具有可聚合側基的羧基矽氧烷基單體的製作方法
2023-06-13 03:09:51 2
專利名稱：具有可聚合側基的羧基矽氧烷基單體的製作方法
技術領域：
本發明涉及可用於製備生物相容醫用器件的聚合組合物。更具體地，本發明涉及特定的羧基矽氧烷基單體，它能聚合以形成可用於製備眼用器件的具有合乎需要的物理性質的聚合組合物。
背景技術：
包括生物醫用器件的多種製品由含有機矽的材料形成。可用於生物醫用器件如軟質隱形眼鏡的一類有機矽材料為含矽水凝膠材料。水凝膠是在平衡狀態下包含水的水合的交聯聚合體系。水凝膠隱形眼鏡提供較高的氧滲透性以及合乎需要的生物相容性和舒適性。在水凝膠配方中加入含矽材料通常提供了更高的氧滲透性，因為基於矽的材料具有比水更高的氧滲透性。
另一類有機矽材料是用於硬質隱形眼鏡的剛性、氣體可滲透材料。此類材料通常由矽或氟矽共聚物形成。這些材料是氧可滲透的，比用於軟質隱形眼鏡的材料更剛性。可用於包括隱形眼鏡的生物醫用器件的含有機矽材料公開於如下美國專利中美國專利No.4,686,267(Ellis等)；美國專利No.5,034,461(Lai等)；和美國專利No.5,070,215(Bambury等)。
含矽材料因為具有高透氣性特性而作為眼科材料被廣泛關注，但其缺點是疏水性大。疏水性會導致當最終所得到的材料和角膜接觸時潤溼性和舒適度差，並致使上述含矽單體與親水性單體的兼容性差而難以生成具有理想性質的透明共聚物。
軟質隱形眼鏡材料由聚合和交聯親水性單體例如甲基丙烯酸2-羥乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸和其組合而製得。由聚合這些親水性單體而製得的聚合物本身顯示出顯著的親水性特性，並能在其聚合物基體中吸收大量水。由於它們的吸水能力，這些聚合物常被稱作「水凝膠」。這些水凝膠是光學清晰的，並且由於它們的大量水合水，它們是用作製備軟質隱形眼鏡的特別有用的材料。矽氧烷-型單體眾所周知難溶於水及親水性溶劑和單體中，因此難以利用標準水凝膠工藝共聚和加工。因此，存在對於用來製備水凝膠透鏡的在材料特別是在稀釋劑中具有改善溶解性的新型矽氧烷-型單體的需要。進一步地，存在對這樣的單體的需要，該單體得到聚合的醫用器件，所述醫用器件在水中而不是在現有技術中所用的有機溶劑中是可分離的。
本發明提供了新型的含羧基有機矽單體，它可以用於如包括隱形眼鏡的生物醫學器件的製品中。
發明詳述 在第一方面中，本發明涉及式(I)的單體
式(I) 其中所述L，當存在時，可以相同或者不同，選自直接鍵、直鏈或枝化的C1-C30烷基、C1-C30氟代烷基、C1-C20含酯基團、烷基醚、環烷基醚、環烯基醚、芳基醚、芳烷基醚、含聚醚的基團、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環烷基、取代或未取代的C3-C30環烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環、取代或未取代的C4-C30雜環烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、C5-C30氟代芳基、羥基取代的烷基醚及其組合。
X是H，鹼金屬，或1/2量的鹼土金屬； R獨立地是氫、直鏈或枝化的C1-C30烷基、C1-C30氟代烷基、C1-C20含酯基團、烷基醚、環烷基醚、環烯基醚、芳基醚、芳烷基醚、含聚醚的基團、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環烷基、取代或未取代的C3-C30環烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環、取代或未取代的C4-C30雜環烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、氟、C5-C30氟代芳基或羥基； V獨立地是可聚合的烯鍵式不飽和有機基團。應當理解，如下圖所示，可聚合的烯鍵式不飽和有機基團相對於L基團可以為鏈內或鏈外。內 外 —L—CR＝CR—L——
此處所用的氨基甲酸酯類(urethanes)的代表性實例包括，例如與羧基連接的仲胺，該羧基還可以與進一步的基團如烷基相連接。同樣地，該仲胺也可以與進一步的基團如烷基相連接。
