一種鹽酸納絡酮注射劑及其製備方法
2023-06-13 05:52:06
專利名稱：一種鹽酸納絡酮注射劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種阿片受體純拮抗劑、具有與嗎啡完全相反藥理作用的藥物-鹽酸納絡酮注射給藥劑型及其製備方法。
背景技術：
鹽酸納絡酮(Naloxone hydrochloride)是阿片受體特異拮抗劑，本身不激動該受體，但與該受體的親和力大於嗎啡和腦啡肽，能競爭性地阻斷或取代阿片樣物質及內源性阿片肽與受體的結合，解除嗎啡類藥物中毒，拮抗呼吸中樞的抑制，並有催醒作用。我國衛生部於1990年批准其小水針(規格1ml∶0.4mg)上市，以肌注或靜脈注射方式用於嗎啡類複合麻醉藥術後，解除呼吸抑制、催醒及急性酒精中毒，每次用量不超過1.2 mg。但本品上市10餘年來，臨床效果良好，其適應症及用法用量也較1990年衛生部批准的範圍有較大變化。臨床使用表明，本藥使用原則強調「早期、適量、持續給藥」。表1匯總了鹽酸納絡酮目前的臨床適應症及用法用量。由於至今本品僅有小水針(規格1ml∶0.4mg)供臨床使用，經常要從數支甚至數十支安瓿中取液以用於注射，或加入輸液中以靜脈滴注，不僅操作繁瑣，而且大大增加了藥品與空氣及其它器皿接觸而受到汙染的機會，從而使使用者產生輸液反應，如發燒、噁心、發冷、心跳異常等症狀，甚至危及患者生命。可見目前的鹽酸納絡酮劑型及劑量規格已給廣大醫師及患者帶來很大不便及醫療隱患，且難以符合本藥使用原則。
表1.鹽酸納絡酮小水針臨床適應症及用法用量
發明內容
本發明正是針對現有鹽酸納絡酮注射劑僅有小水針(規格1ml∶0.4mg)劑型，難以滿足臨床需要的缺陷，提供一種使用方便、安全性好、質量穩定、療效顯著的鹽酸納絡酮注射劑型。本發明藥物劑型是鹽酸納絡酮注射液(每個基本包裝單位為5毫升至500毫升，含鹽酸納絡酮0.4-10毫克)和注射用粉針劑(每支含鹽酸納絡酮0.4-10毫克)。
本發明注射液為鹽酸納絡酮的注射用水溶液，其中可以含有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一種或幾種以作為滲透壓調節劑；同時可含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種以及EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯合應用作為穩定劑。
本發明粉針劑可含有甘露醇、山梨醇和/或焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種，以及一價鹼金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種胺基酸中的一種或幾種(使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解後的pH值為3.0～5.0)，以起到分散、助溶或穩定等作用。
本發明注射液中50毫升至500毫升規格的輸液劑，可直接用於靜脈輸注，杜絕了安全隱患；5毫升至40毫升的注射液，因載藥量大大增加，可直接用於鞘內注射或其它需增加給藥量時的注射，不需從數支低劑量小水針中取藥以用於注射，從而避免了用藥過程的二次汙染，且因其體積小，易於包裝和運輸，可大大降低其生產和運輸的成本；本發明粉針劑，使用時溶於適當溶劑，不僅可用於靜脈輸注，而且還可用於肌注、皮下注射及鞘內注射，使用靈活方便，可適用於表1中的各種情況，且大大減少了藥品包裝、運輸過程中的損耗和不便，同時在使用過程中與空氣及其它器皿的接觸機會遠小於現有鹽酸納絡酮小水針，大大降低了安全隱患。
總之，本發明藥品的載藥量及給藥劑型，彌補了現有鹽酸納絡酮小水針遠遠不能滿足其臨床適應症及用法用量需要的不足，更能符合鹽酸納絡酮「早期、適量、持續給藥」的用藥原則，而且粉針劑中鹽酸納絡酮處於固體狀態，也使藥物的穩定性明顯強於現有小水針劑。同時因本品原料藥價格昂貴，製備過程中，含藥溶液採用中孔纖維膜超濾新技術去除雜質，不僅減少了針用活性炭對有效成分的吸附，去除雜質效果優於針用活性炭，提高了產品質量，而且因產品中雜質的減少，使得其穩定性明顯提高。不管是注射液還是粉針劑，其質量及穩定性均優於現有小水針劑。
因此講，本發明雖然製作方法簡便，以現有技術為主，但獲得了意想不到的良好效果，更符合鹽酸納絡酮「早期、適量、持續給藥」的使用原則，而且因提高了產品質量及穩定性，進一步降低了臨床用藥的安全隱患。
據此提出的本發明注射液的製備方法是1.製備等滲劑或附加劑濃配液取等滲劑、穩定劑等加3倍量注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至全量，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，常規滅菌，質檢合格後包裝。
據此提出的本發明粉針劑的製備方法是取鹽酸納絡酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，加10～100倍的分散劑，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝、冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
本發明製備注射液時，加入的等滲調節劑可以是氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等中的一種或幾種聯合使用。加入的附加劑可以是藥劑學上的穩定劑如抗氧劑、金屬離子絡合劑等，抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉(0.1％～0.2％)、亞硫酸氫鈉(0.1％～0.2％)、硫代硫酸鈉(0.1％)、鹽酸半胱氨酸(0.00015％～0.05％)、巰基乙酸(0.005％)、蛋氨酸(0.05％～0.1％)、維生素C(0.2％)等中的一種或幾種聯合使用；金屬離子絡合劑可以是EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯合應用。
