣流流出流量限制器的限制區域時形成氣流的紊流，由此霧化塗覆液體；在紊流區域中顆粒和霧化的塗覆液體混合，得到乾燥的塗覆的藥物顆粒。在這一方面，待塗覆的顆粒可以是藥物顆粒或載體顆粒，在後一種情況下，塗覆液體含有藥物活性成分。
因此，本發明的方法不象流化床方法，在流化床方法中，待塗覆顆粒在流化床中進行再循環以保證在處理容器中的長的停留時間，以得到充分的塗覆，而本發明的方法不需要這種再循環，或者在方法的乾燥階段使顆粒更長地暴露於塗覆液體。本發明方法與現有技術的區別在於顆粒在發生塗覆的區域的停留時間非常短。
在其它方面，上述方法還包括以間歇方式重複塗覆過程至少一次，其中塗覆材料可以相同或不同。這樣，顆粒例如可以塗覆一系列的塗覆材料，塗覆材料可以是相同的液體或各種材料的不同組合，如丙烯酸基聚合物，藥物液體，色素，糖和其他調味料等等，由此為塗覆的顆粒賦予防潮劑，味道掩蓋劑，氣味掩蓋劑和保質期延長劑等等的獨特組合。這樣施用的多層塗層可以獲得特別定製的藥物顆粒，其具有希望的顏色、味道掩蓋性、溶解度、溼潤性、分散特性和保質期；每一種塗層均能保持其原本的完整性和功能，因為在所述方法的第一方面中，施用到乾燥的藥物顆粒上的隨後各層只有最低限度的「混合」。
本方法的一個特別有益方面是，顆粒可以採用間歇方式方便且連續地進行塗覆，使得本方法可以產生具有控制厚度的塗覆材料的藥物顆粒。據信，連續塗覆有若干塗覆材料的薄層的顆粒的特性不同於將相同總量的塗覆材料通過一次性施用而塗覆的顆粒。
能夠控制施用到顆粒上的塗層的厚度具有其他的潛在優勢。例如，當目標是掩蓋顆粒的味道或顆粒的穩定性時，經常有利的是能對顆粒施用最大量的塗覆材料，並且連續的多次的間歇式施用是完成這一目標的有效方法。反之，經常有利的是施用表面改性塗覆材料，使得表面改性材料佔全部藥物顆粒的重量百分比減到最低。例如，在某些情況下，據信，塗覆材料對於藥物活性物的效能或穩定性有不利影響。在塗覆材料用於實現對顆粒的表面改性，從而例如增加顆粒的溶解度，釋放速度，溼潤性，流動性，流化性，限制結塊作用等等時，這尤其顯著。在這些情況下，目標是使用最少量的塗覆材料來達到所希望的效果，從而使塗覆劑對藥物活性物的任何潛在負面影響最小化。本申請的方法出於多種原因而特別適用於這些情況。本發明方法在紊流區域將霧化的液體施用到顆粒表面，其中實現了基本上均勻的、瞬間分散和顆粒乾燥。這樣，最終的塗覆的顆粒的物理特性不同於常規藥物塗覆方法，常規方法僅僅是簡單的混合，並隨後乾燥塗覆材料和顆粒，例如使用溼法成粒法和流化床成粒法。在流化床塗覆的產品中，最終產品的物理形式經常和簡單幹燥的粒狀產品相似，其實際上是乾燥的塗料顆粒和藥物活性顆粒的混合物。與此不同的是，本申請的塗覆的組合物被認為是由小心塗覆的藥物顆粒組成，其中塗覆材料粘附在顆粒上。
本發明方法還有若干其他的潛在優勢。申請人確信，本發明的方法在大規模生產時比現有的藥物塗覆方法有更高的成本效率，現有的方法通常依賴噴霧乾燥，噴霧冷卻，渦流塗覆，擠出，流化床，噴霧平底塗覆，或者凝聚技術。尤其在本發明的第一個方面，整體的藥物質量比傳統工藝得到了改善，因為這是一個幹法塗覆過程，其中液體塗覆和乾燥階段同時發生在藥物顆粒經過本發明的裝置之時。在該過程中，單獨的顆粒暴露於塗覆劑僅僅數十到數百毫秒的時間，而在傳統工藝中，測定的暴露時間為幾分鐘到幾小時。縮短了液體在顆粒上的停留時間，使得在塗覆過程中由於暴露於液體而導致的被微生物汙染和其他退化的機會減少。因此，在申請人的方法中，被塗覆顆粒的塗覆速度和塗覆過程中停留時間的效率都具有重大意義。通過本方法塗覆的藥物顆粒的整體藥物質量也被大大改善，在整個過程中在大多數情況下均觀察到保留了其形態、結構完整性和顆粒尺寸。
靈活性是本發明設備和方法的操作中所固有的，並且使得可以生產具有受控和獨特特性的塗覆的藥物顆粒。例如，可以很容易地改變塗覆液體的濃度值，固體顆粒進料和液體進料的流動速度，液體進料和固體進料的比率，以及氣流溫度和速度，以生產出具有特別希望的特性的塗覆的藥物顆粒。
任何具有成為顆粒的結構完整性的顆粒都能用本發明方法進行塗覆。這種顆粒的例子包括，但不被限制，維生素，補充劑，礦物質，酶，蛋白質，肽，抗體，疫苗，益生菌，支氣管擴張藥，合成代謝的甾族化合物，回蘇劑，止痛劑，麻醉劑，抗酸劑，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗生素，抗凝血劑，anticolonergics，抗驚厥劑，抗抑鬱劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗組織胺藥，抗激素藥，抗高血壓藥，消炎藥，抗毒蕈鹼藥，抗黴菌劑，抗瘤劑，治肥胖藥，抗原生動物劑，抗精神病藥物，解痙藥，抗血栓藥，抗甲狀腺藥物，鎮咳藥，抗病毒藥，抗焦慮藥，收斂劑，β-腎上腺素受體能阻斷劑，膽酸，解支氣管痙攣藥，鈣通道阻滯劑，強心苷，避孕藥，皮質類固醇，診斷劑，助消化劑，利尿劑，多巴胺能藥，電解劑，催吐藥，止血劑，激素，激素替代治療藥，安眠劑，降血糖藥，免疫抑制劑，陽萎藥，緩瀉劑，類脂調節劑，肌肉鬆弛劑，疼痛緩解劑，副交感神經阻滯藥，擬副交感神經藥，前列腺素，精神興奮劑，鎮靜藥，性甾族化合物，解痙劑，磺胺類藥劑，抗交感神經藥，擬交感神經藥，擬交感神經藥，擬甲狀腺藥，甲亢治療藥，血管舒張藥和黃嘌呤。而且，在用含有藥物活性成分的液體來塗覆惰性或載體顆粒的情況下，適用於特定患者和給藥途徑的任何顆粒都可以使用。在許多情況下，例如乳糖或其他碳水化合物顆粒，和二氧化鈦或二氧化矽顆粒，例如都適合用於本發明的方法來得到用於吸入或攝取的藥物顆粒。對於術語惰性或載體顆粒，申請人指的是不包含藥物活性材料的任何物質，其可以安全地用於塗覆的藥物的預期的給藥途徑中。
本發明的顆粒還可以包括兩種或多種不同藥物化合物的混合物，或藥物化合物與賦形劑，載體和其他製劑物質的混合物。聯合治療在簡化疾病治療以及使新藥物產品可防禦方面正引起巨大的興趣。塗覆裝置可以以使多種藥物形成單個顆粒(離散的塗覆的顆粒，或作為凝聚顆粒)的方式來使用。對於離散的塗覆的顆粒，例如，靜脈竇/流行性感冒的治療可以如下製備，將對乙醯氨基酚顆粒的固體流進料到塗覆裝置中，同時進料偽麻黃鹼溶液的液體流。這樣就可得到一種核殼結構的單獨的離散藥物顆粒，其中偽麻黃鹼塗覆在對乙醯氨基酚藥物晶體的表面上。這一顆粒可以通過加入氣味掩蓋性聚合物/香料材料和/或持續釋放聚合物(例如Eudragit)來進一步保護。