此處所用的碳酸酯類的代表性實例包括，例如碳酸烷基酯、碳酸芳基酯等。
此處所用的氨基甲酸酯類(carbamates)的代表性實例包括，例如氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯等。
此處所用的羧基脲基類的代表性實例包括，例如烷基羧基脲基、芳基羧基脲基等。
此處所用的磺醯基的代表性實例包括，例如烷基磺醯基、芳基磺醯基等。
此處所用的烷基的代表性實例包括，例如，連接到分子剩餘部分的包含1到約18個飽和或不飽和的碳原子和氫原子的直鏈或枝化烴鏈，例如甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基等。
此處所用的氟代烷基的代表性實例包括，例如，具有一個或多個氟原子連到碳原子的如上定義的直鏈或枝化烷基，例如-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CF2H等。
此處所用的含酯基團的代表性實例包括，例如，具有1到20個碳原子的羧酸酯等。
此處所用的包含醚或聚醚基團的代表性實例包括，例如，烷基醚、環烷基醚、環烷基烷基醚、環烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚(其中烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基和芳烷基如上定義)，例如氧化烯、聚(氧化烯)如環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷、聚(環氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(環氧丙烷)、聚(環氧丁烷)和其混合物或共聚物、通式-R8OR9的醚或聚醚，其中R8為鍵、如上定義的烷基、環烷基或芳基，以及R9為如上定義的烷基、環烷基或芳基，例如-CH2CH2OC6H5和CH2CH2OC2H5等。
此處所用醯胺基的代表性實例包括，例如，通式-R10C(O)NR11R12的醯胺，其中R10、R11和R12獨立地是C1-C30的烴基，例如R10可以是亞烷基、亞芳基、亞環烷基以及R11和R12可以是如上定義的烷基、芳基和環烷基等。
此處所用的胺基的代表性實例包括，例如，通式-R13NR14R15的胺，其中R13是C2-C30亞烷基、亞芳基或亞環烷基以及R14和R15獨立地是C1-C30的烴基例如，如本文定義的烷基、芳基或環烷基等。
此處所用的脲基的代表性實例包括，例如，具有一個或多個取代基的脲基或未取代的脲基。脲基優選是具有1到12個碳原子的脲基。取代基的實例包括烷基和芳基。脲基的實例包括3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基和3-苯基脲基。
此處所用的烷氧基的代表性實例包括，例如，如上定義的烷基通過氧連接到分子的剩餘部分，即通式-OR20，其中R20是如上定義的烷基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基或芳基烷基，例如-OCH3、-OC2H5或-OC6H5等。
此處所用的環烷基的代表性實例包括，例如具有約3到約18個碳原子的取代或未取代的非芳香的單或多環體系，如，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、全氫萘基、金剛烷基和降冰片烷基橋接的環狀基團或螺雙環基，例如螺-(4，4)-壬-2-基等，任選地包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的環烷基烷基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的含有約3到約18個碳原子的包含環狀的基團直接連接到烷基，此烷基然後以烷基的任一碳連接到單體的主結構上從而產生穩定的結構，例如，環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基乙基等，其中環狀可任選地包