控制釋放組合物及其使用方法

2023-06-21 07:33:16 4

控制釋放組合物及其使用方法
【專利摘要】本發明涉及一種組合物，所述組合物包括治療有效量的至少一種活性劑和基劑，所述基劑包括一定量的膠體二氧化矽；至少一種油；和至少一種表面活性劑，其中在1001/s的剪切速率和20℃的溫度下，所述組合物的粘度低於1000mPas。
【專利說明】控制釋放組合物及其使用方法 發明領域
[0001]本發明涉及一種控制釋放組合物及其使用方法，並且優選地，但不是專門地涉及 用於治療泌乳動物的乳腺炎的低粘度控制釋放組合物。

【背景技術】
[0002]為了治療患有乳腺炎或其它微生物感染的泌乳動物，抗生素組合物是最經常使用 的。有許多在泌乳期間用於治療乳房內乳腺炎的市售抗生素組合物。
[0003]然而，在用抗生素治療中遇到的主要問題之一是活性劑在治療期間的不良控制釋 放。這可能導致在保持活性劑濃度高於殺死90%微生物的最小抑制濃度（稱為MIC90)方 面出現問題。例如，如果抗生素釋放得太快，抗生素可能隨著施用後的第一次產奶而流出 來。然後，所述抗生素的濃度可能在接受後續施用前的剩餘時間內，往往在12個小時之後 太低。這可能導致不能有效治療感染、較長的治療期，和/或最終對抗生素的耐藥性增加。 [000 4]為了解決這些問題,組合物例如NitroClox?(長效）LA和Orbenin? LA常常被設 計成具有較高的粘度，減慢活性劑從組合物中釋放概況的已知技術。事實上，這是對被稱為 長效製劑的泌乳和不泌乳奶牛乳腺炎療法採取的方法，其中所述活性劑在一段較長時間內 從通常較厚糊劑中慢慢釋放。例如,如果抗生素在泌乳期間每48小時施用一次，抗菌素在 治療後約3 6小時內以高於MIC9O的濃度來緩慢釋放。然後，所述抗生素的濃度在接受後續 施用前的剩餘時間內，往往在12個小時之後太低。再次，這可導致不能有效治療感染。 [000 5]化學家開發高粘度組合物的其它原因是因為它可以提高組合物的物理穩定性。
[0006] 然而，在泌乳期間的許多病狀例如乳腺炎的治療中，較高粘度可導致其它問題。例 如，高粘度可導致奶中長期存在低水平的抗生素，並且這類奶必須禁止進入市場。較長扣留 期（WHP)導致收入損失。
[0007] 此外，較高粘度組合物需要更大的力來輸注或注射製劑。這可能會導致與通過注 射器向乳房輸注（本文中稱為可注射能力）難度增加相關的問題。
[0008] 對於乳腺炎的治療，所述組合物的高粘度也可能導致在乳房中的較差分布。
[0009] 對於增加組合物粘度的增稠劑或其它賦形劑的需要也可能使製造過程更費時和 代價高的。此外，通常在行業中應理解所述組合物的粘度越高，在製造過程中進行處理可能 越困難。
[0010] 可能在用於治療乳腺炎組合物的許多懸浮液中遇到的另一個問題是在存儲期間 的懸浮液的沉澱。當然，組合物的較高粘度可有助於使懸浮液物理穩定，但較高的粘度通常 不能防止沉澱，它只減慢沉澱。因此，即使是粘稠的懸浮液將最終沉澱並且沉澱物可隨後結 塊，常常證明很難在施用之前再分散。高粘度的組合物會阻礙沉積物的可再分散性。
[0011] 因此，在行業中一直需要開發用於治療動物的泌乳期間病狀諸如乳腺炎的經過改 進的組合物。在乳腺炎治療的情況下，這樣的組合物的期望的性狀可以包括：
[0012] -活性劑的可控制釋放概況；
[0013] -較短的扣留期（WHP)-例如，對於動物的泌乳期間的病狀如乳腺炎的治療；
[0014] -存儲之後，或施用之前的良好可再分散性；
[0015] -可注射性或其它施用方式的簡化；
[0016] -所述組合物進入所要治療區域的良好分布；
[0017] -所述組合物的基劑適合與用於治療或預防任何疾病或病狀的不同活性劑一起使 用，但可使活性劑控制和/或持續釋放；
[0018] -所述組合物的基劑適合於考慮到不同的治療方案（即不同的控制釋放概況）；和 /或
[0019] -容易製造，並且使用藥學上可接受的賦形劑。
[0020] 本發明的目標在於解決前述問題或至少為公眾提供一種有用的選擇。
[0021] 本說明書所引用的包括任何專利或專利申請在內的所有參考文獻都以引用方式 併入本文。不承認任何參考文獻構成現有技術。參考文獻的論述內容陳述了作者所主張的 觀點，並且 申請人:保留對所引用文件的準確性和相關性提出質疑的權利。應明確理解的是， 雖然本文提到了許多現有技術公布，但這一參考文獻並不構成以下承諾：這些文件中的任 何文件形成紐西蘭或任何其它國家的本領域的一般常識的一部分。
