一種含氟甾體激素的製備的製作方法

2023-06-13 19:02:56 2

專利名稱：一種含氟甾體激素的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及甾體化合物的製備方法，尤其是涉及氟尼縮松的製備。
背景技術：
美國專利US4273710中提到，氟尼縮松是一種含氟的供局部應用的皮質類固醇藥物，具有抗炎，抗過敏，抗滲漏，鬆弛氣道平滑肌的作用，常以口腔或鼻腔吸入劑的形式被廣泛應用於鼻炎，過敏性鼻炎，支氣管炎，哮喘，阻塞性氣道病等呼吸系統疾病的治療。氟尼縮松的研究與開發始於上個世紀50年代。到目前為止，關於其合成的文獻已有多篇報導，主要幾條工藝路線如下 美國氰胺公司1963年公開的專利GB933867報導了氟尼縮松的製備，反應以6 a _氟_潑尼松龍為起始物，通過微生物發酵法在16位引入羥基，然後在高氯酸或濃鹽酸存在下與丙酮反應生成最終產物氟尼縮松。 美國專利US3124571報導了 6_氟-16， 17_[亞異丙基-雙(氧)]-21-羥基-孕
甾_1，4- 二烯-3， 20- 二酮通過微生物發酵法上11位羥基生成氟尼縮松的過程，反應路線
如下
Howard J. Ringold等在美國專利US3126375中報導了 6 a -氟-16-羥基-潑尼松龍與丙酮反應製備氟尼縮松。 上述三個專利製備氟尼縮松的路線雖然可行，但是相應起始原料16位羥基物需要通過生物的方法獲得，該生物發酵法效率較低，起始投料量僅為O. 02%，收率僅6%左右，造成了起始原料成本特別高，不利於工業化的生產。 BY J. S. MILLS等在文獻JACS，1960，82巻，13期，P3399中報導了以16a ，17a-環氧-5-烯-3 13 ， 21- 二羥基-20-酮-21-醋酸酯為起始物，合成氟尼縮松與氟輕鬆的方法，反應依次經過16 a ， 17 a -環氧脫氧成烯；16位雙鍵經氧化16， 17位上雙羥；16 a ， 17 a - 二羥基縮丙酮保護；5，6位雙鍵氧化成環氧；6位上氟；3位羥基氧化成酮；4，5位脫水引入雙鍵同時6-F轉位；16a ，17a-二羥基脫保護；微生物發酵法11位引入羥基；16 a ， 17 a - 二羥基縮丙酮；用Se02氧化1，2位引入雙鍵，製得氟尼縮松。反應路線如下
formula see original document page 6 此路線反應步驟較多，起始原料不易得到，由化合物ix經微生物發酵法在11位引 入13 -羥基，製備化合物x，投料量只有0. 004% ，生產成本高，工業化生產較為困難。

發明內容
針對歷史上氟尼縮松及其衍生物合成方法上的不足，我們利用本公司的技
術優勢，設計了全新的合成氟尼縮松及其衍生物工藝路線，選擇本公司生產的中間體
6 a -氟-9， 11-環氧-17， 21- 二羥基-孕甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯(I) 為原料，經過9， 11位、16， 17位改造和21位改造，得到氟尼縮松。我們工藝的優點是採用 公司現有的中間體為起始原料，線路簡潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，易於工業化；另外， 利用現有的中間體，使我們膚輕鬆系列產品、氟尼縮松系列產品進行了併線生產，生產成本 和工業化條件大大降低。 本發明提供了化合物(I)，即6 a -氟-9， 11-環氧-17， 21- 二羥基孕甾_1，4_ 二 烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在製備氟尼縮松中的應用， 一共涉及了起始原料結構上三 個部位上的化學改造，即化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙 酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松。 對於化合物(I)結構上三個部位改造的具體工藝條件如下 9，11位溴羥、還原改造。首先進行溴羥反應，將式A 9，11-環氧物與氫溴酸反應， 生成11位上羥，9位上溴的式B開環物，然後9位脫溴還原得式C 11位羥基物。

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反應路線如下
開環
A B C 由式A 9， 11-環氧物開環生成式B開環物的反應中，反應溶劑為低級脂肪酸，優選 甲酸、乙酸，最優選乙酸；反應溫度在0。C _40"範圍，優選5" -30"，最優選10°C -20°C。
由式B開環物脫溴還原生成式C 11位羥基物的反應中，反應溶劑包括低級脂肪 醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醯胺類，如二甲基甲醯胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧 六環等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選二甲基甲醯胺和四氫呋喃；最優選二甲 基甲醯胺。使用的還原劑可以是二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬 還原劑，優選二價鉻鹽、氫化三丁基錫、錫粉和鎳粉。反應溫度-l(TC到9(TC，優選-5t:到 60°C。 16， 17位脫酯、氧化和縮丙酮改造 首先將式D化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E 16， 17-雙鍵物；然後使用氧化劑 將16， 17-雙鍵物氧化成式F 16 a ， 17 a - 二羥物；最後將式F化合物與丙酮縮合得到式G 16，17-縮丙酮物。
