用於處理自我監測血糖(smbg)數據從而提高糖尿病患者自我管理的方法、系統和計算機...的製作方法

2023-06-21 04:08:26 4

專利名稱：：用於處理自我監測血糖(smbg)數據從而提高糖尿病患者自我管理的方法、系統和計算機...的製作方法
技術領域：
：本系統總體上涉及糖尿病個體的血糖控制，更特別地，涉及一種基於計算機的系統和方法，用於評估預測糖基化血紅蛋白(HbA1c和HbA1)和發生低血糖症的危險。
背景技術：
：大量的研究反覆證實，防止糖尿病長期併發症的最有效方法是採取胰島素強化治療將血糖(BG)水平嚴格控制在正常範圍之內，這些研究包括糖尿病控制和併發症實驗(DCCT)(見DCCT研究會糖尿病強化治療對胰島素依賴型糖尿病長期併發症的發生和發展的影響(TheEffectOfIntensiveTreatmentOfDiabetesOnTheDevelopmentAndProgresionOfLong-TermComplicationsOfInsulin-DependentDiabetesMellitus).NewEnglandJournalofMedicine，329978-986，1993))，斯德哥爾摩糖尿病幹預研究(見ReichardP，PhilM斯德哥爾摩糖尿病幹預研究中在傳統胰島素長期強化治療期間的死亡率和治療副作用(MortalityandTreatmentSideEffectsDruingLong-termIntensifiedConventionalInsulinTreatmentintheStockholmDiabetesInterventionStudy).Diabetes，3313-317，1994))，和英國前瞻性糖尿病研究(見英國前瞻性糖尿病研究會用二甲雙胍進行強化血糖控制對於2型糖尿病患者併發症的影響(EffectofIntensiveBloodGlucoseControlWithMetforminOnComplicationsInPatientsWithType2Diabetes)(UKPDS34).Lancet，352837-853，1998)。然而，相同的研究也證實了胰島素強化治療的一些副作用，最嚴重的是會增加頻繁嚴重低血糖症(SH)的危險，這是一種無法進行自我治療和需要外界幫助才能恢復的神經低血糖症事件(見DCCT研究會糖尿病控制和併發症實驗中嚴重低血糖症的流行病學(EpidemiologyofSevereHypoglycemiaInTheDiabetesControlandComplicationsTrial).AmericanJournalofMedicine，90450-459，1991，和DCCT研究會糖尿病控制和併發症實驗中的低血糖症(HypoglycemiaintheDiabetesControlandComplicationsTrial).Diabetes，46271-286，1997)。因為SH會導致意外事故、昏迷甚至死亡，所以患者和康護人員對繼續進行強化治療感到灰心。結果，低血糖症被認定為是提高血糖控制的一個主要障礙(CryerPE低血糖症是糖尿病管理的限制因素(HypoglycemiaistheLimitingFactorintheManagementOfDiabetes).DiabetesMetabResRev，1542-46，1999)。因此，糖尿病患者面臨著一個終生的優化問題，即在保持對血糖嚴格控制的同時又不增加低血糖症的危險。與這個問題有關的主要挑戰是產生一種能夠同時評估患者的血糖控制及其低血糖症危險，並且能夠在日常環境中使用的簡單而可靠的方法。二十年來人們已經熟知，糖基化血紅蛋白是糖尿病(1型或2型)個體血糖控制的標誌。大量的研究人員對這一關係進行了研究並且發現，糖基化血紅蛋白基本上反映了患者過去兩個月內的平均BG水平。因為在大多數糖尿病患者體內，BG水平在一段時間內會有相當大的波動，所以建議整體血糖控制與HbA1c之間的實際關聯只能在已知患者在一個較長時期內處於穩定的血糖控制的情況下進行觀察。對該類患者的早期研究建立了前5周內平均BG水平與HbA1c之間的幾乎確定的關係，並且該曲線關係產生了大小為0.98的相關係數(見AabySvendsenP，LauritzenT，SoegardU，NerupJ(1982).1型(胰島素依賴型)糖尿病中的糖基化血紅蛋白與穩態平均血糖濃度(GlycosylatedHemoglobinandSteady-StateMeanBloodGlucoseConcentrationinType1(Insulin-Dependent)Diabetes).Diabetologia，23，403-405)。1993年，DCCT得出結論，HbA1c是黃金標準糖基化血紅蛋白化驗(gold-standardglycosylatedhemoglobinassay)的「合理推薦」，並且DCCT確定了先前平均BG與HbA1c之間的線性關係(見SantiagoJV(1993).來自糖尿病控制與併發症實驗的教訓(LessonsfromtheDiabetesControlandComplicationsTrial)，Diabetes，42，1549-1554)。已提出的指導方針表明，7％的HbA1c相應於8.3mM(150mg/dl)的平均BG，9％的HbA1c相應於11.7mM(210mg/dl)的平均BG，並且HbA1c增加1％相應於平均BG增加1.7mM(30mg/dl，2)。DCCT還建議，因為直接測量平均BG並不現實，所以可以用單一的簡單測試，即HbA1c，評估患者的血糖控制。然而，研究清晰地表明，HbA1c對低血糖症並不敏感。確實，由任何數據都不能得到患者SH直接危險的可靠預測值。DCCT得出結論，只有大約8％的將來SH能夠由已知的參數，例如SH歷史、低HbA1c和低血糖症昏迷(unawareness)，預報出來。一篇近期的綜述詳細介紹了該問題的當前臨床狀況，並且為預防SH提供了患者及其康護人員能夠獲得的選擇(見Bolli，GB如何在1型糖尿病強化及非強化治療中改善低血糖症問題(HowToAmeliorateThePreblemofHypoglycemiaInIntensiveAsWellAsNonintensiveTreatmentOfTypeIDiabetes).DiabetesCare，22，Supplement2B43-B52，1999)。現代家用BG監測器通過自我監測BG(SMBG)提供了進行頻繁BG測量的裝置。然而，SMBG的問題在於，通過BG監測器收集的數據與HbA1c和低血糖症之間缺乏聯繫。換言之，目前還沒有可靠的方法能夠根據SMBG讀數估計HbA1c和識別即將發生的低血糖症(見BremerT和GoughDA血糖能夠由先前值預測出來嗎？數據的引發(Isbloodglucosepredictablefrompreviousvalues？Asolicitationfordata).Diabetes48445-451，1999)。因此，本發明的一個目的是通過提出三種不同但相互兼容的算法給出這一缺失的聯繫，三種算法用於由SMBG數據估計HbA1c和低血糖症危險，以預測低血糖症的長期和短期危險以及高血糖症的長期危險。發明人在先前曾經報導過，SMBG數據的日常獲得與估計HbA1c和低血糖症危險之間缺乏聯繫的原因在於，在糖尿病研究中使用的數據收集與臨床評估的精密方法很少獲得糖尿病特異的和數學上精密的統計處理的支持。出於對能夠顧及BG特殊分布的統計分析的需要，發明人提出了一種對血糖測量值範圍的對稱變換(見KovatchevBP，CoxDJ，Gonder-FrederickLA和WLClarke(1997).血糖測量值範圍的對稱化及其應用(SymmetizationoftheBloodGlucoseMeasurementScaleandItsApplications)，DiabetesCare，20，1655-1658)，其操作如下。BG水平在美國以mg/dl為單位進行測量，在其他大多數國家中以mmol/L(或mM)為單位。兩種標度的直接關係為18mg/dl＝1mM。在大多數參考文獻中給出的整體BG值範圍是1.1-33.3mM，並且認為它實際地覆蓋了全部的觀察值。根據DCCT的推薦(見DCCT研究會(1993)，糖尿病強化治療對胰島素依賴型糖尿病併發症的發生和發展的影響(TheEffectOfIntensiveTreatmentOfDiabetesOnTheDevelopmentAndProgresionOfLong-TermComplicationsOfInsulin-DependentDiabetesMellitus).NewEnglandJournalofMedicine，329978-986，1993))，糖尿病人的目標BG值範圍——也稱作正常血糖範圍——是3.9-10mM，當BG降到低於3.9mM時則出現低血糖症，當BG升高到10mM以上時則出現高血糖症。不幸的是，該範圍在數值上並不對稱——高血糖範圍(10-33.3mM)寬於低血糖範圍(1.1-3.9Mm)，且正常血糖範圍(3.9-10mM)不在該範圍的中心。發明人通過引入一種變換f(BG)修正了該對稱性，其中f(BG)是定義域為BG範圍[1.1，33.3]上的連續函數，具有雙參數解析形式f(BG，α，β)＝[(ln(BG))α-β]，α，β＞0它滿足假設A1f(33.3，α，β)＝-f(1.1，α，β)和A2f(10.0，α，β)＝-f(3.9，α，β)。接著，f(.)乘以第三比例參數從而將經過變換的BG範圍的最小和最大值分別固定在和這些數值很方便，因為一個具有標準正態分布的隨意變量在區間[]內具有99.8％的數值。如果BG以mmol/L為單位測量，則根據假設A1和A2進行數值解時，函數f(BG，α，β)的參數為α＝1.026，β＝1.861，比例參數γ＝1.794。如果BG以mg/dl為單位測量，則計算出的參數為α＝1.084，β＝5.381，γ＝1.509。因此，當以mmol/L為單位測量BG時，對稱變換是f(BG)＝1.794[(ln(BG))1.026-1.861]，當以mg/dl為單位測量BG時，對稱變換為f(BG)＝1.509[(ln(BG))1.084-5.381]。根據對稱變換f(.)，發明人引入了低BG指數——一個用於由SMBG讀數估計低血糖症危險的新測量值(見CoxDJ，KovatchevBP，JulianDM，Gonder-FrederickLA，PolonskyWH，SchlundtDG，ClarkeWLIDDM中的嚴重低血糖症頻率能夠由自我監測血糖數據進行預測(FrequencyofSevereHypoglycemiaInIDDMCanBePredictedFromSelf-MonitoringBloodGlucoseData).JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism，791659-1662，1994，和KovatchevBP，CoxDJ，Gonder-FrederickLA，Young-HymanD，SchlundtD，ClarkeWL.IDDM成年人中嚴重低血糖症危險估計低血糖指數的有效性(AssessmentofRiskforSevereHypoglycemiaAmongAdultsWithIDDMValidationoftheLowBloodGlucoseIndex)，DiabetesCare211870-1875，1998)。給定一系列SMBG數據，當f(BG)＜0時，低BG指數計算為10.f(BG)2的平均值，否則為0。還提出了高BG指數，按照和低BG指數對稱的方式計算而得，但是該指數還沒有發現其實際用途。在回歸模型中使用低BG指數，發明人能夠根據SH歷史和SMBG數據解釋隨後6個月中SH事件40％的變異，後來將該預測提高到了46％(見KovatchevBP，StraumeM，FarhiLS，CoxDJ估計血糖轉變速度及其與嚴重低血糖的關係(EstimatingtheSpeedofBloodGlncoseTransitionsanditsRelationshipWithSevereHypoglycemia)，Diabetes，48Supplement1，A363，1999)。此外，發明人還提出了一些關於HbA1c和SMBG的數據(見KovatchevBP，CoxDJ，StraumeM，FarhiLS.自我監測血糖曲線與糖基化血紅蛋白的關係(AssociationofSelf-monitoringBloodGlucoseProfileswithGlycosylatedHemoglobin)，InMethodsinEnzymology，vol.321NumericalComputerMethods，PartC，MechaelJohnson和LudvigBrand，Eds.，AcademicPress，NY；2000)。這些研究成果成為本發明理論背景的一部分。為了將該理論付諸於實踐，添加了幾個關鍵的理論參量，在下面的部分中將進行說明。特別地，提出了三種方法用於估計HbA1c、低血糖症的長期和短期危險。這些方法的提出是基於，但不僅限於，對867個糖尿病個體超過300,000個SMBG讀數、嚴重低血糖症記錄和HbA1c結果的詳細分析。因此，發明人試圖改進與傳統方法有關的前述限制，藉此提供簡單而可靠的方法，從而能夠用於同時評估患者的血糖控制及其低血糖症的危險，並能夠在其日常環境中使用。
發明內容本發明包括一種數據分析方法和基於計算機的系統，用於由日常收集的SMBG數據同時估計糖尿病血糖控制中兩種最重要的分量HbA1c和低血糖症危險。出於本文獻的目的，BG自我監測(SMBG)被定義為用於在糖尿病患者的自然條件下確定血糖的方法，並且包括當前通常存儲200-250個BG讀數的SMBG設備使用的方法，以及將來生產的連續檢測技術使用的方法。通過給出SMBG的這一廣泛定義，本發明直接致力於通過引入一種能夠同時預測HbA1c和低血糖症高危期的智能數據判讀組件提高(但不僅限於)現有家用血糖監測設備的性能，以及通過相同的部件提高將來生產的連續監測設備的性能。本發明的一個方面包括一種方法、系統和電腦程式產品，用於由在預定時期內，例如大約4-6周，收集的SMBG數據估計HbA1c。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化的方法和系統，用於根據在預定時期內收集的BG數據估計患者的HbA1c。本方法(或系統或計算機可用介質)包括根據在第一預定時期內收集的BG數據估計患者的HbA1c。本方法包括使用如下定義的預定序列數學公式準備用於估計HbA1c的數據數據預處理；使用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c；和通過樣本選擇標準驗證估計的有效性。本發明的另一個方面包括一種方法、系統和電腦程式產品，用於估計嚴重低血糖症(SH)的長期概率。本方法使用預定時期內，例如4-6周，的SMBG讀數，並預測隨後大約6個月內的SH危險。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化的方法和系統，用於根據在預定時期內收集的BG數據估計嚴重低血糖症(SH)的長期概率。本方法(或系統或計算機可用介質)包括根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)或者中度低血糖症(MH)的長期概率。本方法包括根據所收集的BG數據計算LBGI；和根據計算出的LBGI利用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。本發明的再一個方面包括一種方法、系統和電腦程式產品，用於識別24小時內(或者其他選擇時期)的低血糖症高危期。其是通過使用在先前24小時收集的SMBG讀數計算低血糖症的短期危險而實現的。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化的方法和系統，用於根據在預定時期內收集的BG數據估計嚴重低血糖症(SH)的短期危險。本方法(或系統或計算機可用介質)包括根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)的短期概率。本方法包括根據所收集的BG數據計算scale值；並為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。本發明的這三個方面以及本文獻全文討論的其他方面，能夠組合在一起提供有關糖尿病個體血糖控制的連續信息，並提高對低血糖症危險的監控。本文中，本發明的這些及其他目標以及其優點和特點從下面的說明、附圖和權利要求中將變得更加顯而易見。通過聯繫附圖一起閱讀如下的優選實施例說明將對本發明的前述及其他目的、特點和優點以及本發明自身具有更全面的理解，其中圖1圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後1個月內發生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗和理論概率。圖2圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後3個月內發生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗與理論概率。圖3圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後6個月內發生中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗與理論概率。圖4圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後3個月內發生2次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗與理論概率。圖5圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後6個月內發生2次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗與理論概率。圖6是用於實現本發明的計算機系統的功能框圖。圖7-9是本發明相關處理器、通信連接和系統的可替代變型的示意性框圖。圖10圖示地提供了在對15個由實例No.1的低BG指數定義的危險水平範圍的每一個進行SMBG估計之後6個月內發生3次或更多次中度(虛線)和嚴重(實線)低血糖症的經驗與理論概率。圖11圖示地顯示了本模型的殘差分析，顯示出與實例No.1訓練數據組1殘差的正態分布相近。圖12圖示地顯示了本模型的殘差分析，顯示出與實例No.1殘差的正態分布相近。圖13圖示地顯示了由實例No.1的正態概率圖1給出的統計證據。圖14圖示地提供了實例No.1中用百分率表示的命中率和比值Rud之間的平滑依賴性。圖15圖示地提供了實例No.1中預測時期與相應命中率之間的依賴性。圖16(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預測的T1DM顯著低血糖症1個月內的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖症事件數目的ANOVA(F＝7.2，p＜0.001)和各危險組中度低血糖症事件數目的ANOVA(F＝13.9，p＜0.001)。圖17(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預測的T1DM顯著低血糖症3個月內的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖症事件數目的ANOVA(F＝9.2，p＜0.001)和各危險組中度低血糖症事件數目的ANOVA(F＝14.7，p＜0.001)。圖18(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預測的T2DM顯著低血糖症1個月內的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖症事件數目的ANOVA(F＝6.0，p＜0.001)和各危險組中度低血糖症事件數目的ANOVA(F＝25.1，p＜0.001)。圖19(A)-(B)圖示地提供了由LBGI預測的T2DM顯著低血糖症3個月內的危險，在實例No.2中各危險組嚴重低血糖症事件數目的ANOVA(F＝5.3，p＜0.01)和各危險組中度低血糖症事件數目的ANOVA(F＝20.1，p＜0.001)。具體實施例方式本發明使得，但不僅限於，有可能產生用於估計糖尿病患者血糖控制的精確方法，並且包括在計算該方法的關鍵分量時使用的固件和軟體編碼。用於估計HbA1c、SH長期概率和低血糖短期危險的發明方法也能夠根據所收集的大量數據加以驗證，並且在本文的後面將進行討論。最後，這些方法的方案能夠被組合成結構化顯示或者矩陣。I.估計HbA1c本發明的一個方面包括一種方法、系統和電腦程式軟體，用於由在預定時期內，例如4-6周，收集的SMBG數據估計HbA1c。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化(或者其他類型)的方法和系統，用於根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者的HbA1c。本方法包括根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者的HbA1c，本方法包括利用預定序列的數學公式準備用於估計HbA1c的數據。該數學公式被定義為數據的預處理；使用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c；和通過樣本選擇標準驗證估計的有效性。第一預定持續時間能夠為大約60天，或者選擇地，第一預定持續時間範圍是大約45天到大約75天，或者大約45天到大約90天，或者根據期望。每個患者的數據預處理包括將血漿BG轉換成全血BGmg/dl；將以mg/dl為單位測量的BG轉換成mmol/l的單位；和計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)。對每個患者的數據預處理使用如下定義的預定數學公式通過BG＝PLASBG(mg/dl)/1.12將血漿BG轉換成全血BGmg/dl；通過BGMM＝BG/18將以mg/dl測量的BG轉換成mmol/l單位；和計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)。