溶解的udca在局灶缺血模型中的神經保護作用的製作方法
2023-06-21 08:32:41 3
專利名稱：：溶解的udca在局灶缺血模型中的神經保護作用的製作方法
技術領域：
：本發明公開涉及提供可降低卒中的一或多種膽汁酸的澄清水溶液的系統和方法。
背景技術：
：根據最近美國統計，估計每年有超過400,000名首次卒中的患者。此外，卒中是殘疾的首要原因並且是引起死亡的第三主要原因。男性比女性患卒中的風險更高。所有卒中的約80％可能是急性缺血性卒中(由於，例如，顱內血栓或顱外栓塞)。所有卒中的約四分之一發生在65歲以下的個體中，卒中是老年性疾病的看法是有些爭議的。向腦灌注喪失之後的最初幾秒到數分鐘可發生缺血級聯反應。缺少治療性介入，將導致神經損傷。該損傷可分為兩個區域，產生不可逆損傷的梗塞區和損傷是可逆性的缺血半影。然而，在血循環喪失後的數小時和數天內，如同在梗塞區一樣，半影損傷也變為不可逆。
發明內容因此，存在對降低梗塞體積和/或保護神經功能的治療的需要。所以，本發明涉及在缺血性卒中後可降低梗塞體積和/或增強功能恢復的膽汁酸組合物。在一些實施方案中，不局限於任何特定的作用機理，這可通過抑制細胞凋亡和/或增強eNOS表達起作用。一方面，本發明提供包含以下成分的組合物(1)膽汁酸、膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽或與胺結合的膽汁酸，(2)水，和(3)足量的水溶性澱粉轉化產物，使得膽汁酸和澱粉轉化產物存在選定pH範圍內的任何pH值保持在溶液中。本發明還涉及包含以下成分的組合物(1)膽汁酸、膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽或與胺結合的膽汁酸，(2)水，和(3)足量的水溶性非澱粉多糖，使得膽汁酸和多糖存在於所選pH範圍內任何pH值的溶液中。本發明還涉及包含以下成分的藥物組合物(1)膽汁酸、膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽或與胺結合的膽汁酸，(2)水，(3)藥學上適量的藥物化合物，和(4)足量的水溶性澱粉轉化產物和水溶性非澱粉多糖，使得膽汁酸、藥物化合物和碳水化合物在選定pH範圍內的任何pH值保持在溶液中。根據本發明的一個非限定性實施方案，藥物化合物可以是抗卒中治療分子或混合物。本發明還涉及膽汁酸組合物的溶液劑型。這些溶液劑型可顯示膽汁酸的生物利用度和/或吸收性和/或膜通透性提高。這些溶液劑型還可顯示藥物化合物的生物利用度和/或吸收性和/或膜通透性提高。此外，膽汁酸的存在可降低或消除藥物的毒性和/或副作用。在本發明的一些實施方案中，提供包含以下成分的組合物(1)膽汁酸、膽汁酸衍生物、膽汁酸鹽或與胺結合的膽汁酸，(2)水，和(3)足量的碳水化合物，使得膽汁酸組分和碳水化合物在選定pH範圍內任何pH值保持在溶液中，其中該碳水化合物是水溶性澱粉轉化產物和水溶性非澱粉多糖的組合。在既包含可溶性非澱粉多糖又包含大分子量澱粉轉化產物的實施方案中，每種的量使得當它們一起組合在組合物中時，足夠允許膽汁酸成分、大分子量澱粉轉化產物、可溶性非澱粉多糖和藥物化合物(如果有)在選定pH範圍內的任何pH值保持在溶液中。在本發明的一些實施方案中，提供可提高對藥物的反應強度或藥物功效的組合治療組合物。這種組合物可允許施用更低劑量的藥物化合物、在不同點攻擊疾病綜合症狀、影響藥物化合物的清除和/或改變藥物化合物的吸收。在一些實施方案中，本發明的組合物可導致或有助於降低藥物的毒性和/或副作用。在一些實施方案中，本發明涉及降低患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中缺血性卒中梗塞體積的方法。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中梗塞體積被減小。在一些實施方案中，本發明涉及提高患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中功能恢復的方法。根據一些實施方案，功能恢復可包括但不限於任何神經、認知、感覺和/或運動功能的任何恢復。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的所有pH值都保持在溶液中，並且其中功能恢復被改善。根據一些實施方案，本發明涉及在患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中增加eNOS表達而減小梗塞體積的方法。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的所有pH值都保持在溶液中，並且其中eNOS表達增加。在一些實施方案中，本發明涉及在患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中增強功能性抑制細胞凋亡和增加eNOS表達的方法。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的所有pH值都保持在溶液中，並且其中細胞凋亡降低和eNOS表達增加。在一些實施方案中，本發明涉及治療患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中缺血性卒中(例如治療、改善或減輕缺血性卒中相關的至少一種症狀)的方法。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的所有pH值都保持在溶液中，並且缺血性卒中(例如缺血性卒中的至少一種症狀)得以治療。根據一些實施方案，本發明涉及向對象腦中遞送膽汁酸物質的方法(例如跨過血腦屏障)。這些方法可包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的所有pH值都保持在溶液中，並且膽汁酸物質被遞送到腦中。