對於聯合治療的凝聚顆粒，例如，可以將對乙醯氨基酚的單獨顆粒作為固體流進料到塗覆裝置中。同時，可以將偽麻黃鹼作為漿料進料到塗覆裝置的液體進料流中。偽麻黃鹼晶體可以製成在適當溶劑中的漿料，也可以含有粘合劑(例如羥丙基甲基纖維素)。粘合劑可以將偽麻黃鹼晶體固定於對乙醯氨基酚藥物晶體的外表面。其它的塗覆處理也是可行的，用於例如味道掩蓋，緩釋控制，定向遞送等。
本發明的顆粒是商購得到的，或者可以應用傳統的合成和制粒技術來生產並加工成想要的尺寸和特性。適用於本發明方法的顆粒的一般尺寸為約5nm到約15mm；儘管優選的尺寸範圍是由顆粒的使用用途來決定的。而且，所選顆粒的物理特性是由在方法中想要達到的塗覆類型來決定的。例如，如果希望用塗覆材料浸漬顆粒，則可以選擇多孔的顆粒。例如，可以選擇藥物的固態結晶顆粒(處於理想的尺寸範圍內)，用表面改性劑或味道掩蓋劑塗覆。對於本領域人員顯而易見的是，例如，惰性載體顆粒如二氧化矽或二氧化鈦可以使用本發明的方法用含有藥物活性成分的液體塗料來塗覆。這樣，惰性或載體顆粒可以在配製有用藥物時用作顆粒遞送助劑。對於藥物遞送領域的技術人員來說，顯然本發明的方法能夠進行定製，使很多形式或類型的固體顆粒適合被很多形式的液體材料塗覆，得到適合作為藥物使用的最終的塗覆產品。
結晶和研磨是目前用於生產藥物化合物的兩種方法，在這方面，申請人將以下的共同轉讓的專利申請在此引入作為參考，這些專利申請涉及的是生產各種尺寸和純度的藥物顆粒的方法2002年5月提交的實用新型專利申請，美國申請號為PCT/US02/16159，題目為高壓介質研磨；2002年10月17日提交的實用新型專利申請，美國申請號為10/272764，題目為轉-定子混合器結晶方法和裝置；2001年12月14日提交的實用新型專利申請，代理人卷號為CL1980，美國申請號為10/320245，題目為用於結晶的方法和裝置；和2002年4月2日提交的實用新型專利申請，美國申請號為10/405436，題目為生長晶體的裝置和方法。
很多液體塗料均可用於本發明的方法。在本發明的上下文中，術語「液體」是指塗覆材料在應用於顆粒時的狀態。在顆粒處於用於遞送的溫度或其他條件下的時候，最終的塗覆的顆粒可以含有處於固態或液態的塗覆材料。塗覆材料包括澱粉、明膠、天然色素、合成色素、糖、纖維素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蠟、蟲膠、調味劑、防潮劑、香料掩蓋劑、氣味掩蓋劑、疏水性或親水性試劑、保質期延長劑、脂質、蛋白質或礦物質。具體的塗料成分可以包括，例如乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、Aquateric、EudragitTM(包括任何商品級或製劑)、丙烯酸塗料、SureleaseTM、泡泡糖香料、櫻桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、鄰苯二甲酸乙酸纖維素。此外，下述物質含有適合某些應用的塗覆材料，包括作為稀釋劑的乳糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸二鈣、澱粉、葡萄糖、蔗糖；和作為崩解劑的交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、澱粉；和作為膠粘劑的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚烯吡酮、甲基纖維素；和作為助流劑/潤滑劑的二氧化矽、硬脂酸、水凝膠、單糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性劑、糖醇、多元醇、助流劑、粒間作用力控制劑、硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂醯富馬酸鈉；和作為表面活性劑的Tween 80、聚山梨醇酯、聚乙二醇400、Poloxamer、乙二醇3350、月桂基硫酸鈉(SLS)、卵磷脂、油酸、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor EL、CremophorRH、硬脂酸聚氧乙烯酯、脫水山梨醇脂肪酸酯；和作為塗料成分的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、色素、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋精、癸二酸二丁酯和聚甲基丙烯酸酯。
而且，塗料可以是一種或多種化合物的分散體。例如，塗料分散體可包含聚合物如乙基纖維素和增塑劑如作為抗粘劑(antitackifier)加入的溶解於適當溶劑中的檸檬酸三乙酯和滑石粉。可用於該方法的溶劑包括例如水、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、異丙醇、乙酸甲酯、正丙醇、酮、甲苯和二氯甲烷。分散體在本文中定義為一種兩相體系，其中一個相由分布於主體物質中的細散微粒(通常處於膠體粒度範圍)組成，顆粒是分散相或內相，而主體物質是連續相或外相。在自然條件下，分布很少是均勻的，但在受控條件下，可通過加入潤溼劑或分散劑(表面活性劑)比如脂肪酸增大均勻性。分散體的實例包括液體/液體(乳液)和固體/液體(油漆)。
在藥物活性物作為塗覆劑液體/溶液/漿料/分散體或乳液中的一種成分的方面，選擇來進行塗覆的顆粒可以是多孔或無孔性質的藥物顆粒或惰性載體顆粒。這方面的一個例子可以是吸入藥物化合物的乾粉遞送領域。例如，可以向塗覆裝置中進料2微米的乳糖載體顆粒的固體流，以及沙丁胺醇(哮喘藥)溶液的液體流。乳糖核心顆粒可以被塗覆成直徑最高為3微米(比方說)，其中塗覆的殼含有活性沙丁胺醇藥物。這一概念可以使可吸入的乾粉藥物化合物的標準設計(或配製)成為可能，其中所述標準中用於所述應用的顆粒尺寸為1到5微米。除此以外，在乳糖賦形劑載體顆粒上的活性藥物殼塗層可以進一步被塗覆表面改性劑如聚乳酸，以便賦予其改善的在吸入裝置中的解聚集性和/或遞送到肺的藥物的受控釋放特性。