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的環烯基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的含大約3到大約18個碳原子的具有至少一個碳-碳雙鍵的含環的基團，例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基等，其中環狀可任選地包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的芳基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的包含大約5到大約25個碳原子的單芳香或多芳香基團，例如，苯基、萘基、四氫萘基、茚基、聯苯基等，任選地含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的芳基烷基的代表性實例包括，例如，直接連接到如上定義的烷基的如上定義的取代或未取代的芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等，其中芳基可任選地包含一個或多個雜原子，例如O和N等。
此處所用的氟代芳基的代表性實例包括，例如，具有一個或多個氟原子連接到如上定義的芳基的芳基。
此處所用的雜環基的代表性實例包括，例如，取代或未取代的穩定的3到約15元環基團，其包含碳原子和1-5個雜原子，例如氮、磷、氧、硫和其混合物。此處所用的合適的雜環可以是單環、二環的或三環體系，其可以包括稠合的、橋接的或螺環體系，雜環基團中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任選地被氧化到各種氧化態。此外，氮原子可任選地被季銨化；和環基團可部分地或完全地飽和(即，雜芳香或雜芳基芳香的)。這樣的雜環基團的實例包括但不局限於氮雜丁烷基、吖啶基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並二噁烷基、苯並呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮雜
基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮雜萘基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、tetrahydroisouinolyl、哌啶基、哌嗪基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜
基、氮雜
基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、間二氮苯基、噠嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、2，3-二氫化茚基、異噁唑基、isoxasolidinyl、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑基、quinuclidinyl、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯並咪唑基、噻二唑基、苯並吡喃基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯並噻吩基、硫代嗎啉基、硫氧化硫代嗎啉基、硫代嗎啉碸、二氧雜膦烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基等和其混合形式。
此處所用的雜芳基的代表性實例包括，例如，如上定義的取代或未取代的雜環基。該雜芳環基可以以任一雜原子或碳原子連接到主結構上從而產生穩定的結構。
此處所用的雜芳基烷基的代表性實例包括例如，直接連接到如上定義的烷基的如上定義的取代或未取代的雜芳基環基團。該雜芳基烷基可以以烷基的任一碳原子連接到主結構上從而產生穩定的結構。
此處所用的雜環基的代表性的實例包括，例如，如上定義的取代或未取代的雜環基。該雜環基可以以任一雜原子或碳原子連接到主結構上從而產生穩定的結構。
