一類含(氨甲基-五元芳香雜環-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其製備方法和用途的製作方法

2023-06-21 19:32:31

專利名稱：：一類含(氨甲基-五元芳香雜環-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及腫瘤和血栓相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及具有抗腫瘤、抗血栓藥物作用的含(氨甲基-五元芳香雜環-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸衍生物，其製備方法、藥物組合物，以及在製備抗腫瘤和抗血栓藥物方面的應用。
背景技術：
：癌症是威脅人類生命的首要疾病，據統計，每年全球癌症死亡總數達700萬人，我國每年死於腫瘤的患者100多萬人，並逐漸增加，已成為城市人口的第一位死因。目前在我國臨床上傳統的治療癌症疾病的藥物有烷化劑類(如磷醯胺)、抗代謝類(如5-氟尿嘧啶)、抗生素類(如伊達比星)、抗癌症植物藥(如羥喜樹鹼)。它們在臨床上治療效果明顯，但是缺點在於特異性低，選擇性差，導致明顯的毒副作用，容易產生嚴重的癌症多藥耐藥現象。隨著分子生物學的發展，當今抗癌症藥物正從傳統的細胞毒性藥物，向針對機制的多環節作用的新型抗癌症藥物發展，目前國內外關注的抗癌作用的新靶點中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黃敏，丁健，抗腫瘤藥物新靶點，中國處方藥，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超過20個分屬不同家族的受體和非受體酪氨酸激酶被作為靶標進行抗癌藥物篩選，其抑制劑已經有幾個上市，為了尋找活性更好的藥物，近年來分子靶向抗癌藥物治療又提出另一個挑戰性概念多靶標酪氨酸激酶抑制(multipletargetedtyrosinekinaseinhibition)的策略，是抗腫瘤的重要的方向。我們在研究各類酪氨酸激酶晶體結構的基礎上，設計了一類氨甲基五元芳香雜環4-羧酸類衍生物，與多個靶標結構具有良好的匹配模式，經體外細胞株篩選具備較好抗腫瘤活性，經體內抗血栓試驗還具有抗血栓作用。
發明內容本發明的一個目的是針對抗腫瘤、抗血栓藥物在還不能滿足臨床需求的現狀，從新結構類別上尋找活性更好藥物。提供了具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明另一個目的是提供具有通式I結構的化合物或其藥學上可接受的鹽的製備方法。本發明的再一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在預防和治療腫瘤和血栓性疾病中的應用。現結合本發明的目的對本發明逐一加以描述本發明的通式I化合物具有下述結構式formulaseeoriginaldocumentpage6其中，Y=0、NH、S;&為H、含C「C4的直鏈或支鏈烷基；R2為H或C「Cs直鏈或支鏈烷基、-0R'、-SR'、-滷素、-CN、-NHCOR'、-N(R')-N02、-COOR'、CONR'等取代基，其中，R，為含H、C「Cs的直鏈或支鏈烷基;或支鏈烷基、C「C5的直鏈或支鏈烷基相連的醯基、_CH2OH;R5為H或C「C5直鏈或支鏈烷基、-OR'、-卣素、-CN。通式I的化合物中含有一個或兩個手性中心，可以產生兩個或四個光學異構體，本發明包含了任一光學異構體及其非對映異構體混合物。優先以下通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y=0、NH、S;1^為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R2為H或C「Cs直鏈或支鏈烷基、-0R'、-SR'、-滷素、-CN、-NHCOR'、-N(R')2、-N02、-COOR'、CONR'等取代基，其中，R'為含H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、異丙醯基、甲醯基、乙醯基、正丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、叔丁醯基、_CH20H;R5為H或C「Cs直鏈或支鏈烷基、-OR'、-滷素、-CN。6更優選的本發明通式I化合物，選自N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2_氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)_1_[2_((R)_1_氨基_乙基)_惡唑_4_羰基]-吡咯烷_2-甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)_1_[2_((S)_1_氨基_乙基)_惡唑_4_羰基]-吡咯烷_2-甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2_氨甲基_噻唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基_1H_咪唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲醯氨N-[4-(4-羥甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2-甲醯氨N-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2-甲醯氨N-[4-(5-羥甲基-異惡唑-3-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷_2-甲醯氨N-[4_(3-甲基-2，4-二酮-咪唑烷-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑_4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲N-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2_氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲醯氨N-[3-氯-4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