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反應路線如下 R為H或乙氧基。 其中脫酯反應步驟中，醋酸鹽可選自醋酸鉀、醋酸鈉，優選醋酸鉀；反應溶劑包括 低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醯胺類，如二甲基甲醯胺；醚類，如乙醚，四氫呋 喃，二氧六環等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選二甲基甲醯胺。反應溫度在8(TC
到溶劑沸點範圍，優選IO(TC到15(TC，最優選115t:到125°C。 氧化反應步驟中，氧化劑可以選自高錳酸鉀，雙氧水，四氧化鋨等，最優選高錳酸 鉀；反應溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧 六環等，選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選丙酮和甲醇。 縮丙酮反應步驟中，反應溶劑為自身反應物丙酮；反應在酸性條件下進行，優選強
酸，例如鹽酸，高氯酸，對甲苯磺酸等，最優選高氯酸。反應的溫度在ot:到溶劑沸點範圍
內，優選l(TC到溶劑沸點範圍，最優選l(TC到30°C。
21位醋酸酯水解將式I甾體21-位醋酸酯在鹼性條件下水解生成式J甾體21-位羥基物。
反應路線如下
formula see original document page 8 水解反應溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；滷代烴類，如氯仿，二氯甲烷；醚 類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選甲醇，二氯甲 烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優選甲醇和二氯甲烷。 鹼可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優選氫氧化鈉，氫氧化鉀; 最優選氫氧化鈉。鹼的加入方式優選為一定濃度的溶液形式。反應溫度選自-10t^lj40°C， 優選_5 °C到20 °C ，最優選-3 °C到5 °C 。 本發明提供了化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，一共涉及了起始原料結構上 三個部位上的化學改造第一個部位9， 11位涉及先後2個單元反應步驟，即溴羥、環氧反 應；第二個部位16， 17位涉及先後3個單元反應步驟，即脫酯、氧化和縮丙酮反應；最後一 個部位21位涉及1個單元反應，即水解反應。雖然每個部位內單元反應的先後順序步驟是 一定的，如上文中3個反應路線所示；但經研究，三個部位改造的順序，以及總的6個單元反
應的順序可以調整，也就是說化合物(I)在製備氟尼縮松中的可有多條工藝過程路線供選 擇。 本發明提供了化合物(I)，即6 a -氟_9， 11_環氧_17， 21-二羥基孕甾_1， 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯在製備氟尼縮松中的應用，其具體工藝過程路線優選下面的路
線一
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具體過程是( 一 )將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(II) ; ( 二 )將開環物 (II)與還原劑反應生成還原物(III)。(三)還原物(III)脫酯得到16，17雙鍵物(IV); (四)將16， 17雙鍵物(IV)與氧化劑反應得到16， 17雙羥物(V);(五)將16， 17雙羥物 (V)在酸性條件下與丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六)將縮丙酮物(VI)在鹼性條件下水 解得到氟尼縮松。 本發明提供了化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，一共涉及了其實原料結構上 三個部位化學改造， 其具體工藝過程優選路線一的合理性在於21位醋酸酯水解反應應該在17位醋 酸酯脫酯之後，否則進行21位酯水解的過程，17位酯同樣也會被水解。同時研究發現，16， 17縮酮物形成後，在鹼性條件下比較穩定，16， 17縮酮這步反應最好在9， 11位改造之後； 此外，21位酯水解可以放在16，17氧化反應之前，試驗表明，最後總收率和產品質量相差 不多。也就是說，從這幾條路線來看，化合物(1)，即6ci-F-9，ll-環氧-17,21-二羥基孕 甾-1， 4- 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸酯在製備氟尼縮松中的應用是非常成功的，過程 反應基本上十分穩定，各步反應步驟的獨立性較好，可有多條路線供選擇，例如實施例中其 它三條路線。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進 一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改 進，仍屬於本發明的保護範圍之內。