本發明製備粉針劑時，濾膜除菌前，除向藥液中加入分散劑(如甘露醇、山梨醇等，主藥量的10～100倍)外，還可加入抗氧劑(如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C等中的一種或幾種聯合使用，用量同注射液)和pH調節劑(一價鹼金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種胺基酸中的一種或幾種混合使用，使每支成品粉針加10毫升注射用水溶解後的pH值為3.0～5.0)等藥劑學上的附加劑以起到穩定或分散等作用。工藝流程也可以是在無菌條件下，在濾膜除菌後，先用大盤冷凍乾燥，經粉碎後分裝於西林瓶中。
本發明製備方法簡單、通用，適合工業化大生產。注射液或粉針劑產品符合注射劑的各項要求。此外，經動物試驗其溶血性試驗過敏性試驗及局部刺激性試驗均符合規定。
1.鹽酸納絡酮氯化鈉注射體外溶血試驗1.1試驗材料1.1.1供試品鹽酸納絡酮氯化鈉注射(規格50ml∶鹽酸納絡酮8mg和氯化鈉0.45g，批號020406)1.1.2對照樣品0.9％氯化鈉注射液 批號030422由石家莊四藥股份有限公司生產。
1.1.3動物日本大耳白兔，體重2.5±0.2kg，由河北省實驗動物中心提供。
1.2試驗方法1.2.1紅細胞懸液的製備取家兔，自心臟取血10ml，置三角瓶(內有玻璃珠)振搖，以除去纖維蛋白，加氯化鈉注射液20ml，攪拌均勻，離心(2000rpm)5分鐘，去除上清液，再加氯化鈉注射液20ml，離心，同前法操作反覆數次直至上清液呈無色透明狀，取下層紅細胞用氯化鈉注射液配成2％紅細胞混懸液。
1.2.2操作步驟取7支試管，按表3分別加入2％紅細胞混懸液、氯化鈉注射液、鹽酸納絡酮氯化鈉注射液及無菌水。將各管輕搖勻，置37℃保溫1h，觀察並記錄0.25、0.5、0.75、1、2、3、4hr各管情況，按表2標準判斷其結果。
表2、溶血試驗結果判斷標準項目 內容全溶血 溶液為澄清紅色，試管底部無紅細胞殘留部分溶血溶液為澄清紅色或深紅色，試管底部有少量紅細胞殘留凝聚紅細胞不破裂，但出現凝聚，且振搖後紅細胞不能再分散無溶血 紅細胞全部下沉，上清液無色澄清表3、溶血試驗結果管號12345672％紅細胞混懸液(ml)2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.50.9％氯化鈉注射液(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 0鹽酸納絡酮氯化鈉注射液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0無菌水(ml) 000000 0結果0.25h ------ +0.5h ------ +0.75h ------ +1.0h ------ +2.0h ------ +3.0h ------ +4.0h ------ -(說明-為無溶血、無凝集；+為溶血或凝集)1.2.3結果從表2可見，1-5號管為供試品，6號管為陰性對照，7號管為陽性對照，1-6號管上清液無色，紅細胞下沉，振搖後紅細胞重新分散，無溶血，7號管溶液紅色且澄清，試管底部無紅細胞，全部溶血。
1.2.4結論鹽酸納絡酮氯化鈉注射液0.1-0.5ml在4h內對紅細胞不產生溶血和凝聚作用，具有良好的血液相溶性。一般認為0.3ml注射液在2h內不產生溶血作用者可供靜脈注射用。
2.過敏試驗2.1試驗材料2.1.1供試品鹽酸納絡酮氯化鈉注射，同上2.1.2對照品0.9％氯化鈉注射液同上蛋清液新鮮雞蛋(市售)，取蛋清，過濾，濾液加等量生量鹽水稀釋即成。
2.1.3動物豚鼠遠交群品系，雌雄各半，由河北省實驗動物中心提供。
2.2試驗方法取健康豚鼠18隻，隨機分成3組，每組6隻，雌雄各半，分別為給藥組、生理鹽水組和陽性對照組(蛋清液)。給藥組動物隔日腹腔注射鹽酸納絡酮氯化鈉注射液0.5ml，共3次，然後分為A、B兩組，A組於首次注射後的第十四天，由股靜脈注射供試藥2ml進行攻擊，觀察動物有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克甚至死亡等過敏反應，B組於首次注射後的第21天同法進行攻擊和觀察；陰性對照組和陽性對照組同法進行注射和觀察。
2.3結果豚鼠兩次靜脈注射的反應見表4，鹽酸納絡酮氯化鈉注射液和生理鹽水均在注射後15分鐘內，過敏反應級數均為0；而兩次注射陽性對照蛋清液後15分鐘，6隻豚鼠均出現豎毛、呼吸困難、抽搐和死亡等過敏現象，過敏反應級數為4級。
表4、過敏試驗結果過敏反應級數組別 動物號 攻擊時間(天) 01234生理鹽水組 114 0214 0314 0421 0521 0621 0鹽酸納絡酮 114 0化鈉注射液組 214 0314 0421 0521 0621 0蛋清液組 114 4214 4314 4421 4521 4621 4注分級標準0級無明顯反應1級僅有輕微抓鼻、顫抖或豎毛2級有幾次咳嗽，有抓鼻或豎毛3級多次或連續咳嗽，伴有呼吸困難或痙攣、抽搐等4級痙攣、抽搐，大小便失禁，休克2.4結論鹽酸納絡酮氯化鈉注射液全身過敏性試驗，動物無任何過敏反應發生，過敏反應級數為0級。
3.血管刺激性試驗
3.1試驗材料3.1.1供試品鹽酸納絡酮氯化鈉注射，同上。
對照品0.9％氯化鈉注射液，同上。
3.1.2動物兔同上。
3.2試驗方法取健康家兔6隻，雌雄各半，按無菌操作從兔左耳緣靜脈注射鹽酸納絡酮氯化鈉注射液，劑量為10ml/kg；右耳緣靜脈注射氯化鈉注射液，劑量為10ml/kg，每天一次，連續注射6天。末次注射後24小時，觀察注射部位有無紅斑、水腫。然後將家兔處死，分別將家兔左右耳注射部位前端2-3cm剪下，所取組織包含耳緣靜脈，用10％甲醛固定，常規病理切片，染色，光鏡檢查。
3.3結果在末次注射後24小時，肉眼觀察注射部位，未見皮膚紅斑和水腫。病理切片結果表明，供試品和對照品注射後兔耳緣靜脈均未見血管損傷、組織變性或壞死等刺激反應。
3.4結論靜脈注射鹽酸納絡酮氯化鈉注射液，對家兔耳緣靜脈血管未產生明顯刺激性。故認為本品局部刺激試驗符合規定。
4.本發明注射液質量控制指標性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
鑑別呈鹽酸納絡酮及鹽酸鹽的陽性反應。