數據的預處理進一步使用如下定義的預定數學公式Scale＝[In(BG)]1.0845-5.381，其中BG是以mg/dl為單位測量的；Risk1＝22.765(Scale)2，其中RiskLO＝Risk1，如果(BG小於大約112.5)，因此存在LBGI的危險，否則RiskLO＝0；RiskHI＝Risk1，如果(BG大於大約112.5)，因此存在HGBI的危險，否則RiskHI＝0；BGMM1＝每個患者的平均BGMM；RLO1＝每個患者的平均RsikLO；RHI1＝每個患者的平均RiskHI；L06＝只對夜間讀數計算的平均RiskLO，如果沒有夜間讀數則預設；N06，N12，N24是各時間間隔中SMBG讀數的百分率；NC1＝第一預定持續時間內SMBG讀數的總數；NDAYS＝第一預定持續時間內具有SMBG讀數的天數。N06、N12、N24分別如下時間間隔中SMBG讀書的百分率，即大約0-6:59、大約7-12:59和大約18-23:59，或者其他的期望百分率和間隔數目。本方法進一步包括根據用預定數學公式計算的患者高BG指數為組賦值。該公式可以定義為如果(RHI1≤大約5.25或者如果RHI1≥大約16)，則賦值group＝0；如果(RHI1＞大約5.25並且如果RHI1＜大約7.0)，則賦值group＝1；如果(RHI1≥大約7.0並且如果RHI1＜大約8.5)，則賦值group＝2；和如果(RHI1≥大約8.5並且如果RHI1＜大約16)，則賦值group＝3。接著，本方法可以進一步包括使用如下定義的預定數學公式給出估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95；E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69；E2＝0.5555*BGMM1-0.074*L06+2.96；E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65；並且如果(group＝1)，則EST2＝E1，或者如果(group＝2)則EST2＝E2，或者如果(group＝3)則EST2＝E3，否則EST2＝E0。本方法包括使用如下定義的預定數學公式對估計進行進一步的修正如果(預設(L06))，EST2＝E0，如果(RLO1≤大約0.5並且RHI1≤大約2.0)，則EST2＝E0-0.25；如果(RLO1≤大約2.5並且RHI1＞大約26)，則EST2＝E0-1.5*RLO1；並且如果((RLO1/RHI1)≤大約0.25並且L06＞大約1.3)則EST2＝EST2-0.08。根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者的HbA1c能夠通過使用四個預定數學公式中的至少一個估計HbA1c而實現，四個公式的定義如下a)HbA1c＝如上面定義的或者如上面修正的EST2；b)HbA1c＝0.809098*BGMM1+0.064540*RLO1-0.151673*RHI1+1.873325，其中BGMM1是BG的平均值(mmol/l)，RLO1是低BG指數，RHI1是高BG指數；c)HbA1c＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277，其中HBA0是在估計之前的大約第二預定時期內採用的先前參考HbA1c讀數，其中RHI1是高BG指數；或者d)HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775，其中BGMM1是BG的平均值(mmol/l)。第二預定持續時間能夠為大約3個月；大約2.5個月到大約3.5個月；或者大約2.5個月到6個月；或者根據期望。只有當第一預定持續時間樣本滿足如下四個標準中的至少一個時，才用HbA1c估計的樣本選擇標準驗證估計的有效性a)測試頻率標準，其中第一預定持續時間樣本平均每天至少測試大約1.5到大約2.5次；b)可選擇測試頻率標準，其中預定持續時間樣本在第三預定採樣時期內讀數的平均頻率為大約1.8個讀數/天(或者其他期望的平均頻率)；c)數據隨機化標準-1，其中只有當比值(RLO1/RHI1)＞＝大約0.005時才驗證和顯示HbA1c估計，其中RLO1是低BG指數，RHI1是高BG指數；或者d)數據隨機化標準，其中只有當比值(NO6＞＝大約3％)時才驗證和顯示HbA1c估計，且其中NO6是夜間讀數的平均值。第三預定持續時間能夠為至少35天，範圍從大約35天到大約40天，或者從大約35天到大約和第一預定持續時間一樣長，或者根據期望。II.嚴重低血糖症(SH)的長期概率本發明的另一個方面包括一種方法、系統和電腦程式產品，用於估計嚴重低血糖症(SH)的長期概率。該方法使用預定時期，例如大約4-6周，的SMBG讀數並預測在隨後大約6個月內SH的危險。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化的(或者其他類型)方法和系統，用於根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)的長期概率。根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)或者中度低血糖症(MH)的長期概率的方法包括根據收集的BG數據計算LBGI；和根據計算的LBGI利用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。LBGI的計算由在時間點t1，t2，…，tn採集一系列BG讀數x1，x2，…，xn數學地定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2),]]>其中lbgi(BG；a)＝10.f(BG)a，如果f(BG)＞0，否則為0，並且a≈2，代表權重參數(或者其他期望的權重參數)。我們定義了預定危險範圍(riskcategory)(RCAT)，藉此每個危險範圍(RCAT)表示LBGI的一個數值範圍；並且將LBGI賦值給所述危險範圍(RCAT)中的至少一個。危險範圍(RCAT)的定義如下範圍1，其中所述LBGI小於大約0.25；範圍2，其中所述LBGI介於大約0.25-大約0.50；範圍3，其中所述LBGI介於大約0.50-大約0.75；範圍4，其中所述LBGI介於大約0.75-大約1.0；範圍5，其中所述LBGI介於大約1.0-大約1.25；範圍6，其中所述LBGI介於大約1.25-大約1.50；範圍7，其中所述LBGI介於大約1.50-大約1.75；範圍8，其中所述LBGI介於大約1.75-大約2.0；範圍9，其中所述LBGI介於大約2.0-大約2.5；範圍10，其中所述LBGI介於大約2.5-大約3.0；範圍11，其中所述LBGI介於大約3.0-大約3.5；範圍12，其中所述LBGI介於大約3.5-大約4.25；範圍13，其中所述LBGI介於大約4.25-大約5.0；範圍14，其中所述LBGI介於大約5.0-大約6.5；和範圍15，其中所述LBGI大於大約6.5。接著，分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定發生所選數目SH事件的概率。利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第一預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-4.19，b≈1.75(a和/或b可以是其他的期望值)。第一預定持續時間能夠是大約1個月，範圍從0.5個月到大約1.5個月，或者範圍從大約0.5個月到大約3個月，或者根據期望。此外，利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第二預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-3.28，b≈1.50(a和/或b可以是其他的期望值)。第二預定持續時間能夠為大約3個月，範圍從大約2個月到大約4個月，或者從大約3個月到大約6個月，或者根據期望。進一步，利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第三預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-3.06，b≈1.45(a和/或b可以是其他的期值)。第三預定持續時間能夠為大約6個月，範圍從大約5個月到大約7個月，或者從大約3個月到大約9個月，或者根據期望。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第一預定時期內(範圍是大約1個月，大約0.5-1.5個月，大約0.5-3個月，或者根據期望)發生所選數目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.58，b≈1.05(a和/或b可以是其他的期望值)。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第二預定持續時間內(範圍是大約3個月，大約2-4個月，大約3-6個月，或者根據期望)發生所選數目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.14(a和/或b可以是其他的期望值)。選擇地，利用如下的公式分別為每個所述指定危險範圍(RCAT)限定在下一個第三預定持續時間內(範圍是大約6個月，大約5-7個月，大約3-9個月，或者根據期望)發生所選數目MH事件的概率F(x)＝1-exp(-a.xb)，x＞0，否則為0，其中a≈-1.37，b≈1.35(a和/或b可以是其他的期數值)。而且，指定了患者在將來發生顯著低血糖症的危險分類。該分類的定義如下最小危險，其中所述LBGI小於大約1.25；低危險，其中所述LBGI為大約1.25-大約2.50；中度危險，其中所述LBGI為大約2.50-大約5之間；和高危險，其中所述LBGI大於大約5(也能夠根據期望實現其他的分類範圍)。III.嚴重低血糖症(SH)短期概率本發明的再一個方面包括一種用於識別24小時內(或者其他選擇時期)低血糖症高危期的方法、系統和電腦程式產品。這通過使用在先前24小時收集的SMBG讀數計算低血糖症的短期危險而實現。在一個實施例中，本發明提供了一種計算機化方法和系統，用於根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)的短期危險。根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)短期危險的方法包括根據所述收集的BG數據計算scale值；和為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。RLO(BG)的計算被數學定義為Scale＝[In(BG)]1.0845-5.381，其中BG是以mg/dl為單位測量的；Risk＝22.765(Scale)2，如果(BG小於大約112.5)，則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。選擇地，RLO(BG)的計算被數學地定義為Scale＝[In(BG)]1.026-1.861，其中BG是以mmol/l為單位測量的；Risk＝32.184(Scale)2，如果(BG小於大約112.5)，則RLO(BG)＝Rsik，否則RLO(BG)＝0。根據所收集的BG數據能夠計算LBGI。LBGI的計算由在時間點t1，t2，…，tn採集一系列BG讀數x1，x2，…，xn數學地定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2),]]>其中lbgi(BG；a)＝RLO(BG)。根據已收集的BG數據能夠計算臨時LBGI。臨時LBGI的計算被數學地定義為LBGI(1)＝RLO(x1)；RLO2(1)＝0；LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)；和RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))2。SBGI能夠用如下定義的數學公式加以計算SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>接著，本發明提供了對即將發生的短期SH的認證(qualification)和報警。在下述情況下將進行認證和報警，如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發出所述報警，否則不需要認證或者提供報警。接著選擇地，本發明提供了對即將發生的短期SH的認證或報警。在下述情況下將進行認證和報警，如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)ge(β))，則確認或者發出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發出所述報警，否則不需要認證或者提供報警，其中α、β和γ是閾值參數。閾值參數α、β和γ定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。在下面的表格中給出了其他可能的參數組合。該數值可以與下面給出的值相近，也可以是下面表格中數值的任意中間組合。IV.示例系統本發明的方法可以用硬體、軟體或者其組合加以實現，並且能夠在一個或多個計算機系統或者其他處理系統中實現，例如個人數字助理(PDA)，或者直接在具有足夠存儲和處理能力的血糖自我監測設備(SMBG存儲儀表)中實現。在一個示例實施例中，本發明是在如圖6所示的通用計算機900上運行的軟體。計算機系統600包括一個或多個處理器，例如處理器604。處理器604連接通信基礎設備606(例如，通信總線，交叉棒(cross-overbar)或者網絡)。計算機系統600可以包括顯示接口602，其從通信基礎設備606(或者從未顯示的幀緩衝器)傳送圖表、文本和其他數據用於在顯示單元630上進行顯示。計算機系統600還包括主存儲器608，優選地隨機存取存儲器(RAM)，並還可以包括一個二級存儲器610。二級存儲器610可以包括，例如，硬碟驅動612和/或可移動存儲驅動器614，其代表軟盤驅動、磁帶驅動、光碟驅動、快閃記憶體等。可移動存儲驅動614以眾所周知的方式從和/或向可移動存儲單元618讀和/或寫。可移動存儲單元618代表軟盤、磁帶、光碟等，其由可移動存儲驅動614讀出和寫入。可以意識到，可移動存儲單元618包括計算機可用的存儲介質，其中存儲有計算機軟體和/或數據。在可選擇實施例中，二級存儲器610可以包括其他的裝置，用於允許電腦程式或者其他指令裝載到計算機系統600中。這類裝置可以包括，例如，可移動存儲單元622和接口620。這種可移動存儲單元/接口的實例包括一個程序匣(cartridge)和匣接口(例如在視頻遊戲設備中見到的)，可移動存儲晶片(例如ROM、PROM、EPROM或者EEPROM)及相關插槽，和其他可移動存儲單元622和接口，其允許插槽和數據從可移動存儲單元62轉移到計算機系統600。計算機系統600還可以包括通信接口624。通信接口624允許軟體和數據在計算機系統600和外部設備之間進行傳遞。通信接口624的實例包括一個數據機，一個網絡接口(例如乙太網卡)，一個通信埠(例如串聯或者並聯等)，PCMCIA插槽和卡、一個數據機等。通過通信接口624傳遞的軟體和數據呈信號628的形式，其可以是電子、電磁、光或者其他能夠被通信接口624接收的信號。信號628通過通信路徑(也就是通道)626提供給通信接口624。通道626攜帶信號628，並且可以用導線或者電纜、光纖、電話線、可攜式電話連接、RF連接、紅外連接和其他通信通道加以實現。在本文獻中，術語「電腦程式介質」和「計算機可用介質」用於一般地指如下的介質，例如可移動存儲驅動614，安裝在硬碟驅動612中的硬碟，和信號628。這些電腦程式產品是用於提供軟體到計算機系統600的裝置。本發明包括這種電腦程式產品。電腦程式(也稱作計算機控制邏輯)被存儲在主存儲器608和/或二級存儲器610中。電腦程式還可以通過通信接口624被接收。這種電腦程式在執行時能夠使計算機系統600執行如下文中討論的本發明的特徵。特別地，電腦程式在被執行時使處理器604能夠執行本發明的功能。因此，這種電腦程式代表了計算機系統600的控制器。在用軟體實現本發明的一個實施例中，軟體可以存儲在電腦程式產品中，並用可移動存儲驅動器614、硬碟驅動612或者通信接口624裝載到計算機系統600中。控制邏輯(軟體)在被處理器604執行時使處理器604執行如下文所述的本發明的功能。在另一個實施例中，本發明主要以硬體形式實現，其使用例如硬體組件如設備專用集成電路(applicationspecificintegratedcircuit)(ASIC)。執行硬體狀態機器從而執行這裡說明的功能，對於相關領域的技術人員而言是顯而易見的。在另一個實施例中，本發明使用硬體與軟體的組合加以實現。在本發明的一個示例軟體實施例中，上述的方法用SPSS控制語言實現，但也能夠用其他的程序實現，例如，但不僅限於，C++程序語言或者其他本領域技術人員能夠獲得的程序。圖7-9顯示了代表本發明可選擇實施例的框圖。參考圖7，顯示了代表系統710的框圖，其主要包括由患者712使用的葡萄糖計728用於記錄，尤其是，胰島素劑量讀數和測量的血糖(「BG」)水平。由葡萄糖計728獲得的數據優選地通過合適的通信連接714或者數據數據機732轉移到處理站或者晶片，例如個人計算機740、PDA，或者通過可攜式電話或通過合適的互連網埠。例如，所存儲的數據可以存儲在葡萄糖計728中並通過合適的接口電纜直接下載到個人計算機，然後通過互連網發送到處理站。一個實例是由LifeScan有限公司生產的ONETOUCH監測系統或測量計，其與INTOUCH軟體兼容，並包括接口電纜以便下載到個人計算機。血糖計是行業中通用的，並且主要包括任何能夠起BG獲取機構功能的設備。BG計或者獲取機構、設備、工具或者系統包括各種用於為每次測試提取血樣(例如通過刺手指)的傳統方法，並包括使用通過電機或者claorimetric方法讀出葡萄糖濃度的裝置確定葡萄糖的水平。最近，開發出了多種無需取血便可確定血液分析物濃度的方法。例如授予Yang等的美國專利No.5,267,152(本文引用作為參考)，說明了一種利用近IR輻射漫反射雷射光譜測量血糖濃度的非侵入技術。類似的近IR光譜設備在授予Rosenthal等的美國專利No.5,086,229，和授予Robinson等的美國專利No.4,975,581中有所說明(本文引用作為參考)。授予Stanley的美國專利No.5,139,023(本文引用作為參考)說明了一種經皮血糖監測裝置，其依靠滲透性增強器(例如膽汁鹽)方便葡萄糖沿著在間隙液和接收介質之間建立的濃度梯度經皮運動。授予Sembrowich的美國專利No.5,036,861(本文引用作為參考)說明了一種被動葡萄糖監測器，其通過皮膚貼收集汗液，其中使用類膽鹼能的製劑刺激汗腺分泌汗液。類似的汗液收集設備在授予Schoendorfer的美國專利No.5,076,273和授予Schroeder的美國專利No.5,140,985中有說明(本文引用作為參考)。此外，授予Glikfeld的美國專利No.5,279,543(本文引用作為參考)說明了使用離子電滲療法非侵入地將物質通過皮膚採樣到皮膚表面的容器中。Glikfeld講解了，該採樣過程能夠與葡萄糖特異的生物傳感器或者葡萄糖特異的電極耦合從而監測血糖。而且，授予Tamada的國際公開No.WO96/00110(本文引用作為參考)說明了一種用於經皮監測目標物質的離子電滲療裝置，其中離子電滲電極用於將分析物移動進入收集器中，並使用生物傳感器探測容器中的目標分析物。最後，授予Berner的美國專利No.6,144,869(本文引用作為參考)說明了一種用於測量所存在分析物的濃度的採樣系統。進一步，BG計或者獲取結構還可以包括內在導管和皮下組織液採樣。計算機或者PDA740包括軟體和硬體，它們是根據預定的流程順序(如上面詳細說明的)處理、分析和判讀自我記錄的糖尿病患者數據並產生合適的數據判讀輸出所必需的。優選地，根據由計算機740存儲的患者數據執行的數據分析和判讀的結果通過與個人計算機740相連的印表機生成報表加以顯示。選擇地，數據判讀程序的結果可以直接顯示在與計算機740相連的視頻顯示單元上。圖8顯示的框圖代表了具有糖尿病管理系統的可選擇實施例，其是由患者操作的裝置810，其外殼(housing)優選地足夠緊湊從而使裝置810能夠用手持並由患者攜帶。在外殼816的表面上裝載有一個用於接收血糖測試條(未顯示)的條導向裝置。測試條用於接收來自患者的血液樣本。該裝置包括一個微處理器822和與微處理器相連的存儲器824。微處理器822被設計成執行存儲在存儲器824中的電腦程式從而執行各種計算和控制功能，如上面詳細說明的。袖珍鍵盤816通過標準袖珍鍵盤解碼器826與微處理器822相連。顯示器814通過顯示驅動器830與微處理器822相連。微處理器822通過接口與顯示驅動器830通信，並且顯示驅動器830在微處理器822的控制下修改和刷新顯示器814。揚聲器854和時鐘856也連接微處理器822。揚聲器854在微處理器822的控制下工作，從而發出可聽的語音，使患者對將來可能的低血糖症警覺。時鐘856向微處理器822提供當前的日期和時間。存儲器824也存儲患者812的血糖值、胰島素劑量值、胰島素類型和微處理器822使用的參數值，用以計算將來血糖值、補充胰島素劑量和碳水化合物補充。每個血糖值和胰島素劑量值都與相應的日期和時間一起存儲在存儲器824中，存儲器824優選地是非易失性存儲器，例如電擦除只讀存儲器(EEPROM)。裝置810還包括一個與微處理器822相連的血糖計828。葡萄糖計828被設計用於測量被接收在血糖測試條上的血液樣品，並產生血液樣品測量的血糖值。如前所述，這種葡萄糖計在本領域是熟知的。葡萄糖計828的類型優選地是產生直接輸出到微處理器822的數字值。選擇地，血糖計828的類型可以是產生模擬值。在該選擇實施例中，血糖計828通過模擬-數字轉換器(未顯示)與微處理器822相連。裝置810進一步包括一個輸入/輸出埠834，優選地，包括一系列連接微處理器822的埠。埠834通過接口，優選地，通過標準RS232接口連接數據機832。數據機832用於通過通信網絡836在裝置810與個人計算機840，或者康護人員的計算機838，之間建立通信。通過連接電纜連接電子設備的專用技術在本領域是熟知的。另一種可選擇實例是「藍牙」技術通信。選擇地，圖9顯示的框圖代表了具有糖尿病管理系統的可選擇實施例，其是由患者操作的裝置910，與圖8所示類似，其外殼(housing)優選地足夠緊湊從而使裝置910能夠用手持並由患者攜帶。例如，分離式或者可差卸式葡萄糖計或者BG獲取機構/模塊928。早已經有了自我監測設備，其能夠直接計算算法1、2、3並向患者顯示結果而無需將數據發送給其他事物。這種設備的實例是Lifescan有限公司生產的ULTRASMART，Therasense，Alameda，CA生產的Milpitas，CA和FREESTYLETRACKER。