專利申請文件包含至少一個彩色附圖。具有彩色附圖的本專利或專利申請公開將根據請求並支付必要費用後由美國專利商標局提供。可通過部分參考以下說明和附圖來理解本發明的一些具體實例實施方案，其中圖1A顯示用Nissl染色的大鼠腦冠狀截面；圖1B顯示再灌注後2天和7天時梗塞體積的圖示(數據表示為平均值±SD(分別為n＝6))；圖2A顯示旋轉爬杆試驗(Rotarodtest)結果的圖示(每組9隻大鼠；星號(「*」)表示P＜0.05；Mann-WhitneyU檢驗)；圖2B顯示改良肢體平衡試驗(modifiedlimbplacingtest，MLPT)結果的圖示(每組9隻大鼠；星號(「*」)表示P＜0.05；Mann-WhitneyU檢驗)；圖3A顯示TUNEL標記後缺血半影中細胞的顯微圖；圖3B顯示對側和同側半球的每個視野中TUNEL陽性細胞數的圖示(數據表示為平均值±S.D.(條)值)；圖3C顯示在每個治療組觀察到的caspase活性(任意單位)的圖示(數據表示為平均值±S.D.)；和圖4顯示通過Western印跡分析檢測的eNOS表達。具體實施例方式熊脫氧膽酸(3α-7β-二羥基-5β-膽烷酸)(「UDCA」)是熊膽汁的主要成分，它和其它形式的膽汁酸是高度疏水性的。許多都不溶於生理和酸性pH(例如低於約pH8.4)的水溶液中。此外，雖然當口服施用時UDCA和其它膽汁酸可以被良好耐受，但是它們具有非常苦的和不愉快的味道和餘味。UDCA的藥理作用可包括但不限於，劑量依賴性(1)替換和/或取代毒性膽汁酸，(2)細胞保護作用，(3)穩定和/或保護細胞膜，(4)抗凋亡作用，(5)免疫調節作用(例如由於激活細胞內糖皮質激素受體)，(6)抗炎作用(例如由於阻遏NF-kB和抑制一氧化氮合酶的誘導)，(7)刺激膽汁分泌，和(8)刺激胞吐作用和膽管膜轉運蛋白(canalicularmembranetransporter)插入。一些形式的膽汁酸可用作一或多種病症的治療劑。例如，UDCA可用於治療一或多種病症，包括但不限於，防治許多類型的肝病。其醫藥用途可包括溶解射線可透性膽結石以及一或多種膽汁鬱滯性病症，其包括但不限於原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、妊娠肝內膽汁淤積、囊性纖維化相關肝病、兒科肝病和肝臟的慢性移植物抗宿主病。雖然膽汁酸具有作為治療活性劑和作為載體和/或助劑的這些有用的藥理學特性，但是由於膽汁酸的溶解性和/或生物利用度較差，它的商業應用受到限制。例如，許多膽汁酸製劑包括或者作為片劑成分或者作為溶液或懸液中的顆粒和/或沉澱的固體形式的膽汁酸。這些製劑可包含在pH1到8時溶解性較差的膽汁酸結晶。結晶UDCA的溶解非常慢並且不完全。一些情況下，所施用的UDCA只有少於約30％到約60％可被吸收。這主要發生在小腸中，通過溶解受限的被動非離子擴散進行。在腔內pH超過約8.4時可改善UDCA結晶的溶解，但是在胰腺或十二指腸分泌期間體內還不能達到該值。因此，許多現有形式的膽汁酸的生物利用度是不足的。這進而意味著在施用許多現有形式的UDCA後，在全身循環中膽汁水平是極低的。因此，對於全身遞送UDCA而言，許多現有膽汁酸製劑只有有限的效用，並且對於向腦遞送UDCA而言，甚至效用更低。肝細胞可吸收並接合UDCA，然後在稱為首過清除過程中將其分泌在膽汁中。從施用UDCA後約1h到約3h，膽汁中UDCA的濃度可達到峰值。膽汁中游離UDCA可被膽管細胞(cholangiocyte)重吸收。這種稱為肝膽短路(cholehepaticshunt)的現象可能與膽汁碳酸氫鹽分泌的增加有關。長期攝取後，膽汁中UDCA富集程度可能與其每日施用量有關。使用一些現有UDCA製劑，每日劑量超過10±12mg/kg可能不會進一步增加膽汁中UDCA的比例。這可能是由於其差向異構化為鵝脫氧膽酸和/或不能抑制肝臟合成初級膽汁酸。因此，使用現有UDCA製劑時隨著UDCA劑量增加，UDCA的吸收實際上可能降低。因此，需要溶解度、生物利用度和/或膜通透性增強的膽汁組合物。此外，需要更少經受從UDCA到CDCA差向異構化的膽汁組合物。根據本發明的一些實施方案，熊脫氧膽酸(UDCA)的鹽、前體和/或衍生物對經受向腦組織血液供應中斷的對象具有有益作用。膽汁酸向腦的治療性遞送可以受阻於UDCA的腸肝循環作用、極低的血液UDCA濃度和由於其強親水性和酸性引起的膜通透性降低。本發明的實施方案提供可改善或克服這些弊端的膽汁製劑。根據本發明的具體實施例實施方案，檢驗了溶解的膽汁酸製劑的神經保護作用。根據短暫性局灶缺血模型製備63隻短暫性局灶缺血大鼠。再灌注後立即向5組大鼠靜脈內單次施用不同劑量的溶解UDCA；分別為僅鹽水、25mgUDCA/kg、100mgUDCA/kg、400mgUDCA/kg、400mgTUDCA/kg。在每一組中，測量梗塞體積和功能結果，並且獲得腦用於膽汁酸分析。在用溶解的UDCA治療的大鼠中，梗塞體積降低並且行為評分提高。在溶解UDCA治療組中，觀察到半影內TUNEL陽性細胞減少、caspase活性降低和腦中UDCA濃度高。因此，不限於任何特定的作用機制，溶解的UDCA可通過抗凋亡機制和/或抗炎作用對腦缺血發揮神經保護作用。在一些實施方案中，可溶性膽汁酸可包括但不限於任何類型的水溶性膽汁酸。在一些實施方案中，膽汁酸鹽可以是任何水溶性的膽汁酸鹽。根據一些實施方案，通過上述的膽汁酸和胺反應可形成膽汁酸的溶於水的鹽，所述胺包括但不限於脂肪族游離胺例如trientine、二乙烯三胺、四乙烯五胺和鹼性胺基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、和氨，以及氨基糖如D-葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺，和季銨衍生物如膽鹼，雜環胺如哌嗪、N-烷基哌嗪、哌啶、N-烷基哌啶、嗎啉、N-烷基嗎啉、四氫吡咯、三乙醇胺和三甲醇胺。