檢查pH值3.5～7.5。
有關物質採用HPLC-自身對照法測定，雜質含量不得過0.5％。
無菌按中國藥典2000年版二部附錄XI H檢驗，應符合規定。
細菌內毒素按中國藥典2000年版二部附錄XI E檢驗，應符合規定。
其它應符合按中國藥典2000年版二部附錄I B注射劑通則的各項要求。
含量測定採用HPLC-外標法測定，含鹽酸納絡酮(C19H21NO4·HCl)應為標示量的90.0～110.0％。
5.本發明粉針劑質量控制指標性狀本品為白色或類白色的凍幹塊狀物或粉末。
鑑別呈鹽酸納絡酮及鹽酸鹽的陽性反應。
檢查pH值取本品，用10毫升新沸過的冷蒸餾水溶解，測pH值，應為3.0～5.0。
有關物質採用HPLC-自身對照法測定，雜質含量不得過0.5％。
無菌按中國藥典2000年版二部附錄XI H檢驗，應符合規定。
細菌內毒素按中國藥典2000年版二部附錄XI E檢驗，應符合規定。
其它應符合按中國藥典2000年版二部附錄I B注射劑通則的各項要求。
含量測定採用HPLC-外標法測定，含鹽酸納絡酮(C19H21NO4·HCl)應為標示量的90.0～110.0％。
6.本發明藥品穩定性考察結果按照中國藥典2000年版二部附錄XI XC「藥物穩定性指導原則」要求，對本發明藥品及市售小水針在40℃條件下加速試驗6個月(相當於常溫兩年)，進行穩定對比考察，結果見表5。可見，本發明藥物穩定性優於市售小水針。
表5鹽酸納絡酮注射劑加速試驗對比考察結果
具體實施方式
實施例1
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 100ml 100L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例2本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g葡萄糖5g 5000g硫代硫酸鈉0.1g100gEDTA鈣鈉 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L製備方法1.製備等滲劑濃配液取葡萄糖5000克、硫代硫酸鈉100克和EDTA鈣鈉10克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮0.4克，加8克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例3本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 50ml 50L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮0.8克，加16克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例4本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g
葡萄糖 2.5g 2500g亞硫酸氫鈉 0.05g 50gEDTA二鈉0.005g 5g注射用水加至50ml 50L製備方法1.製備等滲劑濃配液取葡萄糖2500克、亞硫酸氫鈉50克和EDTA鈣鈉5克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例5本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g氯化鈉2.25g 2250g維生素C 0.5g 500gEDTA鈣鈉 0.025g 25g注射用水加至 250ml 250L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉2250克、維生素C500克和EDTA鈣鈉25克，加15000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮0.4克，加8克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例6本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g甘露醇20g 20000g亞硫酸氫鈉0.1g100gEDTA鈣鈉 0.01g 10g注射用水加至 100ml 100L製備方法1.製備等滲劑濃配液取甘露醇20000克、亞硫酸氫鈉100克和EDTA鈣鈉10克，加600000克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例7本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉450mg 450g注射用水加至 50ml50L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉450克，加1350克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至50升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例8本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g氯化鈉 1800mg 1800g注射用水加至 200ml200L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉1800克，加5400克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至200升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例9