2_甲醯氨N-[聯苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-[4'-氰基-聯苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲N-[4'-氯-聯苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-[4'-乙醯基-聯苯-4-基]-(R)_1_(2_氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨鹽酸鹽N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基_惡唑_4_羰基)-吡咯烷_2_甲醯氨草酸鹽本發明所述通式I化合物通過以下通式步驟合成formulaseeoriginaldocumentpage8本發明的起始原料VII(氨甲基5元芳香雜環4_羧酸類衍生物，可以根據可通過本發明人申報的專利CN200710057661.8"含1，3二雜五元環的異羥肟酸類衍生物及其用途"中的方法製備)。本合成路線的反應物IV中，部分化合物是根據本發明人先前的專利(CN200510015371.8、CN200710057464.6)方法合成的。氨基保護的氨甲基5元芳香雜環4-羧酸類化合物(VI)與脯氨酸甲酯在催化劑(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下反應得到化合物V。化合物V脫酯後形成酸(IV)，再與化合物III在催化劑(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下縮合得到化合物(II)，脫氨基保護後得到產物I。其中&、R2、R3的定義同上文所述。本發明所述式I化合物的藥學上可接受的鹽，根據不同衍生物可以含鹼性基團，可以與各種無機酸(如，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不僅限於此)或有機酸(甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來酸、胺基酸等等，但不僅限於此)生成鹽。本發明所述式I化合物或其藥學上可接受的鹽，可以與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同製成藥物組合物。該藥物組合物可以製成固體口服製劑、液體口服製劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服製劑包括片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、乾粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括小針、大輸液、凍乾粉針等。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料選自填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。本發明的組合物，所述的藥學或食品學上可接受輔料。填充劑為填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、澱粉、預膠化澱粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、澱粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括澱粉、交聯聚微酮、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。本發明所述通式I的化合物或其鹽在生物實驗中證明具有抗腫瘤的作用和抗血栓的作用，可作為有效成分用於製備腫瘤性或血栓性疾病方面的治療藥物。本發明的通式I化合物在相當寬的劑量範圍內是有效的。例如每天服用的劑量約在0.lmg-1000mg/人範圍內，分為一次或數次給藥。實際服用本發明通式I化合物的劑量可由醫生根據有關的情況來決定。這些情況包括被治療者的身體狀態、給藥途徑、年齡、體重、對藥物的個體反應，症狀的嚴重程度等。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用於說明，而並非用於限制本發明。本領域技術人員根據本發明的教導所做出的各種變化均應在本申請權利要求所要求的保護範圍之內。實施例1(R)-1-[2-(Cbz-氨基_甲基)_惡唑-4-羰基]-吡咯烷_2_羧酸的製備將VI(2-Cbz-氨甲基-惡唑-4-羧酸1.52g，5.5mmo1)溶於乾燥THF，加入1_羥基苯並三氮唑(0.82g，6.05mmol)，(TC下分批加入DCC(1.2g，5.8mmo1)，自然升至室溫反應3h，過濾，濾液中加入VII(R)-脯氨酸甲酯0.71g，5.5mmol)，室溫反應7h，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物矽膠柱粗分(石油醚乙酸乙酯=1:1)，得淺黃色固體1.23g(V)，收率60%。將上步產物0.5g溶於Me0H/H20(8mL，1/1)，0°C下加入LiOH.H20(150mg，2.52mmol)，自然升至室溫，TLC檢測反應，4.5h後反應結束，加入20mL水，以1N鹽酸調K1二2，以二氯甲烷萃取(15mLX3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑得淺黃色固體0.4g(IV)。實施例2-6參考實施例1的合成操作，以不同的VI和VII代替，得到不同的IV。VIVIIIV實施例22-((R)-1-Cbz-氨基-乙基)-惡唑-4-羧酸(R)-脯氨酸甲酯(R)-1-[2-((R)-1-Cbz-氨基-乙基)-惡唑-4-羰基]-吡咯烷-2-羧酸9tableseeoriginaldocumentpage10實施例7N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)_1_(2-氨甲基-惡唑_4_羰基)-吡咯烷-2_甲醯氨的製備formulaseeoriginaldocumentpage10將IV(實施例1的產物1.87g，5,1)和III(4-嗎啉+基-苯胺0.98g，5.5,1)溶於THF(20mL)，加入HOBt(0.92mg，6.8,1)，冰浴下加入DCC(1.06g，5.1,1)，自然升至室溫，反應20h，過濾，減壓濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷(30mL)，依次用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後減壓蒸去溶劑，殘餘物矽膠柱分離(石油醚乙酸乙酯=3:1)得無色粘稠液體1.4g(II)，收率70X。