據信，本發明的方法具有使其特別適用於製備吸入式藥物的方面。例如，本發明的方法可用於改性1到5微米的可吸入顆粒的表面，從而使這種顆粒能夠更容易地被乾粉分散，結果提高了可吸入的部分。可以更進一步改善為了得到懸浮液狀計量吸入器(MDI)產品加工和填充時的流動性。而且，本方法適合實現表面活性劑(如油酸或大豆卵磷脂)在可吸入粉末上的緊密混合。
另一方面，本發明包括用本發明方法製備的塗覆的藥物顆粒。
用於實施本發明方法的裝置概括描述在共同擁有的PCT申請WO97/07879中。本發明裝置概括顯示在圖1中的10。
本發明所用的裝置包含第一腔，在圖1和圖2中以12表示。流量限制器14位於第一腔的一端。流量限制器一般位於第一腔的下遊端，如圖1和2所示。流量限制器14有一個輸出端14a，如圖2的詳細視圖所示。儘管流量限制器顯示成與第一腔不同的單元，但是根據需要也可以將其形成為一個整體。本發明的流量限制器可以有各種構造，只要其能夠用來限制流動，並由此增加流過它的液體的壓力。一般，本發明的流量限制器是一個噴嘴。
如圖1和2所示，第一(或液體)進入管16與第一腔流體連通，用於計量進入腔內的液體組合物。液體進入管16計量進入第一腔12的液體組合物，在流量限制器14出口中，優選沿著流量限制器軸向長度觀看時在流量限制器的中心。如圖1所示，通過計量泵18從裝有液體組合物的儲存容器20中將液體組合物計量通過液體進入管16。
液體塗覆組合物可以是溶液、漿料、分散體、乳液或熔融物。熔融物指的是處於或高於其熔點但低於其沸點的溫度的任何物質。在這些情況的任何一種中，液體組合物均可以包括塗覆材料以外的各成分。應注意的是，在液體組合物是熔融物時，儲存容器20必須被加熱到液體組合物熔化溫度以上，以便使液體組合物保持熔融物形式。
所公開的用於塗覆顆粒的裝置還包括第二(或氣體)進入管22，其與第一腔流體連通，如圖1和2所示。一般，氣體進入管應與在流量限制器上遊的第一腔流體連通。氣體進入管22將第一氣流注射通過流量限制器以在流量限制器的出口形成紊流區，在本文中稱為紊流區。紊流使液體組合物受到剪切力，使液體組合物霧化。
第一氣流應具有的滯止壓力足夠使氣體在進入流量限制器之前加速到至少是音速的一半，或更高，從而保證在流量限制器的出口形成有足夠密度的紊流區。對於特殊的氣流例如空氣或氮氣，音速取決於氣流的溫度。這由音速C的等式表示C=kgRT]]>其中k＝氣體的熱容比g＝重力加速度R＝通用氣體常數
T＝氣體的絕對溫度因此，第一氣流的加速度取決於氣流的溫度。
如上所述，加壓的氣體引起液體組合物的霧化。在液體進入管中的液體組合物需要足夠的壓力來克服氣流的系統壓力。優選液體進入管在紊流區域之前具有延伸的軸向長度。如果液體進入管太短，則流量限制器被堵塞。
用於舉例說明本發明的裝置也包括位於第二進入管中，在流量限制器上遊的裝置，用於在注射通過流量限制器前將第一氣流任選加熱。優選加熱裝置包含加熱器24，如圖1所示。另一選擇，加熱裝置可以包含熱交換器，電阻加熱器，電加熱器，或各種類型的加熱器。加熱器24位於第二進入管22中。如圖1所示，泵26將第一氣流傳送經過加熱器24並進入第一腔12。當熔融物用作塗覆材料時，氣流應被加熱到熔融物的熔化溫度左右的溫度，以便保持液體熔融物為液體(即熔融)形式。在使用熔融物時，有益的是在注射之前為輸送熔融物的第一進入管提供額外的熱量，以便防止管被堵塞。
在本方法的第一方面，本發明的裝置進一步包括進料鬥28，如圖1和2所示。進料鬥28將顆粒加入到紊流區域。優選流量限制器的出口端位於第一腔中，在進料鬥之下沿著進料鬥的中心線。這保證了顆粒被直接加入到紊流區。這是很重要的，因為如上所述，紊流使得液體組合物受到剪切力，使液體組合物霧化。通過提供最易於加入顆粒的構造，這也增加了可操作性。另外，剪切力使霧化的液體組合物與顆粒分散並混合，這使顆粒被塗覆。如圖1箭頭29所示，進料鬥28可以從儲存容器30直接進料。本發明的進料鬥可以包括一個計量裝置，用於將與液體餵料成特定比例的顆粒從入口管16精確地計量加入紊流區。這種計量建立了顆粒上的塗料水平。典型地，本發明的進料鬥與大氣相通。當使用熔融物時，優選的是顆粒處於環境溫度，因為這有利於開始時處於更高溫度的熔融物在紊流區塗布顆粒之後使熔融物固化。本方法的第二方面，在顆粒遞送進含有塗覆材料的塗覆裝置時，不使用進料鬥28並將其密封在裝置之外。
用於揭示本發明的裝置可以進一步含有環繞著第一腔的第二腔32，如圖1和2所示。另外，第二腔包圍著紊流區。第二腔32有入口34，用於將第二氣流引入第二腔。優選第二腔的入口位於第二腔32的上遊端或其附近。第二腔32的出口連接到收集容器，如圖1的36所示。第二氣流冷卻並傳遞塗覆的顆粒到收集容器，如圖2中的箭頭31所示。特別的，在使用溶液或漿料時，溶液或漿料中的固體在紊流區和容器之間冷卻，使得顆粒到達容器的時候，在顆粒上形成包含溶液或漿料的固體的固體塗層。當使用熔融物時，液體組合物在紊流區冷卻，使得顆粒到達容器的時候，在顆粒上形成包含熔融物的固體塗層。第一氣流以及第二氣流通過收集容器36的頂端排出。
這樣，不象流化床方法，在流化床方法中，待塗覆的顆粒在流化床中進行再循環，以便確保在處理容器中的長停留時間，從而獲得足夠的塗覆，而本發明的方法不需要這樣的再循環。顆粒在紊流區中的停留時間取決於第一腔的幾何形狀和從氣體入口管射入的氣體數量。顆粒在紊流區的平均停留時間優選少於250毫秒。更優選顆粒在紊流區的平均停留時間為25-250毫秒。可以實現短的停留時間是因為紊流區的作用。短的停留時間使本發明的方法與傳統的塗覆方法相比具有優越性，因為時間減少，從而塗覆顆粒的成本降低。
對於如圖1和2所示的結構，入口34可以連接鼓風機(未示出)，該鼓風機提供第二氣流到第二腔中。然而，可以省略鼓風機和第二腔32，可用第一氣流來冷卻顆粒並將它們傳遞到容器36中。在這種情況下，溶液、漿料或熔融物形式的固體在紊流區和收集容器之間的氣氛中冷卻並固化在顆粒上，塗覆的顆粒落在收集容器36中。
優選的是紊流區的軸向長度是第二腔直徑的約十倍。這允許在流量限制器的出口壓力最小。在本方法的第一方面，如圖1和2所示，顆粒被進料到第二腔32中，靠近流量限制器的出口，優選位於進料鬥中心線。如果在出口的壓力過大，顆粒將會被吹回進料鬥中。