此處所用的雜環烷基的代表性的實例包括，例如，直接連接到如上定義的烷基的如上定義的取代或未取代的雜環基。該雜環烷基可以以烷基中的碳原子連接到主結構上從而產生穩定的結構。
「可聚合的烯鍵式不飽和有機基團」的代表性實例包括，例如，含(甲基)丙烯酸酯的基團、含(甲基)丙烯醯胺的基團、含碳酸乙烯酯的基團、含氨基甲酸乙烯酯的基團、含苯乙烯的基團等。在一個實施方案中，可聚合的烯鍵式不飽和有機基團可由如下通式表示
其中R21是氫、氟或甲基；R22獨立地是氫、氟、或-CO-Y-R24基團，其中Y是-O-、-S-或-NH-以及R24為具有1到約10個碳原子的二價亞烷基。
『取代的烷基』、『取代的烷氧基』、『取代的環烷基』、『取代的環烷基烷基』、『取代的環烯基』、『取代的芳烷基』、『取代的芳基』、『取代的雜環』、『取代的雜芳基環』、『取代的雜芳基烷基』、『取代的雜環烷基環』、『取代的環』和『取代的羧酸衍生物』中的取代基可以相同或不同，包括一種或多種取代基如氫、羥基、滷素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基、取代或未取代的雜環、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2、上述每一基團中的Rx、Ry和Rz可以相同或不同，可以是氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的環烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代的雜環烷基環、取代或未取代的雜芳基烷基或者取代或未取代的雜環。
優選的式(I)的單體為如下式(II)-(VI)所示
式(II)，
式(III)，
式(IV)，
式(V)，和
式(VI)。
製備在此公開的新型羧基含矽單體的合成方法的圖示由下式給出
交聯的羧基矽氧烷基基質 在第二方面中，本發明包括由包含式(I)的單體的器件形成單體混合物形成的製品。根據優選實施方案，該製品為包含上述單體和至少一種第二單體的混合物的聚合產物。本發明適用於多種聚合材料，剛性或柔性的均可。特別優選的聚合物材料是包括隱形眼鏡、晶狀體和非晶狀體的眼內透鏡的鏡片以及角膜植入物，儘管包括生物材料的所有聚合物材料都落入本發明的範圍內。優選的製品是光學清澈的並可用作隱形眼鏡。
本發明還提供醫用器件如心臟瓣膜和膜層、外科器件、導管代用品、宮內避孕器、膜片、膈膜、外科植入物、血管、人工輸尿管、人造乳房組織和設計用於接觸體外體液的膜片，例如用於腎透析和心/肺機等的膜片、導管、護口器(mouth guard)、義齒襯墊(denture liner)、眼科器件，特別是隱形眼鏡。
由這些材料製得的有用的製品可能要求疏水的可能的含矽單體。優選的組合物具有親水性和疏水性的單體。特別優選的是含矽水凝膠。
含矽水凝膠通過聚合包含至少一種含矽單體和至少一種親水性單體的混合物而製備。含矽單體可起交聯劑的作用(交聯劑定義為具有多個可聚合官能團的單體)或者可使用單獨的交聯劑。
含矽隱形眼鏡材料的早期實例為公開於美國專利No.4,153,641(Deichert等，轉讓給Bausch & Lomb Incorporated)。透鏡由聚(有機矽氧烷)單體製得，其中聚(有機矽氧烷)單體通過二價烴基α、ω末端鍵合到聚合的活化不飽和基團。將不同的疏水性含矽預聚物如1，3-雙(甲基丙烯醯氧烷基)聚矽氧烷與已知的親水性單體如甲基丙烯酸2-羥乙酯(HEMA)共聚。
美國專利No.5,358,995(Lai等)記載了一種含矽水凝膠，它包含與大量的聚矽氧基烷基(甲基)丙烯酸酯單體聚合的丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物和至少一種親水性單體。Lai等轉讓給Bausch & Lomb Incorporated，其全部內容在此以引用的方式加入本文。丙烯酸酯封端的聚矽氧烷預聚物，常已知為M2Dx，由兩個丙烯酸酯端基和「x」個重複二甲基矽氧烷單元組成。優選的大量的聚矽氧烷基烷基(甲基)丙烯酸酯單體是具有親水性單體是含丙烯酸或含乙烯基的三-型(甲基丙烯醯氧丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷)。