因此，這裡說明的實施例能夠在數據通信網絡例如互連網上實現，使得任何遙遠位置的任何處理器和計算機都能夠獲得該評價、估計和信息，如圖6-9和/或授予Wood的美國專利No.5,851,186中描述的，本文引用其內容作為參考。選擇地，遙遠位置處的患者可以將BG數據發送到中心康護人員或者醫療所或者不同的遙遠位置。總之，本發明提出了一種計算機化的(或者非計算機化的)數據分析方法和系統，用於同時估計糖尿病個體血糖控制中的兩個最重要的分量HbA1c和低血糖症危險。本方法儘管只使用日常的SMBG數據，但是除了其他的之外，提供了三組輸出。本發明方法、系統和電腦程式產品的潛力在於提供了如下的優點，但不僅限於此。首先，本發明通過執行和顯示如下的內容提高了現有家用BG監測設備的性能1)估計HbA1c的範圍，2)估計在隨後6個月內SH的概率，和3)估計低血糖症的短期危險(也就是，今後24小時)。後者可以包括警告，例如報警，表明即將發生低血糖症事件。這三個部分還能夠組合在一起，從而提供有關糖尿病個體血糖控制的連續信息，進而提高對低血糖症危險的監測。作為附加的優點，本發明提高了現有SMBG數據檢索軟體或者硬體的性能。幾乎每個家用BG監測設備的製造商都生產這種軟體或者硬體，並且患者和康護人員通常使用它判讀SMBG數據。本發明的方法和系統能夠直接合併到現有家用血糖監測器中，或者通過引入能夠同時預測HbA1c和低血糖症高危期的數據判讀組件提高SMBG數據檢索軟體的性能。另外一個優點是，本發明能夠同時在低和高BG範圍內以及在BG的整個數值範圍內對家用BG監測設備的精確性進行評估。而且，另一個優點，本發明能夠評估各種糖尿病療法的有效性。再進一步，因為糖尿病患者終生面臨著在保持嚴格血糖控制的同時而不使其低血糖症危險增加的優化問題，所以本發明通過使用其簡單而可靠的方法緩和了這一相關問題，也就是，本發明能夠同時評估患者的血糖控制及其低血糖症的危險，同時能夠在患者的日常條件下加以應用。另外，本發明通過提出三種截然不同但相互兼容的算法給出了缺失的聯繫，該三種算法均用於由SMBG數據估計HbA1c和低血糖症的危險，從而用於預測低血糖症的短期和長期危險以及高血糖症的長期危險。另一個優點，本發明能夠評估新型胰島素或者胰島素投放(delivery)設備的有效性。任何胰島素或胰島素投放設備的製造商或者研究人員都能夠利用本發明的實施例測試其提出或者檢測的胰島素類型或者設備投放設計的相對成功性。最後，另一個優點，本發明能夠評估胰島素輔助治療藥物的有效性。發明實例I.實例No.1實例No.1包括三種算法，用於由日常SMBG數據同時估計糖尿病血糖控制中的兩個最重要的分量，HbA1c和低血糖症危險。該方法直接適合於通過引入能夠同時預測HbA1c和低血糖症高危期的智能數據判讀組件提高現有家用BG監測設備的性能。該數據分析方法具有三個部分(算法)●算法1估計HbA1c●算法2估計嚴重低血糖症(SH)的長期危險，和●算法3估計低血糖症的短期(24-48小時內)危險。算法1和2提供了有關1型或者2型糖尿病(T1DM，T2DM)個體整體血糖控制的不間斷監測和信息，同時覆蓋BG數值範圍的上限和下限。當算法2指示低血糖症的長期危險增加時，算法3被激活。一旦激活，算法3要求更加頻繁的監測(每天4次)，並提供對中度/嚴重低血糖症的24-48小時預報。實例1的另一個重要目標是用現有數據檢驗大量的假說和觀點，這些假說和觀點有可能產生其他其他的算法，它們以概念上不同於本發明公開所提供的方式估計HbA1c和計算低血糖症的危險。目標是找到潛在的更好的解決方法，或者簡單地證實某些觀點不能夠產生更好的結果，其主要用於優化和改進對目前在本研究實例No.2中收集的數據的分析。數據組(datasets)為了保證我們的最優化結果能夠推廣到更廣泛的水平，算法1和2首先用訓練數據組加以優化，然後用不相關的測試數據組檢驗其精度。對於算法3，我們目前只有一組含有平行SMBG和SH記錄的數據。患者人口調查(population)的詳細說明如下(1)訓練數據組196名患者至少在本研究2年之前被診斷患有TIDM。其中有43名患者報告在過去一年裡有過至少2次嚴重低血糖症事件，53名患者報告在相同的時間裡沒有這種事件。其中有38名男性和58名婦女。平均年齡為35±8歲，糖尿病的平均持續時間為16±10年，每天的平均胰島素為0.58±0.19單位/kg，平均HbA1c為8.6±1.8％。這些對象在40-45天的時間內收集了大約13,000個SMBG讀數。SMBG的頻率為大約3個讀數/天。這些數據收集繼續進行了6個月，按月記錄中度和嚴重低血糖症事件。該數據組用作算法1(無先前HbA1c)和算法2的訓練數據組。(2)訓練數據組85名患者至少在本研究2年之前被診斷患有TIDM，所有患者均報告在過去一年裡有SH事件。其中有44名男性和41名婦女。平均年齡為44±10歲，糖尿病的平均持續時間為26±11年，每天的平均胰島素為0.6±0.2單位/kg，平均基準HbA1c為7.7±1.1％，且平均6個月HbA1c為7.4±1％(60名對象具有6個月HbA1c)。這些對象在兩次HbA1c化驗之間的6個月內收集了大約75,500個SMBG讀數。數據組2中的SMBG頻率更高，為4-5個讀數/天。此外，在SMBG的6個月期間，這些對象保持記錄中度和嚴重低血糖症事件及其發生的日期和時間，結果有399次SH事件。該數據組用作算法1(有先前HbA1c)和所有與算法3有關的分析的訓練數據組。(3)測試數據組我們使用N＝600個對象的數據，其中277名具有T1DM，323名具有T2DM，他們全部使用胰島素治療糖尿病。這些數據由美國中部聖地牙哥Amylin公司的藥劑師收集，包括6-8個月的SMBG數據(大約300,000個讀數)，同時具有基準和6個月HbA1c結果以及一些人口統計數據。這些對象參加了pramlintide(劑量為60-120微克)對代謝控制的臨床實驗調查。T1DM和T2DM組中的對象使用pramlintide是隨機的(表1)。表1測試數據組中對象的人口統計特徵表1給出了人口統計特徵以及T1DM與T2DM對象的比較。在研究最初的6個月，T1DM和T2DM組的平均HbA1c都顯著下降，這可能是由於藥物的使用，這超出了本報告書(presentation)(表1)的範圍。HbA1c相對快速的變化允許更好地評估算法1的預測能力。在所有數據組中，SMBG用Lifescan公司的ONETOUCHII或ONETOUCHPROFILE測量計執行。算法1估計HbA1c實例No.1給出了，但不僅限於，HbA1c預測(算法1)的優化，其通過(1)SMBG越接近中心，權重越高；(2)高BG事件時間越長，權重越高；(3)用較早前的HbA1c校正高BG指數；和(4)合併其他的患者變量，例如年齡、性別和疾病持續時間。算法1包括SMBG數據的優化函數，其估計隨後的HbA1c，並推薦數據收集周期的最佳持續時間和該周期內自我監測的最佳頻率。然而要非常注意，算法1的更廣泛目的是評估患者血糖控制的狀態。儘管HbA1c被接受作為評估血糖控制的「黃金標準」，但是目前並不清楚其他的測量量，例如平均SMBG或者高BG指數是不是比HbA1c更好的糖尿病長期併發症的預報因子。在該問題被澄清之前，算法1的目的都是估計HbA1c。為了儘可能地接近將來算法1的實際應用，我們如下進行(1)首先，由我們在先前對T1DM患者的研究中收集的兩個訓練數據組1和2推導出多個使用不同獨立變量的優化函數，最佳持續時間和最佳SMBG頻率；(2)然後，固定所有的係數，將算法1應用於大得多的測試數據組，該測試數據組同時包括在由Amylin藥劑師指導的臨床實驗中在非常不同的條件下收集的T1DM和T2DM對象的數據；(3)僅用測試數據組詳細評估算法1對各種優化函數的精度。訓練和測試數據組分離允許我們聲明，算法1的估計精度能夠一般化到T1DM或者T2DM對象任何其他的數據。而且，因為Amylin數據(測試數據組)是從正接受治療以降低其HbA1c的對象中收集的，因此他們的HbA1c在6個月的觀察周期內顯示出了不正常的大變異，我們能夠聲明，算法1不僅能夠預測相對恆定的HbA1c，而且能夠預測大而不正常快速變化的HbA1c。在相同的行中，算法1對於希望優化其HbA1c的患者是最有用的，可以推測，該患者群體很可能對於尋求具有先進特徵的測量計，例如連續估計HbA1c，感興趣。結果摘要●最佳SMBG數據收集周期為45天；●最佳SMBG頻率是3次讀數/天；●提出了兩個最佳HbA1c估計函數F1-只使用SMBG數據，和F2-使用SMBG數據加上在所預測HbA1c之前大約6個月獲得的HbA1c讀數；●通過在下頁(表2)中詳細說明的多個標準對測試數據組(N＝573個對象)中HbA1c預測的精度進行評估。我們在這裡說明，在T1DM中，F1的總精度(HbA1c測量值的20％之內)為96.5％，而F2的總精度為95.7％。對於T2DM，F1的總精度為95.9％，F2的總精度為98.4％。因此，F1和F2的精度均與HbA1c的直接測量結果相當；●最重要的，對於HbA1c從其基準讀數改變2個或者更多個單位的患者(N＝68)，F1無論對於T1DM還是T2DM，預測該變化的精度均為100％，而F2對於T1DM和T2DM的精度分別為71％和85％；●F1和F2對於6個月HbA1c的預測都比0月時的最初HbA1c估計要精確得多。但使用平均BG作為HbA1c的直接估計並不準確；●試驗了大量可選擇的方法，例如選擇每天的特殊時間點(餐後讀數)估計HbA1c，根據每次SMBG讀數和HbA1c確定之間間隔的時間給SMBG讀數不同的權重，對具有不同平均血糖/HbA1c比值的對象分別進行評估等。儘管這些可選擇方法中有一些獲得了比上面提出的兩個函數好一些的結果，但在整體上沒有一個更好。我們能夠得出結論在算法1的將來應用中將使用優化函數F1和F2。詳細結果-測試數據組算法1評估最重要的部分是評估它對於如下數據的性能，即與用於提出並優化它的數據不相關的數據。由測試數據組，573個對象的數據，其中T1DM的N＝254，T2DM的N＝319，足以用於評估算法1。最佳算法1對於每個對象，選擇了他/她SMBG讀數45天的子集。該子集的開始日期大約在對象6個月HbA1c化驗之前的75天，結束日期大約為該化驗前的30天。因為在該數據組中，HbA1c化驗的時間只是大概地知道，所以在上一次用於分析的SMBG讀數與HbA1c之間間隔的時間並不確切。該時間周期是通過連續優化其持續時間和其結束點(HbA1c之前的時間)選擇出來的。最佳持續時間為45天。最佳結束時間為HbA1c之前1個月。換言之，45天的SMBG能夠提前大約1個月預測HbA1c的數值。然而，預測45-75天之間任何一個HbA1c數值都幾乎一樣好——差別只是數字而非臨床的顯著度。類似地，45天的監測周期與60天的監測周期之間的差異並不大。但是，小於45天的監測周期會使得預測能力快速下降。最佳估計函數是線性的，並且由下給出估計1——不知道先前的HbA1cF1＝0.809098*BGMM1+0.064540*LBGI1-0.151673*RHI1+1.873325估計2——已知先前的HbA1c(大約6個月之前)F2＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277在這些公式中，BGMM1是由45天的SMBG讀數計算出的平均血糖；LBGI1和RHI1是由相同讀數計算出的低和高BG指數，HBA0是只用於估計2的基準HbA1c讀數。係數值用訓練數據組進行優化，並且在詳細結果——訓練數據組部分中給出了相關的統計和繪圖。函數F1和F2產生了HbA1c的點估計，也就是說，每個函數產生了一個HbA1c估計。利用詳細結果——訓練數據組部分中提供的回歸誤差估計能夠獲得區間估計。然而，對於測試數據組，這些區間估計並不是HbA1c真正的90％或者95％置信區間，因為它們最初得自於訓練數據組並且只是應用於測試數據(見下一部分的統計注意)。算法1精度評估表2A和2B給出了分別用T1DM和T2DM對象的測試數據組數據評估最佳算法1的結果。使用了多個標準(1)從HbA1c測量值估計的絕對偏差(AERR)；(2)從HbA1c測量值估計的絕對百分比偏差(PERR)；(3)HbA1c測量值20％內的百分比估計(HIT20)；(4)HbA1c測量值10％內的百分比讀數(HIT10)；和(5)HbA1c測量值周圍25％區間之外的百分比讀數(MISS25)。表2A算法1在T1DM中的精度(N＝254個對象)表2B算法1在T2DM中的精度(N＝319個對象)表2A和2B的前兩列分別給出了優化函數F1和F2的結果。第三行給出了當採用平均BG(mmol/L)作為HbA1c估計時估計的精度。第四行給出了用0時的HbA1c化驗作為6個月HbA1c估計計算的相同精度測量結果。顯然，對於T1DM和T2DM，F2對於估計HbA1c在整體上都比F1略好。最重要的是，F1和F2對於HbA1c的估計都比用其較早數值或者平均BG進行估計要好得多。對於落在25％精度區間之外的％估計，這特別地真。執行F1和F2與由先前HbA1c化驗進行估計的差異是高度顯著的(第4列)。統計注意要重點注意到，使用傳統的回歸型標準，例如從ANOVA表中獲得的R2或F和p值，評估算法1的精度是不合適的。這是因為，參數估計得自於另一個不相關的數據組(訓練數據)，而只是應用於該測試數據組。因此，基本(underlying)模型的統計假定被違反了(例如在測試數據組中，殘差的總和不是零)，因此R2或F和p值失去了它們的統計學意義。通過檢查SMBG基準讀數與隨後6個月的讀數有顯著變化的T1DM和T2DM對象，對算法1在測試數據組中的精度進行了進一步的評估。表3A和3B給出了HbA1c的絕對改變等於或者大於2個單位的T1DM和T2DM對象的列表。在每個對象組中，有34個對象的HbA1c具有這種變化。算法1，函數F1，在T1DM和T2DM中都100％地預測出了這種改變。由於公式中含有基準HbA1c(其部分地將估計值拉回到HbA1c的基準值)，所以F2的預測力變小，在T1DM中為71％，在T2DM中為85％。除兩個對象之外，基準HbA1c落在6個月HbA1c值20％區間的外部表3AHbA1c變化＞＝2單位的T1DM對象IDHBA0HBA6DHBAF1F2HITF1HITF2HITHBA0650412.07.05.006.829.90100.00.00.00661310.56.83.708.029.37100.00.00.00400312.48.93.508.4510.73100.00.00.00620411.07.53.507.299.45100.00.00.00370913.09.73.308.9911.54100.00100.00.00470112.89.53.309.5011.61100.00.00.00361411.98.73.208.2410.30100.00100.00.00360211.58.33.207.939.94100.00100.00.00600811.38.33.009.3010.53100.00.00.00372313.010.12.908.8011.46100.00100.00.00701012.79.82.908.0910.89100.00100.00.00620811.58.72.808.4210.09100.00100.00.00620210.67.82.807.919.37100.00.00.0039249.97.22.707.718.72100.00.00.00821111.08.32.708.7610.32100.00.00.0060129.36.72.607.828.35100.00.00.00391311.08.42.607.889.54100.00100.00.00670111.28.62.608.7510.07100.00100.00.00230710.68.12.507.959.27100.00100.00.00351611.89.32.507.7610.03100.00100.00.0058089.67.22.407.618.52100.00100.00.00220111.89.52.308.9010.71100.00100.00.00401012.410.12.308.5711.15100.00100.00.00621011.99.62.308.3310.40100.00100.00.00490411.39.12.208.6310.29100.00100.00.00670910.38.12.207.839.04100.00100.00.0066199.57.32.207.648.57100.00100.00.00392110.98.82.107.209.19100.00100.00.00660311.08.92.108.189.89100.00100.00.00741510.68.52.107.949.27100.00100.00.0065159.87.82.007.139.54100.00100.00.00361110.38.32.008.369.23100.00100.00.00373213.211.22.009.30l1.99100.00100.00100.00740910.08.02.007.999.04100.00100.00.00表3BHbA1c變化＞＝2單位的T1DM對象IDHBA0HBA6DHBAF1F2HITF1HITF2HITHBA0675410.87.03.806.909.03100.00.00.00636111.37.63.708.5110.20100.00.00.00627012.08.63.407.8510.03100.00100.00.00626411.17.83.308.319.70100.00.00.00635511.88.63.207.999.90100.00100.00.00396110.88.02.809.139.73100.00.00.00655511.18.32.808.119.55100.00100.00.00805211.78.92.807.689.80100.00100.00.0053569.77.02.706.758.20100.00100.00.00396610.37.72.608.089.07100.00100.00.009089.56.92.607.478.23100.00100.00.00655410.78.12.608.169.42100.00100.00.00235311.18.72.408.999.90100.00100.00.00406411.38.92.407.899.88100.00100.00.00635110.17.72.407.928.63100.00100.00.00755112.29.82.409.1711.02100.00100.00.0063588.46.12.307.007.32100.00.00.00396510.17.82.307.838.64100.00100.00.0091411.18.82.309.5710.33100.00100.00.00160310.27.92.308.028.88100.00100.00.00170810.88.62.207.629.24100.00100.00.00376112.410.22.209.1310.86100.00100.00.00376811.29.02.208.299.74100.00100.00.0032610.38.22.107.458.78100.00100.00.001099.37.22.107.708.18100.00100.00.00150111.99.82.108.5210.18100.00100.00.00396413.711.62.1010.0812.65100.00100.00100.00435212.210.12.109.5111.14100.00100.00.00785812.110.02.109.53l1.01100.00100.00.00425610.68.62.008.769.69100.00100.00.00475210.18.12.008.518.87100.00100.00.00655611.19.12.008.729.68100.00100.00.0065627.95.92.007.077.04100.00100.00.00825510.98.92.008.909.87100.00100.00.00在表3A和3B中ID——對象的ID數字；HBA0——基準HbA1c；HBA6——HbA1c的6個月測量值；DHBA——HbA1c基準值與6個月值之間的絕對差值；F1——由函數F1估計的HbA1c，只使用SMBG數據；F2——由函數F2估計的HbA1c，使用先前的HbA1c化驗結果；HitF1＝100，如果F1在6個月HbA1c值的20％之內，否則為0；HitF2＝100，如果F2在6個月HbA1c值的20％之內，否則為0；和HitHbA0＝100，如果基準HbA1c在6個月HbA1c讀數的20％之內，否則為0。詳細結果——訓練數據組這一部分說明了優化算法1的步驟。該優化包括兩個部分(1)假定不能獲得先前的HbA1c讀數，和(2)假定能夠使用先前的HbA1c預測HbA1c。我們考慮了多個不同的函數用於描述SMBG數據與HbA1c的關係。根據計算的精度和簡單性，如果不使用先前的HbA1c讀數，最佳函數似乎是SMBG讀數的平均值、低和高BG指數的線性函數，另一個是先前HbA1c與高B指數的線性函數。非線性關係並沒有提高該模型的匹配良好度，因此不考慮用於實際應用。訓練數據組1-無先前的HbA1c使用線性回歸模型優化函數F1的係數。最佳係數在前面的部分中已經給出。這裡，我們給出有關模型匹配良好度的數據倍數R(MultipleR).71461R方.51067方差分析DF平方和均方回歸3154.5709751.52366殘差90148.109031.64566F＝31.30889顯著度F＝.0000該模型的殘差分析顯示出接近於殘差的正態分布(見圖11)。殘差的SD為1.2(根據定義其平均值為0)。因此，我們能夠接受，該模型良好地描述該數據。訓練數據組2-先前的HbA1c再一次，使用線性回歸模型優化函數F3的係數。最佳係數在前面的部分中已經給出。這裡，我們給出有關模型匹配良好度的數據倍數R.86907R方.75528方差分析DF平方和均方回歸438.702379.67559殘差5412.54000.23222F＝41.66522顯著度F＝.0000該模型的殘差分析顯示出接近殘差的正態分布(見圖12)。殘差的SD為0.47(根據定義其平均值為0)。因此，我們能夠接受，該模型良好地描述了該數據。此外，比較沒有和有先前HbA1c的模型，我們能夠得出結論，如果在計算中包括先前的HbA1c，則最終的模型比根據R2和根據殘差誤差都要好得多。然而，正如我們在先前部分中見到的，在不相關數據組中，先前的HbA1c對於預測的總精度沒有貢獻，在某些情況下，HbA1c變化顯著甚至由於變化快速而妨礙了算法的能力。因此，我們能夠得出結論，即使先前的HbA1c可能從統計的觀點看更好，但是不可能有足夠的實際效用，用於校正將來的測量計的讀數輸入。我們還不知道HbA1c化驗與SMBG檢測(profile)之間間隔的時間，但仍然使HbA1c的輸入有用。或許，這取決於該時間周期中HbA1c的改變——正如我們在前一部分中看到的，2個HbA1c單位的變化就使先前的HbA1c讀數完全無用。