傳統的乾燥方法可用來去除由於將溶液、漿料或乳液塗料用於藥物顆粒表面上所形成的殘留揮發性物質。一般的，經過本發明方法塗覆的顆粒作為乾燥的和分散的產品排出，其具有相同的顆粒尺寸，等於基質加上塗覆層厚度。然而，在顆粒的結構完整性不足以忍受在紊流區中的力的情況下，從本方法中排出的最終顆粒的顆粒尺寸和外形可以被影響。
方法的設計趨向於防止溼顆粒到達任何器壁(溼顆粒會粘結在這些器壁上)，這保證了系統的清潔，方法的設計還可以包括循環系統，這些系統能夠減少顆粒間或顆粒與器壁發生粘結。本方法可可以選自多種方法，包括但不限於，閃蒸乾燥，氣動輸送乾燥、噴霧乾燥或其結合。乾燥的停留時間通常小於1分鐘，優選在毫秒時間範圍內。
塗覆材料本質上一般是液體，可以是簡單或複合的化學組合物。這樣，它們可以是純的液體、溶液、懸浮體、分散體、乳液、熔融的聚合物、樹脂等。這些材料一般的粘度範圍為1-2000釐泊。可使用的塗料在本質上可以是疏水的，親水的或兩性的，這決定於它們的化學組成。在施用一種以上的塗層時，其可以作為另一個殼粘結在在前的塗層上，或者作為在待塗覆材料表面上的單獨顆粒。這些材料也可以是反應性的，從而其使得它們所塗覆的材料的粘度增加或變成固體或半固體材料。
應注意，本發明的方法可以使用圖1、2和3舉例說明的裝置，儘管可以理解的是本發明的方法不限於舉例說明的裝置。例如，如圖1和2所示的裝置可以有其它備選結構，如圖3所示。固體可以經過進料鬥43進入裝置。液體藉助於位於裝置頂部的入口槽42被加入，以使液體進入高剪切/紊流區域。熱氣體經過噴嘴41進入到腔44中。來自室44的產品排出到收集器40中。該構造使得用於塗覆的液體變換更快，並且維護成本更低。
本發明的另一面涉及由於在顆粒的表面應用了表面活性劑而具有獨特溶解性能的顆粒。申請人在本文中公開的顆粒被證明比先前已知的藥物顆粒具有顯著增加的溶解能力。申請人將這種獨特的性能歸咎於所請求保護的方法具有小心的將表面活性劑塗覆到單個顆粒上的能力。在本發明的這方面，針對溶解的術語「增加」指的是與未用表面活性劑塗覆的顆粒的溶解速度相比溶解速度的可測定的增加。優選的是，塗覆的顆粒比未塗覆的顆粒的溶解速度增加至少10％，優選增加50％，更優選200％，更優選500％，最優選比未塗覆的顆粒的溶解速度增加1000％。
在本發明的這方面，「表面活性劑」被申請人定義為包括表面活性物質、乳化劑和增溶劑，其在溶於水或水溶液中時起到降低表面張力的作用，或起到降低兩種液體之間或液體與固體之間的界面張力的作用。本領域中有三種公認類型的表面活性劑洗滌劑、潤溼劑和乳化劑；所有的物質均使用相同的化學機理，主要不同在於所涉及的表面的本質。表面活性劑的例子包括，但不限於，聚山梨醇酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉(SLS)、卵磷脂、油酸、Poloxamer，吐溫，聚氧乙烯烷基醚，Cremophor EL、Cremophor RH、聚氧乙烯硬脂酸酯和脫水山梨醇脂肪酸酯。
在本發明的這方面中，將表面活性劑用於顆粒的有用範圍據信可以為約0.1％到約30％，優選為約1％到約20％，最優選為約1％到約10％，以所用的表面活性劑的重量佔最終的塗覆的藥物顆粒組合物的重量計。
在本發明的這方面中，表面塗覆表面活性劑的藥物顆粒的尺寸為約100nm到約100μm，優選為約0.5μm到約25μm；最優選為約1μm到約15μm。尺寸是指未被塗覆的待塗覆藥物顆粒在開始前的平均尺寸，其中，平均尺寸的測量值記作d50或D50尺寸。
本發明這個方面的優選方面包括，例如，塗覆表面活性劑，如Poloxamer和十二烷基硫酸鈉的布洛芬顆粒。
實施例通過下面的實施例進一步描述本發明，實施例僅作為舉例說明，並不被解釋為限制本發明的範圍。
除非特別說明，全部的化學藥品和試劑直接使用，來自於AldichChemical Co.，Milwaukee，WI。
在實施例中使用如下的材料EudragitRL30D丙烯酸聚合物和EudragitEPO，RohmAmerica，LLC，Piscataway，NJ；Capsugel雙片膠囊，Pfizer，Inc.，Greenwood，SC；Poloxamer188，Fruit-Eze，Inc.，Portland，OR；也可購自SpectrumChemical Co.，Gardena，CA。
Aquateric微粒化的CAP，含有66-73％的CAP，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和蒸餾過的乙醯化單甘油酯，FMC corporation，Philadelphia，PA；Surelease乙基纖維素水分散體，ColorCon，West Point，PA。
吐溫80非離子表面活性劑，EM Science，Gibbstow，NJ。
實施例1
用如圖1所示的裝置塗覆布洛芬USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)樣品。這個裝置帶有直徑為3.18cm長為19.05cm的混合腔，混合腔帶有1.02cm的噴嘴喉道和直徑為0.39cm的中心液體進料管。這一裝置帶有單螺杆計量進料器(AccuRate，Whitewater，WI)，用於計量固體顆粒。蠕動泵(Cole-Parmer，Vernon Hill IL)配有6.5mm的TygonTM彈性橡膠管，用於計量液體。布洛芬被計量進入系統(51.3、71.6、120.5g/min)。EudragitRL30D在22℃的環境溫度下以一定範圍(27.0、28.1、30.4g/min)被計量到中心管中。在噴嘴的加熱氣體的壓力是551kPa，在噴嘴的溫度是125℃。加壓的氮氣用於霧化EudragitRL30D，在混合區域產生負壓以促使布洛芬的加入，並提供熱量用於蒸發掉布洛芬上的殘留水分。混合/乾燥的產品經過下面0.35m的管子進入旋風分離器以收集產品。產品樣品含有EudragitRL30D的質量分數為(7.0、10.5、13.6％w/w)。