根據本發明的一些具體實施例的實施方案，膽汁酸的水溶性金屬鹽、膽汁酸和環糊精及其衍生物的包合物、和水溶性O-磺化膽汁酸也可以包括在可溶性膽汁酸鹽中。本發明的可溶性膽汁酸衍生物可以是那些與相應的未衍生膽汁酸在水溶液中一樣可溶或更可溶的衍生物。膽汁酸衍生物包括但不限於在膽汁酸的羥基和羧基與包括但不限於滷素和氨基的其它功能基團形成的衍生物。可溶性的膽汁酸可包括游離酸形式的膽汁酸和無機酸(例如氫氯酸、硫酸、磷酸和酸性磷酸鹽)和/或有機酸(例如檸檬酸、酒石酸和醋酸)。根據一些實施方案，膽汁酸可包括但不限於熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘代脫氧膽酸、iocholicacid、牛熊脫氧膽酸(tauroursodeoxycholicacid)、牛鵝脫氧膽酸(taurochenodeoxycholicacid)、牛磺脫氧膽酸、牛磺石膽酸(taurolithocholicacid)、甘熊脫氧膽酸(glycoursodeoxycholicacid)、牛磺膽酸、甘氨膽酸及其在甾核上羥基或羧基處的衍生物。在一些實施方案中，然而，本發明的組合物可排除一種或多種前述膽汁酸(例如牛熊脫氧膽酸)。在本發明的一些實施方案中，與現有製劑相比，在溶液中遞送膽汁酸(例如UDCA)可達到更高的體內膽汁酸(例如UDCA)水平。因此，與現有製劑相比，膽汁酸(例如UDCA)的治療潛能可更加充分的得以實現。由於膽汁酸可完全溶解在本發明的製劑中，因此在一些實施方案中，即使施用較低劑量，也可達到較高的體內膽汁酸水平。根據一些實施方案，可通過任何有效模式向對象施用本發明的組合物，所述有效模式包括但不限於，可通過任何有效模式施用激素，包括但不限於通過任何孔(orifice)和/或通過皮膚。例如，施用途徑可包括口服施用、舌下施用、胃腸外施用、皮內注射、皮下注射、甲狀腺內注射、靜脈內注射、鼻內施用、透皮施用和跨結膜施用。在一些實施方案中，本發明的組合物可以有選自以下的形式可吸收片(ingestibletablet)、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、薄片(wafer)、丸劑、顆粒、散劑、扁囊劑、乳劑、液體、氣霧劑、軟或硬明膠膠囊、無菌注射液、滅菌粉末等等。在本發明的一些實施方案中，很多膽汁酸可用作單製劑。兩種或更多種不同疏水活性的膽汁鹽的混合物可表現為中等疏水活性的單種膽汁鹽。結果，兩種不同疏水活性的膽汁酸混合物的去汙性質和毒性介於單個組分之間。適用於本發明的碳水化合物可包括水溶性澱粉轉化產物和水溶性非澱粉多糖。根據本發明的一些實施方案，水溶性澱粉轉換產物可包括在不同pH條件下部分或不完全水解澱粉直接得到的碳水化合物。非限定性實例可包括麥芽糊精、糊精、液體葡萄糖、玉米糖漿固體(液體葡萄糖乾粉)和可溶性澱粉。在一些實施方案中，碳水化合物可選自MALTRINM200、MALTRINM2050、玉米糖漿固體和MALTRINM700、MALTRINM040、MALTRINM050、MALTRINM100、MALTRINM150、MALTRINM180、麥芽糊精，這兩種都可由GPC，GrainProcessingCorporationofMuscatine，Iowa製造。對於該實施方案，術語「玉米糖漿」可包括玉米糖漿和液體葡萄糖。如果澱粉轉化產物是聚合物，該聚合物可具有至少一個還原末端和至少一個非還原末端並且可以是直鏈或支鏈。分子量可從約100質量單位到超過106質量單位。根據本發明的一些實施方案，水溶性非澱粉多糖可在不同pH條件下通過不同的水解或合成機製得到。非限定性實例包括右旋糖酐、瓜耳膠、果膠、不可消化的可溶性纖維。如果是聚合物，該聚合物可具有至少一個還原末端和至少一個非還原末端，聚合物可以是直鏈或支鏈。分子量可從約100質量單位到超過106質量單位。用於本發明實施方案的高分子量水溶性澱粉轉化產物和/或可溶性非澱粉多糖的量是至少能使得製劑中所選用的膽汁酸在期望濃度和期望pH範圍內可溶解的量。在本發明的一些實施方案中，防止UDCA沉澱所需的麥芽糊精與UDCA的大致最小重量比是6∶1(即在100mL水中每0.2gUDCA用1.2g、每1gUDCA用6g以及每2gUDCA用12g)。在本發明的一些實施方案中，麥芽糊精的大致最小量可以是30g每200mg鵝脫氧膽酸、12g每200mg7-酮石膽酸、10g每200mg膽酸以及50g每200mg脫氧膽酸。在本發明的一些實施方案中，防止膽酸從本發明的水溶液劑型中沉澱所需的液體葡萄糖(商品light玉米糖漿)與UDCA的大致最小重量比可以是160∶1(即在100mL水中每500mgUDCA用80g、在200mL水中每500mg熊脫氧膽酸用80g)。主要根據溶液製劑中膽汁酸的絕對量而不是濃度來確定所需高分子量水溶性澱粉轉化產物或可溶性非澱粉多糖的最小量。在本發明的一些實施方案中，除了澱粉轉化產物和/或非澱粉多糖以外，製劑可包含環糊精。在另一些實施方案中，本發明的組合物排除環糊精及其衍生物。在本發明的一些實施方案中，製劑還包括膳食纖維。膳食纖維的非限定性實例可包括瓜耳膠、果膠、車前子(psyllium)、燕麥膠、大豆纖維、燕麥麩、玉米麩、纖維素和小麥麩。在本發明的一些實施方案中，製劑還可包括乳化劑。在本發明的一些實施方案中，乳化劑可包括乳化劑和助懸劑。乳化劑的非限定性實例可包括瓜耳膠、果膠、阿拉伯膠、卡拉膠、羧甲基纖維素鈉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、黃原膠和失水山梨醇酯。製劑不沉澱其膽汁酸、澱粉轉化產物、可溶性非澱粉多糖和/或其藥物化合物的所選pH範圍可以是水溶液系統可獲得的任何pH水平範圍。例如，該範圍可以是約pH1至約pH14或是約pH1至約pH10。在一些實施方案中，該範圍可以是足以使藥物製劑保持在溶液中的水溶液系統中可獲得的pH水平範圍的任何亞組。