可用於本發明的含矽單體混合物的其它實例包括如下如公開於美國專利Nos.5,070,215和5,610,252(Bambury等)的乙烯基碳酸酯和乙烯基氨基甲酸酯單體混合物；如公開於美國專利Nos.5,321,108；5,387,662和5,539,016(Kunzler等)的氟矽單體混合物；如公開於美國專利Nos.5,374,662；5,420,324和5,496,871(Lai等)的富馬酸酯單體混合物以及如公開於美國專利Nos.5,451,651；5,648,515；5,639,908和5,594,085(Lai等)的氨基甲酸酯單體混合物，所有這些共同被轉讓給受讓人Bausch & Lomb Incorporated，它們的全部內容在此以引用的方式加入本文。
非矽疏水性材料的實例包括烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
羧基含矽單體可與多種親水性單體共聚以製得矽水凝膠透鏡。合適的親水性單體包括不飽和羧酸類如甲基丙烯酸和丙烯酸；丙烯酸取代的醇類如甲基丙烯酸2-羥乙酯和丙烯酸2-羥乙酯；乙烯基內醯胺如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和1-vinylazonan-2-one；和丙烯醯胺如甲基丙烯醯胺和N，N-二甲基丙烯醯胺(DMA)。
更進一步的實例是公開於美國專利Nos.5,070,215的親水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯單體，和公開於美國專利No.4,910,277的親水性噁唑酮單體。其它合適的親水性單體對於本領域技術人員而言將是明顯的。
疏水性的交聯劑包括甲基丙烯酸酯如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)。與常規的矽水凝膠單體混合物相比，本發明的包含羧酸(鹽)含矽單體的單體混合物是相對水溶性的。此特徵提供與常規的矽水凝膠單體混合物相比的優點在於引起模糊透鏡的不相容性相分離的風險較小，聚合的材料是可用水分離的。然而當需要時，還可使用常規的有機分離方法。而且，分離的透鏡表現出氧滲透性(Dk)和低模量的優良組合，這對於獲得期望的隱形眼鏡已知是重要的性能。此外，由本發明的羧酸(鹽)含矽單體製得的透鏡即使不進行表面處理也是可溼潤的，提供幹的脫模，在單體混合物中不需要溶劑(儘管可以使用溶劑如丙三醇)，分離的聚合材料無細胞毒性，接觸時表面潤滑。在含本發明的羧酸(鹽)含矽單體的聚合單體混合物不顯示出期望的撕裂強度的情況下，可將增韌劑如TBE(4-叔丁基-2-羥基環己基甲基丙烯酸酯)加入到單體混合物中。其他增強劑對於本領域技術人員來說是公知的，需要時也可使用。
儘管本文公開的羧基含矽單體的一個優勢在於它們是相對水溶性的，而且也可溶於它們的共聚單體中，在初始的單體混合物中可以包括有機稀釋劑。此處所用的術語「有機稀釋劑」包括將在初始單體混合物中組分的不相溶性最小化且對於初始混合物中的組分基本上是非反應活性的有機化合物。此外，有機稀釋劑用來使由聚合單體混合物製得的聚合產物的相分離減到最低程度。並且，有機稀釋劑通常相對不可燃。
預計的有機稀釋劑包括叔-丁醇(TBA)；二醇，如乙二醇和多元醇如丙三醇。優選地，有機稀釋劑充分地可溶於分離溶劑中，以促使它在分離步驟中從固化的製品中除去。其他適宜的有機稀釋劑對於本領域技術人員將是明顯的。
有機溶劑以提供期望效果的有效量加入。通常，稀釋劑以基於單體混合物5到60重量％加入，特別優選為10到50重量％。
根據本方法，將包含至少一種親水性單體、至少一種羧基含矽單體和任選存在的有機稀釋劑的單體混合物通過常規方法如靜態澆注或旋轉澆注成形並固化。
可通過如偶氮二異丁腈(AIBN)和過氧化物催化劑使用引發劑並在如美國專利No.3,808,179(在此以引用的方式加入本文)中提出的條件下自由基聚合形成透鏡。單體混合物聚合反應的光引發在本領域中是公知的，也可用於本文公開的形成製品的方法。著色劑等可在單體聚合反應前加入。