處理以後，將EudragitRL30D塗覆的布洛芬顆粒與賦形劑(微晶纖維素，FMC corp.，Philadelphia，PA)進行1∶1幹混，然後填充進Capsuge 100硬明膠膠囊中(Capsugel，Greenwood，SC)，使得每一個膠囊包含200mg的布洛芬。內容物的均勻性依照美國藥典(USP)方法在每個製劑三個單位上來評定。簡要地說，USP方法包括，將膠囊的全部內容物倒入適當的容器中，然後與17.0mL的內標液混合，振動10分鐘，最後在濃度分析前進行離心分離。USP鑑定方法是高效液相色譜法，在254nm處進行分光光度測定。單論指定使用裝有L1填充物的4.6mm×25cm的色譜柱。所用的柱是含有5微米顆粒的ZorbaxODS柱(Agilent，Palo Alto，CA)。流動相是60/40的乙腈和1％氯乙酸溶液(在與乙腈混合前先將1％氯乙酸溶液的pH調節到3.0)的混合物。在結果定量中用Valerophenone來作為內標物。
使用裝置2測量溶解曲線，因為在這個例子中測量的劑量單位是膠囊的形式。試驗方法基於USP關於布洛芬片劑的單論(USP25第884-887頁)，並作了一些改變以便針對片劑劑型來適應上述膠囊。除了USP單論所指定的pH值為7.2的磷酸鹽緩衝液，在兩種溶解介質中進行溶解試驗。所述其它兩種酸性介質是(i)0.1N的HCl；和(ii)pH值為3.6的檸檬酸鹽緩衝介質，用於藥劑開發目的。膠囊試驗表明了可接受的內容物均勻性(7.0％塗層的RSD＝10.2％，10.5％塗層的RSD＝2.5％，13.6％塗層的RSD＝2.2％)。此外，製備了一種對照膠囊製劑，其包含1∶1的未處理的布洛芬與微晶纖維素賦形劑。該對照膠囊的內容均勻性是RSD＝0.4％。USP型的不鏽鋼容器用來防止產品在第一次引入容器中時發生漂浮。容器容積是900毫升，對於所有樣品試驗所用的介質來說槳速是50rpm。在各溶解時間點的所有樣品使用UV分光光度儀在約221nm處進行分析。在酸性介質和pH值為3.6的檸檬酸鹽緩衝介質的情況中，由於溶解性差，參考標準不能使用溶解介質來製備。取決於外界溫度，使用佔稀釋劑總體積為20-30％的甲醇來溶解布洛芬參考物質，並將它保留呈溶液形式。USP鑑定方法是高效液相色譜法，在254nm處進行分光光度測定。單論指定使用裝有L1填充物的4.6mm×25cm的色譜柱。所用的柱是含有5微米顆粒的ZorbaxODS柱。流動相是60/40的乙腈和1％氯乙酸溶液(在與乙腈混合前先將1％氯乙酸溶液的pH調節到3.0)的混合物。在結果定量中用Valerophenone來作為內標物。下表1給出的是隨時間的溶解數％，以及在「無窮大」處的溶解數％，這是通過增加攪拌速度到200rpm，隨後在60分鐘後取樣，並在15分鐘後測量溶質布洛芬的濃度來實現的。
表1

所有三個介質的數據均表明，通過體外溶解方法測定的EudragitRL30D塗覆的布洛芬表現出了延遲的布洛芬釋放時間。在這個例子中，塗層的3種不同含量與釋放速度或緩釋釋放沒有顯著的相關性。也就是說，每一種塗覆的製劑顯示出近似相同的緩釋釋放程度，其在每一個例子均顯著區別於對照製劑。
實施例2用如圖1所示的裝置塗覆布洛芬USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。這個裝置帶有直徑為2.54cm長為19.05cm的混合腔或者直徑為3.18cm長為43.18cm的混合腔，混合腔帶有直徑為0.64-1.02cm的噴嘴喉道和直徑為0.18-0.39cm的中心液體進料管。這一裝置帶有單螺杆計量進料器(AccuRate)，用於計量固體顆粒。在該實施例中，布洛芬的進料速率為300-400g/min。蠕動泵(Masterflex model5718-10 Cole-Parmer，Vernon Hill.IL)配有Masterflex LS/25(4.8mmI.D)或Masterflex LS/16(3.1mm I.D)Tygon彈性橡膠管，用於計量液體。乙基纖維素(Ethocel Standard，Premium；Dow Chemical Co.，Midland.MI)溶解在丙酮中形成塗覆溶液。在某些情況下，檸檬酸三乙酯(作為增塑劑；Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)也溶解在該溶液中。塗覆溶液在室溫下以20-30g/min的範圍被計量到中心管中。加熱的氮氣用於霧化塗覆溶液，在混合區域產生負壓，以便引入布洛芬，並提供熱量用於蒸發掉溶劑。混合/乾燥的產品經過混合腔進入旋風分離器以收集產品。使用與本實施例所述的相同加工條件使產品重複經過裝置。最終產品樣品的理論塗層質量分數為10-13％w/w。圖4顯示了塗覆的和未塗覆的顆粒的掃描電鏡圖。未塗覆的和塗覆的布洛芬顆粒尺寸分布如表2所示，D16、D50和D84分別表示基於累計體積分布為16％、50％和84％時的尺寸，以微米計。
表2.塗覆的和未塗覆的布洛芬樣品的顆粒尺寸

塗覆顆粒的顆粒尺寸表明，存在某些凝聚作用，導致了較大的顆粒。在塗覆過程中的凝聚作用主要取決於塗覆材料的性質。
未塗覆的和塗覆的粉末在與填料、崩解劑和潤滑劑(甘露醇，Roquette America Inc.，Gurnee，IL)混合後被分別直接壓成200mg濃度的片劑，微晶纖維素(FMC corp.，Philadelphia，NJ)被用作填料，交聯羧甲纖維素鈉(FMC corp.，Philadelphia，NJ)被用作崩解劑，硬脂酸鎂(Ma11incrockrodt，St.Louis，MO)被用作潤滑劑。粉末用Turbula混合機(Glen MillS，Inc.，Clifton，NJ)混合。使用Carver壓製機(Carver Inc.，Wabash，IN)將混合物壓成片劑。溶解是在pH7.2的磷酸鹽緩衝溶液中使用USP裝置2在50rpm條件下完成的。以預定間隔取出樣品並在波長221nm下用UV分光光度計分析。
在上述實驗條件下，與未塗覆的布洛芬相比，塗覆的布洛芬的溶解性沒有顯著的不同。這可能有利於這樣的應用場合，如用於直接釋放產品的味道掩蓋劑，在這樣的應用場合中溶解曲線的變化不是人們想要的。這顯示在下圖5中。