例如，根據施用方法，藥物可以從製備、到施用、到體內吸收保持在溶液中。因此，所述組合物可用作藥物製劑，其中在口腔、胃和腸中的主要pH水平中，藥物化合物不沉澱而保持在溶液中。在本發明的一些實施方案中，在酸性條件下，膽汁酸保持溶解作為游離膽汁酸，儘管在酸性條件下，膽汁酸通常是不溶解的。藥物化合物可影響對另一種藥物的反應(例如，定量或定性)。例如，當與膽汁酸共施用增加藥物化合物治療作用強度時，可發生定量作用。例如，當與膽汁酸共施用導致體內產生不同或另外的活性部分(moieties)時，可以發生定性作用。根據本發明，可以考慮使用寬範圍的藥物。非限定性實例包括激素、激素拮抗劑、鎮痛藥、解熱藥、抗炎藥、免疫活性藥、抗新生藥物、抗生素、抗炎劑、擬交感神經藥、抗感染藥、抗腫瘤劑和麻醉劑。非限定性實例還包括靶向或影響胃腸道、肝、心血管系統和呼吸系統的藥物。藥物化合物的非限定性實例還包括胰島素、肝素、降鈣素、氨苄青黴素、生長抑素八肽、檸檬酸西地那非、鈣化三醇、雙氫速甾醇、阿樸嗎啡、育亨賓、trazadone、阿昔洛韋、鹽酸金剛烷胺、鹽酸金剛乙胺、西多福韋、甲磺酸地拉韋定、雙脫氧腺苷、法昔洛韋、膦甲酸鈉(foscarmetsodium)、氟尿嘧啶、更昔洛韋鈉、碘苷、α-幹擾素、拉米夫定、奈韋拉平、戊昔洛韋、利巴韋林、司他夫定、三氟尿苷、鹽酸伐昔洛韋(valacyclovir)、扎西胞苷、齊多夫定、硫酸吲哚那韋、利託那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙喹那韋、d-青黴胺、氯喹、羥基氯喹、金硫葡萄糖、金硫丁二鈉、醋硫葡金左旋咪唑、三嗪唑胺、異丙肌苷、甲基肌苷單磷酸鹽、胞壁醯二肽、二氮嗪、鹽酸肼苯噠嗪、米諾地爾、雙嘧哌胺醇、鹽酸異舒普林、煙酸、鹽酸布酚寧、酚妥拉明、甲磺酸喹唑嗪、鹽酸哌唑嗪、鹽酸特拉唑嗪(terazocin.HCl)、鹽酸可樂定、硝苯地平、嗎多明、胺碘酮、乙醯水楊酸、維拉帕米、地爾硫、尼索地平(nisoldipine)、伊拉地平、苄普地爾、硝酸異山梨酯、戊四硝酯、硝酸甘油、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、蘭索拉唑、奧美拉唑、米索前列醇、硫糖鋁、鹽酸滅吐靈、紅黴素、鉍化合物、前列地爾、沙丁胺醇、吡丁醇、硫酸特布他林、salmetrol、氨茶鹼、二羥丙基茶鹼、麻黃鹼、乙基去甲腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙喘寧、奈多羅米、膽茶鹼、茶鹼、比託特羅、酚丙喘寧、布地縮松、氟尼縮松、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟地松、可待因、硫酸可待因、磷酸可待因、氫溴酸美沙芬、醋酸去炎松、孟魯司特鈉、扎魯司特、苯噻羥脲、色甘酸鈉、溴化異丙阿託品、奈多羅米鈉苯甲酸鹽、鹽酸苯海拉明、重酒石酸二氫可待因酮、鹽酸美沙酮、硫酸嗎啡、乙醯半胱氨酸、愈創木酚甘油醚、碳酸銨、氯化銨、酒石酸銻鉀、甘油、水合萜品、考佛塞爾棕櫚酸鹽、阿託伐他汀鈣、cervastatin鈉、氟伐他丁鈉、洛伐他汀、普伐他丁鈉、辛伐他汀、picrorrhaziakurroa、穿心蓮(andrographispaniculata)、辣木(Moringaoleifera)、闊莢合歡(albizzialebeck)、鴨嘴花(adhatodavasica)、薑黃(curcumalonga)、苦瓜(momordicacharantia)、匙羹藤(gymnemasylvestre)、terminaliaarjuna、印楝(azadirachtaindica)、tinosporiacordifolia、甲硝唑、兩性黴素B、克黴唑、氟康唑、氯丙炔碘、酮康唑、灰黃黴素、伊曲康唑、鹽酸特比萘芬、硝酸益康唑、咪康唑、制黴菌素、硝酸奧昔康唑、硝酸硫康唑、二鹽酸西替利嗪、地塞米松、氫化可的松、氫化潑尼松、可的松、兒茶素及其衍生物、甘草甜素、甘草酸、倍他米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、丙酸氟地松、甲基氫化潑尼松、生長抑素、賴甲環素(lispro)、胰高血糖素、胰島素原、不可溶的胰島素類、阿卡波糖、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、鹽酸二甲雙胍、瑞格列萘、甲苯磺丁脲、胺基酸、秋水仙鹼、磺吡酮、別嘌呤醇、吡羅昔康、託麥汀鈉、吲哚美辛、布洛芬、二氟苯水楊酸、甲滅酸、萘普生和曲恩汀。可以包括在本發明組合物中的藥物化合物的另外的實例包括，但不限於，當加入到本發明製劑中時變得可溶或保持可溶的任何化合物、增強另一種藥劑效力的任何化合物(例如通過放大期望反應、降低達到相同作用水平需要的劑量、使得作用機制多樣化或增強吸收)，和降低藥劑毒性的任何化合物(例如同時施用和/或在另外的時間施用)、根據本發明組合物包括另外的藥物化合物的一些實施方案，溶液中的膽汁酸可用作助劑、載體或增強劑。例如，膽汁酸可增強另外的藥物組合物的治療作用或代謝。在一些實施方案中，治療活性劑可包括但不限於抗凝劑(例如茴茚二酮、雙香豆素、華法林鈉、檸檬酸葡萄糖溶液、達那帕羅鈉、肝素鈉)、纖維蛋白溶解抑制劑(例如氨基己酸、氨甲環酸)、抗血小板化合物(例如鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷重硫酸鹽、表非替得、鹽酸替羅非班)、鈣通道阻滯劑(例如阿羅地平鹽類、鹽酸苄普地爾、鹽酸地爾硫、非洛地平、硝苯地平)、皮質類固醇(例如倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、氫化可的松)、神經節阻滯劑(例如鹽酸美加明、樟腦磺酸替奧芬)、造血生長因子(例如紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子)、止血化合物(例如微纖維膠原、可吸收的明膠、凝血酶)、一氧化氮供體(例如L-精氨酸、一氧化氮合酶抑制劑)、血栓溶解劑(例如amciximab、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶)、血管活性劑(例如二氮嗪、鹽酸肼苯噠嗪、米諾地爾)、東方藥物(例如丹參、燈盞花、抵當湯)和個體化合物(例如銀杏葉(ginkgobiloba)、魯貝魯唑、甘露醇溶液、萘呋胺、己酮可可鹼、丙戊茶鹼、己可鹼、吡拉西坦、前列環素、葛根素、sanchi、茶鹼、氨茶鹼、替利扎特、三氟醋柳酸、長春西汀)。