隨後，將大量未反應的單體和如果存在的有機稀釋劑從固化製品中去除以改善製品的生物相容性。佩帶透鏡時未聚合的單體釋放到眼睛中可能導致刺激及其它問題。與必須使用易燃溶劑如異丙醇分離的其它單體混合物不同，由於此處公開的新型羧酸(鹽)矽氧烷單體的性質，可將不可燃溶劑包括水用於分離工藝。
一旦由在此公開的包含羧基含矽單體的聚合的單體混合物形成的生物材料形成，它們被分離以製備用於包裝及最終使用。分離通過將聚合材料暴露於各種溶劑如水、叔丁醇等不同的時間而實現。例如，一種分離工藝是將聚合材料浸入水中約三分鐘，除去水，然後將聚合材料浸入另一等量水中約三分鐘，除掉那部分等量水，在水或緩衝溶液中對聚合材料高壓消毒。
隨後分離出未反應的單體和任何有機稀釋劑，將成形的製品例如RGP透鏡任選地通過現有技術中已知的各種工藝進行機械加工。機械加工步驟包括車削切割透鏡表面、車削切割透鏡邊緣、拋光透鏡邊緣或磨光透鏡邊緣或表面。本方法對於將透鏡表面車削切割的工藝特別有利，因為當表面發粘或為橡膠狀時，透鏡表面的機械加工特別難於進行。
通常，這樣的機械加工處理在將製品從模具部件中脫模前進行。在機械加工後，透鏡可從模具部件中脫模並水合化。或者，可將製品在從模具中脫模後進行機械加工，然後水合化。
實施例 所有的溶劑和試劑均從Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI獲得，並以原樣使用，單體甲基丙烯酸2-羥乙酯和1-乙烯基-2-吡咯烷酮使用標準技術提純。
分析測試 ESI-TOFMS電噴霧(ESI)飛行時間(TOF)MS分析在Applied BiosystemsMariner儀器上進行。該儀器以正離子模式操作。該儀器使用標準溶液集中校準，其中標準溶液包含賴氨酸、血管緊縮素、緩激肽(片段1-5)和des-Pro緩激肽。此混合物提供從147到921m/z的七點校準。外加電壓參數由從同一標準溶液獲得的信號優化。為了準確的質量測量，將具有名義Mn值400Da的聚(乙二醇)(PEG)加入到研究樣品中，並用作內部質量標準。把與待研究樣品同樣處理的兩種PEG低聚物用於校準質量刻度。將樣品製備為在異丙醇(IPA)中30μM的溶液，加入2體積％的IPA中的飽和NaCl。將樣品以35μL/min的速率直接浸漬到ESI-TOF MS儀器中。在分析中達到足夠的解析度(6000RPm/Δm FWHM)以獲得每個樣品的單同位素質量。在每個分析中，將根據實驗的單同位素的質量與由各自元素組成測定的理論單同位素質量比較。在每個分析中，單同位素質量對比小於10ppm誤差。應當注意到未帶電的樣品具有包括於它們的元素組成中的鈉(Na)原子。Na原子作為在樣品製備步驟中加入的必要的帶電試劑存在。一些樣品不需要添加帶電試劑，因為它們在各自結構中固有地包含來自季氮的電荷。
GC氣相色譜法使用Hewlett Packard HP 6890系列GC系統進行。通過積分起始峰值並與標準化色譜比較而測定純度。
NMR1H-NMR表徵使用400MHz Varian光譜儀使用本領域的標準技術表徵。除非另有說明，將樣品溶於氯仿-d(99.8原子％D)中。通過將剩餘氯仿峰確定在7.25ppm而測定化學位移。峰面積和質子比通過分離峰值基線積分而測定。當存在且清晰可分辨時，記錄分離模式(s＝單峰、d＝雙峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝寬)和偶合常數(J/Hz)。
機械性能和氧滲透性模量和拉伸試驗使用拉伸強度試驗(型號4502)儀根據ASTM D-1708a進行，其中將水凝膠薄膜樣品浸入硼酸酯緩衝鹽水中，將適當尺寸的薄膜樣品測量長度22毫米和寬度4.75毫米，其中該樣品進一步具有形成狗骨狀(dog bone)的末端以適應用拉伸強度試驗儀的夾具對樣品的抓握，厚度為200+50微米。