[0022] 本說明書全文中，詞"包含（comprise) "或其變化形式，諸如"包含（comprises) " 或"包含（comprising) "，將理解為意味著包含陳述元件、整數或步驟，或元件、整數或步驟 的群，但不排除任何其它元件、整數或步驟，或元件、整數或步驟的群。
[0023] 通過僅由實施例給出的以下描述，本發明的其它方面和優點將變得顯而易見。
[0024] 發明公開內容
[0025] 根據本發明的一個方面，提供了 一種組合物，
[0026]所述組合物包含治療有效量的一種或多種活性劑，以及 [0027] 基劑，其包括，
[0028] 一定量的膠體二氧化矽
[0029] 至少一種油；和
[0030]至少一種表面活性劑，
[0031] 其中在1001/s的剪切速率和2(TC的溫度下，所述組合物的粘度低於lOOOmPas。 [0032] 本發明人驚奇地發現，所述組合物在治療乳腺炎的情況下是特別有效的，因為它 可能有助於提供：
[0033]-活性劑的可控制釋放概況，其例如可用於在治療期間保持活性劑的濃度高於 MIC90 ；
[0034]-有助於可注射性、可再分散性和/或在乳房中的良好分布的低粘度，和/或 [0035]-與其它當前可獲得的乳腺炎組合物相比，較短的WHP。
[0036] 如將進一步論述的，本發明人已經認識到本發明對於乳腺炎的抗生素治療的特別 重要性。然而，本領域技術人員應合理地預期所公開的組合物的相同的發明概念也適用於 為治療其它病狀所需要的基本上任何活性劑或化合物的可控制釋放概況。
[0037]不希望被一定作用模式所限制，據信，這種可控制釋放可能是由於表面活性劑與 膠體二氧化矽的相互作用，結果是活性劑從所述組合物中釋放概況的變化。
[0038]重要的是，活性劑的釋放概況的這種控制可以在沒有過度地改變所述組合物的粘 度，尤其是沒有組合物粘度大幅度增加的情況下來實現。
[0039]如在圖2中例示，體外研究表明，本發明人能夠在180分鐘的時間內將溶解介質中 的藥物回收（等同於體內的釋放概況降低）從約50% w/w降低至5% w/w。這種有益的效 果可在所述組合物的粘度僅從9OmPas輕微增加至IiSmPas(在1001/s的剪切速率、2(TC的 ^ni度下）時犾1%。如圖2所不，這種5% w/w的回收率與通過競爭產品Orbenin? LA獲得 的回收率相似。然而，Orbenin? LA具有l〇8〇mPas的粘度，約為本發明的此實施例中發現 的粘度的10倍。
[0040]很顯然，如果產生對於較高粘度組合物的需求，這可以通過使用本領域眾所周知 的增稠劑來實現。
[0041]例如，在泌乳期間治療乳腺炎時，可以獲得較低粘度的組合物，這有助於提供許多 有利的特性，如簡易的可再分散性、可注射性、製造和/或較短的WHP。可以提供這樣的特 徵，同時改變所述組合物的活性劑的釋放概況，以滿足所需的要求。在例如乳腺炎的治療 中，此受控制釋放可以用於確保在整個治療期間所述活性劑保持高於 MIC90。
[0042]本發明人進行了如本文中所例示的初步試驗，這些試驗說明了顯著優點。
[0043] 所述組合物的優選實施方案
[0044] 活件劑
[0045] 優選地，所述活性劑是抗生素、若干種抗生素的組合或抗生素與非抗生素活性劑 的組合。本發明人承認優選的抗生素是氯唑西林，由於其在治療乳腺炎中的有效性。
[0046] 優選地,氯唑西林以氯唑西林鈉形式來給出。當然，也可以使用其它形式的氯唑西 林，如辛星氯唑西林（cloxacillin benzathine)。
[0047] 其它優選的活性劑包括P _內醯胺類、青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾 酮類、磷黴素、磺胺類、四環素類和大環內酯抗生素。
[0048] 活性劑的優選組合包括阿莫西林和克拉維酸；青黴素活性劑和氨基糖苷；氯唑西 林和泰樂菌素；以及抗生素和非留體類抗炎藥。
[0049] 然而，基本上任何抗生素、非抗生素活性劑，或它們的功能衍生物可以用於本發明 中。
[0050] 例如，本發明人己經例證當活性劑是泰樂菌素基劑、頭孢匹林鈉或苄星頭孢匹林 抗生素時，本發明也以類似的方式起作用。
[0051] 也令人W牙地發現，釋放速率可根據所用活性劑的種類而受到影響。當二氧化矽 和表面活性劑的類型/量保持恆定時，替換不同於頭孢匹林和氯唑西林（兩者都保持在約 4. 5% w/w的濃度下）的活性劑產生了非常不同的釋放速率。與氯唑西林相比，頭孢匹林釋 放慢得多。這說明了通過調整活性劑（如果合適，二氧化矽和表面活性劑）的類型和可能 濃度，基本上可實現任何活性劑的所希望的釋放。