可以用pH調節劑進行本發明的一些實施方案。非限定性實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、醋酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、eideticacid、磷酸鹽和鹼。在本發明的一些實施方案中，改變製劑使得其可以作為液體、固體、粉末或片劑施用。在本發明的一些實施方案中，製劑包含在糖漿、稠糖漿或糊中。糖漿的非限定性實例是麥芽糊精溶液，其中麥芽糊精的濃度低於1.0kg/L。稠糖漿的非限定性實例是麥芽糊精溶液，其中麥芽糊精的濃度在1.0kg/L到1.2kg/L之間，其中包括端值。糊的非限定性實例是麥芽糊精溶液，其中麥芽糊精的濃度大於1.2kg/L。在一些實施方案中，本發明的組合物可以與其它卒中療法聯合施用，所述其它卒中療法包括但不限於支持性護理、神經併發症的治療、抗血栓療法、溶栓療法和重組組織型纖維溶酶原激活劑(rt-PA)療法。根據本發明的一些實施方案，包含膽汁酸化合物和碳水化合物的水溶液是澄清的(即沒有肉眼可見的沉澱)。根據一些實施方案，澄清度可以通過視覺檢查和/或分光光度法評價(DastaJFetal.，Am.J.HospitalPharm.(1988)452361-2366)。根據使用分光光度法的實施方案，可以在任何有用波長包括但不限於260nm、400nm、580nm、680nm和720nm測定吸光度。在一些實施方案中，本發明溶液的吸光度與單獨的水或含碳水化合物但不含膽汁酸化合物的水進行比較。在一些實施方案中，比較差異可小於0.1個吸光度單位，而在另一些實施方案中，可以小於0.05個吸光度單位。在一些實施方案中，差異可小於0.01個吸光度單位，或者甚至小於0.005個吸光度單位。在一些實施方案中，本發明的膽汁溶液可以被乾燥(「幹s-UDCA)。可以通過冷凍乾燥、蒸發或本領域已知的任何其它脫水方法從膽汁酸組合物的溶液製劑得到乾燥形式。本發明的溶液可以進行部分乾燥以產生半固體形式。該溶液可以徹底乾燥以形成固體、粉末和顆粒。在一些實施方案中，乾燥形式可具有其原始水含量的小於約20％。在一些實施方案中，乾燥形式可具有其原始水含量的小於約10％。在一些實施方案中，乾燥形式可具有其原始水含量的小於約5％。在一些實施方案中，乾燥形式可具有其原始水含量的小於約1％。在一些實施方案中，乾燥形式可具有其原始水含量的小於約0.2％。在一些實施方案中，水溶液的乾燥形式可基本上無水。可通過流體方法、淺盤方法(trayprocess)、乾燥方法和/或冷凍方法進行乾燥。乾燥形式可直接施用、作為固體劑型施用或在施用前與水結合進行施用。在一些實施方案中，可根據2001年2月5日提交的美國專利申請No.09/778,154和/或2004年11月24日提交的美國專利申請No.10/996,945中公開的方法製備本發明的組合物，這兩個專利的全部內容通過引用併入本文。實施例實施例1可溶性UDCA製劑製備包含完整UDCA和低葡萄糖效價的水溶性澱粉的溶解UDCA(s-UDCA)的澄清水溶液。簡要地說，將6.48g氫氧化鈉顆粒溶解在500ml純化水中，接下來，在室溫下，在攪拌條件下將60gUDCA溶解在該氫氧化鈉溶液中。然後，將400g碳水化合物(麥芽糊精)一點點的加入到澄清溶液中並攪拌。在所得澄清溶液中加入適於藥物製劑的量的甜味劑、防腐劑(和/或甜味劑和呈味劑)。用磷酸氫鈉將澄清溶液的pH調節為7-7.5。加入純化水使得總體積為1000mL。如果需要，通過0.22μm和GPplus膜的無菌杯式過濾器(stericupfilterunit)過濾該澄清溶液。實施例2可溶性UDCA製劑製備包含完整UDCA和低葡萄糖效價的水溶性澱粉的溶解UDCA(s-UDCA)的澄清水溶液。簡要地說，將1.1g氫氧化鈉顆粒溶解在500ml純化水中，接下來，在室溫下，在攪拌條件下將10gUDCA溶解在該氫氧化鈉溶液中。然後，將500g碳水化合物(玉米糖漿固體)一點點的加入到澄清溶液中並攪拌。在所得澄清溶液中加入適於藥物製劑的量的甜味劑、防腐劑(和/或甜味劑和呈味劑)。用磷酸氫鈉將澄清溶液的pH調節為7-7.5。加入純化水使得總體積為1000mL。該組合物的Cmax為20.4μg/mL，比報導的NovartisPharmaceuticals，Newark，NewJersey生產的actigall高7倍。數據來自″ResultsofaphaseImultiple-doseclinicalstudyofursodeoxycholicAcid″CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2004May；13(5)861-7。此外，該組合物顯示比actigall小5.5倍的Tmax和高2,500倍的溶解度(50g/L)。表1顯示實施例2中製劑與其他製劑的比較。表1口服施用後不同UDCA劑型在人中的藥物動力學參數實施例3可溶性UDCA製劑製備包含完整UDCA和低葡萄糖效價的水溶性澱粉的溶解UDCA(s-UDCA)的澄清水溶液。簡要地說，將2.27g氫氧化鈉顆粒溶解在100ml純化水中，接下來，在室溫下，在攪拌條件下將25gUDCA溶解在該氫氧化鈉溶液中。