聚(adp核糖)聚合酶抑制劑的製作方法

2023-06-17 21:23:51

專利名稱：聚(adp核糖)聚合酶抑制劑的製作方法
專利說明聚(ADP核糖)聚合酶抑制劑 發明領域 本發明涉及聚(ADP核糖)聚合酶抑制劑、製備它們的方法以及使用它們治療患者的方法。
本
背景技術：
聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)對於促進DNA修復、控制RNA轉錄、介導細胞死亡和調節免疫反應是必不可少的。這種活性使PARP抑制劑成為若干疾病的靶標。PARP抑制劑已經表明可用於治療疾病例如缺血再灌注損傷，炎性疾病，逆轉錄病毒感染，缺血再灌注損傷，心肌梗死，中風和其他神經創傷，器官移植，眼、腎、腸和骨骼肌肉的再灌注，關節炎，痛風，炎性腸疾病，CNS炎症例如MS和變應性腦炎，膿毒症，膿毒性休克，出血性休克，肺纖維化，和葡萄膜炎，糖尿病和帕金森病，對乙醯氨基酚過量用藥後的肝毒性，由多柔比星和鉑類抗腫瘤藥造成的心和腎毒性，以及硫芥子氣造成的繼發性皮膚損傷。PARP抑制劑已被證明通過增加癌細胞的細胞死亡來增強輻射和化學治療功效、限制腫瘤的生長、減少轉移和延長荷瘤動物的生存時間。因此在治療領域裡需要PARP抑制劑。
發明概述 本發明的一個實施方案因此涉及抑制聚(ADP核糖)聚合酶的活性並且具有式I的化合物
或者其鹽，其中 X是鍵或CH2； A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷； A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯基R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R1是R2、R3、R4或R5； R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R3是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R5是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、Br或I； R6是R7、R8、R9或R10； R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R8是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R10是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I； R11是R12、R13、R14或R14A； R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R13是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14A是烷基、烯基或炔基； 其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13和R14代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R15是R16、R17、R18或R19； R16是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R17是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R19是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R20、C(O)OH、NH2、NHR20或N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、Br或I； R20是R21或R21A； R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基； R21A是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R22、C(O)OH、NH2、NHR22或N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、Br或I； R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R16、R17、R18、R21和R22代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R23是R24、R25、R26或R27； R24是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R25是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R27是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R28、C(O)OH、NH2、NHR28或N(R28)2、C(O)R28、C(O)NH2、C(O)NHR28、C(O)N(R28)2、NHC(O)R28、NR28C(O)R28、F、Cl、Br或I； R28是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或R29； R29是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R30、C(O)OH、NH2、NHR30或N(R30)2、C(O)R30、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、F、Cl、Br或I；和 R30是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
又一個實施方案包括含有式I化合物和賦形劑的藥物組合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中抑制PARP的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療癌症的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物
或者其鹽，其中 A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯； A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R1是R2、R3、R4或R5； R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R3是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R5是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6或N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、F、Cl、Br或I； R6是R7、R8、R9或R10； R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R8是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R10是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11或N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I； R11是R12、R13或R14； R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R13是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； 其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13或R14代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR10C(O)R20、NHSO2R20、NR20SO2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)N(R20)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R20是R21、R22、R23或R24； R21是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R22是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R23是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R24是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R25、C(O)OH、NH2、NHR25或N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、F、Cl、Br或I； R25是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或R26； R26是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R27、C(O)OH、NH2、NHR27或N(R27)2、C(O)R27、C(O)NH2、C(O)NHR27、C(O)N(R27)2、NHC(O)R27、NR17C(O)R27、F、Cl、Br或I； R27是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
又一個實施方案包括在哺乳動物中減小腫瘤體積的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式IA化合物
及其鹽，其中 A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯； A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR11C(O)R11、NHSO2R11、NR11SO2R11、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R1是R2、R3、R4或R5； R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R3是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R5是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6或N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、F、Cl、Br或I； R6是R7、R8、R9或R10。
R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R8是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R10是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11或N(R11)2、C(O)R11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I； R11是R12、R13或R14； R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R13是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； 其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13或R14代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R20、OR20、SR20、S(O)R20、SO2R20、NH2、NHR20、N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR10C(O)R20、NHSO2R20、NR20SO2R20、NHC(O)OR20、NR20C(O)OR20、SO2NH2、SO2NHR20、SO2N(R20)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR20、NHC(O)N(R20)2、NR20C(O)N(R20)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；、 其中R20是R21、R22、R23或R24； R21是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R22是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R23是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R24是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R25、C(O)OH、NH2、NHR25或N(R25)2、C(O)R25、C(O)NH2、C(O)NHR25、C(O)N(R25)2、NHC(O)R25、NR25C(O)R25、F、Cl、Br或I； R25是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或R26； R26是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R27、C(O)OH、NH2、NHR27或N(R27)2、C(O)R27、C(O)NH2、C(O)NHR27、C(O)N(R27)2、NHC(O)R27、NR17C(O)R27、F、Cl、Br或I；和 R27是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌或宮頸癌，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中增強細胞毒癌症治療功效的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中增強輻射治療功效的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療與心肌梗死、中風、神經創傷或器官移植有關的缺血再灌注損傷的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療眼、腎、腸或骨骼肌的再灌注的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療關節炎，痛風，炎性腸疾病，CNS炎症、多發性硬化、變應性腦炎、膿毒症、膿毒性休克、出血性休克、肺纖維化或葡萄膜炎的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療類風溼性關節炎或膿毒性休克的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療糖尿病或帕金森病的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療低血糖症的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療逆轉錄病毒感染的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療對乙醯氨基酚過量用藥後的肝毒性的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療源自多柔比星或鉑類抗腫瘤藥物的心臟或腎臟毒性的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括在哺乳動物中治療繼發性硫芥子毒氣的皮膚損傷的方法，該方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的式I化合物。