氧滲透性(也稱Dk)由如下方法測定。也可以使用其他方法和/或儀器，只要能由此獲得相當於所述方法的氧滲透性值。含矽水凝膠的氧滲透性由極譜法(ANSI Z80.20-1998)使用O2 Permeometer Model 201T儀器(Createch，Albany，California USA)測量，該儀器具有在其末端包含中心、環狀金陰極的探頭和與陰極絕緣的銀陽極。測試僅僅在預先檢查無小孔的、平坦的，三個不同中心厚度介於150到600微米的含矽水凝膠膜樣品上進行。薄膜樣品的中心厚度測量可使用Rehder ET-I電子測厚儀測量。通常，薄膜樣品具有圓盤形狀。對薄膜樣品進行測量，將探頭浸入在35℃+/-0.2°下校準的包含循環磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)的浴中。在將探頭和薄膜樣品浸入PBS浴中前，將薄膜樣品放入並以陰極為中心，該陰極用平衡的PBS預先溼潤，以確保沒有氣泡或過多的PBS存在於陰極和薄膜樣品之間，然後將薄膜樣品用固定帽固定到探頭上，使探頭的陰極部分僅與薄膜樣品接觸。對於含矽水凝膠薄膜，常可在探頭陰極和薄膜樣品之間使用特氟隆聚合物薄膜，例如具有圓盤形狀。在這樣的情況下，先將特氟隆薄膜放在預先溼潤的陰極上，然後將薄膜樣品放到特氟隆薄膜上，確保沒有氣泡或過多的PBS存在於特氟隆薄膜或薄膜樣品下。一旦匯總測試，只有相關係數值(R2)為0.97或更高的數據記入Dk數值的計算。每個厚度至少獲得兩個Dk測量，並滿足R2值。使用已知的回歸分析法，氧滲透性(Dk)由具有至少三個不同厚度的薄膜樣品計算。將用PBS外的溶液水合的任何薄膜樣品先浸泡入淨化的水中並平衡至少24小時，再浸泡到PHB中並使得平衡至少12小時。將儀器定期清潔並用RGP標準定期校準。上下限通過計算儲存值(Repositoryvalues)的+/-8.8％而建立，其中的儲存值由William J.Benjamin的The OxygenPermeability of Reference Materials，Optom Vis Sci 7(12s)95(1997)等建立，在此以引用的方式加入全部內容 縮寫 NVP 1-乙烯基-2-吡咯烷酮 TRIS 甲基丙烯醯氧丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷 HEMA 2-羥乙基甲基丙烯酸酯 v-64 2，2』-偶氮二(2-甲基丙腈) PG1，3-丙二醇 EGDMA 二甲基丙烯酸乙二醇酯 SA2-[3-2H-苯並三唑-2-基)-4-羥苯基]甲基丙烯酸乙酯 IMVT 1，4-二[4-(2-甲基丙烯醯氧乙基)苯氨基]蒽醌 除非另有特別規定或通過其使用而明確，實施例中所用的全部數字都當視為用術語「約」修飾，並且為重量百分比。
實施例1具有可聚合側基的羧基矽氧烷基單體的合成 在0℃氮氣氛下，向攪拌過的衣康酸酐的三氯甲烷溶液中緩慢地加入聚(甲基-3-氨基丙基矽氧烷-共-二甲基矽氧烷)。然後除去冷卻浴，溶液溫度恢復到室溫，並且在氮氣氛下繼續攪15個小時。減壓下除去溶劑後，用質譜分析所得到的粘稠、清澈的油狀物，從而證實目標結構的存在，任選地利用本領域中公知的方法提純產物。
實施例2含羧基的矽氧烷基單體的薄膜的聚合加工和性能 將由上述實施例1的含羧基矽氧烷基單體的液態單體溶液和通用於眼科材料的其它添加劑(稀釋劑，引發劑等等)夾在不同厚度的矽烷化玻璃板之間，並採用通過在氮氣氛下在100℃下加熱2小時熱分解自由基發生添加劑而聚合。
實施例3羧酸鹽矽氧烷基單體的合成 利用本領域所公知的方法，將實施例1得到的產品，經過鹼和任選地離子交換處理轉化成如下所示的羧酸鹽衍生物
實施例4-11含羧酸鹽矽氧烷基預聚物薄膜的聚合和加工 將由上述實施例3的含羧酸鹽矽氧烷基單體的液態單體溶液與通用於眼科材料的其它添加劑(稀釋劑、引發劑等)夾在不同厚度的矽烷化玻璃板之間，並採用熱分解自由基生成添加劑在氮氣氛下在100℃加熱2小時而聚合。配方列在表1中。
表1
實施例12將薄膜從玻璃板上移出並在去離子H2O中水合化/分離至少4小時，轉移到新的去離子H2O中並在121℃下高壓消毒30min。然後分析冷卻薄膜用於所述眼科材料所研究的選定性能。如前面詳述，力學試驗在硼酸鹽緩衝鹽水中根據ASTM D-1708a實施。以Dk(或barrer)單位記錄的氧滲透性於35℃下在磷酸鹽緩衝鹽水中採用三種不同厚度的薄膜測量，如前面詳述。
實施例13含羧酸鹽矽氧烷基預聚物的眼科透鏡的聚合以及加工 將可溶的液體單體混合物的40uL等分樣品(含有13.9重量份實施例3的產物，23.3份TRIS，41.8份NVP，13.9份HEMA，5份PG，0.5份v-64，1.5份SA和60ppm的IMVT)，在惰性氮氣氛中密封在前的聚丙烯和在後的隱形眼鏡模具之間，轉移至烘箱中，並於惰性氮氣氛下在100℃加熱2h，然後分離冷卻的模具對，並從模具中脫離出乾燥透鏡，在去離子H2O中水合化/分離兩次至少3分鐘，轉入並且密封在包含緩衝鹽水溶液的高壓消毒瓶中，在121℃下高壓消毒30min。