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉2250mg2250g注射用水加至 250ml 250L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉2250克，加6750克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例10本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉4500mg 4500g注射用水加至 500ml 500L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉4500克，加13500克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至500升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例11本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g氯化鈉900mg 900g注射用水加至 100ml 100L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉900克，加2700克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至100升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例12本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g葡萄糖12.5g 12500g注射用水加至 250ml 250L製備方法1.製備等滲劑濃配液取葡萄糖12500克，加37500克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮0.8克，加16克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至250升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例13本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.8mg 0.8g甘露醇40mg 40g製備方法取鹽酸納絡酮0.8g，加16g注射用水，攪拌使溶解，加甘露醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
實施例14本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg 1.2g山梨醇120mg 120g製備方法取鹽酸納絡酮1.2g，加24g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇120g，補加注射用水500ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌，灌裝1000支，冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
實施例15本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g山梨醇40mg 40g製備方法取鹽酸納絡酮1.2g，加24g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌，灌裝1000支，冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
實施例16本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g山梨醇25mg25g甘露醇25mg25g製備方法取鹽酸納絡酮1.6g，加32g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇25g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
實施例17
本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 0.4mg 0.4g甘露醇40mg 40g製備方法取鹽酸納絡酮0.4g，加8g注射用水，攪拌使溶解，加甘露醇40g，補加注射用水300ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、大盤冷凍乾燥，粉碎，分裝1000支，得凍乾粉針劑。
實施例18本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 10mg 10g山梨醇 25mg 25g甘露醇 35mg 35g製備方法取鹽酸納絡酮10g，加200g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇25g、甘露醇35g，補加注射用水200ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、大盤冷凍乾燥，粉碎，分裝1000支，得凍乾粉針劑。
實施例19本實施例處方如下每1支用量每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 4mg 4g
山梨醇 120mg 120g製備方法取鹽酸納絡酮4g，加80g注射用水，攪拌使溶解，加山梨醇120g，補加注射用水500ml，攪拌溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝1000支、冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
實施例20本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 8mg 8g氯化鈉 450mg450g注射用水加至50ml 50L製備方法1.製備等滲劑濃配液取氯化鈉450克，加1350克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮8克，加160克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至50升，用鹽酸調pH值為4.5，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例21本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.2mg1.2g