又一個實施方案包括以下化合物 7-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(((環己基甲基)氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((環丁基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((環戊基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((環丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(哌啶-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-(((環己基甲基)氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((異丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((苄基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((環丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((異丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-(((2-苯基乙基)氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((環丁基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-(嗎啉-4-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((環戊基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-(哌啶-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((苄基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(哌啶-1-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-((二甲基氨基)甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(((環己基甲基)氨基)甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(嗎啉-4-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 8-((二甲基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-((異丙基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-(((環己基甲基)氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-((苄基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-((環戊基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 3-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-[(二甲基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-[(環己基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-(哌啶-1-基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-[(異丙基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮， 7-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-環丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]甲基磺醯胺， 7-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-環丁基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]乙基磺醯胺， N-異丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]苯磺醯胺， N-環丁基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]乙醯胺， N-環丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]甲基磺醯胺， 8-(哌啶-1-基甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， 8-[(環己基氨基)甲基]-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮， N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]氨基乙酸甲酯， N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]甘氨酸， 4-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， N-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-{[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 4-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-({[4-(二甲基氨基)環己基]氨基}甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 4-氧代-N-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， N-[4-(二甲基氨基)環己基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 4-氧代-N-[3-(哌啶-1-基磺醯基)苯基]-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-((2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 4-氧代-N-(2-硫代嗎啉-4-基乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 4-氧代-N-(4-苯基丁基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， N-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 4-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺， 7-(哌啶-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 7-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮， 6-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮，及其可藥用鹽、前藥、酯、醯胺、及其前藥的鹽、酯的鹽和醯胺的鹽。
發明詳述 本文中化合物的可變部分是由標示符(具有數字和/或字母上標的大寫字母)代表的並且是可以具體化的。
應當理解，對於本文中的所有組合，保持適當的化合價，具有一個以上原子的一價部分是經由其左側末端連接。
還應當理解，可變部分的具體實施方案可以與具有相同標示符的另一具體實施方案相同或不同。
下面的反應方案和實施例的描述中使用的縮略詞是″DMF″代表N，N-二甲基甲醯胺，″DMSO″代表二甲基亞碸，″HATU″代表O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽，″TFA″代表三氟乙酸，″THF″代表四氫呋喃，且″Pd/C″代表鈀/碳。
本文所用術語″烯基″是指具有一個或一個以上碳-碳雙鍵的一價直鏈或支鏈烴部分，例如C2-烯基、C3-烯基、C4-烯基、C5-烯基、C6-烯基等。
本文所用術語″烷基″是指一價飽和直鏈或支鏈烴部分，例如C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷基、C6-烷基等。
本文所用術語″炔基″是指具有一個或一個以上碳-碳三鍵的一價直鏈或支鏈烴部分，例如C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基，C5-炔基、C6-炔基等。
本文所用術語″環烷″是指飽和環或雙環烴部分，例如C4-環烷、C5-環烷、C6-環烷、C7-環烷、C8-環烷、C9-環烷、C10-環烷、C11-環烷、C12-環烷等。
本文所用術語″環烷基″是指一價飽和環和雙環烴部分，例如C3-環烷基、C4-環烷基、C5-環烷基、C6-環烷基、C7-環烷基、C8-環烷基、C9-環烷基、C10-環烷基、C11-環烷基、C12-環烷基等。
本文所用術語″環烯″是指具有一個或一個以上碳-碳雙鍵的環和雙環烴部分，例如C5-環烯、C6-環烯、C7-環烯、C8-環烯、C9-環烯、C10-環烯、C11-環烯、C12-環烯等。
本文所用術語″環烯基″是指具有一個或一個以上碳-碳雙鍵的一價環烴部分，例如C4-環烯基、C5-環烯基、C6-環烯基、C7-環烯基、C5-環烯基、C9-環烯基、C10-環烯基、C11-環烯基、C12-環烯基等。
本文所用術語″雜芳烴″是指呋喃、咪唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、1，3，4-噻二唑、噻吩、三嗪和1，2，3-三唑。
本文所用術語″雜芳基″是指呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。
本文所用術語″雜環烷″是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個未被替代的或者被N替代的CH部分的環烷，並且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或者被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個被N替代的CH部分的環烷。
本文所用術語″雜環烯″是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個未被替代的或者被N替代的CH部分的環烯，並且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或者被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個被N替代的CH部分的環烯。
本文所用術語″雜環烷基″是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個未被替代的或者被N替代的CH部分的環烷基，並且還指具有一個或兩個或三個未被替代的或者被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個被N替代的CH部分的環烷基。
本文所用術語″雜環烯基″是指具有一個或兩個或三個被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個未被替代的或者被N替代的CH部分的環烯基，並且還意指具有一個或兩個或三個未被替代的或者被獨立選擇的O、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一個或兩個被N替代的CH部分的環烯基。
本文術語″環部分″是指苯、環烷、環烷基、環烯、環烯基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷、雜環烷基、雜環烯、雜環烯基和苯基。
本發明化合物可含有R或S構型的不對稱取代的碳原子，其中術語″R″和″S″定義於Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10。具有等量R和S構型的不對稱取代的碳原子的化合物在這些原子上是外消旋的。其中一種構型相對於另一種構型是過量的原子被指定為其構型過量數，優選過量約85％-90％，更優選過量約95％-99％，還更優選過量大於約99％。因此，本發明包括外消旋混合物，相對和絕對非對映體及其化合物。
本發明化合物還可以包含Z或E構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中術語「Z」代表較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的同一側，術語「E」代表較大的兩個取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的相反兩側。本發明化合物還可以作為「Z」和「E」異構體的混合物存在。
含有NH、C(O)H、C(O)OH、C(O)NH2、OH或SH部分的本發明化合物可具有與其連接的前藥形成部分。前藥形成部分是通過代謝過程被去掉的，並在體內釋放具有游離NH、C(O)H、C(O)OH、C(O)NH2、OH或SH的化合物。前藥可用來調節諸如溶解度和/或疏水性、在胃腸道中的吸收、生物利用度、組織穿透和清除率之類的化合物的藥代動力學特性。
通過體外或體內代謝過程產生的式I化合物的代謝物也可以具有治療由失調或過度表達的聚(ADP核糖)聚合酶引起或加重的疾病的效用。
式I化合物的某些前體化合物也可以在體外或體內被代謝形成式I化合物，並因此也可以具有治療由失調或過度表達的聚(ADP核糖)聚合酶引起或加重的疾病的效用。
式I化合物可以酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子的形式存在。式I化合物的鹽是在其分離過程中或者在其純化後製備的。酸加成鹽是得自式I化合物與酸反應的鹽。因此，包括式I化合物的乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、甘油磷酸鹽、穀氨酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸酯、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽和十一酸鹽在內的鹽被包括在本發明內。化合物的鹼加成鹽是由式I化合物與陽離子例如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應而得到的鹽。
式I化合物可以例如經頰、眼、口、滲透、腸胃外(肌肉內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、直腸、局部、經皮和陰道給藥。
式I化合物的治療有效量取決於治療的接受者、被治療的疾病及其嚴重度、包含式I化合物的組合物、給藥時間、給藥途徑、治療的持續時間、效力、清除率和是否合併施用別的藥物。用來製備每日以單次劑量或分次劑量給藥於患者的組合物的式I化合物的量為約0.001-約200mg/kg體重。單次劑量組合物含有這些量或其約量的組合。
式I化合物可以與或不與賦形劑一起施用。賦形劑包括，例如，包囊劑(encapsulators)和添加劑例如吸收促進劑、抗氧化劑、結合劑、緩衝劑、包衣劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、填充劑、填料、矯味劑、溼潤劑、潤滑劑、香味劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、溼潤劑及其混合物。
可以用放射性同位素例如碳(即13C)、氫(即3H)、氮(即15N)、磷(即32P)、硫(即35S)、碘(即125I)等將式I化合物放射性標記。通過將具有式I的化合物與放射性衍生化劑反應，或者通過將放射標記的中間體引入其合成，可以將放射性同位素引入到具有式I的化合物內。放射性標記的式I化合物可用於預後和診斷應用並且用於體內和體外成像。
式I化合物可以用在以下裝置中，所述裝置例如，但不限於，動-靜脈移植物、膽管支架、旁路移植物、導管、中樞神經系統分流器(shunts)、冠狀動脈支架、藥物遞送氣囊、外周(peripheral)支架和輸尿管(ureteural)支架，每個裝置可以用於區域例如，但不限於，用於將式(I)化合物輸入到身體中的選擇的組織和器官的血管系統。式I化合物的功效的一種度量是與裝置有關的血栓塊以及與之相關的併發症的減少或消除。
式I化合物可用作提高放射治療功效的放射增敏劑。放射治療的實例包括，但不限於，外射束放射治療(external beam radiotherapy)、遠距放射治療、近距放射治療(brachtherapy)以及密封和不密封源放射治療。
用於製備口服給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括，例如，瓊脂、藻酸、氫氧化鋁、苄醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甘油二酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羥基丙基甲基纖維素、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、甘露醇、單甘油酸酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、林格溶液、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨醇鈉、大豆油、硬脂酸、硬脂基富馬酸、蔗糖、表面活性劑、滑石粉、西黃蓍膠、四氫糠醇、甘油三酯、水及其混合物。用於製備眼或口腔給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用於製備滲透給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括，例如，氯氟烴、乙醇、水及其混合物。用於製備腸胃外給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括，例如，1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格溶液、紅花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等滲氯化鈉溶液、水及其混合物。用於製備直腸或陰道給藥的包含式I化合物的組合物的賦形劑包括，例如，可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物。
式I化合物還預計與以下藥物聯用烷化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝藥物、抗有絲分裂藥物、抗增生藥物、aurora激酶抑制劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、生物反應修正劑、依賴細胞周期蛋白的激酶抑制劑、細胞周期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫藥物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、激酶抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mammalian target of rapomycin)抑制劑、絲裂原激活的細胞外信號調節的蛋白激酶抑制劑、非甾體抗炎藥(NSAID′s)、鉑化療劑、polo-樣激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪氨酸激酶抑制劑、類視黃醇/deltoids植物生物鹼、拓撲異構酶抑制劑等。
烷化劑包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯達莫斯汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine(TM)(VNP 4010 1M)、環磷醯胺、decarbazine、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷醯胺、異環磷醯胺、KW-2170、環己亞硝脲(CCNU)、馬磷醯胺、美法侖、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奧舒凡、曲磷胺等。
血管生成抑制劑包括內皮特異受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑、上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白類似物血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等。
Aurora激酶抑制劑包括AZD-1152、MLN-8054、VX-680等。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括