實施例一 以化合物(I)為起始物，依次經過9， 11-環氧開環，9位脫溴還原，17位脫酯生成 16， 17位雙鍵，雙鍵經氧化上雙羥，縮丙酮，得氟尼縮松21-醋酸酯，經水解得氟尼縮松。
反應路線如下
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(1. l)6a-氟-9 a-: 21-二醋酸酯(l-II)的製備 將lOg(I)和40ml醋酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至15"，然後將25ml氫溴酸 滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5小時，將反應液倒入50 倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘乾，得11 g粗品化合 物(HI)。 (1. 2)6 a -氟-11， 17， 21-三羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮-17， 21- 二醋酸 酉旨(l-III)的製備 首先製備還原劑將0. 5gCrCl3， 12ml水投入反應瓶中，通入&，攪拌升溫至55°C， 待CrCl3全溶之後，加入10g鋅粉並快速攪拌，滴入20ml20%的鹽酸並逐漸升溫至95°C ，鹽 酸滴加完畢後，將上述混合液冷卻到5°C ，備用。 將llg上步得到的開環物粗品(l-II)與70mlDMF加入反應瓶中，通入N2，，降溫Mi t:，在快速攪拌下加入7ml巰基乙酸，充分攪拌15分鐘。將上面配好的還原劑，滴加到上述 混合溶液中。控制反應液的溫度在2(TC，反應時間0. 5-1小時。用薄層色譜監測至無原料， 過濾，濾液稀釋於50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水洗至無DMF，乾燥恆重，得8. 4g化合 物(l-III)。 (1. 3)6 a -氟_11，21_ 二羥基-孕甾_1，4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸酯
(i-iv)的製備 將8.4g化合物(l-III) ，70ml二甲基甲醯胺，7g醋酸鉀依次投入反應瓶中，通入氮 氣，攪拌，在125t:下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間l-1.5小時，冷卻至4(TC 以下，將反應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲醯胺，抽乾，烘 幹，得6. 7g化合物(l-IV)。 (1.4)6a-氟-11，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-21-(l-V)的製備
將4g高錳酸鉀冷溶於丙酮和水(10ml : 10ml)的混合溶液備用。在反應瓶中加 入6. 7g化合物(1-IV)和300ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至-8。C，加入0. 5ml甲酸，快速攪拌 下，將準備好的高錳酸鉀溶液加入反應瓶中，在10°C以下反應2-4分鐘，加入50mllOX亞硫 酸鈉水溶液，攪拌下升溫至30°C ，靜止，過濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合併濾液和 洗液，減壓濃縮至無丙酮味道，加入15倍水，靜置，過濾，烘乾，得6. 3g化合物(l-V)。
(1. 5)氟尼縮松21-醋酸酯(HI)的製備 將6. 3g化合物(l-V)和200ml丙酮加入反應容器中，通入N2，攪拌溶解，在20°C 下加入lml高氯酸，攪拌，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時後反應結束，加入10%的 碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過濾，水洗，得粗品，用甲醇洗滌乾燥至恆 重得精品6. 5g。 (1. 6)氟尼縮松的製備將6. 5g氟尼縮松21-醋酸酯(l-VI)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反應瓶中，通入N2， 降溫到Ot:，加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時後反應 結束，加入少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅， 烘乾至恆重得5. 7g氟尼縮松。
實施例二 反應以化合物(I)為起始物，依次經過，17位脫酯生成16， 17位雙鍵，21_醋酸酯 水解，9， 11-環氧開環，16， 17位雙鍵經氧化上雙羥，縮酮，9位脫溴還原，得氟尼縮松。