SMBG/HbA1c比值我們現在提供了一種可選擇的方法，以改進模型匹配的統計精度並保持相當高的臨床應用性。可見，45天SMBG讀數的平均值與HbA1c的比值是一個具有最完全正態分布的測量量(由Kolmogorov-Simov實驗可以證實)，並且最重要地，區分了三組對象，其比值為＜1.0、1.0-1.2和＞1.2。前兩組的每一個都能解釋大約40％的對象，第三組能夠解釋大約20％的對象。這對於T1DM和T2DM都是有效的，並且在訓練數據組以及測試數據組中都能觀察到。此外，該比值對於時間似乎特別穩定，因此可能是反映患者SMBG習慣的測量量(例如，如果SMBG主要在BG較低時進行，則最終的平均值將低估HbA1c，從而相應的比值將小於1.0)。注意這只是一個假說，並不能夠用可獲得的數據加以證實，我們進行了一些分析，似乎證實能夠在一定程度上知道每個人在某個時間點的比例。這似乎相當於知道先前的HbA1c，並且有可能等價於數據輸入，但是該比值的應用與先前HbA1c的使用非常不同。除了直接用於該預測公式之外，該比值還用於將患者進行分類，對它們應用三個不同預測公式中的某一個。這些新的公式不直接包括HbA1c，因此不會受包含HbA1c導致的慣性(inertia)的影響。另外，由該比值限定的三個組之間平均HbA1c差異並不大，並且與該比值不相關，所以不同人中比例不同的原因一定與HbA1c不相關。如果我們首先根據他們的比值將對象分成3組並在訓練數據組中分別進行回歸，則回歸模型的配合良好度顯著增加(1)在組1(比值＜1.0)中，我們得到倍數R＝0.86，R2＝0.73；(2)在組2(比值為1.0-1.2)中，匹配度最佳，R＝0.97，R2＝0.94，和(3)在組3(比值＞1.2)中，匹配度最差，R＝0.69，R2＝0.47。因為所有三種回歸模型都不包括先前的HbA1c，所以我們得出結論，對於大約80％的對象，匹配良好度顯著增加，剩餘20％的對象，匹配良好度保持相同，匹配度將變差的對象能夠預先被識別出來。進一步，根據對象的比值將測試數據組分成3組。我們獲得的預測精度與先前獲得的精度相似(表4A和4B)表4A算法1在T1DM(N＝254個對象)中的精度表4B算法1在T2DM(N＝319個對象)中的精度簡而言之，知道每個對象的SMBG/HBA1c比值並相應地分別進行估計，似乎能夠提高該模型的統計性能而不損失臨床精度。被測試的其他假說和思路我們測試了大量其他的假說和思路，它們被證實至少對於促進和更集中地分析由實例No.2收集的數據是有用的。簡要的結果說明如下(1)HbA1c與下午獲取的SMBG讀數——中午12點至下午6點——最關聯(相關)，與空腹SMBG讀數(4a.m.-8a.m.)最少關聯。然而，並不是只採集餐後SMBG讀數就會提高HbA1c的預測，相反，如果忽略全天所有小時(相對較小但重要)的貢獻，則預測會變得更糟。如果給全天其它小時的讀數進行不同的加權，則有可能提高HbA1c的預測，但是該提高並不足以彌補模型附加的複雜性；(2)在T2DM中，HbA1c與平均SMBG的關係比在T1DM中更強，即使兩組的HbA1c相互匹配。根據直接相關性，在整個研究中，T1DM中的係數為大約0.6，而T2DM中的係數大約為0.75；(3)根據SMBG與HbA1c化驗之間間隔的時間對SMBG讀數進行不同的加權(例如結果越接近中間，加權越高)並不能獲得對HbA1c更好的預測；(4)包含人口統計變量，例如年齡、糖尿病持續時間、性別等，並不能提高HbA1c的預測；(5)HbA1c與平均SMBG(以mmol/l為單位測量)之間可能最簡單的線性關係由如下公式給出HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775。儘管與F1和F2相比在統計上較差，但是該公式給出的HbA1c估計在T1DM和T2DM中具有大約95％的精度(根據與HbA1c化驗的偏差小於20％)，並且如果通過計算低和高BG指數將其合併在一個測量計中，則可能是有用的(但是，不計算低BG指數是不能夠實現低血糖症的預測的，因此該公式可能只對包括算法1但不包括算法2和3的測量計有用)。算法2SH長期危險的評估實例No.1提供了，但不僅限於，算法2的擴展，包括估計個體生化顯著低血糖症(biochemicalsignificanthyoglycemia)(BSH，定義為BG讀數＜＝39mg/dl)或者生化中度低血糖症(BMH，定義為39mg/dl＜BG＜＝55mg/dl)的概率。另外，我們計劃評估，與日間SH相比，算法2預測夜間(午夜至7:00am)SH的發生率是否更好。算法2是一個分類算法。也就是說，根據對象的SMBG數據，它將對象的將來BSH或者MSH分類成特定的危險範圍。為了儘可能接近算法2將來真實的應用，我們如下地進行(4)首先，從訓練數據組1得出多個最佳分類變量和最佳分類範圍、最佳持續時間和最佳SMBG頻率；(5)然後，將測試數據組分成兩個部分最初45天和其餘的數據部分。將算法2的最佳參數應用於數據的最初45天部分，從而使用將來BSH或者MSH的概率估計值預測數據第二部分的BSH和MSH；(6)只用測試數據對算法2精度進行詳細評估。訓練與測試數據組分離允許我們聲明，算法2的估計精度能夠一般化到T1DM或者T2DM患者任何其他的數據。而且，因為Amylin數據是從經過強化治療的對象中收集的，所以我們能夠推測，算法2在低血糖症危險不斷變化且不斷增加的對象中進行試驗並且證實是有效的。結果摘要●估計將來BSH或者BMH概率所需的最佳SMBG數據收集周期為40-45天。SMBG的最佳頻率為3-4個讀數/天。大量的讀數並不能夠導致算法2預測能力的顯著增加。如果每天的讀數小於3個，則預測能力下降。然而，該要求是參考45天觀察周期內每天的平均讀數，並非意味著，每天都需要執行3-4次讀數；●預測子變量與將來SH和MH之間的關係嚴格地非線性。因此，線性方法不能用於優化預測，儘管通過直接線性模型能夠獲得R2＝50％(相比之下，DCCT的最佳結果為預測8％的將來SH)；●單獨預測夜間SH一般比預測日間SH更弱；●確定了15個將來BSH和BMH的危險範圍。範圍的最佳分離只是根據低BG指數獲得的，儘管低BG指數與其它變量的組合能夠發揮類似良好的作用；●儘管BSH和BMH的頻率在T1DM和T2DM中不同(見表5)，但是當給定一個危險範圍時，條件頻率在T1DM和T2DM之間並無差異。這允許獲得統一的預測SH和MH危險的方法；●為15個危險範圍計算了將來的各經驗概率並進行了比較。所有的比較都具有高的顯著度，p’s＜0.0005。●這些經驗概率用雙參數Weibull分布(two-parameterWeibulldistribution)加以近似，產生了每個危險範圍中將來BSH和BMH的理論概率。●這些近似的匹配良好度非常好——所有的確定係數都大於85％，一些高達98％(見圖1-5和9-10)。詳細結果——測試數據組確定SH/MH的個人危險範圍總共600個對象的數據用於該分析。由他/她前45天的SMBG數據收集為每個對象計算低BG指數(LBGI)。然後，將LBGI分類到15個最佳危險範圍中的其中一個(變量RCAT的範圍是0-14)，如在訓練數據組1中得出的。這些危險範圍通過如下的不等式定義if(LBGI≤0.25)，RCAT＝0if(0.25＜LBGI≤0.5)，RCAT＝1if(0.50＜LBGI≤0.75)，RCAT＝2if(0.75＜LBGI≤1.00)，RCAT＝3if(1.00＜LBGI≤1.25)，RCAT＝4if(1.25＜LBGI≤1.50)，RCAT＝5if(1.50＜LBGI≤1.75)，RCAT＝6if(1.75＜LBGI≤2.00)，RCAT＝7if(2.00＜LBGI≤2.50)，RCAT＝8if(3.00＜LBGI≤3.50)，RCAT＝9if(3.50＜LBGI≤4.00)，RCAT＝10if(4.00＜LBGI≤4.50)，RCAT＝11if(4.50＜LBGI≤5.25)，RCAT＝12if(5.25＜LBGI≤6.50)，RCAT＝13if(LBGI＞6.50)，RCAT＝14BSH和BMH的觀察頻率對於每個對象，在最初45天數據收集之後的1個月、3個月和6個月內計數由SMBG指示的BSH和BMH的發生。表5A給出了在T1DM中觀察到0、＞＝1、＞＝2、＞＝3次BSH和BMH的頻率，表5B給出了在T2DM中觀察到的相同數據表5A在T1DM中觀察到的BSH和BMH頻率表5B在T2DM中觀察到的BSH和BMH頻率夜間BSH和BMH佔由SMBG指示的全部事件的大約15％。在訓練數據組中，夜間事件與全部預測子變量之間的相關性較弱。我們得出結論，夜間事件的目標預測是無效的。將來BSH和BMH的經驗概率我們計算了15個危險範圍中每一個的將來BSH和BMH的特定經驗概率。這些概率包括(1)在之後1個月、3個月和6個月內發生至少一次BSH或者BMH的概率；(2)在之後3個月和6個月內發生至少二次BSH或者BMH的概率；和(3)在之後6個月內發生至少三次BSH或者BMH的概率。當然，有可能根據要求計算任何其他的組合概率。從該分析得出的最重要的結論是，給定一個危險範圍，將來BSH和BMH的概率在T1DM和T2DM之間沒有顯著差異。這允許獲得統一的經驗性和理論性預測T1DM和T2DM中這些概率的方法。結果，T1DM和T2DM患者的數據被組合用於如下的分析。圖1-5和9-10給出了按照15個危險範圍繪製的6個計算經驗概率的散點圖。BSH的經驗概率用黑三角表示，而BMH的經驗概率用紅方形表示。用單變量ANOVA在15個危險範圍內對所有組的經驗概率進行比較，所有的p水平都小於0.0005。因此，我們觀察到，在不同的危險範圍內BSH和BMH事件之間的差異高度顯著。將來BSH和BMH的理論概率為了能夠使用直接的公式估計將來BSH和BMH的概率，我們用雙參數Weibull概率分布對經驗概率進行了近似。Weibull概率函數由如下公式給出F(x)＝1-exp(-a，xb)，x＞0；否則F(x)＝0統計注意參數a和b大於0，並且分別稱作尺度參數和形狀參數。在b＝1的特殊實例中，Weibull分布變成指數型。該分布經常在工程問題中使用，因為隨機發生技術失敗的分布彼此並不完全無關(如果失敗完全無關，則它們將形成Piosson處理，這將在指數分布中加以說明，例如b＝1)。這裡的情況很不相同——我們需要描述不完全獨立並且趨向於群集發生的事件(失效)的分布，例如我們先前的研究所證實的。每組經驗概率都用上面給出的理論公式加以近似。用非線性最小平方法對參數進行估計(用線性雙對數模型給出的初始參數估計)。每種模型的匹配良好度用其確定係數(coefficientofdetermination)(D2)進行評估。該統計的意義與線性回歸中的R2相似，但是R2不能應用於非線性模型。圖1-6中給出了模型匹配，黑線用於BSH的概率，虛線用於BMH的概率。在每個圖上，我們給出了對相應模型的參數估計，因此我們給出了直接的公式，用於計算初始SMBG之後1個月、3個月和6個月內發生0、＞＝1、＞＝2、＞＝3次BSH和BMH的頻率。在監測設備或者軟體中能夠包括其中一些公式或其變型作為SH和MH危險的指示子。每個圖的下方給出了D2值，作為近似精度的指示子。所有的數值都大於85％，一些達到了98％，這證實該近似度非常好，並且證實在將來的研究/應用中能夠使用理論概率，而不是經驗概率。發生一次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖1所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.5839)*Risk**1.0483)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-4.1947)*Risk**1.7472)圖1給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後1個月內中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。因為模型是非線性的，所以用它們的確定係數D2估計匹配良好度，D2是線性模型中R2的類似物。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝96％，D＝98％MH模型D2＝87％，D＝93％發生一次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖2所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.3731)*Risk**1.1351)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-3.2802)*Risk**1.5050)圖2給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後3個月內中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝93％，D＝97％MH模型D2＝87％，D＝93％發生一次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖3所示的公式給出P(MH＞＝1)＝1-exp(-exp(-1.3721)*Risk**1.3511)P(SH＞＝1)＝1-exp(-exp(-3.0591)*Risk**1.4549)圖3給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後6個月內中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝86％，D＝93％MH模型D2＝89％，D＝95％發生兩次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖4所示的公式給出P(MH＞＝2)＝1-exp(-exp(-1.6209)*Risk**1.0515)P(SH＞＝2)＝1-exp(-exp(-4.6862)*Risk**1.8580)圖4給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後3個月內發生2次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝98％，D＝99％MH模型D2＝90％，D＝95％發生兩次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖5所示的公式給出P(MH＞＝2)＝1-exp(-exp(-1.7081)*Risk**1.19555)P(SH＞＝2)＝1-exp(-exp(-4.5241)*Risk**1.9402)圖5給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後6個月內發生2次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝98％，D＝99％MH模型D2＝89％，D＝95％發生三次或多次中度或嚴重低血糖症事件的理論概率由圖9所示的公式給出P(MH＞＝3)＝1-exp(-exp(-2.0222)*Risk**1.2091)P(SH＞＝3)＝1-exp(-exp(-5.5777)*Risk**2.2467)圖10給出了在15個由低BG指數定義的危險水平的每一個內在SMBG估計之後6個月內發生3次或多次中度(虛線)和嚴重(黑線)低血糖症的經驗和理論概率。確定係數及其平方根如下SH模型D2＝97％，D＝99％MH模型D2＝90％，D＝95％。詳細結果——訓練數據組訓練數據組包括SMBG數據及之後按月記錄的嚴重低血糖症記錄。與用截止(cutoff)BG數值確定BSH和BMH的測試數據組相對，按月的記錄所包括的嚴重症狀的報告被定義為由低血糖症導致的無意識、昏迷、無法自我治療或者顯著認知損傷。在SMBG之後的6個月內，研究對象報告稱每個人有平均2.24次該事件，其中67％的對象報告沒有該事件。從統計的觀點看，這只會使SH事件的分布顯著偏頗，並且不適合於應用線性方法。儘管線性回歸能夠用於估計各種變量的相對分布從而預測SH，但是並不能用於構建最終的模型。我們進行了如下的三種分析(1)不知道SH歷史忽略SH的任何歷史知識，我們由基準HbA1c和SMBG特徵，例如平均BG、低BG指數和變化的估計BG危險率，通過回歸預測將來的SH(所有的變量在本發明最初的公開中已經說明)。和以前發現的一樣，HbA1c和平均BG對預測SH沒有任何貢獻。最終的回歸模型包括低BG指數和BG危險率的變化，並具有如下的匹配良好度倍數R.61548S平方.37882方差分析F＝27.74772顯著度F＝.0000————————等式中的變量——————————(1)知道先前的SH當我們包括了前一年SH事件的數目時，如篩選調查表中報告的，這一變量能夠解釋另外11％的將來SH變異倍數R.70328S平方.49461方差分析F＝29.35999顯著度F＝.0000——————等式中的變量——————————(3)不知道先前SH的數目，只知道某人先前是有還是沒有過SH，我們只用SMBG變量能夠解釋45％的將來SH變異；(4)最後，兩個單獨的線性模型能夠解釋55％的日間SH變異和25％的夜間SH變異。所有預測子變量與夜間SH的直接相關性也微弱。夜間事件佔全部SH的30％。我們得出結論，線性預測模型能夠直接解釋大約40-50％的將來SH變異。然而，根據其殘餘誤差，該模型並未良好平衡(這是由於在糖尿病患者人口統計中SH事件數目的高度偏頗分布)。圖13的正態概率圖給出了其統計證據，該圖顯示出了標準殘差與其預測值的顯著偏差。因此，我們採用了另一種預測SH的方法，利用他們的SMBG數據將對象分成各種危險範圍，並估計這些範圍中隨後SH的概率。我們嘗試了各種分類模型，使危險範圍之間的差異最大並試圖獲得最大的危險估計解析度(根據範圍的最大數目)。通過只用低BG指數進行分類得到15個危險範圍(在先一部分的開始部分給出)獲得了最佳的結果。除了範圍之間最佳分離之外，該結果還具有其他的優點(1)不需要先前的SH歷史知識；(2)計算相對簡單且不需要跟蹤時間變量，例如BG的變化速度，和(3)分類似乎能夠同等地應用於T1DM和T2DM患者(不需要任何先前SH的知識)。算法3低血糖短期危險的評估實例No.1給出了，但不僅限於，算法3的優化(1)利用基準長期危險(來自算法2)和HbA1c(來自算法1)；(2)低血糖症報警的危險標準/閾值；(3)SMBG頻率；(4)如果檢測到低血糖症危險增加並且已經有一段時間沒有SMBG，則是否應當發出低血糖症報警，和(5)人口統計學變量的貢獻，例如嚴重低血糖症歷史。引言與具有長期發展歷史的算法1和算法2不同，算法3處理的問題直到最近都被認為是不可能的。實際上，人們仍然普遍認為根據先前已知的數值不可能預測將來的BG值(特別是低血糖症)(BremerT和GoughDA.能夠從先前的數值預測血糖嗎？數據引發.(Isbloodglucosepredictablefrompreviousvalues？Asolicitationfordata)Diabetes，1999，48445-451)。我們先前的工作，其在能夠從Lifescan有限公司獲得的一個原稿中有過報導並且在本發明公開中被詳細地提出，質疑了這個普遍的看法。為了解釋該質疑的基礎以及闡明算法3背後的原理，我們包含了下面的段落。我們量化糖尿病特徵的「哲學」根據所研究的內分泌系統，激素間的相互作用是由動態調控生化網絡控制的，該網絡具有由主要節點和管道組成的複雜或者簡單的結構。糖尿病能夠在各種水平上擾亂調控胰島素-葡萄糖動力學的網絡。例如，在T1DM中，胰島素的自然產生被完全消除，而在T2DM中，胰島素在細胞內的使用受到更強大的胰島素抵抗的阻礙。在T1DM中(在T2DM中也常見)，需要某種形式的外部胰島素替代品，這使得調控系統對於有缺陷的外部因素變得脆弱，這些外部因素包括丸藥和胰島素注射的時限和劑量，所吃的食物，體育活動等。這通常會導致BG極度偏差出現低血糖症和高血糖症。在許多但不是所有病例中，低血糖症激發內分泌反應，稱之為反向調節。因此，在數學領域，BG在一段時間內的波動是受大量內部和外部因素影響的複雜動力學系統活動的可測量結果。然而，根據眾所周知的動力學系統理論，當調控的複雜性增加時，一個純粹的確定性系統會發展成顯示隨機的宏觀行為。因此，在短時期內(分鐘)，在人的水平上觀察到的BG波動將是接近確定的，然而從長期看，波動將是接近隨機的，這包括極端過渡，例如SH事件。因此，隨機建模和統計推論最適於在較長的時期內分析系統——算法1和算法2採用的範例，其在特定的觀察周期之後利用我們最初提出的手段，例如LBGI和HBGI，預測數值範圍和一個事件的概率。BG在短期內的波動能夠用確定性網絡加以建模和預測，這將在能夠進行連續檢測的將來智能胰島素投遞設備中實現。算法3在數小時到數天的中間時間範圍內工作，所以要求結合統計推論和確定性建模。前者用於估計個體SH的基準危險，而後者用於動態跟蹤個體參數和在SH事件出現之前進行預報。當在一個裝置中執行時，算法3將如下地工作(1)裝置收集研究對象的某些基準信息，建立個人基準參數；(2)然後，裝置開始追蹤SMBG數據的某組特徵；(3)裝置具有判定規則，確定何時建立即將發生SH的標誌，以及當數據表明危險減弱時何時降低該標誌；(4)當建立了標誌時，我們認為對象在隨後24小時內(預測時間)將接受到SH報警。這種動態預測同時在模型參數優化水平上和最佳方法的精度評估水平上產生了理論上的問題。我們開始闡述第二個問題，因為它對於理解算法3的作用是最重要的。算法3精度評估雖然算法1和算法2使用靜態預測，並且評估這些算法的標準在理論上是顯然的——預測值更好，但是對於算法3，優化的標準不再是直接。這是因為在提高被預測SH事件的百分率的同時，我們不可避免地增加了「已建立標誌」的數目，這反過來增加了潛在的「錯誤報警」的數目。因為「錯誤報警」並沒有被清晰地定義，所以使問題進一步複雜化。在其純粹意義上，錯誤報警是指建立了標誌但隨後並未發生SH事件。然而，如果人察覺到了症狀並且採取了合適的行動，則SH是可以避免的。因此，即使可能存在SH的生化潛力，但事件可能並不出現。為了解決這個問題，我們採取了如下的優化標準(1)使24小時內將發生SH的預測最大化；(2)「標記升高」和「標記降低」的持續時期的比值Rud最小化。儘管這兩點的第一點是清晰的，但是第二點可能需要額外的解釋。從在測量計中執行算法3的前景來看，在每次確定SMBG時，測量計都確定是否建立或者不建立即將發生SH的標記。當標記被建立時，它可能會持續一段時間(伴隨著隨後的數個SMBG讀數)直到做出降低標記的決定為止。因此，我們將具有交替的「標誌升高」和「標誌降低」過程，其在SMBG點發生變化。參考上面點(2)的比值Rud是一個人標誌升高時的平均時間除以標誌降低時的平均時間。在發明公開中給出的我們先前的最好結果是預測了44％的24小時內SH事件，且Rud＝1∶7，即1天高危險警報與7天沒有警報相交替。