(BMS-354825)、

(伊馬替尼)等。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib(CYC-202，R-roscovitine)、ZK-304709等。
COX-2抑制劑包括ABT-963、

(艾託考昔)、

(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREXTM(塞來考昔)、COX-189(lumiracoxib)、CT-3、

(deracoxib)、JTE-522、4-甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺醯苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾託考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、

(羅非考昔)等。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、

(西妥昔單抗)、HR3、IgA抗體、

(吉非替尼)、

(厄洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、

(拉帕替尼)等。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(canertinib)、

(曲妥珠單抗)、

(拉帕替尼)、OMNIT

(2C4，petuzumab)、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能性雙特異性抗體、mABAR-209、mAB 2B-1等。
組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括酯肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、N-辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素、IPI-504、KOS-953、


NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤亮菌素、SNX-2112、STA-9090VER49009等。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162PD-325901、PD-98059等。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司、RAD-001、雷帕黴素、特癌適(temsirolimus)等。
非甾體抗炎藥包括

(雙水楊酯)、

(diflunisal)、

(布洛芬)、

(酮洛芬)、

(萘丁美酮)、

(吡羅昔康)ibuprofin乳膏、

和

(萘普生)、

(扶他林)、

(吲哚美辛)、

(舒林酸)、

(託美丁)、

(依託度酸)、

(酮洛酸)、

(奧沙普秦)等。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596等。
鉑化療劑包括順鉑、ELOXATIN(奧沙利鉑)依他鉑、洛鉑、奈達鉑、PARAPLATIN(卡鉑)、沙鉑等。
Polo-樣激酶抑制劑包括BI-2536等。
凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-I等。
VEGFR抑制劑包括

(貝伐單抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM、axitinib(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、Macugen(pegaptamib)、

(sorafenib，BAY43-9006)、pazopanib(GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、

(sunitinib，SU-11248)、VEGF trap、vatalanib、ZACTIMATM(vandetanib，ZD-6474)等。
抗代謝物包括

(premetrexed disodium，LY231514，MTA)、5-阿扎胞苷、

(卡培他濱)、卡莫氟、

(克拉屈濱)、克羅拉濱、阿糖胞苷、阿糖胞苷ocfosfate、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他濱、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥氨酸、EICAR、依諾他濱、ethnylcytidine、氟達拉濱、羥基脲、5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨使用或與下列藥物聯用甲醯四氫葉酸、

(吉西他濱)、羥基脲、

(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、麥考酚酸、奈拉濱、諾拉曲特、ocfosate、pelitrexol、噴司他汀、雷替曲塞、利巴韋林、triapine、三甲曲沙、S-1、tiazofurin、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、更生黴素D、氨柔比星、annamycin、阿黴素、

(博來黴素)、正定黴素、


或

(多柔比星)、依沙盧星、epirbucin、glarbuicin、

(伊達比星)、絲裂黴素C、萘莫柔比星、新制癌菌素、培洛黴素、吡柔比星、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、stimalamer、鏈佐星、

(戊柔比星)、淨司他汀等。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-氨基喜樹鹼、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、belotecan、BN-80915、

(鹽酸伊立替康)、喜樹鹼、

(dexrazoxine)、diflomotecan、edotecarin、

或

(表柔比星)、依託泊苷、依沙替康、10-羥基喜樹鹼、gimatecan、勒託替康、米託蒽醌、orathecin、吡柔比星、pixantrone、盧比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、拓撲替康等。
抗體包括