將上步產物0.5g溶於甲醇(15mL)，加入5%Pd/C145mg，常壓H2還原，3h後TLC檢查原料反應完全，過濾除去Pd/C，濾液減壓濃縮得類白色固體0.4g(1)，mpl48-15rC。實施例8-24參考實施例7的合成操作，以不同的IV和III代替，得到不同的I。tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13實施例25取實施例7的產物0.2克，加鹽酸(lmol/L)溶液適量，微熱使溶解，加等體積的無水乙醇，放置，充分結晶，收集得N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)_吡咯烷_2-甲醯氨鹽酸鹽。實施例26取實施例7的產物0.2克，加草酸(lmol/L)溶液適量，微熱使溶解，加等體積的無水乙醇，放置，充分結晶，收集得N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)_吡咯烷_2-甲醯氨草酸鹽。實施例27用量/片實施例7樣品100mg微晶纖維素100mg預膠化澱粉45mg聚乙烯吡咯烷酮3mg羧甲基澱粉鈉鹽5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg將活性成分、預膠化澱粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制溼顆粒，於50-6(TC乾燥，將羧甲基澱粉鈉鹽，硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然後加入到上述的顆粒中壓片。實施例28用量/粒實施例16樣品50mg微晶纖維素60mg預膠化澱粉45mg聚乙烯吡咯烷酮3mg硬脂酸鎂2mg滑石粉lmg將活性成分、預膠化澱粉和微晶纖維素過篩，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制軟材，過篩，制溼顆粒，於50-6(TC乾燥，將硬脂酸鎂和滑石粉預先過篩，然後加入到上述的顆粒中，裝膠囊，即得。實施例29用量/50ml實施例25樣品100mg擰檬酸100mgNaOH適量(調pH4.0-5.0)蒸餾水50ml在蒸餾水中，先加入蒸餾水和檸檬酸，攪拌溶解和後，再加入樣品，微熱使溶解，調pH值為4.0-5.0，加0.2克活性碳，室溫下攪拌20分鐘，過濾，濾液，中控測定溶液濃度，按每安瓶2毫升分裝，高溫滅菌30分鐘，即得注射液。實施例30(1)材料細胞株白血病HL-60細胞、胃癌SGC-7901細胞、乳腺癌MCF-7細胞、肺癌A-549細胞，均購自中國科學院上海細胞研究所。試劑MTT，Amresco分裝，批號04M0904;DMEM培養基，Gibco，批號1290007;小牛血清，蘭州民海生物，批號20080218;胰蛋白酶，Amresco分裝，批號016B0604;氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，天津金耀胺基酸有限公司，批號0512022。儀器超淨工作檯，蘇州淨化設備廠；C02培養箱，Thermo公司，型號HERACel1150;倒置顯微鏡，CarlZeiss公司，型號:Axiovert200;酶聯免疫檢測儀，TECAN公司，型號Sunrise;離心機，Kerdro公司，型號Heraeus。(2)方法細胞培養腫瘤細胞接種在含10%小牛血清，100IU/ml青黴素G鈉鹽及lOOug/ml硫酸鏈黴素的DMEM培養液中，置371\100%相對溼度、含5%C02的培養箱中，傳代3次後備用。MTT法測定取對數生長期的細胞，經0.25%胰蛋白酶消化後(懸浮細胞無須消化)，懸浮於含10%小牛血清的DMEM培養液中，用玻璃滴管輕輕吹打成單細胞懸液，顯微鏡下用血細胞記數板記數活細胞。96孔培養板每孔接種細胞懸液90(細胞濃度調整為68X104個/ml)，在37"、100%相對溼度、含5%0)2、95%空氣的培養箱培養24h後，每孔加10yl藥液(終濃度為20g/ml)。另外，每個濃度設陰性對照(等濃度DMSO)及空白本底(不加細胞)，各組均設6個復孔。再連續培養48h，然後每孔加入10iU5mg/ml的MTT溶液，繼續培養4h後，仔細吸去上清液(懸浮細胞，需要先離心，再吸去上清)。每孔加入100iilDMSO，置微量振蕩器震蕩以使結晶完全溶解，酶標儀492nm單波長比色，測定0D值。以下述方法計算細胞生長抑制率作為評價指標。抑制率(％)=[1-(實驗組OD均值-空白組OD均值)/(對照組OD均值-空白組OD均值)]X100%。(3)結果樣品(濃度20g/ml)對體外培養腫瘤細胞的抑制率(％)白血病HL-60細胞胃腺癌SGC-7901細胞~"肺癌A-549細胞~實施例7^51^實施例1236.232.535.1實施例1637.5339.435.5氟尿嘧啶44.5642.741.3(4)結論從上述體外試驗結果可以看出，本發明所述通式I化合物在20g/ml濃度時體外作用48h後對這3種人類癌細胞均具有一定的抑制作用。實施例31取Wistar大鼠，體重200220g，按體重隨機分組，每組6隻，雄性，灌胃給藥，每天1次，共3次，末次給藥後30min，大鼠腹腔注射3%戊巴比妥鈉35mg/kg麻醉，仰臥固定，切開頸部皮膚，分離左側頸動脈和右側頸外靜脈，與一旁路管連接，管中置一7cm長4號手15術絲線。手術結束後開放血流20min，然後取出絲線稱重，減去絲線重量，即為血栓溼重。計算出各實驗組的平均值及標準差，用t檢驗同生理鹽水組進行比較。樣品對血栓形成的影響tableseeoriginaldocumentpage16*:與模型組相比，p<0.05。結果表明，本發明所述通式I化合物具有明顯的抗血栓活性。權利要求具有通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽及其合成方法和用途其中，Y＝O、NH、S；R1為H、含C1-C4的直鏈或支鏈烷基；R2為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、-OR′、-SR′、-滷素、-CN、-NHCOR′、-N(R′)2、-NO2、-COOR′、CONR′等取代基，其中，R』為含H、C1-C5的直鏈或支鏈烷基；R3為其中，R4為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、C1-C5的直鏈或支鏈烷基相連的醯基、-CH2OH；R5為H或C1-C5直鏈或支鏈烷基、-OR′、-滷素、-CN。