因為當時我們假定報警周期至少為24小時，所以算法被優化為建立標誌的頻率不超過每周1次。假如該分析是用具有高比率SH事件的對象的數據實現的，則這一比值是可以接受的。在本研究的實例No.1中，我們不得不使用相同的數據組完善算法3，因為沒有其他可用的同時包括SMBG記錄和SH記錄的數據。我們也使用了相似的標準評估算法3的精度。然而，我們基本上改變了其他所有的事情。數據的跟蹤、參數估計、全部閾值和判定規則都不再一樣。這些變化是由於一個新的思路導致的，即在SH之前機體對反向調節的儲備(reserve)會有一定的「損耗」，並且該損耗可以用SMBG數據進行跟蹤。這一思路的確切執行在「判定規則」部分中有描述。因為判定規則包括一個連續的標準和一個在某種程度上的人為中止，所以存在多個解，我們選擇了最佳的一個用於進一步的研究。然而，根據這些結果的表述，我們可以決定選擇另一個解，從而在算法3的將來應用中加以執行。結果摘要首先，要重點注意到下面給出的全部結果恰好超過統計的顯著性。正如我們將在下一部分的幾個實例中見到的，所觀察到的差異一直非常顯著(p值低於任何可能的顯著水平)。算法3的觀點是在個人的基礎上預測SH事件的發生。結果是(1)最小的基準觀察周期是以每天3-4個讀數的頻率在大約兩周的時間內獲得50個SMBG讀數。之後將每個對象分類到兩個危險組中的一個，後者使用不同的判定規則；(2)從我們具有的六個月數據中我們發現，在觀察開始時足以進行該組的分配。因此，我們假定大約每六個月測量計將使用50個讀數重新評價它自己的組分配；(3)SMBG跟蹤的最佳延遲是以每天3-4個讀數的頻率採集100-150個讀數。換言之，最佳的判定標準是根據使用測量計存儲器中全部150個讀數進行的計算。這通過模擬ONETOUCHULTRA的存儲容量而實現。一般地，使用在一周內獲得的只有20個讀數的延遲就能夠獲得良好的結果，但更長的延遲能夠產生更好的預測；(4)判定規則是根據新的計算程序，其使用「臨時平均值」計算跟蹤對象的低BG指數和其他相關參數。我們設計了專用軟體用以執行該程序並處理我們能夠得到的數據。從編程的觀點看，執行該程序所需的編碼只有大約20行，包括LBGI的計算；(5)我們調查了多個判定規則(使用各種參數)。忽略SMBG頻率，這些規則獲得的24小時內SH預測從43.4％，Rud＝1∶25到53.4％，Rud＝1∶7。因此，與我們先前的結果相比，24小時內SH的預測提高了10％；(6)作為進一步研究的最佳解，我們選擇的判定規則可預測50％的24小時內SH，且Rud＝1∶10。下面的結果參考了該最佳解在不同條件下的結果(7)SMBG的最佳頻率是每天4個讀數。如果達到了該頻率，則24小時內SH的預測會增加到57.2％，並具有相同的Rud＝1∶10。其他的SMBG頻率也有調查和報導；(8)如果我們將預測周期延長到36或48小時，則SH的預測分別增加到57％和63％，且具有同樣的Rud＝1∶10；(9)利用基準信息能夠顯著增加SH的預測。實際上，比算法3先前的版本增加10％完全是由於使用了基準跟蹤。但是，該基準跟蹤現在被建模作為不使用患者任何額外輸入的測量計在兩周時期內的自我校正；(10)個人/人口統計信息，例如SH的歷史或先前的HbA1c，對於更好的SH短期預測沒有貢獻；(11)任何時候當長時間沒有SMBG活動時建立標誌是不恰當的。只有測量計發出即將發生SH警報的次數才是使用次數。這是因為SH預測的主要部分是根據非常低BGs的重現(群集)。對該重現的估計在為2002年6月ADA會議準備的摘要中給出(Kovatchev等.具有大量SH歷史的T1DM患者中周期性發生的低血糖症和嚴重低血糖症(SH))(見附錄)。數據處理的詳細說明測量計將SMBG讀數與每個讀數的日期和準確時間(小時，分，秒)存儲在一起。因此，在訓練數據組中，我們具有每個對象一定時間順序的SMBG記錄。在研究期間，從參與者的存儲測量計中總共下載了75,495個SMBG讀數(每人每天平均4.0±1.5個)。由對象的月記中，我們獲得了所發生SH事件的日期和時間。對象報告了399次SH事件(每人4.7±6.0次)。有68位參與者(佔80％)曾經歷一次或者多次SH事件。根據他們的人口統計學特徵，這些對象與那些沒有經歷過SH的人(剩餘20％的對象)沒有不同。數據預處理我們開發了專用的軟體用於數據預處理。這包括(1)將每個對象的存儲測量計數據與BG讀數的連續6-8個月序列組合在一起，和(2)按照日期和時間使每位對象的SH記錄與該序列相匹配。後者的執行如下為每個SMBG讀數計算到最近一次SH事件的時間(小時/分)和從上一次SH事件經歷的時間。因此有可能(1)每次SH事件之前或之後的24小時或48小時等時間周期，(2)SMBG讀數之間的時間周期。由於SH(昏迷，無意識)的本質，在SH時不會有SMBG，因此出於算法3的目的，SH事件不包括用於算法2的生化顯著低血糖症。平均每個SH事件在SH與之前最近SMBG讀數之間的最小時間間隔為5.2±4.1小時；有29次SH事件(佔7％)在之前15分鐘內具有SMBG讀數。對每個SH事件，我們計數了在該事件之前24h、36h、48h和72h內執行SMBG讀數的次數。基準危險值的計算和自我校正根據他/她的第一SMBG讀數為每個對象計算低BG指數。已經確定，計算基準LBGI所需的最少讀數是在大約2周內採集50個。因此對於每個新的測量計，我們需要期望一段最初兩周的自我校正時期，在此期間測量計將掃描其擁有者的SH總體危險。初始期之後，人們被分到兩個危險組中的一個低中度危險(LBGI≤3.5，LM組)或者中高度危險(LBGI＞3.5，MH組)。我們的測試數據顯示，更精確的分組是不必要的。這種分組允許在LM和MH組中使用不同的判定規則，從而與本發明公開中給出的其最初命中率相比，算法的命中率提高了大約10％。使用測試數據，不需要重新校正基準危險。因此我們能夠假定，如果人在治療中沒有經歷變化，則大約每六個月進行一次重新校正。這與算法2的結果是一致的，其顯示在初始觀察周期之後的6個月，SH的長期預測是非常準確的。然而，如果人在其血糖控制中經歷了迅速的變化，則可能需要更加頻繁地重新校正。重新校正的判定可能是自動的，並且根據所觀察到的運行危險值(見下段)與基準LBGI之間的差異不斷增加。然而，可獲得的數據並不能允許我們闡明這個問題，因為我們所觀察對象的低血糖症危險並沒有顯著變化。計算SMBG參數在預處理步驟之後，我們設計了另一個軟體來計算用於預測即將發生的SH的SMBG參數。該軟體包括(1)為每個BG讀數計算低BG危險值(RLO)，這通過如下的編碼實現(這裡BG以mg/dl為單位測量，如果單位是mmol/l則係數會不同)scale＝(In(bg))**1.08405-5.381risk＝22.765*scale*scaleif(bg_1≤112.5)thenRLO＝riskelseRLO＝0endif(2)為每個具有序列數n的SMBG讀數，BG(n)，計算LBGI(n)的運行值，和另一個統計量，SBGI(n)，其是低BG危險值的標準偏差。這兩個參數用每個SMBG讀數之後的某個延遲(k)加以計算，例如包括該讀數，BG(n)，和BG(n)之前採集的(k-1)個讀數。(3)LBGI(n)和SBGI(n)的計算採用一個新臨時方法程序(newprovisionalmeansprocedure)，其基於如下的遞歸式編碼初值在n-k(或者精確地在最大值(1，n-k)，以便解釋序數小於k的測量計讀數)LBGI(n-k)＝rlo(n-k)rlo2(n-k)＝0對於n-k與n之間任何連續迭代j的數值LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(j)rlo2(j)＝((j-1)/j)*rlo2(j-1)+(1/j)*(RLO(j)-LBGI(j))**2在該循環完成之後，我們得到了LBGI(n)的值，並計算SBGI(n)＝sqrt(rlo2(n))因為對於ONETOUCHULTRA測量計，最大值n是150，所以在k＝10到k＝150範圍內尋找最佳的延遲k。雖然性能上的差異並不顯著，但是最佳的延遲確定為k＝150(見例如下一部分)。判定規則在每次SMBG讀數時，程序判定是否建立警告即將發生SH的標誌。如果已經建立了標誌，則程序確定是否使其降低。這些判定是根據三個閾值參數α、β、γ，其運行如下對於對低中度危險(LM組)的對象FLAG＝0if(LBGI(n)≥αandSBGI(n)≥β)FLAG＝1if(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))FLAG＝1對於中高度危險組的對象，只有第二if敘述起作用。換言之，如果LBGI(n)的運行值和它的標準偏差SBGI(n)都超過了某個閾值，則建立標誌(即等於1)，而且如果低BG危險RLO(n)的當前值超過LBGI(n)加γ標準偏差的值則標誌也建立。一個啟發性的解釋LBGI(n)知SBGI(n)的數值反映了低血糖症危險的更緩慢變化——要經過數天的SMBG才能顯著改變這些數值。因為LBGI(n)平均值越高，近期低血糖症越頻繁和極端，所以我們可得出結論，LBGI(n)和SBGI(n)反映了反向調節儲備在數天的時期內持續的損耗(或者缺乏補給)。此外，SBGI(n)是系統穩定性的一個標誌——較大的SBGI(n)表明對象的BG波動增加，因此控制系統變得不穩定和容易受到極端異常的影響。因此，第一邏輯表達式反映的觀點是，無論何時當反向調節防禦被耗盡且控制(外部或內部)變得不穩定時就會發生SH。第二邏輯表達式說明了低BG危險的急劇改變，無論何時當目前低BG危險值突然大於其運行平均值時則會發出標誌。實際上對於中高度危險組的對象，只有第二邏輯表達式與這些對象的最終「永久耗盡」和「永久不穩定」狀態相對一致。因為這些對象連續運行低BG值，並且他們的BG是不穩定的，所以任何急劇的低血糖事件都可能激發SH。大體上，嚴重低血糖症標誌或者低不穩定BG周期之後建立，或者在急性低血糖事件之後建立，急性低血糖事件嚴重偏離了(在危險空間內)最近的運行危險平均值(可能早經很高)。這些之前沒有任何報警信號的SH事件仍然不能用本算法加以解釋。在下面的表5C中，我們給出了解釋算法3對多個對象的作用的樣本輸出表5C解釋算法3對多個對象的作用的樣本輸出該輸出的每一行都給出了一個SMBG讀數，或一個SH事件(沒有讀數)。ID是對象的ID號碼，BG是以mg/dl計的BG水平，當發生SH事件時SH＝1。如果算法3決定建立flag則FLAG＝1；TIME是以小時計的最近一次SH事件的時間。臨時方法程序延遲的優化在先前的出版物中，我們報導了在SH之前的48到24小時周期內，平均BG水平降低而BG方差增加。在SH之前的24小時周期內，平均值BG水平進一步降低，BG的方差繼續增加，LBGI急劇增加。在SH之後的24小時周期內，平均BG水平正常化，而BG方差仍大幅增加。在SH之後的48小時內，BG的平均值和方差返回到基準水平(見Kovatchevet，al.1型糖尿病中嚴重低血糖症事件之前和之後48小時內可測得的血糖擾動(EpisodesofSevereHypoglycemiainType1DiabetesarePreceded，andFollowed，within48HoursbyMeasurableDisturbancesinBloodGlucose).JofClinicalEndocrinologyandMetabolism，854287-4292，2000)。我們現在使用這些觀察值根據在SH之前24小時內觀察到的LBGI(n)和SBGI(n)的平均值優化算法3所採用的臨時方法程序的延遲，k。簡言之，用於計算LBGI(n)和SBGI(n))的延遲被選擇使SH之前24小時內的這些測量顯示與其餘的研究相比最大化，但不包括SH之後系統仍處於不平衡的時期。發現最佳延遲是k＝150。表6A和6B給出了LBGI(n)和SBGI(n)對於參數k的多個值和對於低中度危險組和中高度危險組兩個對象組的平均值。顯然，k的各個值之間的差異不大，因此實際使用任何k≥10的數值都是合適的。然而，根據目前的數據，我們推薦k＝150，並且所有進一步的計算使用該延遲。該推薦還是根據LBGI(n)和SBGI(n)的方差歲延遲值的增大而減小，這能夠由下面更大的t-值加以反映表6A不同延遲下SH之前24小時內與其餘時間的LBGI(n)表6B不同延遲下SH之前24小時內與其餘時間的SBGI(n)*最佳解從表6A和6B可以看出，LBGI和SBGI在SH之前的24小時內都高度顯著地增加。因此，人們試圖運行一種直接的判別式或者對數模型來預測即將發生的SH。不幸的是，這種標準統計的效果並不很好，儘管兩種模型在統計上都非常顯著。判別式模型(其效果比對數回歸要好)能夠正確預測52.6％的即將發生的SH事件。然而，其標誌升高(flag-up)與標誌降低(flag-down)的比非常差——Rud＝1∶4。因此，該模型傾向於更大數量的數據點，這是在任何統計程序中都會預見到的傾向。因此，我們不得不必須採用上面給出的判定規則。嚴重低血糖症的預測精度閾值參數α、β知γ的優化下面我們詳細說明了使用閾值參數α、β和γ的各種組合的算法3的預測能力。因為這些參數與所期望結果(高度預測SH且比值Rud最小)之間的關係非常複雜，因此我們所採用的優化程序不能夠獲得單一的解。此外，似乎也不需要獲得單一的解。它似乎是一個商業的而非數學的判定，即在給定的「標誌升高」與「標誌降低」的比值之下，獲得可以接受的SH預測百分率。因此，我們並不聲明下面給出的任何解是最優解。但是，為了進一步探索這個主題，我們接受能預測50％的將來SH且Rud＝1∶10作為基準，用於研究除24小時之外的預測周期以及為了獲得更好的危險分布(profile)所需的每天SMBG讀數個數的各種要求。表7給出了算法3在α、β和γ的各種數值組合下的性能，這些組合代表了SH的預測百分率(命中率)與我們稱之為「煩擾指數」(annoyanceindex)的比值Rud之間的關係。表7還包括在研究期間每個對象在被警告與無警告狀態下經歷的平均總時間(以天為單位)，也就是說，用闡明了比值Rud意義的算法對研究對象經歷的被警告-無警告周期交替過程的摘要結果。表7SH預測命中率、煩擾指數和平均時間最好的解用於進一步的分析。假定本研究中的參與者平均經歷4.7次SH事件，那麼如果報警可以預防50％的SH，則19天的高報警期似乎是可以接受的。此外，高報警期趨向於群集地(inclusters)來臨。因此，我們能夠假設，在實踐中，長而且相對平靜的時期會與少數幾天高危險報警期交替。表7中的最後一行給出了Rud＝1∶7的解，其與本發明公開中給出的解相當。然而，當前的解具有大約高10％的命中率53.4％對我們先前算法的44％。當命中率與我們先前的算法相當時，煩擾比小於1∶20，也就是說，好了3倍。圖14給出了以百分數表示的命中率與比值Rud之間的平滑依賴關係。顯然，當算法3的命中率增加時，「標誌升高」與「標誌降低」之間的比值迅速增加。因此，給定這些數據，尋找能夠產生高於50％命中率的參數組合是不恰當的可選擇的預測周期在開始說明算法3時，我們制定了基本假設，如果在SH事件之前的24小時內建立了標誌，則認為SH事件被預測到了。該假設產生了在前一部分報告的命中率。現在我們根據範圍從12小時到72小時的其他預測周期計算命中率。在整個實驗中，參數α、β和γ被分別固定為5.0、7.5和1.5，也就是，固定在它們在表7中最佳解的數值。因此，標誌升高比值與該解保持相同，Rud＝1∶10，只是命中率發生了變化，因為我們改變了命中的定義。圖15給出了預測周期與相應命中率之間的依賴關係。顯然，隨著預測周期增加到大約24小時，命中率迅速增加，然後命中率的增加緩慢下降。因此，我們能夠得出結論，提前24小時是最佳的且合理的預報周期。每天SMBG讀數的最佳數目最後，我們進行了實驗，研究為了產生最佳的SH預報每天需要多少個讀數。正如我們在開始時說的，總共報告了399個SH事件。這些事件中，343個具有24小時之前的SMBG讀數(還有3個事件具有之前48小時內的讀數，另有4個事件具有之前72小時的讀數)。另外有超過50個SH事件(14％)沒有任何有助於預測的合理預先SMBG讀數。在先前24小時內至少具有一個SMBG讀數的343個事件用於計算前一部分中的命中率。其餘事件自然被排斥在計算之外。進一步的分析顯示，隨著SH事件之前採集的讀數的增加，命中率快速增加。然而，如果我們強行嚴格要求一定數目的可獲得讀數以便考慮一個SH事件，則我們會發現，滿足這一要求的SH事件數目會迅速下降(表8)。這是由於對象不遵守研究的要求，並且可能是在將來的測量計中出現某種警報的良好理由，即如果沒有以合適的速度採集SMBG讀數，則算法3將不再有用並且測量計會被關閉。表8給出了具有一定數目先前SMBG讀數的SH事件的數目以及算法3對這些事件的命中率。表中最佳的行包括了表7的最優解，其作為後面所有計算的基礎。所有的命中率都是以24小時預測周期給出的，也就是，SH之前24小時內的標誌。我們能夠得出結論，隨著對象順從性的增加，算法3預測SH的精度也顯著增加。每天進行5次SMBG讀數，則精度從基準的50％命中率提高10％表8當給出一定數目的先前SMBG讀數時，算法3的性能被測試的其他可能的改善通過包含外部參數，例如前一年SH的數目或者HbA1c的基準值，提高算法3預測能力的嘗試並不成功。顯然，SH的短期預測主要取決於當前或近期的事件。然而，該研究的限制條件是，所有的參與者在前一年經歷≥2次SH。最後，我們檢驗了當探測到低血糖症的危險增加時並且當時已經有一段時間沒有SMBG，則是否應當發出SH的報警。這樣做是想預測至少一部分之前沒有SMBG讀數的SH事件。但並不成功，所產生的主要是錯誤的報警。這一結果更加證實了遵守SMBG協議的重要性，該協議要有足夠頻繁的SMBG讀數。附錄摘要實例No.1估計了低血糖症(BG＜3.9mmol/l)事件之後再發生低血糖症和SH(定義為無法進行自我治療的昏迷或者無意識)的頻率。85名在上一年經歷＞2次SH事件的T1DM患者(41名女性)，每天進行3-5次SMBG達6-8個月，並根據日期和時間記錄SH事件。對象的平均年齡為44±10歲，糖尿病的持續時間為26±11年，HbA1c為7.7±1.1％。所有的SMBG讀數(75,495)按照日期和時間與對象的SH事件結合(n＝399；SH事件一般沒有相應的SMBG讀數)。為每個SMBG讀數或者SH事件計算從最近的上一次低BG(＜3.9mmol/l)之後經歷的時間。下面的表9給出了3個低血糖範圍BG＜1.9mmol/l、1.9-2.8mmol/l和2.8-3.9mmol/l中讀數的百分比，以及在之前24小時、24-48小時、48-72小時以及超過72小時具有低BG讀數(BG＜3.9mmol/l)的SH事件的百分比。最後一列給出了運行檢驗，其拒絕了如下的假設，即包含低BG讀數(或者SH事件)的日期在整個時間範圍上隨機分布。檢驗的負Z值顯示出具有和沒有低血糖讀數或者SH事件的日期「群集出現」。表9.之前具有低RG的低血糖症/SH的百分比我們得出結論，有超過一半的低血糖SMBG讀數和大約2/3的SH事件在其之前24小時內有至少一個低血糖讀數。此外，低血糖事件趨向於群集地出現。因此，最初的低血糖事件可能是即將再次出現低血糖症的報警信號。II.實例No.2本發明採用日常的自我監測血糖(SMBG)數據，並且直接適合於通過引入能夠預測HbA1c和顯著低血糖症高危期的智能數據判讀邏輯提高家用SMBG設備的性能。該方法包括兩個部分(1)算法1估計HbA1c，和(2)算法23分別預測長期和短期(24小時內)的顯著低血糖症。在該報告中，我們描述了提出、優化和驗證HbA1c估計算法1的步驟以及其在估計實驗室獲得的HbA1c的精度。目標我們的主要目的是達到有95％的測量結果位於實驗室參考值±1HbA1c單位內的精度，這是HbA1c化驗精度的國家糖基化血紅蛋白標準化大綱(NGSP)準則(NationalGlycohemoglobinStandardizationProgramCriterion)。方法對象SMBG數據是由100名1型糖尿病對象和100名2型糖尿病對象(T1DM，T2DM)分別經過6個月和4個月獲得的，並且在T1DM中於第0、3和6個月進行HbA1c檢測，而在T2DM中於第0、2和4個月進行檢測。算法1的提出和優化訓練數據組包括由T1DM收集了3個月的SMBG和HbA1c數據，和由T2DM收集了2個月的SMBG和HbA1c數據。這些訓練數據用於優化算法1，和用於評估大量的用於保證更高精度的樣本選擇標準。樣本選擇標準是對通過測量計收集的SMBG樣本的要求，如果能夠滿足則能夠保證由樣本精確地估計HbA1c。因此，測量計會掃描每一個SMBG樣本，如果滿足樣本選擇標準，則計算和顯示HbA1c估計。在經過分析大量的切點(cutpoint)之後，我們選擇了如下的標準1.測試頻率為了產生HbA1c的估計，測量計需要在過去的60天內平均每天進行2.5次或者更多次測試，也就是，在過去的兩個月內進行總共要有150個SMBG讀數。注意這是每天的平均數，並未要求每天進行測試，這一點是重要的。2.數據隨機化60天樣本中只具有餐後測試或者夜間測試不夠(＜3％樣本)的樣本將被排除。此外還包括避免高度集中在每天的一個最常用的時間內進行的測試。這些標準本報告中有詳細說明。結果算法的前瞻性驗證和精度然後，將算法，包括樣本選擇標準，應用於測試數據組1和獨立測試數據組2，其中測試數據組1包括T1DM和T2DM對象在上一次HbA1c測試之前2個月內的SMBG和HbA1c數據，而獨立測試數據組2由參加了先前NIH研究的60名T1DM對象的數據構成。出於驗證的目的，將由算法1獲得的估計與參考HbA1c水平進行比較。在測試數據組1中，算法達到了NGSP標準，位於實驗室參考值±1HbA1c單位內的精度為95.1％。在測試數據組2中，算法達到了NGSP標準，同樣位於實驗室參考值±1HbA1c單位內的精度為95.1％。樣本選擇標準的研究顯示，有72.5％的對象能夠每天產生一個這樣精確的估計，有94％的對象能夠大約每5天產生1個這樣精確的估計。結論日常SMBG數據允許精確地估計HbA1c，並且滿足直接HbA1c化驗精度的NGSP標準。對象取捨標準我們得到了100名患有1型糖尿病(T1DM)的對象和100名患有2型糖尿病(T2DM)的對象的允許。179名對象完成了SMBG數據收集的主要部分，其中90名患有T1DM，89名患有T2DM。這179名對象的數據用於檢驗算法2和3。然而，檢驗算法1要求對象不僅具有SMBG數據，而且要有在SMBG之前60天內採集的HbA1c數據和SMBG記錄。在本研究的第3個月(對於T2DM是死2個月)，153名對象(78患有T1DM)完成了滿足上述標準的HbA1c數據和SMBG記錄。此外，我們使用N＝60名患有T1DM的對象的數據檢驗算法1，這些對象參與了我們先前的NIH研究(NIH)。表10給出了所有對象的人口統計學特徵。表10對象的人口統計學特徵觀察到的測量計誤差我們的調查顯示，HbA1c化驗或者其他化驗之前60天內沒有完成數據的主要原因不是對象不順從，而是測量計失效。顯然如果患者按下「M」按鈕太長時間，則ONETOUCHULTRA測量計的時間和日期會「跳轉」到隨機的日期/時間(例如2017年11月)。