(貝伐單抗)、CD40-特異抗體、chTNT-1/B、denosumab、

(西妥昔單抗)、

(zanolimumab)、IGFlR-特異抗體、林妥珠單抗、

(依決洛單抗)、

(WX G250)、

(利妥昔單抗)、ticilimumab、區妥單抗(trastuzimab)等。
激素治療劑包括

(阿那曲唑)、

(依西美坦)、阿佐昔芬、

(比卡魯胺)、

(西曲瑞克cetrorelix)、degarelix、德舍瑞林、

(曲洛司坦)、地塞米松、

(氟他胺)、

(雷洛昔芬)、法倔唑、

(託瑞米芬)，

(氟維司群)、

(來曲唑)、福美司坦、糖皮質激素、

或

(度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、

(megesterol)、

(米非司酮)、NILANDRONTM(尼魯米特)、

(檸檬酸他莫昔芬)、PLENAXISTM(阿巴瑞克)、predisone、

(非那雄胺)、rilostane、

(布舍瑞林)、

(促黃體激素釋放激素(LHRH))、vantas、

(曲洛司坦或modrastane)、

(fosrelin，戈舍瑞林)等。
Deltoids和類視黃醇包括西奧骨化醇(EB1089，CB1093)、來沙骨化醇(KH 1060)、芬維A胺、

(aliretinoin)、

(liposomal tretinoin)、

(貝沙羅汀)、LGD-1550等。
植物鹼包括但不限於長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱等。
蛋白酶體抑制劑包括

(bortezomib)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫藥物的實例包括幹擾素和其他免疫增強劑。幹擾素包括幹擾素α、幹擾素α-2a、幹擾素α-2b、幹擾素β、幹擾素γ-1a、

(幹擾素γ-1b)或幹擾素γ-n1、它們的組合等。其他藥物包括ALF

(幹擾素α)、BAM-002、

(他索納明)、

(託西莫單抗)、

(阿倫單抗)、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、decarbazine、地尼白介素、依帕珠單抗、

(米格司亭)、香菇多糖、白血球α幹擾素、咪喹莫特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗、莫拉司亭、MYLOTARGTM(吉妥珠單抗奧唑米星)、

(菲格司亭)、OncoVAC-CL、

(oregovomab)、pemtumomab(Y-muHMFG1)、

(sipuleucel-T)、sargaramostim、西佐喃、替西白介素、

(BCGLive(Intravesical))、烏苯美司、

(得自牛膽汁的生物反應調節劑)、Z-100、WF-10、

(阿地白介素)、

(胸腺法新)、

(達珠單抗)、

(90Y-替伊莫單抗)等 生物反應調節劑是調節活體的防衛機制或生物反應例如組織細胞的生存、生長或分化，引導它們具有抗腫瘤活性的藥物，包括雲芝多糖、香菇多糖、西佐喃、沙培林PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司等。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、

(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟脲苷、

(吉西他濱)、

(ratitrexed)、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷troxacitabine)等。
嘌呤類似物包括

(硫鳥嘌呤)和

(巰嘌呤)。
抗有絲分裂藥物包括batabulin、埃博黴素D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、依沙匹隆(BMS247550)、紫杉醇、

(多西他賽)、PNU100940(109881)、patupilone、XRP-9881、長春氟寧、ZK-EPO等。
本發明化合物還可以用作提高放射治療的功效的放射增敏劑。放射治療的實例包括但不限於外射束放射治療、遠距放射治療、近距放射治療和密封或非密封源放射治療。
另外，式I化合物可以與其他化療藥物例如下列藥物合用ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、

(Ad5CMV-p53)、

或

(洛伐他汀)、

(poly Ipoly C12U，一種合成RNA)、APTOSYNTM(依昔舒林)、

(帕米磷酸)、arglabin、L-左旋天冬醯胺酶、阿他美坦(1-甲基-3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、

(tazarotne)、AVE-8062、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質素(cachectin)或惡病質(cachexin)(腫瘤壞死因子)、canvaxin(疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、

(西莫白介素)、

(二鹽酸組胺)、CERVARIXTM(人乳頭狀瘤病毒疫苗)、

(C

(環磷醯胺)；H

(羥基多柔比星)；O長春新鹼(

)；P強的松)、CyPatTM、combrestatin A4P、DAB(389)EGF或TransMID-107R(TM)(白喉毒素)、達卡巴嗪、更生黴素、5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON(TM)(乳酸角鯊胺)、

(T4N5脂質體洗劑)、discodermolide、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、enzastaurin、EPO906、

(四價人乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、胃和直腸結腸癌疫苗(gastrimmune)、genasense、GMK(神經節苷脂綴合疫苗)、

(前列腺癌疫苗)、滷夫酮、histerelin、羥基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox)、IL-13-假單胞菌外毒素、幹擾素-α、幹擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(mifamurtide)、lonafamib、5，10-亞甲基四氫葉酸鹽、米替福新(十六烷基膽鹼磷酸)、

(AE-941)、

(三甲曲沙葡糖醛酯)、

(噴司他汀)、

(一種核糖核酸酶)、

(黑素瘤疫苗治療)、OncoVAX(IL-2疫苗)、ORATHECINTM(盧比替康)、

(抗體類細胞藥物)、

MAb(鼠單克隆抗體)、紫杉醇、PANDIMEXTM(得自人參的糖苷配基皂苷(aglycone saponins)包含20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT))、帕尼單抗、

-VF(研究性癌症疫苗)、培門冬酶、PEG幹擾素A、phenoxodiol、丙卡巴肼、rebimastat、

(catumaxomab)、

(來那度胺)、RSR13(efaproxiral)、

LA(蘭瑞肽)、

(阿維A)、星孢素(鏈菌素星孢素)、talabostat(PT100)、

(貝沙羅汀)、

(DHA-紫杉醇)、TELCYTATM(TLK286)、temilifene、

(替莫唑胺)、tesmilifene、沙利度胺、

(STn-KLH)、胸苷酸合成酶抑制藥(thymitaq)(2-氨基-3，4-二氫-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFeradeTM(adenovector含有腫瘤壞死因子-α的基因的DNA載體)、

或

(波生坦)、維甲酸(Retin-A)、粉防己鹼、

(三氧化二砷)、

ukrain(得自白屈菜(the greatercelandine)植物的生物鹼衍生物)、vitaxin(抗-alphavbeta3抗體)、

(模特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦)、XYOTAXTM(紫杉醇poliglumex)、YONDELISTM(trabectedin)、ZD-6126、