實施例3使用如圖1所示並描述在實施例2中的裝置塗覆咖啡因，USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。這一裝置帶有單螺杆計量進料器(AccuRate，Whitewater，WI)，用於計量固體顆粒。在本實施例中，布洛芬的進料速率為300-400g/min。蠕動泵(Masterflex model5718-10)配有Masterflex LS/25(4.8mm I.D)或Masterflex LS/16(3.1mmI.D)Tygon彈性橡膠管，用於計量液體。Eudragit溶解在丙酮中形成塗覆溶液。在某些情況下，檸檬酸三乙酯(作為增塑劑)也溶解在該溶液中。塗覆溶液在室溫下以20-30g/min的範圍被計量到中心管中。加熱的氮氣用於霧化塗覆溶液，在混合區域產生負壓，以便引入咖啡因，並提供熱量用於蒸發掉溶劑。混合/乾燥的產品經過混合腔進入旋風分離器以收集產品。使用與本實施例所述的相同加工條件使產品重複經過裝置。最終產品樣品的塗層質量分數為13-14％w/w。圖6顯示了塗覆的和未塗覆的顆粒的掃描電鏡圖。未塗覆的和塗覆的咖啡因的顆粒尺寸分布如表3所示，D10、D50和D90分別表示基於累計體積分布為10％、50％和90％時的尺寸，以微米計。結果顯示，用EudragitEPO塗覆的咖啡因細小顆粒往往發生凝聚作用，導致顆粒分解(break down)，使顆粒分布狹窄。
對頂部空間的GC分析(用於測量殘留丙酮)顯示，沒有殘留溶劑存在於最終產品。
表3咖啡因顆粒的顆粒尺寸分布

另外，這些顆粒也使用飛行時間-二次離子質譜儀(ToF-SIMS；PHIModel TRIFT II，Physical Electronics，Inc.，Eden Prairie，MN)進行分析。顆粒放置在雙面粘性帶上，並引入儀器的真空系統中。使用銦一次源(primary source)來獲得質譜信號，以脈衝電子讀數電子槍進行電補償。通過使穿過樣品的第一離子束進行光柵衍射(rastering)獲得二次離子映射數據，像素清晰度為256×256。圖7所示分布圖通過針對每一個像素增加咖啡因特異性或EudragitEPO特異性第二離子峰的強度來產生。這些圖顯示，大多數咖啡因顆粒的表面被EudragitEPO覆蓋。
塗覆的和未塗覆的咖啡因顆粒的溶解曲線在水中使用USP裝置2在50rpm轉速下產生。對於溶解，如上面實施例2所述，粉末在混合了填料、崩解劑和潤滑劑後被直接壓成片劑。
溶解結果顯示，對於未塗覆的和塗覆的顆粒，在最初的取樣時間內溶解速度稍微緩慢，但是在20分鐘內幾乎所有的藥物被釋放出來。這再一次顯示，儘管顆粒被塗覆，聚合物的類型和塗覆厚度並不足以顯著減緩溶解速率。該結果顯示在圖8中。
實施例4這一實施例舉例說明本發明方法的第二方面，其中待塗覆的顆粒在送到塗覆過程中之前被包含在塗覆材料中。如本領域技術人員顯而易見的，方法的這一方面僅僅在待塗覆的顆粒不溶於最初的塗覆材料中的情況下有用。
使用如圖1所示並如實施例2所述的裝置塗覆氯化鈉粉末，USP(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA)。蠕動泵(Masterflexmodel 5718-10)配有Masterflex LS/25(4.8mm I.D)Tygon彈性橡膠管，用於計量液體。乙基纖維素溶解在丙酮中形成塗覆溶液。檸檬酸三乙酯(作為增塑劑)也溶解在該溶液中。將氯化鈉分散在塗覆溶液中。分散體在室溫下以55-65g/min的範圍被計量到噴嘴中。加熱的氮氣用於霧化分散體，並提供熱量用於蒸發丙酮。乾燥的塗覆的氯化鈉收集在產品容器中。圖9顯示塗覆的和未塗覆的顆粒的掃描電鏡照片。
未塗覆的和塗覆的顆粒的顆粒尺寸通過將顆粒分散在異丙醇中使用Beckman Coulter LS230來測量。顆粒尺寸分布如表4所示，其未顯示由於塗覆帶來的改變。
表4氯化鈉顆粒的顆粒尺寸分布

ToF-SIMS二次離子圖也顯示，大多數NaCl的表面被乙基纖維素覆蓋(圖10)。
此外，這些顆粒也使用飛行時間-二次離子質譜儀(Ion-ToFModelIV，Ion-ToF，GmbH，Muenster，Germany)進行分析。顆粒放置在雙面粘性帶上，並引入儀器的真空系統中。使用金一次源來獲得質譜信號，以脈衝電子讀數電子槍進行電補償。通過使穿過樣品的第一離子束進行光柵衍射獲得二次離子映射數據，像素清晰度為128×128。
圖10所示分布圖通過針對每一個像素增加NaCl特異性或乙基纖維素特異性第二離子峰的強度來產生。這些圖顯示，大多數NaCl的表面被乙基纖維素覆蓋。
NaCl在水中的溶解性能是通過在使用磁力攪拌器進行恆速攪拌下測量作為時間函數的導電率來研究。為保證完全潤溼，使用吐溫80作為潤溼劑。未塗覆的NaCl顯示出瞬時導電曲線。相反，塗覆的NaCl由於乙基纖維素塗層的存在，並不會很快被溶解，並且產生很慢的導電曲線。這顯示在圖11中。
實施例5使用如圖1所示並如實施例2所述的裝置塗覆布洛芬顆粒。這一裝置帶有單螺杆計量進料器(AccuRate)，用於計量固體顆粒，固體顆粒以325-425g/min輸送。蠕動泵配有Masterflex LS/16(3.1mmI.D)Tygon彈性橡膠管，用於計量液體。將布洛芬計量到該系統中(g/min)。Poloxamer188(Spectrum Chemical Co.，Gardena，CA.)溶解在丙酮中形成塗覆溶液。塗覆溶液在室溫下以20-30g/min的範圍被計量到噴嘴中。加熱的氮氣用於霧化塗覆溶液，在混合區域產生負壓，以便引入布洛芬，並提供熱量用於從布洛芬上蒸發掉溶劑。混合/乾燥的產品經過下面的1.25」(3.175cm)I.D.x17」(17.78cm)長管進入旋風分離器以收集產品。使用與本實施例所述的相同加工條件使產品重複經過裝置。最終產品樣品的Poloxamer質量分數為10-12％w/w。圖12顯示了塗覆的和未塗覆的顆粒的掃描電鏡圖。
顆粒尺寸分析是在Poloxamer易溶的含水介質中進行的。因此，表5中的結果顯示，一次顆粒的尺寸並沒有在塗覆後改變。如果在塗覆過程中有凝聚發生，這樣的測量將不能精確測定凝聚物的尺寸。
表5布洛芬顆粒的顆粒尺寸分布