一返回我們就檢查每個測量計的日期/時間，我們發現在整個研究過程中有60個測量計發生了這種事件。時間/日期的偏移影響了15,280個讀數，或者將近全部讀數的10％。我們單獨保存這些讀數並讓一名學生檢查它們。在許多情況下，但並非在所有的情況下，他都能夠恢復讀數的日期/時間序列。該誤差以及在郵寄過程中丟失了少數測量計，導致具有用於分析算法1的良好數據的對象數目從179減少到了140。恢復了12名對象的數據，最終採集到了153名對象的數據，其中78名患有T1DM，75名患有T2DM，他們在HbA1c之前的數據的時間序列沒有被擾亂，因此適合於檢驗算法1。程序所有的對象都填寫了IRB推薦的準許表格並參加了指導會(orientationmeeting)，在會上給他們介紹了ONETOUCHULTRA測量計並讓他們完成了屏幕問卷。指導會之後，所有的對象立即參觀UVA實驗室並被採血獲得了基準HbA1c。T1DM對象進行了6個月，於第3和第6月進行實驗室HbA1c化驗；T2DM對象進行了4個月，於第2和第4月進行實驗室HbA1c化驗。自我監測(SMBG)數據被規律地從測量計下載下來並保存在資料庫中。每兩周通過自動e-mail/電話跟蹤系統對顯著低血糖和高血糖事件進行平行記錄。數據存儲和清理T1DM和T2DM對象的ONETOUCHULTRA粗數據被分別存儲在InTouch資料庫中。使用定製開發的軟體清理這些粗數據的對象和測量計誤差，在某些情況下進行手動數據清理(見上面的測量計誤差)。當不可能進行修正時，則放棄該數據。為了保證我們的優化結果能夠一般化到全部人口的水平，首先用訓練數據組優化算法，然後用測試數據組進行檢驗。訓練數據組包括T1DM對象在確定第3個月HbA1c之前採集的60天的SMBG數據。該數據組用於優化算法1的公式。T2DM對象在確定他們第2個月HbA1c之前收集的數據用於鑑定樣本選擇標準，該標準在T1DM數據中不明顯。然而，T2DM對象的數據不用於優化算法1的公式。含有這些數據的文件是PASS01.DAT。測試數據組1包括T1DM對象在確定第6個月HbA1c之前，T2DM對象在確定第4個月HbA1c之前採集的60天SMBG數據。下面我們將這些數據稱作數據組1。含有這些數據的文件是PASS02.DAT。測試數據組2包括先前NIH研究中N＝60名T1DM對象的數據。這些數據用ONETOUCHPROFILE測量計收集。下面我們將這些數據稱作數據組2。含有這些數據的文件是HAT0.XLS。PASS01.DAT、PASS02.DAT和HAT0.XLS中的變量如下ID、月、日、時、年——自我解釋的ID數字和讀數時間。PLASBG——由OneTouchUltra記錄的BG(HAT0.DAT中的N/A，因為使用了OneTouchProfile)。RISKLO、RISKHI——表示數據轉換結果的控制變量(見下文)。BG和BGMM——將BG轉換成全血BG，然後以mmol/l表達(見下文)。(每個對象的)合計數據、HbA1c、其估計值以及估計誤差被存儲在Excel文件PASS01.XLS和PASS02.XLS中。PASS01.XLS、PASS002.XLS知HAT1.XLS中的變量如下ID、(糖尿病)類型HBA1——參考基準HbA1c值HBA2——第3個月的參考HbA1c(T2DM為2個月)——這需要加以預測；EST2和ERR2——HbA1c及其誤差的估計；控制變量(所有被算法1使用的變量)BGMM1——以mmol/l為單位的平均BG(見下面的第2部分)；RLO1、RHI1——低和高BG指數(見下面的第2部分)；L06-夜間低BG指數——根據午夜-6:59a.m的讀數加以計算(也就是，if(0.1e.HOUR.1e.6))；NC1＝過去60天中SMBG讀數的個數；NDAYS＝過去60天中具有SMBG讀數的天數。N06-時間間隔0-6:59；7-12:59中SMBG讀數的百分數；ECLUDE＝0，1——如果ECLUDE＝1，則建議算法排除該樣本。文件PASS01.DAT和PASS1.XLS能夠通過對象的ID數字加以匹配。類似地，文件PASS02.DAT和PASS2.XLS，HAT0.XLS和AHAT1.XLS也能夠通過對象的ID數字加以匹配。粗數據和全部第二代數據文件被發送給LifeScan有限公司。算法1的提出公式推導在本項目的實例No.1中給出了算法1大部分的解釋和提出。實例No.1不包括數據收集。相反，我們使用由Amylin藥劑師在臨床試驗中收集的數據組。實例No.1提出了三種可能的公式用於由SMBG數據估計HbA1c(1)使用平均SMBG、低和高BG指數的公式；(2)使用平均SMBG和先前參考HbA1c讀數的公式；和(3)只使用平均SMBG的簡單線性公式(見實例No.1)。還提出了另一個用於評估HbA1c精度的客觀標準(在實例No.1中，我們使用最小平方估計、％誤差和絕對誤差估計每個公式的精度)。這一新的要求被轉變成算法1的一個不同的優化標準，即公式的優化不再是產生最小的誤差平方和(最小平方估計)，而是使估計值固定在HbA1c參考值±1的均勻範圍內。為了這樣做，我們只用T1DM對象的訓練數據分析我們最初的線性模型(實例No.1的公式)相對於該均勻匹配的誤差。我們發現，這些誤差與對象的高BG指數正相關(r＝0.3)，並且我們使用這一關係修正我們最初的線性模型。我們發現，最好使用高BG指數作為分組變量，將對象樣本分成高BG指數漸增的組，並且在每個組中將修正引入該線性模型。我們的想法是將使用低BG指數的修正引入到每個特殊的組內，而不是象實例No.1中建議的那樣引入到所有的樣本。這一變化用基於NBSP標準的不同優化方案加以指示。因此，根據T1DM對象的訓練數據，我們完成了如下的算法1部分1-數據預處理BG＝PLASBG/1.12(將血漿BG轉換成全血BG，其是通用的)。BGMM＝BG/18(將BG轉換成mmol/l)。下面各行計算每個SMBG讀數的低和高BG指數COMSCALE＝(in(G))**1.08405-5.381.COMRISK1＝22.765*SCALE*SCALE.COMRISKLO＝0.IF(BG≤112.5)RISKLO＝RISK1.COMRISKHI＝0.IF(BG＞112.5)RISKHI＝RISK1.下面各行合計了每個對象的數據BGMM1＝每個對象的平均(BGMM)；RLO1＝每個對象的平均(RISKLO)；RHI1＝每個對象的平均(RISKHI)；L06＝只為夜間讀數計算的平均(RISKLO)，如果沒有夜間讀數則預設。N06，N12，N24——分別是時間間隔0-6:59；7-12:59和18-23:59中SMBG讀數的百分數，例如if(0≤HOUR≤6)；if(7≤HOUR≤12)和if(18≤HOUR≤24)。NC1＝過去60天中SMBG讀數的總數；NDAYS＝過去60天中具有SMBG讀數的天數。部分2-估計程序該估計程序是基於我們實例No.1的線性模型HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775.分析該公式的誤差我們發現，誤差取決於高BG指數。因此，我們根據對象的高BG指數對全部對象進行分類，然後在每個組中對線性模型進行修正，如下A.每個對象根據他/她的高BG指數指派一個組if(RHI1≤5.25orRHI1≥16)GRP＝0.if(RHI1＞5.25andRHI1＜7.0)GRP＝1.if(RHI1≥7.0orRHI1＜8.5)GRP＝2.if(RHI1≥8.5orRHI1＜16)GRP＝3.B.對於每個組，我們進行如下估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95.E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69.E2＝0.55555*BGMM1-0.074*L06+2.96E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65.EST2＝E0if(GRP＝1)EST2＝E1.if(GRP＝2)EST2＝E2.if(GRP＝3)EST2＝E3.C.對極少數局外值(outlier)進行修正if(missing(L06))EST2＝E0.if(RL01≤0.5andRHI1≤2.0)EST2＝E0-0.25.if(RL01≤2.5andRHI1＞26)EST2＝E0-1.5*RLO1.if((RLO1/RHI1)≤0.25andL06＞1.3)EST2＝EST2-0.08.精度標準為了評估算法1的精度，我們使用了多個標準判據1)NGSP精度標準要求全部估計中有至少95％位於HbA1c參考值±1HbA1c單位內。2)HbA1c估計值與測量值的平均絕對偏差；3)HbA1c估計值與測量值的平均百分比偏差。重點注意NGSP精度標準是為檢驗直接測量HbA1c的設備而設計的。這裡，我們應用該標準到由SMBG數據對HbA1c的估計。但是，這種估計的目的不是取代HbA1c實驗室測量，而是幫助患者和醫生進行糖尿病的日常管理。與實驗室測量相對，該估計採用能夠以任何方法獲得的並且能夠在日常獲得的數據，而不要求特殊的設備或者去醫生診所。為了證實HbA1c的其他直接測量是與傳統的實驗室測量是否一致，我們檢測了21名IDDM患者的血樣並同時用DCA2000和臨床化驗分析HbA1c。這21個檢測結果中，有一個大的誤差，為2.5個HbA1c單位。表11給出了該FDA推薦的辦公設備的精度結果表11DCA2000在T1DM中的精度樣本選擇標準公式推導HbA1c的估計使用連續60天的SMBG。我們以這連續60天的SMBG數據作為樣本。在他/她的SMBG期間，每個人會產生大量的樣本。實際上，每次新的測量都會產生一個與先前一個略微不同的新樣本。因此，自然會假定測量計具有一些控制點，以保證用於估計HbA1c的SMBG樣本數據的質量。因此，一般化算法公式被優化之後，便被應用於整個訓練數據組(T1DM和T2DM對象數據)，以調查SMBG樣本會產生不準確HbA1c估計的條件。該調查集中於如下的在SMBG中出現的導致不準確估計的模式1)SMBG不頻繁——在兩個月中需要一定數目的讀數以便估計HbA1c，如果該數目沒有達到，則估計可能不準確；2)當對象主要在餐後進行測試或者服用口服藥物而主要關注於高BG時，會出現SMBG偏向於高血糖症的模式；3)SMBG的時間偏頗模式，即主要在每天的固定時間進行測試，使得對象的BG波動沒有良好的日內分布。調查完這些模式之後，我們根據最精確的和最少排除的切點選擇了最佳的樣本選擇標準。關於該程序邏輯的詳細說明和編碼目的的敘述請參考附錄A。最終樣本選擇標準標準1.測試頻率算法要求60天樣本包括平均每天至少2.5次測試，即在過去的60天內至少有150個SMBG讀數以產生HbA1c估計值(NC1＞＝150)。標準2.數據隨機化2a)口服治療/餐後檢測(RLO1/RHI1＞＝0.005)。在一些SMBG樣本中，SMBG的分布似乎非常偏向於高血糖症。這主要在T2DM對象中發生，他們似乎只在夜間測量BG。我們假定這些樣本不包括低血糖範圍內的測試。我們的調查顯示，這些樣本有大約1/3會對HbA1c產生過高的估計(2/3仍然會產生準確的估計)。據此我們推薦，如果遇到偏頗的樣本，則測量計不顯示結果，該計算被公式化為LBGI至少為HBGI的1/2％。2b)夜間測試(NO6＞＝3％)。該標準保證至少有一部分夜間低血糖症能夠得到解釋。該標準要求全部讀數的3％在夜間進行(午夜-7:00am)。換言之，如果2個月內採集的150個讀數中有至少5個在夜間，則該樣本是可以接受的。注意，患者通常被建議在夜間進行測試，因此該標準能夠促進良好的管理。2c)防止高度異常的測試模式如果超過3/4的讀數在每天的任意6小時間隔內進行，則該樣本不能夠產生估計值。例如，如果樣本中有80％的測試是恰在早飯之後進行的，則不進行估計。該標準是LifeScan有限公司所要求的，以防止人們試圖「困惑算法」(beatthealgorithm)，藉此允許我們確保有效，特別是對臨床醫生。順序採用選擇標準在訓練數據組中的精度下面的表說明了所選樣本選擇標準對在訓練數據組中的精度和排除數目的影響。注意提出作為本研究(最終算法)一部分的算法1最終版本的精度和在實例No.1中提出的並包含在實例No.1中的最簡線性函數的精度(見第一線性模型)。我們給出了每個模型在沒有任何樣本選擇標準時和順序應用了樣本選擇標準1——檢測頻率，#讀數NR≥150，和標準2——數據隨機化，時的精度，如上所述。如在所有表中見到的，算法1的精度隨著順序採用樣本選擇標準而提高，並且在應用了所有標準之後達到了NGSP要求的95％。後一結果在表中是突出的。表12A訓練數據組中的最終樣本選擇標準——所有對象表12B訓練數據組中的最終樣本選擇標準——T1DM在該樣本中優化了算法1的係數，其解釋了即使沒有樣本選擇時的高精度。表12C訓練數據組中的最終樣本選擇標準——T2DM樣本選擇標準2(數據隨機化)主要用這一樣本提出，其解釋了當應用該標準時增加的5％精度。訓練數據中的樣本排除頻率在每次新讀數時測量計都有機會估計HbA1c。如果樣本沒有滿足選擇標準，則測量計不會顯示HbA1c的估計，並且會(a)等待直到收集到合適的樣本，或者(b)如果沒有收集到合適的樣本，例如某人具有永久的偏頗測量方式，則測量計會發出修正SMBG模式的提示。我們的調查顯示，大部分的對象(＞95％)在60天內會獲得至少10個HbA1c估計(只要他們的測量頻率足夠)，而只有2％的對象會由於偏頗的測量方式而沒有獲得估計。需要提示這2％的對象修正他們的測量方式。該調查的最終結果在下文給出我們計算了(在60天中)有多少天測量計會由於樣本不滿足選擇標準而不能向用戶顯示HbA1c結果1)對於全部對象的72.5％，測量計能夠每天報告HbA1c；2)對於全部對象的另外7.5％，測量計能夠報告(60天中)45-59天的HbA1c；3)對於全部對象的另外10％，測量計能夠報告(60天中)12-44天的HbA1c；4)對於9名對象(5.9％)，測量計不能夠報告HbA1c，除非他們改變SMBG方式。重點注意這些對象中的大多數都不會獲得估計，因為他們沒有滿足測試頻率標準1，即他們的樣本總是小於150個讀數。因此，全部對象中至少有94％能夠大約每5天獲得至少一個HbA1c，而無需改變他們的測量方式(這包括T1DM和T2DM)。如果我們要求在60天內至少有150個讀數，則只有3名對象不能獲得HbA1c估計1)95.6％在60天內得到至少10個HbA1c估計；2)2.2％不會獲得任何估計。因此，在60天內有大約98％的平均每天測量2.5次的對象會得到HbA1c估計，有＞95％的將每周至少獲得1個估計。我們得出結論，樣本選擇標準2——數據隨機化在一段時期內對顯示HbA1c估計的影響很微小。只有大約2％的對象需要被提示改進他們的SMBG方式。應當注意，樣本選擇標準能夠用於提高任何估計HbA1c的公式的精度。該選擇標準獨立於任何特殊的算法/公式，並且在估計開始之前應用。例如，當被使用時，樣本選擇標準將提高最新提出的作為本研究一部分的算法1的精度，以及在實例No.1中提出的我們最初的線性模型的精度。此外，檢查其他一些樣本選擇標準的效果顯示，我們能夠進一步提高精度，這是被期望的。例如，當將其中一個原始測試頻率標準應用於該數據時，能夠證實具有更多的效力。該標準在附錄E中有進一步的說明。算法1的前瞻性驗證在測試數據組1中的精度隨後將算法，包括最終的樣本選擇標準，應用於測試數據組1(T1DM1和T2DM對象最後一次HbA1c之前2個月的SMBG)以產生HbA1c估計。然後將這些估計值與HbA1c參考值進行比較，從而前瞻性驗證算法1。表13給出了該驗證的概要。關於每個樣本選擇標準對算法的影響的更詳細說明請見附錄C。表13算法前瞻性應用的精度測試數據組2中的精度另一個獨立的NIH數據組(N＝60名患有T1DM的對象)證實了結果具有類似的精度，即有95.5％處於實驗室參考值±1HbA1c單位之內(表14)表14算法1在獨立NIH數據組中的精度算法1的精度與FDA推薦的辦公設備精度的比較如下面的表15中顯示的，算法1的精度與醫生診所中使用的HbA1c化驗精度相當。如在精度標準部分中說明的，DCA2000數據用於證實HbA1c的其他直接測量結果是否與實驗室測量結果一致。我們同時用DCA2000和臨床化驗分析了21名T1DM患者的HbA1c血液樣本。在這21次測試中有較大的誤差，為2.5HbA1c單位表15DCA2000在T1DM中的精度與算法1比較測試數據組中樣本排除的頻率正如我們在提出算法1的部分中討論的，在每次新讀數的時候，測量計都有機會估計HbA1c。如果樣本不滿足選擇標準，那麼測量計就不會顯示HbA1c。我們使用測試數據組1和2前瞻性估計樣本排除的頻率。為此，我們的計算是根據測量計能夠有多少天(60天中)向人顯示HbA1c，也就是人們能夠有多少天具有滿足樣本選擇標準的樣本。表16A和16B給出了測試數據組1和2中這些結果的摘要。我們包括了所有對象的數據，這些數據分成平均測量1.5次/天的對象(在60天中有90個SMBG讀數)和2.5次/天的對象的數據表16A測試數據組1中樣本排除的頻率表16B測試數據組2中樣本排除的頻率結論表13-16證實，測量計能夠平均一周產生一個滿足95％NGSP精度標準的HbA1c精確估計，對於平均每天測量2.5次的人則為＞96％。附錄-樣本選擇標準的軟體邏輯向對象發送樣本選擇標準——建議通過算法排除一些SMBG樣本，或者消息。該樣本選擇標準被編程如下標準1.測試頻率本算法要求60天樣本要包括平均每天至少測量2.5次，即在過去的60天中要有至少150個SMBG讀數以產生HbA1c估計EXCLUDE＝0if(NC1＞＝150)EXCLUDE＝1標準2.數據隨機化2a)口服治療/餐後測試在一些SMBG樣本中，SMBG的分布似乎非常偏向於高血糖症。這主要在T2MD對象中發生，他們似乎只在高BG時進行測量。我們假定，這些樣本不包括在低血糖範圍測量的結果。我們的調查顯示，這些對象中大約有1/3會過高地估計HbA1c(2/3的對象仍然產生精確的估計)。據此，我們建議如果樣本出現了偏頗，則測量計不顯示結果，該計算被公式化為LBGI至少為HBGI的1/2％。if(RLO1-RHI1＜0.005)EXCLUDE＝1。2b)夜間測試(NO6＞＝3％)。該標準保證至少能夠解釋一部分的夜間低血糖症。該標準要求全部讀數的3％在夜間進行(午夜-7:00am)。換言之，如果在兩個月中獲得的150個讀數中至少有5個在夜間，則該樣本可以接受。注意，通常建議患者在夜間進行測試，所以該標準能夠促進良好的管理。if(NO6≤3.0)EXCLUDE＝1。2c)確保防止高度異常的測試模式如果有超過3/4的讀數一天中的任意6小時間隔內進行，則樣本不會產生估計值。例如，如果樣本中有80％的測試恰好在早飯之後進行，則不會產生估計值。該標準是LifeScan公司要求的以便保證人們試圖「困惑算法」，藉此允許我們確保有效性，特別是對於醫師。在我們的數據中，沒有樣本如此高度地異常以致於觸發該標準(詳細信息見附錄B——標準2c)。依靠軟體執行，需要從SMBG數據中計算如下的頻率M12-6:00am-中午的SMBG讀數％(早餐)M18-中午-6:00pm的SMBG讀數％(午餐)M24-6:00pm-12:00的SMBG讀數％(晚餐)M06-12:00-6:00am的SMBG讀數％(夜間)M15-9:00am-3:00pm的SMBG讀數％M21-3:00pm-9:00pm的SMBG讀數％M03-9:00pm-3:00am的SMBG讀數％M09-3:00am-9:00am的SMBG讀數％然後對於上述的任何組合(i，j)if(Mij＞75.0)EXCLUDE＝1。附錄B-樣本選擇標準2C本標準是LifeScan公司要求的，以確保防止高度異常的測試模式。該標準的目的是防止人們「困惑算法」。基本上，本標準規定如果你的讀數的3/4(或者其他期望的數目)在一天的任意6小時間隔或者其他期望的間隔內進行，則你將不能夠得到估計值。因此，例如，如果有超過3/4測試在晚飯後進行，則不會得到估計值。這將更加支持我們的一般聲明本計算中不包括測試不隨機的人。我認為，對此的特殊計算和編碼可能看上去複雜，但關鍵的是我們可以只輸入「你在一天中必須隨機進行測試」或者其他類似的話作為面板聲明，就可以覆蓋我們全部的排除標準(排除測試頻率)。如果我們需要，則我們能夠以精練的語句(fineprint)簡單地輸入更加精確的定義「一天中任何6小時間隔內的讀數都不可以超過全部讀數的75％」。這保證，遵循我們的標準，可以提高算法的臨床接受度。更詳細內容4個6小時間隔定義如下6:00am-中午(早飯)中午-6:00pm(午飯)6:00pm-12:00(晚飯)12:00-6:00am(夜間)該標準能夠以不同的時間間隔運行兩次，從而防止人們集中在6小時間隔的交界點附近進行測試但仍然不正確地滿足該第一標準。例如，如果人們在11:50pm有40％，在12:10pm有40％，則依然是集中的測試，雖然滿足間隔的第一關(pass)，但不滿足間隔的第二關。第二組間隔9:00am-3:00pm3:00pm-9:00pm9:00pm-3:00am3:00am-9:00pm注意選擇地，從編碼的觀點來看，人們可以如下地運行而得到相同的結果任意18小時周期的讀數不得少於總讀數的25％。你必須在相互重疊3個小時的18小時周期內運行它9:00am-3:00am12:00中午-6:00am3:00pm-9:00am6:00pm-12:00中午9:00pm-3:00pm12:00午夜-6:00pm3:00am-9:00pm6:00am-12:00午夜附錄C-測試數據組1中樣本選擇標準對算法精度的增加效應如在算法提出部分中說明的，如下的表格涉及了被提出作為本研究一部分的算法1(最終算法)和在實例No.1中提出的並且包含在實例No.1中的最簡線性函數的精度(見最初線性模型)。該表格給出了算法1在測試數據組1中無樣本排除並依次應用兩個樣本選擇標準的精度標準1——測試頻率，#讀數NR≥150，和標準2——數據隨機化，如在樣本選擇標準中說明的表17A算法1的精度——全部對象表17B算法1在T1DM中的精度表17C算法1在T2DM中的精度附錄D-可選擇測試頻率標準高級的測試頻率標準有利於更顯著地提高算法1的精度。這是因為，採用測試頻率標準1並不僅是基於數據分析，而且還基於其他的考慮。如果發現要求2個月內有150個讀數的標準1太嚴格，則可以採用可替換的解決方法。就是原始的測試頻率標準，其要求有35天(60天中)的SMBG讀數頻率為1.8個讀數/天，也就是60天中有35天的總讀數為63個。表18用該原始的寬鬆測試頻率標準加上標準2(數據隨機化)證實這一點，算法1的精度超過95％表18使用選擇測試頻率標準(35天的讀數為1.8個讀數/天)和數據隨機化標準的算法1的精度重點注意除此之外，該可選擇標準可以篩選掉具有大量缺失數據的樣本，例如，如果SMBG間斷達4周之後再恢復，則不會顯示HbA1c估計。這種模式的一個明顯實例出現在測試數據組2中——他/她的HbA1c估計值具有最大誤差的對象只在60天的30天中收集了159個讀數。因此，通過在少數幾天內快速收集讀數，對象仍可以滿足收集150個讀數的要求，但會導致不準確的HbA1c估計。