formula see original document page 11 (2. 1) 6 a -氟-9， 11-環氧-21-羥基_孕甾_1， 4， 16-三烯_3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(5-II)的製備 將10g化合物a)，70ml二甲基甲醯胺，7g醋酸鈉依次投入反應瓶中，通入氮氣，攪 拌，在12(TC下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1小時，冷卻至4(TC以下，將反 應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲醯胺，抽乾，烘乾，得8. 3g化合物(5-II). (2. 2)6a-氟-9，ll-環氧-21-羥基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-III)的 製備 將上步得到的8. 3g(5-II)，30ml氯仿，30ml甲醇加入反應瓶中，通入N2，降溫到 5°〇，加入2% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄層色譜監測反應的進程，5小時後反應結束， 加入少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅，烘乾得 7. 4g化合物(5-111)。 (2. 3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾1， 4， 16-三烯_3， 20-二酮(5-IV)的 製備 將7. 4g化合物(5-III)和40ml醋酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至25。C，然後將 20ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5-1小時，將 反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，避光幹 燥，得化合物8. 3g(5-IV)。 (2.4)6a-氟-ll，21-二羥基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(5-V)的製備
反應瓶中加入8. 3g上步得到的粗品(5-IV) ，DMF100ml，通氮氣，加熱控溫在8(TC， 快速滴入還原劑20ml氫化三丁基錫，反應1小時後，降溫至30°C ，倒入800ml飽和氯化鈉溶 液中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，乾燥，得6. 7g化合物(5-V)。
(2. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮(5-VI)的制 備 將3.8g高錳酸鉀冷溶於丙酮和水(13ml : 7ml)的混合溶液備用。在反應瓶中加 入6. 7g化合物(5-V)和200ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至-l(TC，加入0. 5ml乙酸，快速攪拌 下，將準備好的高錳酸鉀溶液加入反應瓶中，在8°C以下反應5分鐘，加入40ml 10 %亞硫酸 鈉水溶液，攪拌下升溫至45°C ，靜止，過濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合併濾液和洗 液，減壓濃縮至無丙酮味道，加入15倍水，靜置，過濾，烘乾，得6. 3g化合物(5-V)
(5. 6)氟尼縮松的製備 將6. 3g化合物(5-V)和200ml丙酮加入反應容器中，通入N2，攪拌溶解，在35°C 下加入3ml對甲苯磺酸，攪拌，用薄層色譜監測反應的進程，4小時後反應結束，加入10%的 碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過濾，水洗，得粗品，用甲醇洗滌乾燥至恆 重得6. 9g氟尼縮松。
實施例三 反應以化合物(I)為起始物，依次經過17位醋酸酯脫酯生成16，17位雙鍵，9，
11-環氧開環，21-醋酸酯水解，9位脫溴還原，16， 17位雙鍵經氧化上雙羥，縮丙酮，得氟尼
縮松。
12
(3. 1) 6 a -氟-9， 11-環氧-21-羥基_孕甾_1， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(6-11)的製備 將10g化合物a)，70ml 二甲基甲醯胺，6. 5g醋酸鉀依次投入反應瓶中，通入氮 氣，攪拌，在115°C下反應，用薄層色譜監測至反應結束，反應時間1小時，冷卻至40°C以下， 將反應液倒入50倍冰水中攪拌稀釋，靜置，過濾，用水洗至無二甲基甲醯胺，抽乾，烘乾，得 8. Og化合物(6-11)。 (3.2)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾-i， ， i —三烯_3， 20-二酮-21-醋 酸酯(6-111)的製備 將上步得到的8. 0g(6-II)和35ml甲酸在攪拌下投入反應瓶中，降溫至5。C，然後 將15ml氫溴酸滴加入反應瓶中，用薄層色譜監測至無原料反應結束，反應時間0. 5-1小時， 將反應液倒入50倍冰水中稀釋，析出結晶，靜置，過濾得粗品，用水將濾餅洗至中性，烘乾， 得8. 3g粗品化合物(6-111)。 (3.3)6a-氟-9-溴-ll，21-二羥基-孕甾-l，4，16-三烯-3，20-二酮(6-IV)的 製備 將上步得到的8. 3g化合物(6-III) ，30ml氯仿，30ml乙醇加入反應瓶中，通入N2， 降溫到7t:，加入2% KOH/甲醇溶液20ml，用薄層色譜監測反應的進程，1-1. 5小時後反應 結束，加入少許醋酸中和，將反應液濃縮，加入30倍的冰水稀釋，靜置，過濾，用水洗濾餅， 烘乾至恆重，得7.5g粗品(6-IV)。 (3.4)6a-氟-ll，21-二羥基-孕甾-1，4，16-三烯-3，20_二酮(6-V)的製備