[0052] 優選地，所述活性劑是微粉化的。術語微粉化應被視為是指質量平均直徑d50為 1 -20 u m之間的顆粒。此外，較大的顆粒可在所述注射器噴嘴前形成可能影響可注射性的橋 接。
[0053] 在整個說明書中，術語可注射能力或可注射性應被視為意味著易於通過注射器將 藥物施用至動物。這通常受粘度，以及藥物或配製賦形劑的粒徑影響，其有時在施用藥物期 間可能部分地或完全阻塞注射器路徑的尖端。
[0054] 膠體二氣化矽
[0055]在本說明書中，術語膠體二氧化矽應視為意指具有介於約丨歷與1000nm(1 w m)之 間的單一的二氧化矽顆粒的最大直徑的氣相法無定形二氧化矽顆粒。
[0056]對膠體二氧化矽的已知特性和用途的進一步論述將在本說明書中稍後提供。這有 助於說明本發明的膠體二氧化矽用途非常不同於作為增稠劑和/或抗結塊劑的先前已知 用途。
[0057] 優選地，所述膠體二氧化矽是氣相法膠體二氧化矽。
[0058]許多不同類型的氣相法膠體二氧化矽是當前可獲得的。本領域技術人員會明白， 所有當前可獲得和將來類型的氣相法膠體二氧化矽會提供與本文所論述相同的優點。如在 本說明書中所例示，氣相法膠體二氧化矽被發現是特別有效的。
[0059] 優選地，所述氣相法膠體二氧化矽具有疏水性。
[0060] 本發明人確定與親水性膠體二氧化矽相比，疏水性膠體二氧化矽可顯著更有效地 改變所述活性劑的釋放概況，同時保持粘度相對較低和/或基本不變。
[0061]這是一個令人驚訝的結果，因為使用疏水性膠體二氧化矽的製劑具有比使用它的 親水性對應部分的製劑低的粘度。親水性膠體二氧化矽已知用作增稠劑，其由於增稠的組 合物而賦予較慢的釋放概況。
[0062]相反，當本發明人使用親水性二氧化矽時，與使用疏水性二氧化矽相比，將表面活 性劑包含在內往往能更大地增加組合物的粘度。這是一個特別令人驚奇的結果，因為在本 發明中使用疏水性二氧化矽而不是親水性二氧化矽往往提供對於活性劑釋放的更大控制。
[0063]優選市售的疏水性膠體二氧化矽是A--sil# R972(由Aerosil提供）。
[0064] 優選地，膠體二氧化矽的濃度在0. 1-5% w/w之間。發現這個量在泌乳期間根據本 文所論述的優選劑量方案來治療乳腺炎時是特別有效的。
[0065]更優選地，膠體二氧化矽的濃度在I-3% w/w之間。膠體二氧化矽的特別優選的 量是在I. 75% w/w的數量級。例如，發現這個量允許活性劑在治療期間（通常為24小時） 的合適釋放，以保持氯唑西林超過MIC90,同時與競爭參考產品相比，還提供了有利地較短 的WHP。這只是本發明的控制釋放機制如何可以被有效地利用的一個示例。
[0066] 如上面所論述的，所使用的膠體二氧化矽的量可以部分地由所使用的活性劑的類 型和所需的釋放速率來控制。例如，與氯唑西林相比，頭孢匹林被展示為顯著地更慢地從組 合物的基劑釋放。
[0067]出於這個原因，人們可以決定降低膠體二氧化矽的量，以達到與使用氯唑西林時 提供的釋放速率類似的釋放速率，如果需要的話。
[0068] 體內協議在行業中是眾所周知的，並且提供測定奶中來自給定組合物的活性劑濃 度的簡單測試。從這些研究中，本領域技術人員將能夠容易地調整膠體二氧化矽的量（或 與此有關的活性劑或表面活性劑的數量/類型）來實現基本上任何組合物的期望的釋放速 率。
[0069]總的來說，本發明人發現組合物基劑中的膠體二氧化矽濃度越高，活性劑的釋放 速率越慢。重要的是，這個減慢釋放速率可以在沒有過度地影響所述組合物的粘度的情況 下來實現。在競爭性組合物中，例如NitroClox? LA或Orbenin? LA,類似的釋放速率只能 通過更高的粘度來實現，其具有如論述的許多缺點。
[0070] 表而活件劑
[0071] 在整個說明書中，術語表面活性劑應被視為意指降低液體的表面張力的任何化合 物、降低兩種液體之間的界面張力的任何化合物、降低液體和固體之間的界面張力的任何 化合物。表面活性劑也可作為乳化劑、洗絛劑、潤溼劑等。
[0072] 優選地，所述表面活性劑是非離子型表面活性劑。
[0073] 然而，本發明人認為兩性、陰離子或陽離子表面活性劑應也起作用。
[0074] 優選地，所述非離子表面活性劑具有在〇? 5與3〇之間的親水-親油平衡（HLB)範 圍。
[0075] 更優選地，所述非離子表面活性劑具有4與16之間的HLB範圍。
[0076] 更優選地，所述表面活性劑選自由山梨糖醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚 氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚環氧乙烷單油酸酯以及它們的組合。