實例No.2的典型定義(但對本文沒有限制)1)嚴重低血糖症(SH)定義為導致無法自我治療的昏迷、疾病發作或者無意識的低血糖(BG)；2)中度低血糖症(MH)定為擾亂對象的活動但不妨礙自我治療的嚴重神經低血糖症；3)生化嚴重低血糖症(BSH)定義為血漿BG讀數＜＝39mg/dl；4)生化中度低血糖症(BMH)定義為血漿BG讀數為39-55mg/dl；5)上面全部病症均稱作顯著低血糖症。附加目的本實例的數據用於前瞻性驗證如下的算法算法2——使用某一對象30-45天SMBG數據的分類算法，將對象分成發生將來顯著低血糖症的一定危險範圍。該分類是臨時的，例如，當對象的SMBG方式改變時，分類也改變。算法3——數據跟蹤/判定算法，其使用一定序列的SMBG數據判斷是否為即將發生的(24小時)顯著低血糖症建立標誌。現在我們詳細說明算法12及其測試結果。對象我們獲得了100名患有1型糖尿病(T1DM)的對象和100名患有2形糖尿病(T2DM)的對象的許可。170名對象，其中90名患有T1DM，89名患有T2DM，完成了SMBG數據收集的主要部分。程序全部對象都分配了一個IRB推薦的許可表格並參加了指導會，在會上向他們介紹了ONETOUCHULTRA測量計並完成了屏幕問卷調查。指導會之後，全部對象立即參觀了UVA實驗室並採血測量了HbA1c基準值。T1DM對象在隨後的6個月裡於第3和6月進行實驗室HbA1c化驗；T2DM對象在隨後的4個月裡於第2和4月進行實驗室HbA1c化驗。自我監測(SMBG)數據被規則地從測量計下載下來並保存在資料庫中。通過定製設計的自動e-mail/電話跟蹤系統平行地記錄顯著低血糖症和高血糖症事件，其每2周與全部參加者進行聯繫。表19給出了SMBG和嚴重低血糖症/中度低血糖症[SH/MH]數據收集的摘要。表19數據收集摘要算法2和3的公式沒有顯著改變。這些公式與2002年3月實例No.1的報告中給出的公式特別相似。只有兩個變化(a)修正了SH/MH(實例No.1)危險範圍列表中的類型和(b)算法3中有一行改變。後者的原因在下面進行解釋。因為算法1和2保持未變，所以我們能夠將整個實例No.2的數據收集看作這些算法的前瞻性測試。算法2的公式算法2的執行如下1)根據一個月的SMBG數據，根據每個對象的低血糖指數如下地將他/她分類成15個危險範圍(RCAT)中的一個if(LBGI≤0.25)，RCAT＝0if(0.25＜LBGI≤0.5)，RCAT＝1if(0.50＜LBGI≤0.75)，RCAT＝2if(0.75＜LBGI≤1.00)，RCAT＝3if(1.00＜LBGI≤1.25)，RCAT＝4if(1.25＜LBGI≤1.50)，RCAT＝5if(1.50＜LBGI≤1.75)，RCAT＝6if(1.75＜LBGI≤2.00)，RCAT＝7if(2.00＜LBGI≤2.50)，RCAT＝8if(2.50＜LBGI≤3.00)，RCAT＝9if(3.00＜LBGI≤3.50)，RCAT＝10if(3.50＜LBGI≤4.25)，RCAT＝11if(4.25＜LBGI≤5.00)，RCAT＝12if(5.00＜LBGI≤6.50)，RCAT＝13if(LBGI＞6.50)，RCAT＝142)通過雙參數Weibull概率分布並利用如下給出的分布函數計算將來顯著低血糖症的理論概率F(x)＝1-exp(-a，xb)對於任何x＞0；否則0。該分布的參數取決於期望的預測持續時間，並且在實例No.1的報告中有說明。如果用測量計執行，該步驟將提供顯著低血糖症危險的連續型估計，例如「在下個月中50％」。3)將每個對象分類到將來顯著低血糖症的最小、低、中或者高危險組中這些範圍的定義如下最小危險(LBGI≤1.25)；低危險(1.25＜LBGI≤2.5)；中度危險(2.5＜LBGI≤5)和高危險(LBGI＞5)。如果用測量計執行，則該步驟將提供顯著低血糖症危險的離散型估計，例如「在下個月為高危險」。算法3的公式首先，為了避免計算在算法3實例No.1報告說明書中給出的基準危險值，我們修改了編碼中的一行。現在，算法3轉而使用算法2的結果。我們引入該變化用於介紹2002年10月28日兩個對象的樣本結果。此時，顯然用簡單的Excel電子數據表例證算法3的行動是方便的，並且如果避免了基準值的計算則是可能的。該步驟沒有改變算法3的精度，所以保留作為方便算法3編程的永久改變。2002年10月28日之後不再給算法3引入改變。這裡，我們給出了與實例No.1報告中相同的算法3公式，被改變的行已經標記出來。1)通過如下的編碼為每個BG讀數計算低BG危險值(RLO)(這裡BG以mg/dl進行測量，如果單位是mmol/l則係數會不同)scale＝(In(bg))**1.08405-5.381risk＝22.765*scale*scaleif(bg_1≤112.5)thenRLO＝riskelseRLO＝0endif2)對於每個SMBG讀數，我們計算了運行值LBGI(n)，和另一個統計量SBGI(n)，其是低BG危險值的標準差。這兩個參數的計算是用特定的標記(n)從每個SMBG讀數逆推算的，也就是包括該讀數及該讀數之前的(n-1)個讀數。3)LBGI(n)和SBGI(n)的計算使用臨時平均程序(provisionalmeansprocedure)，其使根據如下的遞歸編碼初值在n(或者精確地在最大值(1，n-k)，以便解釋序數小於k的測量計讀數)LBGI(n)＝rlo(n)Rlo2(n)＝0倒著計數n與1之間的任何連續迭代j值LBGI(j)＝((j-1)/j)*BLGI(j-1)+(1/j)*RLO(j)rlo2(j)＝((j-1)/j)*rlo2(j-1)+(1/j)*(RLO(j)-LBGI(j))**2完成該循環之後，我們獲得了LBGI(n)的數值，接著計算SBGI(n)＝sqrt(rlo2(n))由該計算，我們保存了兩組數據n＝150和n＝50(例如前150個和前50個觀察值)。4)判定規則在每次SMBG讀數，程序都判定是否建立即將發生SH的警告標誌。如果標誌已經建立，則程序判定是否降低該標誌。這些判定取決於三個閾值參數α，β，γ，運行如下對於低中危險的對象(LM組)FLAG＝0.if(LBGI(150)≥2.5andLBGI(50)≥(1.5*LGI(150)andSBGI(50)≥SBGI(150))FLAG＝1.if(RLO≥(LBGI(150)+1.5*SBGI(150))FLAG＝1.換言之，在每次SMBG讀數，如果滿足兩個條件中的一條則建立標誌1)根據算法2由前150次試驗進行的分類對象處於中度高危險SH，且在前50次試驗中LBGI和LBGI的SD增加；2)或者，通過第二個不等式確定出低BG指數突增。這些敘述的啟發性解釋在實例No.1的報告中給出。如上面描述的，第一個「if」的陳述已經改變了其最初的形式，以便避免使用基準LBGI，從而使用算法2的輸出。如實例No.1的報告中說明的，一旦建立起標誌，則它將保持24小時。為了評估算法3的精度，我們使用以前提出的技術——計算兩個測量值1)24小時內即將發生SH/MH事件的預測％，和2)「標誌升高」與「標誌降低」持續周期的比值Rud(煩擾指數)。SH事件的預測％需要比較高，而比值Rud需要比較低。這是因為通過增加預測SH事件的百分率，我們會不可避免地增加「建立標誌」的數目，其反過來增加潛在「錯誤報警」的數目。因為「錯誤報警」沒有被清晰地定義(見實例No.1的報告)，所以我們使用Rud作為算法3有效性的指標。在實例No.1的報告中給出的我們先前最佳的結果是，預測出50％的24小時內SH/MH事件，Rud＝1∶10，即在高危險報警一天之後，緊接著10天沒有報警。這裡我們將保持相同的標誌升高/標誌降低比值，並分別為T1DM和T2DM對象計算24小時內SH和MH事件的％預測。對於該預測，我們不使用BSH和BMH事件，因為這是通過測量計記錄的，因此是預測函數的一部分。估計1-3個月內顯著低血糖症的危險算法2的精度我們如下地估計了算法2的預測能力1)首先，我們由一個月的SMBG數據計算了LBGI，並且如上所述地將每個對象分類到顯著低血糖症的最小、低、中和高危險組。2)然後，在隨後的1-3個月中，我們計數每個對象前瞻性記錄的SH、BSH、MH和BMH事件的數目。下面的圖16-19分別為T1DM和T2DM給出了在一個月的SMBG之後每個對象在未來1個月或者3個月內觀察到的SH、BSH、MH和BMH事件的數目。同時還包括了統計比較。此外，直接線性回歸使用LBGI、在屏幕問卷中根據過去一年中SH事件數目報告的SH歷史，和基準HbA1c，顯著地預測了(R2＝0.62，f＝48，p＜0.0001)在之後3個月內即將發生顯著低血糖症事件的總數(SH+MH+BSH+BMH)。預測變量按照其重要性的順序為1)LBGI(t＝8.2，p＜0.0001)，可單獨解釋將來顯著低血糖症55％的變異(例如R2＝0.55)；2)SH歷史(t＝3.6，p＜0.0005)，可解釋另外5％的變異，和HbA1c(t＝2.2，p＜0.03)，可解釋另外2％的變異。這證實了先前的結果，即LBGI是將來低血糖症最重要的預測指標，而HbA1c對該預測的貢獻是中等的。通過Weibull模型計算的將來顯著低血糖症的理論概率與未來觀察到的顯著低血糖症事件非常一致——對於嚴重和中度事件，確定係數均超過90％。即將發生的(24小時內)顯著低血糖症的預測算法3的精度下面的表分別給出了T1DM和T2DM對象SH和MH事件短期預測(24小時內)的精度。如果在24小時周期內可以獲得一定數目的SMBG讀數用於預測，則表20和21的每一行給出了預測到的事件的百分率。例如，每個表的第一行給出了被預測到的事件的百分率，而不管在某個事件之前24小時內是否有SMBG讀數。可見，預測的精度隨著事件之前讀數數目的增加而增加。因此，如果某人每天測量3次或者更多次，則測量計能夠報警且有可能幫助避免超過一半的顯著低血糖症事件。重點注意出於評估算法3精度的目的，我們只使用了通過e-mail/電話系統報告的獨立於SMBG的SH和MH事件，該系統要求參加者每兩周報告SH和MH的日期和時間。如我們的調查所顯示的，有時參加者在他們的報告中使用某一次事件之前的上一個SMBG讀數的時間和日期，而不是該事件的精確時間和日期，因為查詢測量計有助於幫助他們進行回憶。結果，有大量的事件，其之前最近一次SMBG讀數的時刻與該事件時刻之間的時間間隔接近於零。為了解釋這種可疑的時間記錄，每個表的第3列給出了只嚴格限制於如下事件的算法3的精度，即前導報警時間至少為15分鐘。假定平均前導報警時間為11小時，我們得出結論，在大多數情況下，報警的出現足夠早從而有利於充分地自我治療。在表20和21中，煩擾指數被設定為Rud＞＝10以便和實例No.1的報告相匹配。表20算法3在T1DM中的精度表20算法3在T2DM中的精度本發明可以用其他的特殊形式加以實現，而不背離其精神或者基本特徵。因此從任何方面講，都應認為前述的實施例只是例證，而非對本文說明的發明具有限制。因此本發明的範圍由附屬權利要求指定，而不是由前述的說明，因此在與權利要求等價的意義和範圍內的任何變化都應當包含在本文的範圍之內。權利要求1.一種根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者HbA1c的方法，所述方法包括利用如下定義的預定序列數學公式準備用於估計HbA1c的數據數據預處理；用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c；和通過樣本選擇標準對估計進行驗證。2.根據權利要求1的方法，其中所述第一預定持續時間為大約60天。3.根據權利要求1的方法，其中所述第一預定持續時間的範圍為大約45天到大約75天。4.根據權利要求1的方法，其中所述第一預定持續時間的範圍為大約45天到大約90天。5.根據權利要求1的方法，其中對每個患者數據的預處理包括將血漿BG轉變成全血BGmg/dl；將以mg/dl為單位測量的BG轉變成mmol/l單位；和計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)。6.根據權利要求1的方法，其中對每個患者數據的預處理使用如下定義的預定數學公式通過BG＝PLASBG(mg/dl)/1.12將血漿BG轉變成全血BG；通過BGMM＝BG/18將以mg/dl為單位測量的BG轉變成mmol/l單位；和利用如下定義的預定數學公式計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)Scale＝[ln(BG)]1.0845-5.38，其中BG以mg/dl為單位測量，Risk1＝22.765(Scale)2，其中RiskLO＝Risk1如果(BG＜大約112.5)，從而存在LBGI的危險，否則RiskLO＝0，和RiskHI＝Risk1如果(BG＜大約112.5)，從而存在HBGI的危險，否則RiskHI＝0，BGMM1＝每個患者的平均BGMM，RLO1＝每個對象的平均RiskLO，RHI1＝每個對象的平均RiskHI，L06＝僅對夜間讀數計算的平均RiskLO，反之如果沒有夜間讀數，則預設，N06、N12、N24是各時間間隔中SMBG讀數的百分率，NC1＝第一預定持續時間內SMBG讀數的總數；和NDAYS＝第一預定持續時間內具有SMBG讀數的天數。7.根據權利要求6的方法，其中N06、N12、N24分別是如下時間間隔中SMBG讀數的百分率，即大約0-6∶59；大約7-12∶59和大約18-23∶59。8.根據權利要求6的方法，包括根據由如下定義的預定數學公式計算的患者高BG指數給group賦值如果(RHI1≤大約5.25或者如果RHI1≥大約16)則指定group＝0，如果(RHI1＞大約5.25並且如果RHI1＜大約7.0)則指定group＝1，如果(RHI1≥大約7.0並且如果RHI1＜大約8.5)則指定group＝2，和如果(RHI1≥大約8.5並且如果RHI1＜大約16)則指定group＝3。9.根據權利要求8的方法，包括使用如下定義的預定數學公式給出估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95，E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69，E2＝0.55555*BGMM1-0.074*L06+2.96，E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65；和如果(group＝1)EST2＝E1，或者如果(group＝2)EST2＝E2，或者如果(group＝3)EST2＝E3，否則EST2＝C0。10.根據權利要求9的方法，包括使用如下定義的預定數學公式對估計進行進一步的修正如果(預設(L06))EST2＝E0，如果(RL01≤大約0.5且RHI1≤大約2.0)EST2＝E0-0.25，如果(RL01≤大約2.5且RHI1＞大約26)EST2＝E0-1.5*RLO1，和如果((RL01/RHI1)≤大約0.25且L06＞大約1.3)EST2＝E2-0.08。11.根據權利要求10的方法，用於根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者HbA1c，所述方法包括使用如下定義的四個預定數學公式中的至少一個估計HbA1ca)HbA1c＝由權利要求8定義的或者通過權利要求10修正的EST2；或者b)HbA1c＝0.809098*BGMM1+0.064540*RLO1-0.151673*RHI1+1.873325，其中BGMM1是權利要求6的平均BG(mmol/l)RLO1是根據權利要求6的低BG指數RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者c)HbA1c＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277，其中HBA0是在估計之前大約第二預定時期內採用的先前參考HbA1c讀數，其中RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者d)HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775其中BGMM1是根據權利要求6的平均BG。12.根據權利要求11的方法，其中所述第二預定持續時間為大約3個月。13.根據權利要求11的方法，其中所述第二預定持續時間的範圍是大約2.5個月到大約3.5個月。14.根據權利要求11的方法，其中所述第二預定持續時間的範圍是大約2.5個月到大約6個月。15.根據權利要求11的方法，其中只有當第一預定持續時間樣本滿足如下四個標準中的至少一個時才用HbA1c估計的樣本選擇標準驗證HbA1c估計a)測試頻率標準，其中第一預定持續時間樣本包含平均每天至少大約1.5到大約2.5次測試；b)可選擇測試頻率標準，只要預定持續時間樣本含有至少一個第三預定樣本周期，其讀數的平均頻率為大約1.8個讀數/天；c)數據隨機化標準-1，其中只要比值(RLO1/RHI1＞＝大約0.005)，則驗證和顯示HbA1c的估計，其中RLO1是根據權利要求6的低BG指數RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者d)數據隨機化標準-2，其中只要比值(N06＞＝大約3％)，則驗證和顯示HbA1c的估計，其中N06是根據權利要求6中夜間讀數的百分率。16.根據權利要求15的方法，其中所述第三預定持續時間至少為35天。17.根據權利要求15的方法，其中所述第三預定持續時間的範圍是大約35天到大約40天。18.根據權利要求15的方法，其中所述第三預定持續時間的範圍是大約35天到和第一預定持續時間一樣長。19.一種根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者HbA1c的系統，所述系統包括資料庫組件，用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於使用如下定義的預定系列數學公式準備用於估計HbA1c的數據數據預處理，用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c，和通過樣本選擇標準驗證該估計。20.根據權利要求19的系統，其中所述第一預定持續時間為大約60天。21.根據權利要求19的系統，其中所述第一預定持續時間的範圍為大約45天到大約75天。22.根據權利要求19的方法，其中所述第一預定持續時間的範圍為大約45天到大約90天。23.根據權利要求19的系統，其中對每個患者的數據預處理包括將血漿BG轉變成全血BGmg/dl；將以mg/dl測量的BG轉變成mmol/l單位；和計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)。24.根據權利要求19的系統，其中使用如下定義的預定數學公式對每個患者進行數據預處理通過BG＝PLASBG(mg/dl)/1.12將血漿BG轉變成全血BG；通過BGMM＝BG/18將以mg/dl為單位測量的BG轉變成mmol/l單位；和利用如下定義的預定數學公式計算低血糖指數(RLO1)和高血糖指數(RHI1)Scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG以mg/dl為單位測量，Risk1＝22.765(Scale)2，其中RiskLO＝Risk1如果(BG＜大約112.5)，從而存在LBGI的危險，否則RiskLO＝0，和RiskHI＝Risk1如果(BG大於大約112.5)，從而存在HBGI的危險，否則RiskHI＝0，BGMM1＝每個患者的平均BGMM，RLO1＝每個對象的平均RiskLO，RHI1＝每個對象的平均RiskHI，L06＝僅對夜間讀數計算的平均RiskLO，如果沒有夜間讀數，則預設，N06、N12、N24是各時間間隔中SMBG讀數的百分率，NC1＝第一預定持續時間中SMBG讀數的總數；和NDAYS＝第一預定持續時間中具有SMBG讀數的天數。25.根據權利要求24的系統，其中N06、N12、N24分別是如下時間間隔中SMBG讀數的百分率，即大約0-6∶59；大約7-12∶59和大約18-23∶59。26.根據權利要求24的系統，包括根據用如下定義的預定數學公式計算的患者高BG指數給group賦值如果(RHI1≤大約5.25或者如果RHI1≥大約16)則指定group＝0，如果(RHI1＞大約5.25並且如果RHI1＜大約7.0)則指定group＝1，如果(RHI1≥大約7.0並且如果RHI1＜大約8.5)則指定group＝2，和如果(RHI1≥大約8.5並且如果RHI1＜大約16)則指定group＝3。27.根據權利要求26的系統，包括使用如下定義的預定數學公式進行估計E0＝0.55555*BGMM1+2.95，E1＝0.50567*BGMM1+0.074*L06+2.69，E2＝0.55555*BGMM1-0.074*L06+2.96，E3＝0.44000*BGMM1+0.035*L06+3.65；和如果(Group＝1)EST2＝E1，或者如果(Group＝2)EST2＝E2，或者如果(Group＝3)EST2＝E3，否則EST2＝E0。28.根據權利要求27的系統，包括使用如下定義的預定數學公式對估計進行進一步的修正如果(預設(L06))EST2＝E0，如果(RL01≤大約0.5且RHI1≤大約2.0)EST2＝E0-0.25，如果(RL01≤大約2.5且RHI1＞大約26)EST2＝E0-1.5*RLO1，和如果((RL01/RHI1)≤大約0.25且L06＞大約1.3)EST2＝EST2-0.08。29.根據權利要求28的系統，根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者HbA1c，所述方法包括使用如下定義的四個預定數學公式中的至少一個估計HbA1ca)HbA1c＝由權利要求8定義的或者通過權利要求10修正的EST2或者b)HbA1c＝0.809098*BGMM1+0.064540*RLO1-0.151673*RHI1+1.873325，其中BGMM1是根據權利要求6的平均BG(mmol/l)RLO1是根據權利要求6的低BG指數RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者c)HbA1c＝0.682742*HBA0+0.054377*RHI1+1.553277，其中HBA0是在估計之前大約第二預定周期內採用的先前參考HbA1c讀數，其中RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者d)HbA1c＝0.41046*BGMM+4.0775其中BGMM1是根據權利要求6的平均BG(mmol/l)。30.根據權利要求29的系統，其中所述第二預定持續時間為大約3個月。31.根據權利要求29的系統，其中所述第二預定持續時間的範圍是大約2.5個月到大約3.5個月。32.根據權利要求29的系統，其中所述第二預定持續時間的範圍是大約2.5個月到大約6個月。33.