首先製備還原劑取5g鉻粒於反應瓶中，通氮氣，加入濃鹽酸5ml，常溫下反應30 分鐘，備用。 將7. 5g上步得到的粗品(6-IV)與70mlDMF加入反應瓶中，通入N2，，降溫至rC， 緩慢加入配置好的鉻還原劑，滴加到上述混合溶液中。控制反應液的溫度不超過2(TC。用 薄層色譜監測至無原料，反應時間0. 5-1小時，稀釋於50倍的冰水中，靜置，過濾，濾餅用水縮酮 (4. 1)6a-氟-9a-溴-ll，17，21-三羥基-孕甾_1， 4_ 二烯_3， 20-二酮-17， 21-二醋酸酯(4-II)的製備 具體操作步驟參考實施例一，開環步驟(1. 1)。 (4. 2) 6 a -氟_9_溴_11 ， 21- 二羥基-孕甾_1 ， 4， 16-三烯-3， 20- 二酮-21-醋酸 酯(4-111)的製備 具體操作步驟參考實施例一，脫酯步驟(1. 3)。
洗至無DMF，乾燥恆重，得5. 7g化合物(6-V)。 (3. 5)6a-氟-ll，16，17，21-四羥基-孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20-二酮(6-VI)的制 備 將4g高錳酸鉀冷溶於丙酮和水(12ml : 6ml)的混合溶液備用。在反應瓶中加入 5. 7g化合物(6-V)和300ml丙酮，攪拌溶解，冷卻至_5°C ，加入0. 5ml甲酸，快速攪拌下，將 準備好的高錳酸鉀溶液加入反應瓶中，在l(TC反應2-4分鐘，加入40mllOX亞硫酸鈉水溶 液，攪拌下升溫至40°C ，靜止，過濾，除去二氧化錳，用丙酮多次洗滌，合併濾液和洗液，減壓 濃縮至無丙酮味道，加入15倍水，靜置，過濾，烘乾，得5.8g化合物(6-VI)。
(3. 6)氟尼縮松的製備 將上步得到的5. 8g化合物(6-VI)和200ml丙酮加入反應容器中，通入N2，攪拌溶 解，在2(TC下加入3. 7ml濃鹽酸，攪拌，用薄層色譜監測反應的進程，12小時後反應結束，加 入10%的碳酸氫鈉溶液中和至中性，減壓蒸出丙酮，冷卻，過濾，水洗，得6. 3g粗品氟尼縮 松，甲醇中重結晶得到5. 6g精品氟尼縮松。
實施例四 反應以6 a -氟-9， 11-環氧-17， 21- 二羥基_孕甾_1，4_ 二烯_3， 20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)為起始物，依次經過9，11-環氧開環，17位脫酯生成16，17位雙鍵，雙鍵 經氧化上雙羥，21-醋酸酯水解，縮酮，9位脫溴還原，得氟尼縮松。
反應路線如下
(4. 3) 6 a -氟_9_溴-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1， 4_ 二烯-3， 20- 二酮-21-醋 酸酯(4-IV)的製備 具體操作步驟參考實施例一，氧化步驟(1.4) (4. 4)6 a -氟-9-溴-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮(4_V) 的製備 具體操作步驟參考實施例一，水解步驟(1.6) (4. 5)6 a -氟-11， 16， 17， 21-四羥基_孕甾_1，4_ 二烯-3， 20- 二酮的製備 具體反應過程參照實施例一，脫溴還原步驟(1. 2)。 (4.6)氟尼縮松的製備 具體操作步驟參考實施例一，縮丙酮步驟(1. 5)。
1權利要求
化合物(I)即6α-氟-9，11-環氧-17，21-二羥基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在製備氟尼縮松中的應用，化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松F2008101536059C0000011.tif
2.如權利要求l所述的化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，其特徵在於化合物(I) 經過9， 11位、16， 17位改造和21位改造之後，得到氟尼縮松的具體工藝條件如下 (1)9， 11位溴羥改造、還原改造首先進行溴羥反應，將式A 9，11-環氧物與氫溴酸反應，生成11位上羥，9位上溴的式 B開環物，然後9位脫溴還原得式C 11位羥基物。反應路線如圖所示formula see original document page 2(2) 16， 17位脫酯、氧化和縮丙酮改造首先將式D化合物與醋酸鹽反應，脫酯生成式E 16， 17-雙鍵物；然後使用氧化劑將 16，17-雙鍵物氧化成式F 16a ，17a-二羥物；最後將式F化合物與丙酮縮合得到式G 16， 17-縮丙酮物；反應路線為R為H或乙氧基； (3)21位醋酸酯水解將式I甾體21-位醋酸酯在鹼性條件下水解生成式J甾體21-位羥基物， 反應路線為formula see original document page 3