(右雷佐生)、擇泰(唑來膦酸)、佐柔比星等。
可以預料式I化合物還抑制源自兒科癌或腫瘤的細胞的生長，所述癌或腫瘤包括胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性成淋巴細胞白血病、兒科急性髓細胞性白血病、兒科小泡狀橫紋肌肉瘤、兒科退行發育室管膜瘤、兒科退行發育大細胞淋巴瘤、兒科退行發育性成神經管細胞瘤、兒科中樞神經系統非典型畸胎/杆狀瘤、兒科biphenotypic急性白血病、兒科伯基特淋巴瘤、腫瘤的尤因家族的兒科癌(pediatric cancers ofEwing′s family of tumors)例如原始神經外胚層瘤、兒科瀰漫性退行發育維爾姆斯腫瘤、兒科良好組織學維爾姆斯腫瘤(pediatric favorablehistology Wilm′s tumor)、兒科成膠質細胞瘤、兒科成神經管細胞瘤、兒科成神經細胞瘤、兒科成神經細胞瘤派生的髓細胞組織增生、兒科前B細胞癌(例如白血病)、兒科psteosarcoma、兒科杆狀腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤、和兒科T細胞癌例如淋巴瘤以及皮膚癌症等(commonly-owned United States Application Ser No.10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；和自體免疫病症包括獲得性免疫缺乏病症候群、自身免疫淋巴組織增生症候群、溶血性貧血、炎性疾病、血小板減少症等(Current Allergy and Asthma Reports 2003，3378-384；Br.J.Haematol.2000 Sep；110(3)584-90；Blood 2000 Feb15；95(4)1283-92；和New England Journal of Medicine 2004 Sep；351(14)1409-1418)。
PARP的抑制 煙醯胺[2，5′，8-3H]腺嘌呤二核苷酸和鏈黴生物素蛋白SPA微珠購自Amersham Biosiences(Buckinghamshire，U.K.)。重組人聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)，由大腸桿菌純化，和6-生物素-17-NAD+購自Trevigen(Gaithersburg，MD)。NAD+、組蛋白、氨基苯甲醯胺、3-氨基苯甲醯胺和小牛胸腺DNA(dcDNA)購自Sigma(St.Louis，MO)。含MCAT序列的莖-環寡核苷酸得自Qiagen(Valencia，CA)。將該低聚物溶在含10mM Tris HCl pH 7.5、1mM EDTA和50mM NaCl的退火緩衝液中至1mM，在95℃溫育5分鐘，隨後在45℃退火45分鐘。組蛋白H1(95％電泳純)購自Roche(Indianapolis，IN)。生物素化的組蛋白H1通過用得自Pierce(Rockford，IL)的磺基-NHS-LC-生物素處理該蛋白質得到。該生物素化反應的進行方式是在4℃和溫和的渦動下用1分鐘向100μM的組蛋白H1在磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.5)中緩慢和間歇地加入3當量的10mM磺基-NHS-LC-生物素，然後4℃溫育1小時。鏈黴抗生物素蛋白塗覆的(FLASHPLATE

)微量板購自Perkin Elmer(Waltham，MA)。
PARP1測定在含有50mM Tris pH 8.0，1mM DTT，4mM MgCl2的PARP測定緩衝液中進行。PARP反應液中含1.5μM[3H]-NAD+(1.6uCi/mmol)，200nM生物素化的組蛋白H1，200nM s1DNA和1nMPARP酶。利用基於SPA微珠的檢測的自反應在白色96孔板中於100μl的體積內進行。向含PARP和DNA的50μl 2X酶混合物中加入50μl的2X NAD+底物混合物以引發反應。加入150μl的1.5mM苯甲醯胺(超過其IC50約1000倍)使這些反應終止。把170μL停止反應的混合物轉移至鏈黴抗生素蛋白FLASHPLATE

中，溫育1小時，並用得自Perkin Elmer(Waltham，MA)的

微量板閃爍計數器計數。本發明例示化合物的EC50列在表1中。
細胞PARP測定 C41細胞在96孔板中用本發明化合物處理30分鐘。然後通過用1mM H2O2損傷DNA 10分鐘來激活PARP。然後將細胞用冰冷的PB S洗滌一次並用預冷卻的甲醇∶丙酮(7∶3)於-20℃固定10分鐘。經空氣乾燥後，在室溫下將板用PBS重新水化，並用5％無脂奶粉在

(Sigma，St.Louis，MO)中的溶液(0.05％)(封閉液)封閉30分鐘。將細胞與抗PAR抗體10H(1∶50)在37℃於封閉溶液中溫育60分鐘，隨後用

洗5次，與山羊抗鼠異硫氰酸螢光素5(6)偶合的抗體(1∶50)和1μg/ml 4』，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)在封閉溶液中於37℃溫育60分鐘。用PBS-Tween

洗5次後，用FMAX FLUORESCENCE MICROPLATE

(MolecularDevices，Sunnyvalle，CA)進行分析，設定在螢光素5(6)-異硫氰酸(FITC)的激發波長490nm和發射波長528nm，或激發波長355nm和發射波長460nm(DAPI)。PARP活性(FITC信號)用細胞數目(DAPI)歸一化。
細胞分析測量了細胞內由PARP造成的聚ADP核糖的形成，並證實了本發明化合物透入細胞膜，在完整細胞中抑制PARP。Ki數據(nM)是由在不同底物濃度的抑制曲線確定的並列於表1中。
表1 代表性式I化合物對PARP的抑制 作為PARP抑制劑，本發明化合物有許多治療應用，涉及缺血性再灌注損傷、炎性疾病、變性疾病，防止細胞毒性化合物的有害作用，以及增強細胞毒性癌症治療的效力。特別是，本發明化合物通過增加癌細胞的細胞凋亡，限制腫瘤生長，減少轉移和延長攜帶腫瘤的哺乳動物的存活期，增強了放療和化療的效力。式I化合物能夠治療白血病、結腸癌、成膠質細胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌和宮頸癌。
其它的治療應用包括逆轉錄病毒感染，關節炎，痛風，炎性腸疾病，CNS炎症，多發性硬化症，變應性腦炎，膿毒症，膿毒性休克，出血性休克，肺纖維化，葡萄膜炎，糖尿病，帕金森病，心肌梗死，中風，其它神經創傷，器官移植，眼再灌注，腎再灌注，腸再灌注，骨骼肌再灌注，超劑量對乙醯氨基酚引起的肝中毒，阿黴素和鉑基抗腫瘤藥引起的心臟和腎中毒，以及硫芥造成的繼發性皮膚損傷(G.Chen et al.Cancer Chemo.Pharmacol.22(1988)，303；C.Thiemermannet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94(1997)，679-683D.Weltin et al.Int.J.Immunopharmacol.17(1995)，265-271；H.