如上面實施例2所述，未塗覆的和塗覆的粉末在與填料、崩解劑和潤滑劑進行了混合後被直接壓成片劑。溶解在兩種溶解介質(0.1N的HCl和磷酸鹽緩衝溶液(pH7.2))中使用USP裝置2在50rpm轉速下進行。作為對照，將未加工的布洛芬、微粉化的布洛芬和與Poloxamer混合的未加工的布洛芬也製成藥片，用於進行溶解研究。
結果(圖13和14)顯示，在兩種pH下，與和大約等量的Poloxamer充分混合的情況相比，塗覆布洛芬使溶解速度顯著增加。
針對用十二烷基硫酸鈉(SLS)塗覆布洛芬顆粒進行的類似實驗顯示，與未塗覆的顆粒相比，塗覆的顆粒顯示出顯著增加的溶解速度。
權利要求
1.用液體塗覆藥物顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過上述流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；和(c)在步驟(a)和(b)的同時將藥物顆粒加入到所述紊流區域，在此藥物顆粒與霧化的塗覆液體混合，得到塗覆的藥物顆粒。
2.如權利要求1所述的方法，其中藥物顆粒選自維生素，補充劑，礦物質，酶，蛋白質，肽，抗體，疫苗，益生菌，支氣管擴張藥，合成代謝的甾族化合物，回蘇劑，止痛劑，麻醉劑，抗酸劑，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗生素，抗凝血劑，anticolonergics，抗驚厥劑，抗抑鬱劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗組織胺藥，抗激素藥，抗高血壓藥，消炎藥，抗毒蕈鹼藥，抗黴菌劑，抗瘤劑，治肥胖藥，抗原生動物劑，抗精神病藥物，解痙藥，抗血栓藥，抗甲狀腺藥物，鎮咳藥，抗病毒藥，抗焦慮藥，收斂劑，β-腎上腺素受體能阻斷劑，膽酸，解支氣管痙攣藥，鈣通道阻滯劑，強心苷，避孕藥，皮質類固醇，診斷劑，助消化劑，利尿劑，多巴胺能藥，電解劑，催吐藥，止血劑，激素，激素替代治療藥，安眠劑，降血糖藥，免疫抑制劑，陽萎藥，緩瀉劑，類脂調節劑，肌肉鬆弛劑，疼痛緩解劑，副交感神經阻滯藥，擬副交感神經藥，前列腺素，精神興奮劑，鎮靜藥，性甾族化合物，解痙劑，磺胺類藥劑，抗交感神經藥，擬交感神經藥，擬交感神經藥，擬甲狀腺藥，甲亢治療藥，血管舒張藥和黃嘌呤，或它們的混合物。
3.如權利要求1所述的方法，其中液體塗料包含澱粉、明膠、天然色素、合成色素、糖、纖維素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蠟、脂肪、蠟、磷脂、蟲膠、調味劑、防潮物、口味掩蓋劑、氣味掩蓋劑、存儲期延長劑、脂質、蛋白質、礦物質、纖維素衍生物、海藻酸鹽、殼聚糖、表面活性劑和其他潤溼劑、碳水化合物、天然或合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚乳酸(PLA)和聚交酯共聚甘油酯(PLGA)，乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Aquateric、EudragitTM，包括其任何商品級或製劑、丙烯酸塗料、SureleaseTM、泡泡糖香料、櫻桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、吐溫、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乳糖、果糖、海藻糖，微晶纖維素、甘露醇、磷酸二鈣、澱粉、葡萄糖、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、聚烯吡酮、二氧化矽、硬脂酸、水凝膠、單糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性劑、糖醇、多元醇、助流劑、粒間作用力控制劑、硬脂酸鎂、滑石粉、藥物活性液體，和它們的混合物。
4.如權利要求1所述的方法，進一步包括重複步驟(a)-(c)至少一次，其中液體塗料相同或不同。
5.通過權利要求1的方法製備的塗覆的藥物顆粒。
6.用液體塗覆藥物顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物顆粒的塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過上述流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流和霧化的塗覆液體的紊流，其中氣流任選被加熱；其中，藥物顆粒與霧化的塗覆液體在紊流區域中混合，得到塗覆的藥物顆粒。
7.如權利要求6所述的方法，其中藥物顆粒選自維生素，補充劑，礦物質，酶，蛋白質，肽，抗體，疫苗，益生菌，支氣管擴張藥，合成代謝的甾族化合物，回蘇劑，止痛劑，麻醉劑，抗酸劑，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗生素，抗凝血劑，anticolonergics，抗驚厥劑，抗抑鬱劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗組織胺藥，抗激素藥，抗高血壓藥，消炎藥，抗毒蕈鹼藥，抗黴菌劑，抗瘤劑，治肥胖藥，抗原生動物劑，抗精神病藥物，解痙藥，抗血栓藥，抗甲狀腺藥物，鎮咳藥，抗病毒藥，抗焦慮藥，收斂劑，β-腎上腺素受體能阻斷劑，膽酸，解支氣管痙攣藥，鈣通道阻滯劑，強心苷，避孕藥，皮質類固醇，診斷劑，助消化劑，利尿劑，多巴胺能藥，電解劑，催吐藥，止血劑，激素，激素替代治療藥，安眠劑，降血糖藥，免疫抑制劑，陽萎藥，緩瀉劑，類脂調節劑，肌肉鬆弛劑，疼痛緩解劑，副交感神經阻滯藥，擬副交感神經藥，前列腺素，精神興奮劑，鎮靜藥，性甾族化合物，解痙劑，磺胺類藥劑，抗交感神經藥，擬交感神經藥，擬交感神經藥，擬甲狀腺藥，甲亢治療藥，血管舒張藥和黃嘌呤，或它們的混合物。