分別地，將745g碳水化合物(麥芽糊精)一點點的加入到400mL純化水中並攪拌直到溶解。將所得澄清碳水化合物溶液和UDCA鈉鹽溶液合併並攪拌。向所得澄清溶液中加入適於藥物製劑的量的甜味劑、防腐劑(和/或甜味劑和呈味劑)。用磷酸氫鈉將澄清溶液的pH調節為6.5-7.5。加入純化水使得總體積為1000mL。在90到95℃下，旋轉蒸發儀中真空(1.3×10-1Pa)乾燥所得的溶液，得到溶解UDCA的乾燥粉末形式。實施例4試驗動物和可溶性UDCA的施用用氯胺酮(300mg/kg)/鹽酸甲苯噻嗪(4mg/kg)麻醉63隻重約250g的Sprague-Dawley雄性大鼠(Genomics)，並通過面罩通20％氧氣。動脈PCO2維持在35到40mmHg，用發熱墊控制直腸溫度並維持在約37℃。大鼠自由飲水但是在手術前1天禁食過夜。通過腔內線栓(intraluminalthreadocclusion)法誘導大腦中動脈局灶性梗塞。簡要地說，開切口以暴露左頸總動脈杈。確定並結紮翼突顎支。用具有矽酮塗敷末端的尼龍縫合線實現頸總動脈的栓塞。從外部頸動脈開始向前到內部頸動脈的內腔，直到阻塞大腦中動脈起源(Yanakaetal.，1996，J.Neurosurg.85125)。監測大腦流動，如果流動相對於基線降低了75％就認為已栓塞。90分鐘後徹底除去縫合線進行再灌注。將大鼠分成5組，再灌注後，每組立即接受單次靜脈內注射載體(n＝18)、25mgs-UDCA/kg(n＝9)、100mgUDCA/kg(n＝18)、400mgUDCA/kg(n＝9)、和400mgTUDCA/kg(n＝9)。在恢復期間，評價大鼠的前肢屈肌(forelimbflexion)和對側轉圈來確認缺血。試驗期間MCA栓塞後的任何時間都沒有觀察到抓撓現象。使用反饋調節加熱系統維持直腸溫度在37±0.5℃。麻醉恢復後自由進食和飲水。試驗期間將大鼠放置在溫度為24±0.5℃的通氣籠中。2周後限制顆粒的量為30g/天以控制體重，直到28天為了高效(fortheefficient)實施例5血漿和腦中的膽汁酸分析注射s-UDCA、TUDCA或載體1小時後，收集血液和腦，並通過HPLC進行膽汁酸分析。簡要地，取全血，凝結並離心，分離血漿並冷凍。適當的、人道麻醉(5％水合氯醛)和經心臟磷酸緩衝液灌注後，取腦，快速冷凍並保存於-70℃。通過HPLC(JASCOHPLC膽汁酸分析系統)測量游離UDCA的濃度。例如，根據2001年2月5日提交的美國專利申請No.09/778,154通過HPLC分析膽汁酸，該專利的全部內容通過引用併入本文。結果如表2所示。與注射載體的對照動物的腦不同，隨s-UDCA注射量的增加，注射UDCA的動物腦中UDCA濃度增加。注射25mgs-UDCA動物腦中觀察到的UDCA濃度高於注射400mgTUDCA的動物。注射載體的對照動物腦中或血清中沒有檢測到游離UDCA。表2.每組腦和血液中HPLC膽汁分析結果實施例6行為試驗栓塞後第2天和第7天進行旋轉爬杆試驗和改良的肢體放置試驗(MLPT)，如前所述(Jeongetal，.2003，Stroke342258)。簡要地說，預先訓練3天被安排進行行為試驗的大鼠，以減輕在旋轉爬杆試驗中的學習作用(Chenetal.，2001，Stroke321005)。在旋轉爬杆試驗中，將大鼠置於加速中的旋轉圓筒上(4-40rpm)，測定動物在轉杆上停留時間，測定3次。旋轉爬杆試驗數據在圖2A中顯示為與內部基線對照(缺血前)相比的最大持續時間百分比。當在第7天試驗時，單接受載體的大鼠在圓筒上停留時間為基線時間的36.6％，而接受100mg/kgs-UDCA的大鼠的停留時間為基線時間的76.3％。MLPT由兩個肢體放置任務組成，其通過檢查對觸覺和本體感受刺激的反應評價前肢和後肢的感覺運動統合(sensorimotorintergration)(Jeongetal.；Songetal.，2003，Stroke342215)。首先，每隻大鼠懸吊在桌上10cm，觀察並評價前肢向桌子的伸展情況正常伸展，0分；非正常屈曲，1分。接下來，將每隻大鼠置於桌子的邊緣，將其前肢放置在桌子外並懸吊在桌子邊緣，允許自由活動。輕輕降低每個前肢(前肢-第二任務，後肢-第三任務)並檢查恢復和放置。最後，將每隻大鼠放置在桌子邊緣以檢查前肢的側向放置。以以下方式對3個任務進行評分正常行為，0分；延遲(2秒)和/或不完全行為，1分；沒有行為，2分；7分意思是指最大神經缺陷並且0分表示正常行為。結果如圖2B所示。單獨接受載體的動物的評分為3.2，而接受100mg/kgs-UDCA的大鼠的評分為1.5。用s-UDCA處理的動物表現優於對照動物。此外，與25mg/kgUDCA組和400mg/kgTUDCA組相比，100mg/kgUDCA組的動物顯示顯著更好的行為。7天後的旋轉爬杆和MLPT中，與對照組相比，100mg/kgs-UDCA處理組顯示最佳行為，在25mg/kgs-UDCA組和400mg/kgTUDCA組程度較低(圖2)。再灌注後第28天，旋轉爬杆行為比預先訓練水平改進80％，而注射載體的對照組顯示40％(沒有顯示數據)。起始體重和在4周期間的那些相似。實施例7梗塞體積行為試驗後，取腦，用腦基質裝置通過整個腦切1mm厚的系列切片。每個切片隨後用Nissl染色。使用圖像分析系統(Image-ProPlusTM，MediaCybernetics，SilverSpring，MD)示蹤並測量每個切片的梗塞和對側損傷(contralesional)區的皮層、紋狀體和半球體積。使用計算機圖像分析系統確定損傷程度和量。為了完成這個，得到每個切片的數字圖像並通過描繪Nissl沒有降低的區域描繪損傷區域。在壞死如此嚴重以至於實際上丟失組織的情況下，並因此不能直接評價邊界，使用對側的輪廓評估損傷的腦體積。通過Cavalieri法計算梗塞的總體積。明確確定的灰(pale)區，被認為是梗塞，可在左半球看到(圖1A)。