3. 如權利要求1或2所述的化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，其特徵在於化合物(I)經過9，11位、16，17位改造和21位改造之後，得到氟尼縮松的具體工藝條件優選如下(1) 由式A開環生成式B的反應中，反應溶劑優選低級脂肪酸，反應溫度在(TC-4(rC範圍；(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，酮類，醯胺類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種。使用的還原劑是金屬還原劑，反應溫度-i(rc到9(rc ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應中，醋酸鹽優選醋酸鉀、醋酸鈉；反應溶劑是低級脂肪醇，酮類，醯胺類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；反應溫度在8(TC到溶劑沸點範圍；(4) 由式E經氧化生成式F的反應中，氧化劑優選高錳酸鉀，雙氧水，四氧化鋨；反應溶劑是低級脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應中，反應溶劑為自身反應物丙酮；反應在酸性條件下進行，優選強酸。反應的溫度在ot:到溶劑沸點範圍內；(6) 由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑是低級脂肪醇，滷代烴類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種。鹼優選氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；鹼的加入方式優選為一定濃度的溶液形式。反應溫度選自-10t^lj40°C。
4. 如權利要求1至3中任一所述所述的化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，其特徵在於化合物(I)經過9， 11位、16， 17位改造和21位改造之後，得到氟尼縮松的具體工藝條件更優選如下(1) 由式A開環生成式B的反應中，反應溶劑優選甲酸、乙酸；反應溫度優選5°C _30°C;(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應中，反應溶劑優選二甲基甲醯胺和四氫呋喃；使用的金屬還原劑優選二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉；反應溫度優選_5°〇到60°C ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應中，醋酸鹽優選醋酸鉀和醋酸鈉；反應溶劑優選二甲基甲醯胺；反應溫度優選IO(TC到150°C ;(4) 由式E經氧化生成式F的反應中，氧化劑優選高錳酸鉀；反應溶劑優選丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應中，反應溶劑為自身反應物丙酮；反應在酸性條件下進行，所需酸，優選鹽酸，高氯酸，對甲苯磺酸。反應的溫度優選1(TC到溶劑沸點範圍內；(6) 由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑優選甲醇，二氯甲烷和四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑；鹼優選氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼的加入方式優選為一定濃度的溶液形式；反應溫度優選-5t:到20°C 。
5. 如權利要求1至4中任一所述的化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，其特徵在於化合物(I)經過9，11位、16，17位改造和21位改造之後，得到氟尼縮松的具體工藝條件最優選如下(1) 由式A開環生成式B的反應中，反應溶劑最優選乙酸；反應溫度最優選10°C _20°C ;(2) 由式B脫溴還原生成式C的反應中，反應溶劑最優選二甲基甲醯胺；使用的金屬還原劑最優選二價鉻鹽，氫化三丁基錫、鎳粉、錫粉；反應溫度優選_51:到60°C ;(3) 由式D脫酯生成式E的反應中，醋酸鹽最優選醋酸鉀；反應溶劑優選二甲基甲醯胺；反應溫度最優選115t:到125°C ;(4) 由式E經氧化生成式F的反應中，氧化劑優選高錳酸鉀；反應溶劑優選丙酮和甲醇；(5) 由式F縮丙酮生成式G的反應中，反應溶劑為自身反應物丙酮；反應在酸性條件下進行，所需酸，最優選高氯酸；反應的溫度最優選l(TC到30°C ;(6) 由式I經水解生成式J的反應中，反應溶劑更優選甲醇和二氯甲烷；鹼優選氫氧化鈉；鹼的加入方式優選為一定濃度的溶液形式；反應溫度優選_31:到5°C。
6.如權利要求1至5中任一所述的化合物(I)在製備氟尼縮松中的應用，其特徵在於具體工藝路線過程優選下面的路線formula see original document page 4具體過程是(一) 將化合物(I)與氫溴酸反應生成開環物(II);(二) 將開環物(II)與還原劑反應生成還原物(III)。(三) 將還原物(III)脫酯反應得到16，17雙鍵物(IV);(四) 將16， 17雙鍵物(IV)與氧化劑反應得到16， 17雙羥物(V);(五) 將16， 17雙羥物(V)在酸性條件下與丙酮縮合得到縮丙酮物(VI);(六) 將縮丙酮物(VI)在鹼性條件下水解得到氟尼縮松。
全文摘要
一種含氟甾體激素的製備，提供了化合物(I)，即6α-氟-9，11-環氧-17，21-二羥基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在製備氟尼縮松中的應用，一共涉及了起始原料結構上三個部位上的化學改造，即化合物(I)經過9，11位溴羥、還原改造，16，17位脫酯、氧化和縮丙酮改造，21位水解改造得到氟尼縮松。
文檔編號A61P29/00GK101759760SQ20081015360
公開日2010年6月30日 申請日期2008年11月28日 優先權日2008年11月28日
發明者李楨, 李金祿 申請人:天津金耀集團有限公司