[0077] 出乎意料的是，在控制所選擇活性劑的釋放速率方面，一些表面活性劑似乎比其 它表面活性劑更好地起作用。
[0078] 例如，與0. 1% w/w Span 80相比，0? 1% w/w的PEG12-油酸酯可更有效地減慢氯 唑西林的釋放速率，而所有其它變量保持不變。
[0079] 優選地，所述表面活性劑為0? 01至10% w/V之間的濃度。
[0080] 本發明人發現，在所述組合物的基劑中的表面活性劑越多，活性劑的釋放速率越 慢。
[0081] 出於這個原因，表面活性劑的量/類型和/或表面活性劑與膠體二氧化矽的比率 可以提供控制活性劑的釋放速率的手段。
[0082] 優選地，膠體二氧化矽與表面活性劑的比率為1:1〇〇與500:1之間。
[0083] 最優選地，膠體二氧化矽與表面活性劑的比率為1:5和6:1之間。
[0084] 任選地，所述基劑可以包括多於一種類型的表面活性劑。可以合理地預期所得到 的組合物的釋放概況（以及其它特性，如WHP)可以通過在單一組合物中和/或在治療過程 中施用的不同組合物中使用表面活性劑的組合來更精細地控制。
[0085] 迪
[0086] 在許多組合物中，需要油作為媒介物。例如，包括活性劑如氯唑西林或頭孢匹林的 抗生素組合物通常基於油性媒介物。例如，這有助於組合物通過乳頭管輸注或注射來進行 施用和/或在它的貯藏壽命期間獲得足夠的化學穩定性。
[0087] 優選地，所述油具有低的粘度。
[0088] 使用低粘度的油有助於確保所得到的組合物保持低粘度。這可有助於確保所述組 合物在乳房內具有良好的分布，在存儲之後易於再分散，並且易於通過注射器施用。
[0089] 優選地，所述油的粘度在20°C下在1與IOOmPas之間。
[0090] 更優選地,所述油的粘度在20°C下低於40mPas。
[0091] 更優選地，所述油選自由中鏈甘油三酸酯（如Miglyol 812或Miglyol 840)、油酸 乙酯、輕質液體石蠟、芝麻油和花生油組成的組。然而，應當理解，其它相似的低粘度的油可 以用於本發明。
[0092] 優選地，所述油具有〇? 80與0. 99g/cm3之間的低密度。
[0093]如在圖6中例示，本發明人發現，使用不同的油改變了活性劑的回收率。這種效 應並不如與改變所使用的表面活性劑的類型/數量、膠體二氧化矽或活性劑相比時那樣明 顯。因此，有可能這樣的變化可能僅僅歸因於油的粘度，以及所得組合物的粘度。因此，在 一個優選實施方案中，較低粘度的油被用於保持組合物的較低粘度。
[0094] 然而，本發明人還認為，油可以與組合物基劑中的一種或多種組分相互作用，從而 以與僅僅粘度相關的控制釋放不同的方式來影響活性劑的回收率。
[0095] 最終糹日合物的粘麼
[0096] 顯然，所述組合物的粘度可以進行調整以適應所需要的特定要求。對於一些組合 物，可使用相對高的粘度。在其它情況下，低粘度可以通過不添加賦形劑例如增粘劑或高粘 度油來保持。如有必要，這類粘度調節劑還可以有助於活性物的釋放概況。
[0097] 下文所論述的優選粘度範圍和數值是本發明人已經發現對於泌乳期間乳房內乳 腺炎的治療尤其有利的那些範圍和數值。
[0098] 除非另有說明，否則本說明書中提及的組合物的粘度基於在1001/s的剪切速率 和在20°C的溫度下使用同心圓筒法的測量。當在這些條件下測量時，根據本發明的組合物 的粘度低於IOOOmPas。
[0099] 更優選地，最終的組合物具有低於300mPas的粘度。
[0100] 最優選地，所述組合物具有低於150mPas的粘度。
[0101] NitroClox? LA和Orbenin? LA在1001/s的剪切速率和20°C的溫度下具有高於 IOOOmPas的粘度。同樣，不泌乳奶牛乳腺炎療法或包括膠體二氧化矽的其它組合物通常具 有遠高於此上限的粘度。
[01 02] 本發明人確定了與競爭組合物如NitroClox? LA和Orbenin?LA相比時，優選具 有低於IOOOmPas (並且更優選低於300mPas)的粘度的用於在泌乳期間治療乳腺炎的組合 物可在良好的可注射性、可再分散性、乳房分布和/或短WHP方面提供更好的特性。在確保 活性劑的釋放概況得到適當地控制，以允許活性劑在整個治療期間保持基本上高於MIC90 時，可維持這些有益的特性。
[0103] 治療的優選方法
[0104] 優選地，本文所述的組合物用於在泌乳期間以乳房內輸注來治療乳腺炎。
[0105] 在泌乳期間出現乳腺炎的情況下，所述組合物可在牛、羊或通常用於商業奶生產 的其它動物中使用。