接受100mgs-UDCA的動物，尤其在皮層中，在第2天時梗塞體積顯著降低(圖1A)。100mgs-UDCA處理組在第2天的平均梗塞體積(41.03±29.2mm3)小於注射載體的梗塞的一半(90.59±33.03mm3，P＜0.05)(圖1B)。再灌注後第7天觀察到相似的結果；對照組86.64±18.78mm3、25mgs-UDCA組39.07±26.36mm3、100mgUDCA組26.87±26.63mm3(圖1B)。而400mgs-UDCA組中動物的梗塞體積小於對照組中動物，在該具體試驗中的差異可能沒有統計學顯著性。實施例8TUNEL染色再灌注後第2和7天，使用TUNEL定量凋亡細胞。使用DNA片段檢測試劑盒(cat.no.QIA33；Oncogene，Boston，MA，USA)完成TUNEL。在100μl3％H2O2中浸入5分鐘後，在增溼室中37℃下在TdT標記反應混合物(試劑盒提供)中孵育切片90分鐘，然後在終止緩衝液中37℃下孵育5分鐘。PBS洗滌切片，然後在封閉緩衝液(試劑盒提供)中室溫孵育30分鐘，用二氨基聯苯胺-H2O2溶液顯色，並用甲基綠復染。根據形態學標準，染色質縮聚和核片段化的TUNEL陽性核被認為是可能的凋亡細胞，彌散性淺褐色標記核和細胞漿的TUNEL陽性細胞被認為是可能的壞死細胞。在TUNEL染色中進行了定量檢測。選擇側部尾殼核(lateralcaudoputamen)和上部額頂葉皮層用於分析，因為這兩個區域典型地受缺血損傷影響，並且代表不同程度的皮層腦功能降低。在此MCA栓塞模型中，有可能側部尾殼核包含缺血核而額頂葉皮層包含邊緣區或半影區。通過盲法觀察(blindedinvestigator)分析每個切片每區域的5個非重疊顯微視野和每個腦中的兩個切片。在高倍視野(×400)下計算每個區域中凋亡細胞數，以數目/mm2表示。圖3A顯示標記組織的顯微照片，圖3B顯示結果圖表。如圖3A所示，再灌注後7天檢測所有組的側部尾殼核和額頂葉皮層中的TUNEL陽性凋亡細胞(圖3A)。這些結果顯示25mg和100mgs-UDCA顯著降低與MCA栓塞同側半球中的TUNEL陽性細胞數。定量分析顯示25mgs-UDCA組後凋亡細胞約減少50％。此外，當施用更高劑量100mgs-UDCA時，凋亡細胞減少達到約70％。具體而言，觀察到載體對照大鼠在每個視野具有67.5個TUNEL陽性細胞(採樣數)(圖3B)；作為對比，觀察到接受100mgs-UDCA大鼠在每個視野具有16.7個TUNEL陽性細胞(HFP)。使用Student’st-檢驗統計凋亡細胞。實施例9caspase活性再灌注後第7天，在分離緩衝液中勻漿全腦，立即放置在裂解緩衝液(5mMTris-HCl、pH7.4、20mMEDTA和0.5％Triton-X100)中4℃放置15分鐘，以評價DEVD特異性caspase活性。然後在4℃下1000g離心裂解物10分鐘，並在4℃下17,000g離心上清液20分鐘。使用Bradford法(Bio-Rad，Richmond，CA，USA)測定蛋白濃度。Ac-DEVD-AMC[N-乙醯-Asp-Glu-Val-Asp-AMP(7-氨基-4-甲基香豆素)](Pharmingen，SanDiego，CA，USA)用於caspase-3活性分析，將200μg蛋白、200μl反應緩衝液(20mMHEPES、pH7.5、10％甘油醇、4mMDTT)和5μl(1μg/μl)的重構的Ac-DEVD-AMC加入到96孔板的每個孔中。該反應混合物在37℃孵育1小時。使用螢光分光光度計(LS-50B，Perkin-Elmer，Wellesley，MA，USA)在380nm激發波長和460nm發射波長下測量釋放的AMC量。使用比色分析底物DEVD-pNA測量，圖3C顯示s-UDCA還阻止caspase-3的活化。再灌注後第7天，25mg和100mgs-UDCA組顯示caspase-3活性降低。星號(「*」)代表p＜0.05，表示通過ANOVA和隨後Fisher’s保護最小顯著差異檢驗分析，對照組和缺血後組之間有顯著差異。與對照組相比(0.56±0.51，n＝3)，發現再灌注後第7天100mgs-UDCA組中caspase-3活性顯著降低(1.72±0.32，n＝3)。注射25mgs-UDCA或400mgs-UDCA的動物中caspase活性也降低，儘管在該實施例中，400mgs-UDCA中的降低可能沒有統計學顯著性。實施例10Western-Blot分析為了進一步評價任何神經保護作用，再灌注後第7天用Western-Blot評價eNOS表達。結果如圖4所示。不限於任何作用機制，前述結果可以顯示通過抑制細胞凋亡和增強eNOS表達，s-UDCA可以在缺血卒中後減小梗塞體積並增強功能恢復。在一些實施方案中，100mgUDCA/kg劑量可以更有效，而400mgUDCA/kg劑量可能與較高的死亡率有關。在一些具體實例實施方案中，由於麥芽糊精而使溶液粘度增加可能涉及死亡率增加。根據一些實施方案，s-UDCA可能與腦和血液中UDCA濃度有關。然而，儘管注射TUDCA後腦中UDCA濃度輕微增加，施用UDCA和TUDCA後，腦和血液中沒有檢測到TUDCA。實施例11生理參數手術後1周，對照、25mg、100mgs-UDCA組的所有動物存活。但是，400mgs-UDCA組頻繁發生呼吸困難和死亡(死亡率75％)，這可能是由於靜脈注射粘性s-UDCA溶液堵塞血管造成的，這通過屍檢得到證實。在存活的動物中，生理參數，包括平均動脈壓、血氣、血糖和體溫，在梗塞之前、之中或之後的任何實驗組中沒有顯著差異。實施例12統計分析數據以平均值±S.D表示。使用單向方差分析進行生理變量的統計分析。使用Student’st-檢驗確定各組之間梗塞體積和凋亡細胞數的任何差異的顯著性。通過方差分析和隨後Fisher’s保護最小顯著差異檢驗檢測caspase-3活性水平。p值＜0.05認為是顯著的。權利要求1.