權利要求
1、一種式(I)的單體
式(I)
其中L可以相同或者不同，選自直接鍵、直鏈或枝化的C1-C30烷基、C1-C30氟代烷基、C1-C20含酯基團、烷基醚、環烷基醚、環烯基醚、芳基醚、芳烷基醚、含聚醚的基團、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環烷基、取代或未取代的C3-C30環烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環、取代或未取代的C4-C30雜環烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、C5-C30氟代芳基、羥基取代的烷基醚和它們的組合；
X是H，鹼金屬，或1/2量的鹼土金屬；
R獨立地是氫、直鏈或枝化的C1-C30烷基、C1-C30氟代烷基、C1-C20含酯基團、烷基醚、環烷基醚、環烯基醚、芳基醚、芳烷基醚、含聚醚的基團、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30環烷基、取代或未取代的C3-C30環烷基烷基、取代或未取代的C3-C30環烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30的芳基烷基、取代或未取代的C5-C30雜芳基、取代或未取代的C3-C30雜環、取代或未取代的C4-C30雜環烷基、取代或未取代的C6-C30雜芳基烷基、氟、C5-C30氟代芳基或羥基；並且
V獨立地是可聚合的烯鍵式不飽和有機基團。
2、一種適用於製備聚合生物材料的單體混合物，其包含至少一種如權利要求1所述的單體和至少一種第二單體。
3、如權利要求2所述的單體混合物，除所述第二單體之外，其進一步包含疏水性單體和親水性單體。
4、如權利要求2所述的單體混合物，所述第二單體選自不飽和羧酸；甲基丙烯酸，丙烯酸；衣康酸；衣康酸酯；丙烯酸取代的醇；甲基丙烯酸2-羥乙酯，丙烯酸2-羥乙酯；乙烯基內醯胺；N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)，N-乙烯基己內酯；丙烯醯胺；甲基丙烯醯胺，N，N-二甲基丙烯醯胺；甲基丙烯酸酯；二甲基丙烯酸乙二醇酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸烯丙酯；親水性碳酸乙烯酯，親水性氨基甲酸乙烯酯單體；親水性噁唑酮單體，3-甲基丙烯醯氧丙基三(三甲基甲矽烷氧基)矽烷，二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)，甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)及其混合物。
5、生物醫用器件，其包含聚合的如權利要求2所述的單體混合物。
6、生物醫用器件的製備方法，其包括
提供包含如權利要求1所述的單體和至少一種第二單體的單體混合物；
使所述單體混合物處於聚合條件下以提供聚合的器件；
從所述聚合的器件中分離出未聚合的單體；和
包裝並消毒該聚合的器件。
7、如權利要求6所述的方法，其中所述分離的步驟使用不可燃的溶劑進行。
8、如權利要求6所述的方法，其中所述分離的步驟用水進行。
9、選自下列式中的單體
式(II)，
式(III)，
式(IV)，
式(V)，和
式(VI)。
全文摘要
本發明涉及具有可聚合側基的羧基矽氧烷基單體。具體地說，本發明涉及可用於製備生物相容醫用器件的聚合組合物。更具體地，本發明涉及特定的羧基單體，它能聚合以形成可用於製備眼用器件的具有合乎需要的物理性質的聚合組合物。該聚合組合物包含聚合的親水性羧基矽氧烷基單體。
文檔編號C08G77/388GK101472978SQ200780022987
公開日2009年7月1日 申請日期2007年6月6日 優先權日2006年6月30日
發明者D·A·紹茲曼, J·F·金茨勒, J·C·薩拉莫內 申請人:博士倫公司