通式I的化合物中含有一個或兩個手性中心，可以產生兩個或四個光學異構體，本發明包含了任一光學異構體及其非對映異構體混合物。F200810154646XC0000011.tif,F200810154646XC0000012.tif,F200810154646XC0000013.tif2.權利要求1所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中優選，Y=0、NH、S;&為H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R2為H或C「Cs直鏈或支鏈烷基、-OR'、-SR'、-滷素、-CN、-NHCOR'、-N(R')2、_N02、-COOR'、C0NR'等取代基，其中，R'為含H、異丙基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、叔丁基；R3為'n—r4w^n,oV-R4O其中，R4為H或異丙基、甲基、乙基、正丙基、正/、R5，丁基、異丁基、叔丁基、異丙醯基、甲醯基、乙醯基、正丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、叔丁醯基、-CH20H;R5為H或C「C5直鏈或支鏈烷基、-OR'、-滷素、-CN。3.權利要求2所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，選自N_(4_嗎啉_4_基_苯基)_(R)_卜(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨木-4-基-苯基)-(R)-l-[2-((R)-l-氨基-乙基)-惡唑-4-羰基]-吡咯木-4-基-苯基)-(R)-l-[2-((S)-l-氨基-乙基)-惡唑-4-羰基]-吡咯木-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-噻唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨本-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-1H-咪唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯木-4-基-苯基)-(S)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4-(4-羥甲基-哌嗪-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4-(5-羥甲基-異惡唑-3-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4-(3-甲基-2，4-二酮-咪唑烷-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷_2-甲醯氨N-[4-(哌啶-1-基)-苯基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[3-甲基-4-(哌啶-1-基)-苯基]-00-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[3-氯-4-(哌啶-l-基)-苯基]-(R)-l-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[聯苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4'-氰基-聯苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4'-氯-聯苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-[4'-乙醯基-聯苯-4-基]-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨鹽酸鹽N-(4-嗎啉-4-基-苯基)-(R)-1-(2-氨甲基-惡唑-4-羰基)-吡咯烷-2-甲醯氨草酸鹽。4.合成權利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步驟氨基保護的氨甲基5元芳香雜環4-羧酸類化合物(VI)與脯氨酸甲酯在催化劑(DCC/HB0t或CDMT/NMM等)存在下反應得到化合物V。化合物V脫酯後形成酸(IV)，再與化合物III在催化劑(DCC/HBOt或C匿T/NMM等)存在下縮合得到化合物(II)，脫氨基保護後得到產物I。formulaseeoriginaldocumentpage4其中Ri、I^、R3的定義同上文所述。5.權利要求1-3所定義的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽在製備抗腫瘤和抗血栓藥物方面的應用。6.—種藥物組合物，含有權利要求1-3之一的通式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及適當的載體或賦形劑。7.權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服製劑、液體口服製劑或注射劑。8.根據權利要求7所述固體及液體口服製劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑製劑包括注射用水針、注射用凍乾粉針、大輸液、小輸液。全文摘要本發明涉及腫瘤和血栓相關的藥物領域，具體而言，本發明涉及一類含(氨甲基-五元芳香雜環-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物，其製備方法、藥物組合物，以及在製備抗腫瘤和抗血栓藥物方面的應用。其中，各基團定義如說明書所述。文檔編號C07D413/06GK101768155SQ20081015464公開日2010年7月7日申請日期2008年12月30日優先權日2008年12月30日發明者任曉文,劉巍,張士俊,張大同,徐為人,湯立達,王建武,王玉麗,譚初兵,趙桂龍申請人:天津藥物研究院