[0106] 這有助於將本發明的優選用途與不泌乳期乳腺炎治療（即泌乳期以外的治療）區 分開來。
[0107] 然而，很清楚的是，取決於所選擇的活性劑，本發明可用於治療基本上任何病狀或 疾病。所述組合物的潛在發明概念不應限於用於乳房內治療乳腺炎的組合物。
[0108] 根據本發明的另一個方面，提供了用基本上如本文所描述的組合物治療有需要的 動物的微生物感染的方法，其中所述方法包括通過乳房內輸注來施用組合物的步驟。
[0109] 施用所述組合物的方法通常可通過乳頭管來輸注。
[0110] 優選地，所述方法包括I-IOg組合物的1-12個劑量之間的劑量方案，其具有每12、 24或48小時施用的治療方案。
[0111] 更優選地，所述方法包括5g組合物的3個或6個劑量的劑量方案，其中24小時的 治療方案在48小時（3個劑量）至120小時（6個劑量）的治療期內實施。
[0112] 這種劑量方案可能足以在泌乳期間成功治療患有臨床前或臨床乳腺炎的動物。
[0113]在所計算的WHP之後，正常的擠奶生產可以再次重新開始。再次，本發明人發現 在將相同的治療期進行比較時,本發明的WHP可能基本上低於其它當前可獲得的製劑例如 NitroGlox? LA。
[0114] 圖14例示了相對於具有108小時WHP的NitroClox? LA (治療方案是在24小時 的時間間隔下三個劑量），具有72小時WHP的本發明的一種組合物。根據下段的假設，由於 WHP縮短 36小時，這將等同於每頭奶牛增加料美元利潤。當這乘以大型奶牛場，或甚至整 個國家時，人們可以很容易地看到本發明的重要性。
[0115] 每頭奶牛增加24美元的利潤採用紐西蘭乳品行業一般所了解的情形，其概述如 下。每次擠奶通常提供大約IOL奶（相當於Ikg固體奶），並且農民將Ikg固體奶賣給公司 如Fonterra得到8美元。此外，每個奶牛通常每12小時擠奶。
[0116] 本發明的一個特別有利用途可為在治療期間具有不同釋放概況的不同組合物的 聯合治療。
[0117] 為了說明這一點，乳腺炎治療可以包括在治療期的前半部分初次使用相對較慢的 活性劑釋放組合物，但後續治療可以使用更快的活性劑釋放組合物。
[0118] 這可能是有幫助的，因為在治療期的開始可能需要較少的治療。它也可有助於確 保活性劑保持高於MIC90。在治療期結束時，較快的釋放組合物可以基本上用於補足活性劑 的水平。然而，因為所述活性劑較快釋放，所以WHP期仍然可以保持較短。
[0119] 優選的製造方法
[0120] 根據本發明的另一個方面，提供一種製造基本上如上描述的組合物的方法，其包 括以下步驟：
[0121] a)將所述油和表面活性劑在容器中混合以形成均勻的油混合物；
[0122] b)將所述活性劑分散於所述油混合物中；並且
[0123] c)然後將所述膠體二氧化矽添加至所述油混合物。
[0124] 任選地，在步驟a)中將至少一種防腐劑與油和表面活性劑混合。例如，對輕基苯 甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯可用作防腐劑。
[0125] 優選地，從步驟a)中形成的油混合物進行熱滅菌。例如，本發明人利用在140°C下 的3小時孵育，並且隨後使混合物冷卻。
[0126] 優選地，步驟b)和步驟c)利用高剪切分散設備。
[0127] 優選地，在步驟c)中的膠體二氧化矽在被加入到油混合物之前也進行熱滅菌。
[0128] 優選地，步驟c)之後形成的油混合物是均勻混合的。
[0129] 本發明人確定所述組合物的優選低粘度也有助於製造過程。不像其它的組合物， 不存在攙進增稠劑（如羥基甘油）所需要的額外加熱步驟。
[0130] 此外，在製造組合物後並且在施用前、當需要填充注射器時，較低的粘度可能有幫 助。
[0131] 微粉化活性劑的優選使用也有助於防止所述組合物的快速沉澱。此外，本發明人 認為與非微粉化的等效物相比，微粉化活性劑的釋放可能更容易控制，這有可能是因為粒 徑分布可能更一致。還有，與來自所述組合物中的其它組分的任何相互作用有可能通過較 小微粉化顆粒的較大表面面積而得到增強。
[0132] 防休二氧.化矽的額外背景
[0133] 氣相法膠體二氧化矽，如膠體二氧化矽通常用作粘度調節劑，更具體地說用作液 體製劑中的增稠劑。膠體二氧化矽如何使用的一些實例如下。根據本領域中的通常理解，膠 體二氧化矽已知有助於改變活性劑從組合物中的釋放，但只有在它作為增稠劑時才如此。 如之前論述的，通常組合物變得越厚，活性劑的釋放概況越慢，反之亦然。這是與本發明完 全不同的概念。