et al.Inflammation20(1996)，203-215；W.Ehrlich et al.Rheumatol.Int.15(1995)，171-172；C.Szabo et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)，3867-3872；S.Cuzzocrea et al.Eur.J.Pharmacol.342(1998)，67-76；V.Burkhart et al.，Nature Medicine(1999)，5314-19)。
式I化合物 1.在式(I)的一個實施方案中
X是鍵或CH2； A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷； A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； R1是R2、R3、R4或R5； R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R3是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R5是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、Br或I； R6是R7、R8、R9或R10； R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R8是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R10是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I； R11是R12、R13、R14或R14A； R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R13是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的； R14A是烷基、烯基或炔基； 其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13和R14代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R15是R16、R17、R18或R19； R16是未稠合的或者與苯稠合的苯基； R17是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R19是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R20、C(O)OH、NH2、NHR20或N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、Br或I； R20是R21或R21A； R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基； R21A是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R22、C(O)OH、NH2、NHR22或N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、Br或I； R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基； 其中由R16、R17、R18、R21和R22代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH、(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I； 其中R23是R24、R25、R26或R27； R24是未稠合的或與苯稠合的苯基； R25是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基； R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的； R27是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R28、C(O)OH、NH2、NHR28或N(R28)2、C(O)R28、C(O)NH2、C(O)NHR28、C(O)N(R28)2、NHC(O)R28、NR28C(O)R28、F、Cl、Br或I； R28是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或R29； R29是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R30、C(O)OH、NH2、NHR30或N(R30)2、C(O)R30、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、F、Cl、Br或I、和 R30是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。

2.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵，並且其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

3.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IB)中一樣是CH2，並且其中A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。
4.在式(I)的另一實施方案中，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1；並且其中X、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

5.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1；並且其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

6.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IB)中一樣是CH2，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1；並且其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。
7.在式(I)的另一實施方案中，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；並且其中X、A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

8.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；並且其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

9.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IB)中一樣是CH2，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；並且其中A1、A2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。
10.在式(I)的另一實施方案中，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中X、A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

11.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

12.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2；如同在式(IB)中一樣；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。
13.在式(I)的另一實施方案中，A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中X、A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

14.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

15.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IB)中一樣是CH2；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中A1、A2、R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。
16.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵或CH2；A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中由R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

17.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IA)中一樣是鍵；A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中由R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

18.在式(I)的另一實施方案中，X如同在式(IB)中一樣是CH2；A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中由R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

19.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且和A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯，並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(II)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

20.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4與同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯，並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(II)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

21.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(II)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

22.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(II)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

23.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A 1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(II)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

24.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(II)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中由R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

25.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(III)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

26.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(III)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

27.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(III)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

28.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(III)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

29.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(III)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

30.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(III)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

31.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(IV)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

32.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(IV)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

33.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IV)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

34.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IV)中一樣；並且R1是R2、R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

35.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R 1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IV)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

36.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IV)中一樣；並且R1是R2、R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中由R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

37.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(V)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

38.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(V)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

39.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(V)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

40.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(V)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

41.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(V)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

42.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(V)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

43.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(VI)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

44.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(VI)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

45.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VI)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

46.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基，環烯基，雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24苯基；R25雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

47.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

48.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

49.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(VII)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

50.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(VII)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

51.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VII)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

52.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

53.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

54.在式(I)的另一實施方案中，X是鍵，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

55.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(VIII)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

56.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(VIII)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

57.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VIII)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

58.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VIII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

59.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VIII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

60.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(VIII)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

61.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(IX)一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

62.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(IX)一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

63.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IX)一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

64.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IX)一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

65.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IX)一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

66.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是咪唑；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(IX)一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

67.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(X)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

68.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(X)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

69.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(X)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

70.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(X)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

71.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(X)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所定義。

72.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是哌啶；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(X)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。

73.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I，如同在式(XI)中一樣；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

74.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1，如同在式(XI)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

75.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(XI)中一樣；並且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

76.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(XI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R7是苯基；R8是雜芳烴； R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R12是苯基；R13是雜芳烴；R14是環烷基，環烯基，雜環烷基或雜環烯基；R16是苯基；R17是雜芳基；R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；R24是苯基；R25是雜芳基；並且R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

77.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(XI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基，或雜環烷基；R12是苯基；R14是環烷基，或雜環烷基；R18是雜環烷基；R28是苯基；並且其中R5、R6、R10、R11、R15、R19、R20、R23、R27、R28、R29和R30如同式(I)中所描述。