8.如權利要求6所述的方法，其中液體塗料包含澱粉、明膠、天然色素、合成色素、糖、纖維素、生物可降解聚合物、生物可降解低聚物、乳化蠟、脂肪、蠟、磷脂、蟲膠、調味劑、防潮物、口味掩蓋劑、氣味掩蓋劑、存儲期延長劑、脂質、蛋白質、礦物質、纖維素衍生物、海藻酸鹽、殼聚糖、表面活性劑和其他潤溼劑、碳水化合物、天然和合成聚合物、甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物、聚乳酸(PLA)、聚交酯共聚甘油酯(PLGA)、乙基纖維素，甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、Aquateric、EudragitTM，包括其任何商品級或製劑、丙烯酸塗料、SureleaseTM、泡泡糖香料、櫻桃香料、葡萄香料、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、聚山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、Cremophor、聚氧乙烯硬脂酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、吐溫、聚乳酸、聚交酯乙醇酸、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乳糖、果糖、海藻糖、微晶纖維素、甘露醇、磷酸二鈣、澱粉、葡萄糖、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、聚烯吡酮、二氧化矽、硬脂酸、水凝膠、單糖、二糖、寡糖、多糖、表面改性劑、糖醇、多元醇、助流劑、粒間作用力控制劑、硬脂酸鎂、滑石粉、藥物活性液體，和它們的混合物。
9.如權利要求6所述的方法，進一步包括重複步驟(a)-(b)至少一次，其中液體塗料相同或不同。
10.通過權利要求6的方法製備的塗覆的藥物顆粒。
11.通過權利要求1或6的方法製備的塗覆的藥物顆粒，其包含EudragitRL30D塗覆的布洛芬。
12.通過權利要求1或6的方法製備的塗覆的藥物顆粒，其包含乙基纖維素塗覆的布洛芬。
13.通過權利要求1或6的方法製備的塗覆的藥物顆粒，其中液體塗料為Poloxamer188。
14.如權利要求13所述的藥物顆粒，其中顆粒包含布洛芬。
15.一種用含有藥物活性成分的液體塗覆載體顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物活性成分的塗覆液體計量到流量限制器中；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；和(c)在步驟(a)和(b)的同時將載體顆粒加入到紊流區域，其中，載體顆粒與霧化的塗覆液體在紊流區域中混合，得到塗覆藥物活性成分的載體顆粒。
16.一種用含有藥物活性成分的液體塗覆載體顆粒的方法，該方法包括以下步驟(a)將含有藥物活性成分的塗覆液體計量到流量限制器中，其中所述液體還含有待塗覆的載體顆粒；(b)在步驟(a)的同時將氣流注射通過流量限制器，以便(i)霧化塗覆液體，和(ii)形成氣流的紊流，其中氣流任選被加熱；其中，待塗覆的載體顆粒與霧化的塗覆液體在所述紊流區域混合，得到塗覆藥物活性成分的載體顆粒。
17.如權利要求15或16所述的方法，其中所述載體顆粒包含惰性材料。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述載體顆粒選自二氧化矽、二氧化鈦和乳糖。
19.通過權利要求15或16的方法製備的塗覆的藥物顆粒。
20.如權利要求15或16所述的方法，其中藥物顆粒選自維生素，補充劑，礦物質，酶，蛋白質，肽，抗體，疫苗，益生菌，支氣管擴張藥，合成代謝的甾族化合物，回蘇劑，止痛劑，麻醉劑，抗酸劑，驅蟲藥，抗心律不齊藥，抗生素，抗凝血劑，anticolonergics，抗驚厥劑，抗抑鬱劑，抗糖尿病劑，止瀉劑，止吐藥，抗癲癇藥，抗組織胺藥，抗激素藥，抗高血壓藥，消炎藥，抗毒蕈鹼藥，抗黴菌劑，抗瘤劑，治肥胖藥，抗原生動物劑，抗精神病藥物，解痙藥，抗血栓藥，抗甲狀腺藥物，鎮咳藥，抗病毒藥，抗焦慮藥，收斂劑，β-腎上腺素受體能阻斷劑，膽酸，解支氣管痙攣藥，鈣通道阻滯劑，強心苷，避孕藥，皮質類固醇，診斷劑，助消化劑，利尿劑，多巴胺能藥，電解劑，催吐藥，止血劑，激素，激素替代治療藥，安眠劑，降血糖藥，免疫抑制劑，陽萎藥，緩瀉劑，類脂調節劑，肌肉鬆弛劑，疼痛緩解劑，副交感神經阻滯藥，擬副交感神經藥，前列腺素，精神興奮劑，鎮靜藥，性甾族化合物，解痙劑，磺胺類藥劑，抗交感神經藥，擬交感神經藥，擬交感神經藥，擬甲狀腺藥，甲亢治療藥，血管舒張藥和黃嘌呤，或它們的混合物。
21.含有尺寸大於100nm並小於100mm的以及被表面活性劑塗覆的藥物顆粒的組合物，其中所述顆粒具有顯著增加的溶解性。
22.如權利要求21所述的組合物，其中所述顆粒被所述的表面活性劑塗覆，塗覆材料佔塗覆的顆粒的組合物總重量的0.1重量％到約30重量％。
23.如權利要求22所述的組合物，其中所述顆粒表現出的溶解速度增加至少10％。
24.如權利要求23所述的組合物，其中顆粒的尺寸為約0.5μm到約25μm，並被表面活性劑塗覆約1％到約20％。
25.如權利要求24所述的組合物，其中顆粒的尺寸為約1μm到約15μm，並被表面活性劑塗覆約1％到約10％。
26.如權利要求25所述的組合物，其中所述顆粒表現出的溶解速度增加至少200％。
27.被表面活性劑塗覆的100nm到100μm的布洛芬顆粒，其中所述顆粒具有增加的溶解速度。
28.如權利要求27所述的顆粒，其中所述表面活性劑為Poloxamer或十二烷基硫酸鈉。
29.被Poloxamer塗覆的100nm到100μm的布洛芬顆粒，其中所述顆粒具有增加的溶解速度。
全文摘要
本發明公開了通過塗覆來形成藥物顆粒的方法。塗層可以通過提供緩釋控制劑，防潮劑，表面改性劑，潤溼劑，流動性或流化性試劑，疏水或親水試劑，味道掩蓋劑，氣味掩蓋劑，釋放控制劑，或著色劑來改善藥物顆粒；或者用藥物活性液來塗覆惰性顆粒。還公開了由本發明方法之一製備的塗覆的藥物顆粒。
文檔編號A61K9/48GK1674874SQ03819484
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月14日 優先權日2002年8月14日
發明者L·L·伯格, N·甘格拉德, 趙千秋, S·M·達爾茲爾, G·A·舒爾, T·弗裡德曼, T·J·小特羅特 申請人:納幕爾杜邦公司