[0134] NZ523128公開了一種獸醫用頓服產品，其包括溶解於溶劑中，然後吸附在吸著介 質，例如Aerosi 1四72氣相法二氧化矽上的活性劑，然後將溶劑分散到另一種液體中，所述 液體包含溶解或懸浮於其中的另一種活性劑。
[0135] WO 03070155公開了用於口服施用的製劑，其包含與表面活性劑和膠體二氧化娃 一起懸浮於油性基質中的活性劑。所述組合物通過添加氫化植物油，包括黃蜂蠟作為助懸 劑，卵磷脂來製成粘稠溶液。二氧化娃被用作分散助劑，並且鹽酸假麻黃鹼在明膠膠囊中使 用。
[0136] WOO 16〇4〇9公開了一種糊狀製劑，包括活性劑、氣相法二氧化矽、粘度調節劑、吸收 劑、著色劑和載體。粘度調節劑包括聚PEG 2〇0_6〇0、單乙胺、甘油和丙二醇。
[0137] W09824436公開了一種凝膠製劑，其包括膠體二氧化矽和三醋精。
[0138] JP 3153623(基於摘要的英文翻譯）公開了一種用於口服施用的半固體藥物組合 物。所述組合物包括藥物、生理上允許的液體、可食用的油、膠體二氧化矽、硬脂酸錯或高分 子量聚乙二醇。
[0139] US 498〇175公開了一種用於口服施用的液體組合物，其包括懸浮於中鏈甘油三酯 中的抗酸劑成分（氫氧化鋁等）和膠體二氧化矽。包括乳化劑（六甘油單油酸酯）以減少 油的味道。
[0140] US 478192〇公開了一種驅蟲糊劑，其包括礦物油、聚山梨酯20表面活性劑、氣相 法二氧化矽和四咪唑樹脂酸鹽。
[0141] 這些文獻沒有公開組分（特別是表面活性劑和膠體二氧化矽）的組合將相互作用 以提供活性劑的控制釋放機制。此外，確實包括表面活性劑和膠體二氧化娃的那勝組合物 被描述為不屬於本發明範圍之內的粘稠液體組合物或糊劑（具有低於1000mPas的粘度的 組合物）。在這些組合物中使用的膠體二氧化矽通常用作粘度調節劑（增稠劑），以直^賦 予控制釋放。
[0142]在其它情況下，氣相法膠體二氧化娃作為自由流動劑用於片劑或粉末製劑。 AER0SIL在其網站上論述膠體二氧化矽的其它典型應用，如防結塊劑和穩定劑 aerosil. com)〇
[0143]氣相法膠體二氧化矽以顆粒形式存在（取決於聚集和/或附聚的水平，被稱為一 級、二級或三級顆粒）。 ' 7
[0144]在機械應力下，二氧化矽三級結構被分解為一級或二級聚集物,所述系統變得更 加具有流動性，且粘度下降。~旦返回到靜止，聚集一氧化娃顆粒的三級結構再次建立起 來，粘度返回到其原始值。
[0145]如在 Technical Information I279, Aerosil, Degussa 中說明，疏水性 AEROSIL? ( "R"）等級已在製造過程中被處理以獲得疏水性表面。在此過程中，桂焼醇 基團反應。有趣的是，與親水性類型相比，疏水性AEROSIIiD'類型往往表現出較低的增稠 效率。
[0146]因此，對於液體劑型，親水性氣相法二氧化矽被建議用於粘度控制，因此用於較慢 的活性劑釋放，並且疏水性氣相法二氧化矽被建議用於穩定，以防止硬質沉積物（即結塊） 的形成，特別是在存儲期間(www. aerosil. com)。
[0147]製劑化學中使用的一般原理是：製劑中的增稠劑濃度增加、粘度越大，活性劑從所 得製劑中的釋放速率越慢。
[0148]因此，令人驚訝地發現，改變本發明組合物的組分基本上影響活性劑的釋放概況 而沒有過分影響粘度。這清楚地在本說明書中提供的實施例中例示。
[0149] 如在圖1〇中例示，從優選組合物中的氯唑西林釋放可被精細地控制並且在奶 中的濃度增大至高於MIC90 = 0. 5mg/L(在紐西蘭關於氯唑西林，數字取自Salomon等 人，1998 J Dairy Sci 81:570-578)歷時治療後超過48小時（實施例17)。這是不能用 當前在市場上具有48個小時治療方案的產品，例如NitroClox? LA(圖13)和Orbenin? LA(圖15)來獲得的，儘管粘度在比較時高得多。
[0150] 膠體二氧化矽已經用於由Pfizer製造的Orbenin? LA製劑中，但只用於常規用途， 如增稠劑和/或抗結塊劑。其它增稠劑，羥基甘油，與膠體二氧化矽一起加入以增加製劑的 粘度，從而用來實現活性劑的緩慢釋放。與本發明不同，表面活性劑未包含於Orbenin? LA 製劑中。
[0151] 由於在Orbenin? LA組合物中使用增稠劑，它具有比本發明實現的粘度高得多的 粘度（如實施例中所述）。如前面所論述的，這會導致可注射性的問題。因此，本發明人認 為能夠實現較低粘度，同時能有效地控制活性劑釋放的本發明具有超過Orbenin? LA的顯 著優點。