一種減小患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中梗塞體積的方法，所述方法包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中梗塞體積被減小。2.一種增強患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中功能恢復的方法，所述方法包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中功能恢復被改善。3.一種增加患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中eNOS表達的方法，所述方法包括向缺血性卒中對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中eNOS表達增加。4.一種在患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中抑制細胞凋亡並增加eNOS表達的方法，所述方法包括向缺血性卒中對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中細胞凋亡降低和eNOS表達增加。5.一種治療患有缺血性卒中或具有缺血性卒中風險的對象中缺血性卒中的至少一種症狀的方法，所述方法包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且缺血性卒中的至少一種症狀被治療。6.一種向對象腦中遞送膽汁酸物質的方法，其包括向對象施用包含以下成分的組合物(a)膽汁酸物質，其選自膽汁酸、膽汁酸水溶性衍生物、膽汁酸鹽和通過醯胺連接與胺結合的膽汁酸；(b)碳水化合物，其選自水溶性澱粉轉化產物或水溶性非澱粉多糖；和(c)水，其中膽汁酸物質和碳水化合物在所選pH範圍內的溶液所有pH值都保持在溶液中，並且其中膽汁酸物質被遞送到腦。7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中組合物還包含藥學有效量的至少一種藥物。8.根據權利要求7中的方法，其中藥物選自抗凝劑、纖維蛋白溶解抑制劑、抗血小板化合物、鈣通道阻滯劑、皮質類固醇、神經節阻滯劑、造血生長因子、止血化合物、一氧化氮供體、血栓溶解劑、血管活性劑、東方藥物和個體化合物。9.根據權利要求7中的方法，其中藥物選自茴茚二酮、雙香豆素、華法林鈉、檸檬酸葡萄糖溶液、達那帕羅鈉、肝素鈉、氨基己酸、氨甲環酸、鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷重硫酸鹽、表非替得、鹽酸替羅非班、阿羅地平鹽類、鹽酸苄普地爾、鹽酸地爾硫、非洛地平、硝苯地平、倍他米松、地塞米松、氟氫可的松、氟尼縮松、氫化可的松、鹽酸美加明、樟腦磺酸替奧芬、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、微纖維膠原、可吸收的明膠、凝血酶、L-精氨酸、一氧化氮合酶抑制劑、amciximab、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶、二氮嗪、鹽酸肼苯噠嗪、米諾地爾、丹參、燈盞花、抵當湯、銀杏葉(ginkgobiloba)、魯貝魯唑、甘露醇溶液、萘呋胺、己酮可可鹼、丙戊茶鹼、己可鹼、吡拉西坦、前列環素、葛根素、sanchi、茶鹼、氨茶鹼、替利扎特、三氟醋柳酸和長春西汀。10.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中組合物是澄清溶液。11.根據權利要求1至6中任何一項的方法，其中膽汁酸物質選自熊脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、膽酸、豬脫氧膽酸、脫氧膽酸、7-氧代石膽酸、石膽酸、碘代脫氧膽酸、iocholicacid、牛熊脫氧膽酸、牛鵝脫氧膽酸、牛磺脫氧膽酸、牛磺石膽酸、甘熊脫氧膽酸、牛磺膽酸、甘氨膽酸及其在甾核上羥基或羧基處的衍生物。12.根據權利要求11中的方法，其中膽汁酸物質是熊脫氧膽酸。13.根據權利要求12中的方法，其中組合物是乾燥的溶解熊脫氧膽酸製劑。14.根據權利要求12中的方法，其中所述施用使得對象接受從約25mg/kg到約400mg/kg的熊脫氧膽酸。15.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中在缺血性卒中期間或之後施用。16.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中對象是非人哺乳動物。17.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中對象是人。18.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中組合物不含環糊精。19.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中施用包括通過選自口服施用、舌下施用、胃腸外施用、皮內注射、皮下注射、甲狀腺內注射、靜脈內注射、鼻內施用、透皮施用和透結膜施用的途徑來施用。全文摘要本公開提供了治療、改善或減輕向腦血流損失相關的至少一種症狀的組合物和方法，所述向腦血流損失包括但不限於缺血性卒中。本公開的組合物可包含膽汁酸化合物和碳水化合物，其中這兩種物質在所選pH值範圍內的溶液所有pH值保持在溶液中。症狀可包括梗塞體積、功能恢復、細胞凋亡和/或eNOS表達。文檔編號A61K36/16GK101035541SQ200580028815公開日2007年9月12日申請日期2005年8月30日優先權日2004年8月30日發明者柳署弘申請人:柳署弘