78.在式(I)的另一實施方案中，X是CH2，並且A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯烷；A3和A4同與其連接的原子一起是被R1A和R1B取代的苯；並且R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2，如同在式(XI)中一樣；並且R1是R2、R3、R4或R5；R2是苯基；R3是雜芳烴；R4是環烷基或雜環烷基；R5是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；R6是R7、R8、R9或R10；R7是苯基；R8是雜芳烴；R9是環烷基或雜環烷基；R10是未被取代的或者被一個或兩個獨立地選自以下基團取代的烷基R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；R11是R12、R14或R14A；R12是苯基；R14是環烷基或雜環烷基；R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；其中R15是R18或R19；R18是雜環烷基；R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；其中R23是R27；R27是烷基，每個烷基被R28取代；並且R28是苯基。
反應方案 本文中使用的原始材料是市場上有售的，或者是可以通過本領域普通技術人員眾所周知的常規方法來製備的。本發明化合物可以使用下面詳述的一般合成方法和實驗步驟來製備。提供的通用合成方案用於例證說明的目的而不是限制。
反應方案1
如反應方案1中所示，使用本領域技術人員已知和文獻中廣泛採用的醯胺鍵形成條件，可以將式(1)的氟-硝基苯甲酸轉化為式(2)的Weinreb醯胺。使用鹼(例如但不限於碳酸銫)，將式(2)化合物與1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3)反應可以獲得式(4)化合物。該反應通常於室溫或升溫下在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。通過在鈀催化的氫化條件下將式(4)化合物的硝基還原為胺，然後加熱，可以把式(4)化合物轉化為式(5)化合物。典型的氫化條件包括在溶劑(例如但不限於甲醇)中使用催化劑(例如但不限於鈀/碳)和氫氣。還原式(5)的Weinreb醯胺將產生相應的式(6)的醛。該反應通常在低於室溫使用還原劑(例如但不限於氫化鋁鋰)在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。通過使式(6)化合物與式(7)胺(其中每個R6是H或者如式(I)中所述或者其中NH(R6)2是式R9的雜環胺)反應可製備式(8)化合物。典型的反應條件包括加入還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉)和乙酸。該反應於室溫以上溫度在溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷等中進行。
反應方案2
使式(9)的氟-硝基苯甲酸酯(其可以如實施例21A中的描述那樣來製備)與咪唑-2-甲酸乙酯(10)和鹼(例如但不限於碳酸銫)反應，可以獲得式(11)化合物。該反應通常於室溫或升溫在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。通過在鈀催化的氫化條件下將式(11)化合物的硝基還原為相應的胺，然後加熱，可以把式(11)化合物轉化為式(12)化合物。典型的氫化條件包括在溶劑(例如但不限於甲醇)中使用催化劑(例如但不限於鈀/碳)和氫氣。使用還原劑(例如但不限於氫化鋁鋰)，可以實現式(12)的酯還原為相應的式(13)的醇。該反應通常在低於室溫的溫度下在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。通過於室溫在溶劑(例如但不限於二噁烷)中用三溴化磷處理，可以將式(13)的醇轉化為式(14)的溴化物。於室溫使(14)與式(7)的伯胺或仲胺(其中每個R6是H或者如式(I)中所描述)，可獲得式(15)苄胺。另外，可以使用雜環胺(R9)替代N(R6)2。該反應通常在溶劑(例如但不限於乙腈)中進行。
反應方案3
如反應方案3中所示，用1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3)處理式(16)的氟氰基苯甲醛縮醛(其可以如實施例26A中所描述那樣來製備)，可以獲得式(17)偶聯化合物。該反應通常需要鹼(例如但不限於碳酸銫)，並且於室溫或升溫下在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。在標準的拉尼鎳還原條件下將式(17)化合物上的氰基還原為苄胺，還將產生環合併獲得式(18)的內醯胺。用酸(例如但不限於鹽酸)處理式(18)化合物將獲得式(19)的醛。該反應通常於室溫在含水溶劑(例如但不限於THF、二噁烷等)中進行。式(20)化合物可以通過使式(19)化合物與式(7)的胺(其中每個R6是H或者如式(I)中所描述或者其中N(R6)2是式R9的雜環胺)反應來製備。典型的反應條件包括加入還原劑(例如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉和乙酸。該反應可以於室溫或以上溫度在溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷等中進行。
反應方案4
可以使式(9)的氟-硝基苯甲酸酯與1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3)和鹼(例如但不限於碳酸銫)反應，產生式(21)偶聯化合物。該反應通常在升溫下在溶劑(例如但不限於DMF、THF等)中進行。在標準的拉尼鎳還原條件下將式(21)化合物上的硝基還原為苄胺，也將導致環合併產生式(22)的內醯胺。用氫氧化鋰水溶液將式(22)的酯皂化，可以獲得式(23)的酸。該反應可以在溶劑例如THF、甲醇或其組合中進行。在本領域技術人員已知和文獻中廣泛使用的標準肽鍵形成條件下，將式(23)的酸與式(7)的伯胺或仲胺(其中R1是H或者如式(I)中所描述或者其中N(R1)2是式R4的雜環胺)偶聯，可以獲得式(24)的醯胺。或者，使式(25)的氟-硝基-溴苯與1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3)和鹼(例如但不限於碳酸銫)反應，來產生式(26)偶聯化合物。在甲醇存在下使用鈀催化的羰基化條件，可以將式(26)化合物轉化為式(22)化合物，所述轉化導致硝基的還原和環合，獲得式(22)的內醯胺。該反應通常在升溫下進行。除了甲醇和一氧化碳外，通常還使用鹼(例如但不限於三乙胺)和催化劑(例如但不限於二氯[1，1′-二茂鐵基二(二苯基-膦)]鈀(II)二氯甲烷。
反應方案5
使式(9)的氟-硝基苯甲酸酯與式(27)的環胺(其中n是0或1)和鹼(例如但不限於碳酸銫)反應來獲得式(28)偶聯化合物。該反應通常在升溫下在溶劑(例如但不限於DMF)中進行。通過在鈀催化的氫化條件下將(28)的硝基還原為胺然後加熱，可以把式(28)化合物轉為式(29)化合物。典型的氫化條件包括在溶劑(例如但不限於甲醇中)使用催化劑(例如但不限於鈀/碳)和氫氣。在溶劑(例如但不限於THF)中使用還原劑(例如但不限於氫化鋁鋰)，可以將式(29)的酯還原為相應的式(30)醇。該反應通常在低於室溫的溫度下進行，然後用鹽酸處理。使用本領域技術人員已知且在文獻中廣泛使用的標準Mitsunobu反應條件，可以將式(30)化合物轉化為式(31)化合物，其中R6是H或者如式(I)中所述或者其中N(R6)2是式R9的雜環胺。
以下提供的實施例相信是本發明的步驟和概念方面最有用且容易理解的描述。例示化合物是用ACD/ChemSketch Version 5.06(05June 2001，Advanced Chemistry Development Inc.，Toronto、Ontario)命名的。中間體是用IUPAC標準命名的。
實施例1 7-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 實施例1A 向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.54g)在30mL二氯甲烷中的溶液內加入3mL草醯氯(34.4mmol)，然後加入0.1mL DMF。該反應於室溫攪拌過夜。濃縮後，把濃縮物溶解在50mL二氯甲烷中，並緩慢加入5mLN，N′-二異丙基乙胺，然後加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.08g)。於室溫8小時候，將該粗反應物通過矽膠(10g)過濾，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。該實施例未經進一步純化用於下一步驟。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)

8.36(dd，1H)，8.06(m，1H)，7.69(m，1H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H). 實施例1B 將1H-吡咯-2-甲酸甲酯(3.2g)、實施例1A(5.38g)和碳酸銫(11.73g)在20mL DMF中於室溫攪拌48小時。反應混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。用6x40mL乙酸乙酯萃取水相。萃取物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物用矽膠(120g)純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(δ，1H)，8.03(δδ，1H)，7.67(δ，1H)，7.3.5(t，1H)，7.08(m，1H)，6.42(m，1H)，3.63(s，3H)，3.60(s，3H)，3.34(s，3H). 實施例1C 將得自實施例1B的產物(2.81g)溶解在30mL甲醇中。在劇烈攪拌的同時，加入10％Pd/C(286mg)，並將反應在H2氣囊下攪拌24小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。濾液濃縮後，把油狀物溶解在40mL二噁烷中並回流3小時。粗產物用矽膠(90g)純化，用在甲醇/二氯甲烷(5/95)中的2M氨洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.38(βρσ，1H)，8.23(μ，1H)，8.10(d，1H)，7.60(s，1H)，7.48(d，1H)，7.07(m，1H)，6.73(m，1H)，3.59(s，3H)，3.29(s，3H). 實施例1D 將得自實施例1C的產物(1.4g)溶解在40mL THF中，並在N2下冷卻至0℃。向該冷卻的溶液內用5分鐘加入在THF(10mL)中的1M氫化鋁鋰(lithium aluminum)。0.5小時後，用1M HCl終止反應。將固體過濾並用矽膠(40g)純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