[0152] WO 87/〇3876還公開了在不泌乳期間的乳腺炎的治療/預防製劑。W0 87/03876 論述了使用添加有另外的增稠劑的膠體二氧化矽，以提供粘稠製劑。另一方面，這種高粘性 製劑的結果是提供了活性劑在更長治療期的控制釋放（與泌乳期相反，在不泌乳期）。這不 同於本發明中的膠體二氧化矽的使用。
[0153] WO 〇3/063877也公開了在不泌乳期間使用膠體二氧化矽來治療乳腺炎。再次，其 目的是提供一種使用膠體二氧化矽作為增稠劑用於緩慢釋放抗生素的高粘度製劑。
[0154] US 4, 401，674公開了含有青黴素和分子篩的乳房內製劑。膠體二氧化矽不同於分 子篩。分子篩通常為幾微米（Pm)的直徑，使它們顯著地大於膠體二氧化矽顆粒。不同於 膠體二氧化矽，分子篩沒有增稠性能，並且因此,通常不作為增稠劑使用。
[0155] US 4,401，674的第1欄，第54至58行論述，如果製劑是用於泌乳奶牛，乳化劑（或 者椰子油）可以被添加到組合物中以"加速所述組合物與乳房中的水性分泌物的混合"。這 是完全不同於本發明的概念，其中表面活性劑似乎與二氧化矽結構化學相互作用，以賦予 釋放速率的變化。例如，活性劑的釋放速率隨著表面活性劑濃度增加而減慢。取決於表面 活性劑、二氧化矽和/或活性劑的類型/量，活性劑從所述組合物中的釋放速率可以改變， 重要地是不過度地影響粘度。
[0156] 此外,US 4, 401，價4沒有公開或教導乳化劑會改變活性劑的釋放速率。它僅僅是 為了加速所述組合物的混合。
[0157] 附圖簡述
[0158]通過僅藉助實施例給出的以下描述並且參閱附圖，本發明的另外方面將變得顯而 易見，在附圖中：
[0159]凰1乳腺炎治療組合物（泌乳期治療）之間的動態粘度對比 [0160] 凰^表面活性劑對活性劑回收率的影響（體外）
[0161] 置1表面活性劑對活性劑回收率的影響（體外）
[0162] 裡4膠體二氧化矽濃度對於活性劑回收率的影響（體外）
[0163]闔_&膠體二氧化矽的類型（疏水性對親水性）對於活性劑回收率的影響（體外） [0164] 麗^油對於活性劑回收率的影響（體外）
[0165] 星2治療後2小時組織中的氯唑西林生物利用度的例證（體內）
[0166] 凰！活性劑類型對奶中的活性劑濃度的影響（體內）
[0167] _活性劑類型對奶中的活性劑濃度的影響（體內）
[0168] Mlfi組合物特性對於WHP的影響（體內）
[0169] 圖11實施例組合物1的治療數量對於WHP的影響（體內）
[0170] M 12基於ACVM準則的實施例1組合物的WHP測定（體內）
[0171] 遙Jl實施例1組合物與NitroClox? LA之間的治療的比較（體內）
[0172] 圖14實施例1組合物與NitroClox? LA之間的WHP的比較（體內）
[0173] 圖15實施例1組合物與Orbenin? LA之間的治療的比較（體內）
[0174] M 16實施例1組合物與Orbenin? LA之間的WHP的比較（體內）
[0175] 用於執行本發明的最往摁忒
[0176] 第1部分：實施例糹日合物

【權利要求】
1. 一種組合物， 所述組合物包括治療有效量的至少一種活性劑，以及 基劑，其包括， 一定量的膠體二氧化矽； 至少一種油；和 至少一種表面活性劑， 其中在1001/s的剪切速率和20°C的溫度下，所述組合物的粘度低於lOOOmPas。
2. 如權利要求1所述的組合物，其中所述活性劑是抗生素。
3. 如權利要求2所述的組合物，其中所述抗生素選自由以下組成的組：β -內醯胺、青 黴素、頭孢菌素、氨基糖苷、喹諾酮類、磺胺類、四環素類和大環內酯抗生素。
4. 如權利要求2所述的組合物，其中所述抗生素選自由以下組成的組：氯唑西林 (cloxacillin)或其功能性衍生物、泰樂菌素（tylosin)或其功能性衍生物、頭孢匹林 (cephapirin)或其功能性衍生物，以及它們的組合。
5. 如權利要求1所述的組合物，其中所述組合物包括至少兩種活性劑，其中所述活性 劑是抗生素或至少一種抗生素和至少一種非抗生素活性劑。
6. 如權利要求5所述的組合物，其中所述活性劑組合是： _ 阿莫西林（amoxicillin)和克拉維酸（clavulanic acid); -青黴素活性劑與氨基糖苷； -氯唑西林和泰樂菌素； -抗生素和非留體類抗炎藥。
7. 如權利要求1至6中任一項所述的組合物，其中所述活性劑是微粉化的。
8. 如權利要求1至7中任一項所述的組合物，其中所述膠體二氧化矽是氣相法膠體二 氧化矽。
9. 如權利要求1至8中任一項所述的組合物，其中所述膠體二氧化矽是疏水性類型。