根據權利要求29的系統，其中只有當第一預定持續時間樣本滿足如下四個標準中的至少一個時才用HbA1c估計的樣本選擇標準驗證HbA1c估計a)測試頻率標準，其中第一預定持續時間樣本包含平均每天至少大約1.5到大約2.5次測試；b)可選擇測試頻率標準，只要預定持續時間樣本包含至少一個第三預定樣本周期，其讀數的平均頻率為大約1.8個讀數/天；c)數據隨機化標準-1，其中只要比值(RLO1/RHI1＞＝大約0.005)，則驗證和顯示HbA1c的估計，其中RLO1是根據權利要求6的低BG指數RHI1是根據權利要求6的高BG指數；或者d)數據隨機化標準-2，其中只要比值(N06＞＝大約3％)則驗證和顯示HbA1c的估計。其中N06是根據權利要求6的夜間讀數的百分率。34.根據權利要求33的系統，其中所述第三預定持續時間至少為35天。35.根據權利要求33的系統，其中所述第三預定持續時間的範圍是大約35天到大約40天。36.根據權利要求33的系統，其中所述第三預定持續時間的範圍是大約35天到和第一預定持續時間一樣長。37.一種根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者HbA1c的系統，所述系統包括BG獲取機構，所述獲取機構用於從患者獲取BG數據；資料庫組件，用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於使用如下定義的預定系列數學公式準備用於估計HbA1c的數據數據預處理，用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c，和通過樣本選擇標準驗證該估計。38.一種電腦程式產品，包括計算機可用的介質，其具有電腦程式邏輯用於使計算機系統中的至少一個處理器根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者的HbA1c，所述電腦程式產品包括使用如下定義的預定系列數學公式準備用於估計HbA1c的數據數據預處理，用四個預定公式中的至少一個估計HbA1c，和通過樣本選擇標準驗證估計。39.根據權利要求38的電腦程式產品，其中所述電腦程式邏輯進一步包括權利要求11的步驟。40.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)和/或中度低血糖症(MH)長期概率的方法，所述方法包括根據所述收集的BG數據計算LBGI；和根據所述計算的LBGI利用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。41.根據權利要求40的方法，其中所述LBGI的計算是由在時間點t1，t2，...，tn獲取的一系列BG讀數x1，x2，...，xn數學地加以定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2)]]>其中lbgi(BG；a)＝10.f(BG)a，如果f(BG)＞0，否則為0，a≈2，表示權重參數。42.根據權利要求40的方法，進一步包括定義預定危險範圍(RCAT)，每個所述危險範圍(RCAT)代表LBGI的一個數值範圍；和將所述LBGI指定給至少一個所述危險範圍(RCAT)。43.根據權利要求42的方法，其中所述危險範圍(RCAT)定義如下範圍1，其中所述LBGI小於大約0.25；範圍2，其中所述LBGI介於大約0.25到大約0.50；範圍3，其中所述LBGI介於大約0.50到大約0.75；範圍4，其中所述LBGI介於大約0.75到大約1.0；範圍5，其中所述LBGI介於大約1.0到大約1.25；範圍6，其中所述LBGI介於大約1.25到大約1.50；範圍7，其中所述LBGI介於大約1.50到大約1.75；範圍8，其中所述LBGI介於大約1.75到大約2.0；範圍9，其中所述LBGI介於大約2.0到大約2.5；範圍10，其中所述LBGI介於大約2.5到大約3.0；範圍11，其中所述LBGI介於大約3.0到大約3.5；範圍12，其中所述LBGI介於大約3.5到大約4.25；範圍13，其中所述LBGI介於大約4.25到大約5.0；範圍14，其中所述LBGI介於大約5.0到大約6.5；和範圍15，其中所述LBGI大於大約6.5。44.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定發生所選數目SH事件的概率。45.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第一預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-4.19，b≈1.7546.根據權利要求45的方法，其中所述第一預定持續時間為大約1個月。47.根據權利要求45的方法，其中所述第一預定持續時間範圍從大約0.5個月到大約1.5個月。48.根據權利要求45的方法，其中所述第一預定持續時間範圍從大約0.5個月到大約3個月。49.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第二預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.28b≈1.5050.根據權利要求49的方法，其中所述第二預定持續時間為大約3個月。51.根據權利要求49的方法，其中所述第二預定持續時間範圍從大約2個月到大約4個月。52.根據權利要求49的方法，其中所述第二預定持續時間範圍從大約3個月到大約6個月。53.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第三預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.06b≈1.4554.根據權利要求53的方法，其中所述第三預定持續時間為大約6個月。55.根據權利要求53的方法，其中所述第三預定持續時間範圍從大約5個月到大約7個月。56.根據權利要求53的方法，其中所述第三預定持續時間範圍從大約3個月到大約9個月。57.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.58b≈1.0558.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下3個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37b≈1.1459.根據權利要求42的方法，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下6個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37b≈1.3560.根據權利要求40的方法，進一步包括為患者的將來顯著低血糖症指定危險類別。61.根據權利要求40的方法，其中所述類別如下定義最小危險，其中所述LBGI小於大約1.25；低危險，其中所述LBGI介於大約1.25到大約2.50；中度危險，其中所述LBGI介於大約2.50到大約5；和高危險，其中所述LBGI大約5.0。62.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)和/或中度低血糖症(MH)長期概率的系統，所述系統包括資料庫組件，其用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於根據所述收集的BG數據計算LBGI；和根據所述計算的LBGI利用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。63.根據權利要求62的系統，其中所述LBGI的計算是由在時間點t1，t2，...，tn獲取的一系列BG讀數x1，x2，...，xn數學地加以定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2)]]>其中lbgi(BG；a)＝10.f(BG)a，如果f(BG)＞0，否則為0，a≈2，表示權重參數。64.根據權利要求62的系統，進一步包括定義預定危險範圍(RCAT)，每個所述危險範圍(RCAT)代表LBGI的一個數值範圍；和將所述LBGI指定給至少一個所述危險範圍(RCAT)。65.根據權利要求64的系統，其中所述危險範圍(RCAT)定義如下範圍1，其中所述LBGI小於大約0.25；範圍2，其中所述LBGI介於大約0.25到大約0.50；範圍3，其中所述LBGI介於大約0.50到大約0.75；範圍4，其中所述LBGI介於大約0.75到大約1.0；範圍5，其中所述LBGI介於大約1.0到大約1.25；範圍6，其中所述LBGI介於大約1.25到大約1.50；範圍7，其中所述LBGI介於大約1.50到大約1.75；範圍8，其中所述LBGI介於大約1.75到大約2.0；範圍9，其中所述LBGI介於大約2.0到大約2.5；範圍10，其中所述LBGI介於大約2.5到大約3.0；範圍11，其中所述LBGI介於大約3.0到大約3.5；範圍12，其中所述LBGI介於大約3.5到大約4.25；範圍13，其中所述LBGI介於大約4.25到大約5.0；範圍14，其中所述LBGI介於大約5.0到大約6.5；和範圍15，其中所述LBGI大於大約6.5。66.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定發生所選數目SH事件的概率。67.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第一預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-4.19，b≈1.7568.根據權利要求67的系統，其中所述第一預定持續時間為大約1個月。69.根據權利要求67的系統，其中所述第一預定持續時間範圍從大約0.5個月到大約1.5個月。70.根據權利要求67的系統，其中所述第一預定持續時間範圍從大約0.5個月到大約3個月。71.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第二預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.28b≈1.5072.根據權利要求71的系統，其中所述第二預定持續時間為大約3個月。73.根據權利要求71的系統，其中所述第二預定持續時間範圍從大約2個月到大約4個月。74.根據權利要求71的系統，其中所述第二預定持續時間範圍從大約3個月到大約6個月。75.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下一個第三預定持續時間內發生所選數目SH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-3.06b≈1.4576.根據權利要求75的系統，其中所述第三預定持續時間為大約6個月。77.根據權利要求75的系統，其中所述第三預定持續時間範圍從大約5個月到大約7個月。78.根據權利要求75的系統，其中所述第三預定持續時間範圍從大約3個月到大約9個月。79.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.58b≈1.0580.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下3個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37b≈1.1481.根據權利要求64的系統，進一步包括分別為每個所述指定的危險範圍(RCAT)限定在下6個月內發生所選數目MH事件的概率，使用公式F(x)＝1-exp(-a.xb)，對於任何x＞0，否則為0，其中a≈-1.37b≈1.3582.根據權利要求62的系統，進一步包括為患者的將來顯著低血糖症指定危險類別。83.根據權利要求82的方法，其中所述類別如下定義最小危險，其中所述LBGI小於大約1.25；低危險，其中所述LBGI介於大約1.25到大約2.50；中度危險，其中所述LBGI介於大約2.50到大約5；和高危險，其中所述LBGI大約5.0。84.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)和/或中度低血糖症(MH)長期概率的系統，所述系統包括BG獲取機構，所述獲取機構用於從患者獲取BG數據；資料庫組件，其用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於根據所述收集的BG數據計算LBGI；和根據所述計算的LBGI利用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。85.一種電腦程式產品，包括計算機可用的介質，其具有電腦程式邏輯用於使計算機系統中的至少一個處理器根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)和/或中度低血糖症(MH)長期概率，所述電腦程式邏輯包括根據所述收集的BG數據計算LBGI；和根據所述計算的LBGI用預定的數學公式估計將來SH事件的數目。86.根據權利要求85的計算程序產品，其中所述電腦程式邏輯進一步包括權利要求42的步驟。87.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)短期概率的方法，所述方法包括根據所述收集的BG數據計算scale數值；和為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。88.根據權利要求87的方法，其中所述RLO(BG)的計算被數學地定義為scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG以mg/dl為單位測量；Risk＝22.765(Scale)2如果(BG＜大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。89.根據權利要求87的方法，其中所述RLO(BG)的計算被數學地定義為Scale＝[ln(BG)]1.026-1.861，其中BG以mmol/l為單位測量；Risk＝32.184(Scale)2如果(BG小於大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。90.根據權利要求87的方法，其中根據收集的BG數據計算LBGI，所述LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn採集一系列BG讀數x1，x2，...，xn數學地定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2)]]>其中lbgi(BG；a)＝RLO(BG)。91.根據權利要求87的方法，其中根據所述收集的BG數據計算臨時LBGI，所述臨時LBGI的計算由如下定義的數學公式數學地定義LBGI(1)＝RLO(X1)RLO2(1)＝0LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))292.根據權利要求91的方法，其中計算SBGI，所述SBGI的計算能夠如下地數學定義SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>93.根據權利要求92的方法，包括確認或者發出將發生短期SH的報警，其中如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發出所述報警；否則不需要確認或者提供報警。94.根據權利要求92的方法，包括確認或者發出將發生短期SH的報警，其中如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)≥(β))，則確認或者發出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發出所述報警；否則不需要確認或者發出報警，其中α、β和γ是閾值參數。95.根據權利要求94的方法，所述閾值參數α、β和γ被定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。96.根據權利要求94的方法，其中所述閾值參數α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數值之間任意的中間組合a)α＝6.4，β＝8.2，γ＝1.5，α＝5.0，β＝7.5，γ＝1.3；b)α＝6.0，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.9，β＝7.0，γ＝1.2；和/或c)α＝5.5，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.8，β＝7.0，γ＝1.297.根據權利要求94的方法，其中所述閾值參數α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數值之間任意的中間組合a)α≈6.4，β≈8.2，γ≈1.5，α≈5.0，β≈7.5，γ≈1.3；b)α≈6.0，β≈7.5，γ≈1.5，α≈4.9，β≈7.0，γ≈1.2；和/或c)α≈5.5，β≈7.5，γ≈1.5，α≈48，β≈7.0，γ≈1.2。98.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)短期概率的系統，所述系統包括資料庫組件，其用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於根據所述收集的BG數據計算scale數值；和為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。99.根據權利要求98的系統，其中所述RLO(BG)的計算被數學地定義為scale＝[ln(BG)]1.0845-5.381，其中BG以mg/dl為單位測量；Risk＝22.765(Scale)2如果(BG小於大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。100.根據權利要求98的系統，其中所述RLO(BG)的計算被數學地定義為Scale＝[ln(BG)]1.026-1.861，其中BG以mmol/l為單位測量；Risk＝32.184(Scale)2如果(BG小於大約112.5)則RLO(BG)＝Risk，否則RLO(BG)＝0。101.根據權利要求98的系統，其中根據收集的BG數據計算LBGI，所述LBGI的計算由在時間點t1，t2，...，tn採集一系列BG讀數x1，x2，...，xn數學地定義LBGI=1ni=1nlbgi(xi;2)]]>其中lbgi(BG；a)＝RLO(BG)。102.根據權利要求98的系統，其中根據所述收集的BG數據計算臨時LBGI，所述臨時LBGI的計算由如下定義的數學公式數學地定義LBGI(1)＝RLO(X1)RLO2(1)＝0LBGI(j)＝((j-1)/j)*LBGI(j-1)+(1/j)*RLO(xj)RLO2(j)＝((j-1)/j)*RLO2(j-1)+(1/j)*RLO(xj)-LBGI(j))2103.根據權利要求102的系統，其中計算SBGI，所述SBGI的計算能夠如下地數學定義SBGI(n)=(RLO2(n)).]]>104.根據權利要求103的系統，包括確認或者發出將發生短期SH的報警，其中如果(LBGI(150)≥2.5且(LBGI(50)≥(1.5*LBGI(150)且SBGI(50)≥SBGI(150))，則確認或者發出所述報警，或者RLO≥(LBGI(150)+1.5*(SBGI(150))，則確認或者發出所述報警；否則不需要確認或者提供報警。105.根據權利要求103的系統，包括確認或者發出將發生短期SH的報警，其中如果(LBGI(n)≥α且LBGI(n)≥(β))，則確認或者發出所述報警，和/或(RLO(n)≥(LBGI(n)+γ*SBGI(n)))，則確認或者發出所述報警；否則不需要確認或者發出報警，其中α、β和γ是閾值參數。106.根據權利要求105的系統，所述閾值參數α、β和γ被定義為α≈5，β≈7.5，γ≈1.5。107.根據權利要求105的系統，其中所述閾值參數α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數值之間任意的中間組合a)α＝6.4，β＝8.2，γ＝1.5，α＝5.0，β＝7.5，γ＝1.3；b)α＝6.0，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.9，β＝7.0，γ＝1.2；和/或c)α＝5.5，β＝7.5，γ＝1.5，α＝4.8，β＝7.0，γ＝1.2108.根據權利要求105的系統，其中所述閾值參數α、β和γ定義為a、b和/或c的任意組合，和/或在下面的a、b和/或c中所述參數值之間任意的中間組合a)α≈6.4，β≈8.2，γ≈1.5，α≈5.0，β≈7.5，γ≈1.3；b)α≈6.0，β≈7.5，γ≈1.5，α≈4.9，β≈7.0，γ≈1.2；和/或c)α≈5.5，β≈7.5，γ≈1.5，α≈48，β≈7.0，γ≈1.2。109.一種根據在預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)短期概率的系統，所述系統包括BG獲取機構，所述獲取機構用於從患者獲取BG數據；資料庫組件，其用於保存識別所述BG數據的資料庫；和處理器，其被編程用於根據所述收集的BG數據計算scale值；和為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。110.一種電腦程式產品，包括計算機可用的介質，其具有電腦程式邏輯用於使計算機系統中的至少一個處理器根據在第一預定持續時間內收集的BG數據估計患者嚴重低血糖症(SH)的短期概率，所述電腦程式邏輯包括根據所述收集的BG數據計算scale值；和為每個BG數據計算低BG危險值(RLO)。111.根據權利要求110的計算程序產品，其中所述電腦程式邏輯進一步包括權利要求92的步驟。全文摘要一種方法、系統和電腦程式產品涉及根據由自我監測血糖設備收集的血糖數據保持對糖尿病的最佳控制，並致力於預測對高血糖症的長期暴露，以及糖尿病患者罹患嚴重或者中度低血糖症的長期和短期危險。本方法、系統和電腦程式產品適合於通過引入一種能夠同時預測HbA文檔編號A61B5/00GK1688244SQ03824009公開日2005年10月26日申請日期2003年8月8日優先權日2002年8月13日發明者鮑裡斯·P·科瓦奇維,丹尼爾·J·科克斯申請人:維吉尼亞大學專利基金會