硫代硫酸鈉 5mg5gEDTA鈣鈉 0.05mg 0.05g注射用水加至 5ml5L製備方法1.製備附加劑濃配液取硫代硫酸鈉5克和EDTA鈣鈉0.05克，加15克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.2克，加24克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至5升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例22本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 4mg 4g焦亞硫酸鈉 0.02g20gEDTA鈣鈉 2mg 2g注射用水加至 20ml 20L製備方法1.製備附加劑濃配液取焦亞硫酸鈉20克和EDTA鈣鈉2克，加66克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮4克，加80克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至20升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例23本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg 1.6g維生素C 0.04g 40gEDTA鈣鈉 0.002g 2g注射用水加至 20ml 20L製備方法1.製備附加劑濃配液取維生素C40克和EDTA鈣鈉2克，加126克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至20升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
實施例24本實施例處方如下每1支用量 每1000支用量鹽酸納絡酮(按C19H21NO4·HCl計) 1.6mg1.6g巰基乙酸 0.5mg0.5gEDTA鈣鈉 1mg 1g
注射用水加至 10ml 10L製備方法1.製備附加劑濃配液取巰基乙酸0.5克和EDTA鈣鈉1克，加45克注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；2.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮1.6克，加32克注射用水，攪拌使溶解，即得。3.將上述兩溶液合併，再加注射用水至10升，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝1000支，常規滅菌，質檢合格後包裝。
權利要求
1.一種鹽酸納絡酮的注射給藥劑型，其特徵是主藥為鹽酸納絡酮的注射液或注射用粉針劑。
2.根據權利要求1所述的鹽酸納絡酮的注射給藥劑型，其特徵在於所說的注射液的每個基本包裝單位為5毫升至500毫升，含鹽酸納絡酮0.4-10毫克；所說的粉針劑每支含鹽酸納絡酮0.4-10毫克。
3.根據權利要求1或2所述的鹽酸納絡酮的注射給藥劑型，其特徵在於所說的注射液中可以含有氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸中的一種或數種作等滲調節劑；還可以含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種以及EDTA二鈉和/或EDTA鈣鈉作穩定劑。
4.根據權利要求1或2所述的鹽酸納絡酮的注射給藥劑型，其特徵在於所說的粉針劑中還有甘露醇、和/或山梨醇，並且可以含有焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C中的一種或幾種和/或一價鹼金屬的磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及胺基酸中的一種或幾種。
5.權利要求1或2所述鹽酸納絡酮的注射給藥劑型的製備方法，其特徵在於該方法包括以下步驟①.製備等滲劑或附加劑濃配液取等滲劑、穩定劑等加3倍量注射用水，攪拌溶解，加入0.3％針用活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，即得；②.製備鹽酸納絡酮濃配液取鹽酸納絡酮加20倍量注射用水，攪拌使溶解，即得。③.將上述兩溶液合併，再加注射用水至全量，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.22μm微孔濾膜過濾，灌裝，常規滅菌，質檢合格後包裝，得注射液。鹽酸納絡酮濃配液加入10～100倍量的分散劑，攪拌，使溶解，用中空纖維超濾膜(孔徑不大於10萬)超濾，0.22μm微孔濾膜除菌、灌裝、冷凍乾燥，得凍乾粉針劑。
6.根據權利要求5所述鹽酸納絡酮的注射給藥劑型的製備方法，其特徵在於製作粉針劑時，藥液經濾膜除菌後，經大盤冷凍乾燥，粉碎後，再灌裝入西林瓶。
全文摘要
本發明公開一種鹽酸納絡酮注射液和粉針劑及其製備方法，針對現有鹽酸納絡酮注射劑僅有小水針(規格1ml0.4mg)劑型，難以滿足臨床需要的缺陷，提供一種使用方便、安全性好、質量穩定、療效顯著的鹽酸納絡酮注射劑型。本發明劑型符合鹽酸納絡酮早期、適量、持續給藥的使用原則。製備過程中含主藥溶液不使用針用活性炭，採用中孔纖維膜超濾新技術以去除雜質，減少了主藥損失，提高了產品質量。本發明製備方法簡單合理，產品質量高，用於嗎啡類複合麻醉藥術後，解除呼吸抑制、催醒以及急性酒精中毒、腦損傷、脊髓損傷、呼吸衰竭等症。
文檔編號A61K9/08GK1565450SQ0314320
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月27日 優先權日2003年6月27日
發明者張哲峰 申請人:張哲峰