10. 如權利要求1至9中任一項所述的組合物，其中所述膠體二氧化矽的濃度在0. 1 % w/w與5 % w/w之間。
11. 如權利要求1至10中任一項所述的組合物，其中所述膠體二氧化矽的濃度在1% w/w與3 % w/w之間。
12. 如權利要求1至11中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑具有0. 5與30之 間的HLB。
13. 如權利要求1至11中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑具有4與16之間 的 HLB。
14. 如權利要求1至13中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑是陰離子、陽離 子、兩性或非離子表面活性劑。
15. 如權利要求1至13中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑是非離子表面活 性劑並且選自由以下組成的組：山梨糖醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻 油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚環氧乙烷單油酸酯以及它們的組合。
16. 如權利要求1至15中任一項所述的組合物，其中所述表面活性劑的濃度在0. 01 % w/w 與 10 % w/w 之間。
17. 如權利要求1至16中任一項所述的組合物，其中所述基劑中的膠體二氧化矽與表 面活性劑的比率在1:100與500:1之間。
18. 如權利要求1至17中任一項所述的組合物，其中所述基劑中的膠體二氧化矽與表 面活性劑的比率在1:5與6:1之間。
19. 如權利要求1至18中任一項所述的組合物，其中所述基劑包括一種以上表面活性 劑。
20. 如權利要求1至19中任一項所述的組合物，其中所述油的粘度在20°C下在1至 lOOmPas 之間。
21. 如權利要求1至20中任一項所述的組合物，其中所述油的粘度在20°C下小於 40mPas。
22. 如權利要求1至21中任一項所述的組合物，其中所述油選自由以下組成的組：中 鏈甘油三酸酯、輕質液體石蠟、油酸乙酯和芝麻油。
23. 如權利要求1至22中任一項所述的組合物，其中所述油的密度在0. 80與0. 99g/ cm3之間。
24. 如權利要求1至23中任一項所述的組合物，其中在1001/s的剪切速率和20°C溫 度下，所述組合物具有低於300mPas的粘度。
25. 如權利要求1至24中任一項所述的組合物，其中在1001/s的剪切速率和20°C溫 度下，所述組合物具有低於150mPas的粘度。
26. -種製造如權利要求1至25中任一項所述的組合物的方法，其包括以下步驟： a) 將所述油和表面活性劑在容器中混合以形成均勻的油混合物； b) 將所述活性劑分散於所述油混合物中；並且 c) 然後將所述膠體二氧化矽添加至所述油混合物。
27. -種用如權利要求1至25中任一項所述的組合物治療有需要的非人類動物的方 法，其中所述方法包括通過乳房內輸注來將所述組合物施用至所述動物的步驟。
28. 如權利要求27所述的方法，其包括5g製劑組合物的1-6個劑量的劑量方案，所述 劑量在0至120小時的一段時間內以3X24小時或6X24小時施用。
29. 如權利要求27或28中任一項所述的方法，其用於在非人類動物泌乳期間治療或預 防乳腺炎。
30. 如權利要求1至25中任一項所述的組合物的製品的用途，其用於治療或預防有需 要的動物的臨床前或臨床乳腺炎。
31. -種基本上如本文中參照本說明書的最佳模式部分的第1部分中的實施例組合物 1-17所描述的組合物。
32. -種製造基本上如本文中參照本說明書的最佳模式部分的第3部分所描述的組合 物的方法。
33. -種用基本上如本文在說明書中描述的如權利要求1至25中任一項所述的組合物 治療動物的方法。
34. 如權利要求1至25中任一項所述的組合物的製品的用途，其用於治療或預防基本 上如本文中在本說明書中所述的疾病或病狀。
【文檔編號】A61K31/7036GK104244983SQ201380011138
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年2月27日 優先權日:2012年2月27日
【發明者】F·阿爾阿拉維, O·博克, I·G·圖克 申請人:拜耳紐西蘭有限公司