11.5

(s，1H)，9.99(s，1H)，8.27(m，2H)，7.78(m，2H)，7.11(m，1H)6.77(m，2H)， 實施例1E 7-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 將實施例1D(63mg)、環己基胺(157mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(83mg)和6滴乙酸在5mL二氯乙烷中混合。於室溫攪拌過夜後，將混合物濃縮並用矽膠(12g)純化，用1∶1乙酸乙酯洗脫，獲得本化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.26(br s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.02(m，1H)，6.88(t，1H)，3.87(br s，2H)，1.91(m，2H)，1.69(m，2H)，1.55(m，1H)，1.19(m，6H). 實施例2 7-(((環己基甲基)氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用氨基甲基環己烷(76mg)替代環己基胺，按照實施例1E中的描述製得本實施例。經由RP-HPLC純化，使用10/90乙腈/0.1％TFA水溶液至50/50，經30分鐘梯度洗脫，用紫外光在254nm監測。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.21(m，1H)，8.12(d，1H)，7.38(m，2H)，7.05(m，1H)，6.72(m，1H)，4.17(br t，2H)，2.80(m，2H)，1.69(m，6H)，1.19(m，3H)，0.95(m，2H). 實施例3 7-((環丁基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用環丁基胺替代氨基甲基環己烷，按照實施例2中的描述製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.21(m，1H)，8.12(d，1H)，7.30(m，2H)，7.06(m，1H)，6.72(m，1H)，4.07(br s，2H)，3.75(m，1H)，2.18(m，4H)，1.79(m，2H). 實施例4 7-((環戊基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4-(5H)-酮 用環戊基胺替代氨基甲基環己烷，按照實施例2中的描述製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，1H)，7.34(m，2H)，7.06(d，1H)，6.72(m，1H)，4.18(br s，2H)，3.52(brt，1H)，2.00(m，2H)，1.63(m，6H). 實施例5 7-((環丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用環丙基胺替代氨基甲基環己烷，按照實施例2中的描述製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，1H)，7.35(m，2H)，7.05(m，1H)，6.72(t，1H)，2.72(m，1H)，0.81(m，4H). 實施例6 7-(哌啶-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶替代環己基胺，按照實施例1E中的描述製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.14(m，1H)，7.95(d，1H)，7.25(s，1H)，7.10(br d，1H)，7.00(dd，1H)，6.79(m，1H)，3.44(s，2H)，2.33(m，4H)，1.49(m，6H). 實施例7 7-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用吡咯烷替代環己基胺，按照實施例1E中的描述製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.17(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.95(d，1H)，7.26(br s，1H)，7.11(dd，1H)，7.00(m，1H)，6.66(m，1H)，3.59(s，2H)，2.44(m，4H)，1.70(4H). 實施例8 8-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 實施例8A 向3-氟-4-硝基苯甲酸(1.09g)在30mL二氯甲烷中的溶液內加入2mL草醯氯(23mmol)，然後加入0.1mL DMF。該反應於室溫攪拌過夜。濃縮後，把濃縮物溶解在50mL二氯甲烷中，並緩慢加入5mL N，N′-二異丙基乙胺，然後加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.75g)。於室溫8小時候，將粗產物通過矽膠(10g)過濾，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫。將濾液濃縮，獲得本實施例。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)

8.22(t，1H)，7.77(dd，1H)，7.62(dt，1H)，3.56(s，3H)，3.29(s，3H). 實施例8B 將1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.716g)、實施例8A(1.18g)和碳酸銫(3.28g)在20mL DMF中於室溫攪拌48小時。該反應混合物在乙酸乙酯和H2O之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。將萃取物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物用矽膠(40g)純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.33(d，1H)，7.07(m，1H)，6.40(m，1H)，3.59(s，3H)，3.50(s，3H)，3.29(s3H). 實施例8C 把實施例8B(0.434g)溶解在30mL甲醇中。在劇烈攪拌的同時，加入10％Pd/C(40mg)，並將反應物在H2囊下攪拌24小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。濃縮後，所得油狀物溶解在40mL二噁烷中，並回流3小時。粗產物用矽膠(40g)純化，以在甲醇/二氯甲烷(5/95)中的2M氨洗脫，獲得本實施例 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.43(br s，1H)，8.27(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.70(q，1H)，3.50(s，3H)，3.29(s，3H). 實施例8D 在N2下把實施例8C(0.348g)溶解在20mL THF中並冷卻至0℃。向冷卻的溶液內用5分鐘加入在THF(2.5mL)中的1M氫化鋁鋰(lithium aluminum)。0.5小時後，用1M HCl終止反應。將固體過濾並用矽膠(40g)純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6δ11.68(s，1H)，9.98(s，1H)，8.60(s，1H)，8.34(s，1H)，7.83(d，1H)，7.44(d，1H)，7.09(m，1H)，6.74(m，1H)， 實施例8E 8-((環己基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 將實施例8D(60mg)、環己基胺(55mg)、三乙酸基硼氫化鈉(71mg)與6滴乙酸在5mL二氯乙烷中混合。於室溫攪拌過夜後，將反應物濃縮並經由RP-HPLC純化，使用10/90至50/50乙腈/0.1％TFA水溶液，經30分鐘梯度洗脫，用紫外光在254nm監測獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(s，1H)，7.07(d，1H)，6.75(m，1H)，4.20(s，2H)，3.04(m，1H)，2.11(br d，2H)，1.78(br d，2H)，1.61(brd，1H)，1.30(m，4H)，1.11(m，1H). 實施例9 8-(((環己基甲基)氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用氨基甲基環己烷替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(br s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(d，1H)，7.07(m，1H)，6.75(t，1H)，4.19(s，2H)，2.79(br d，2H)，1.70(m，6H)，1.19(m，3H)，0.93(m，2H). 實施例10 7-((異丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用異丙基胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.16(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.94(d，1H)，7.29(br s，1H)，7.18(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.66(d，1H)，3.71(s，2H)，2.72(m，1H)，1.02(d，6H). 實施例11 7-((苄基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用苄基胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.15(m，1H)，7.99(d，1H)，7.28(m 7H0，7.02(m，1H)，6.67(m，1H)，3.77(br s，4H). 實施例12 8-((環丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用環丙基胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(m，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.07(m，1H)，6.75(m，1H)，4.29(s，2H)，2.73(m，1H)，0.81(m，4H). 實施例13 8-((異丙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用異丙基胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10(m，1H)，7.95(s，1H)，7.23(m，2H)，7.01(m，1H)，6.67(t，1H)，3.75(s，2H)，2.74(m，1H)，1.01(d，6). 實施例14 用苯乙胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(m，1H)，7.30(m，7H0，7.08(m，1H)，6.75(m，1H)，4.26(br s，2H)，2.97(t，2H)，2.70(t，2H). 實施例15 8-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用吡咯烷替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.18(m，1H)，7.93(s，1H)，7.24(s，1H)，7.02(m，2H)，6.67(m，1H)，3.62(s，2H)，2.45(m，4H)，1.70(m，4H). 實施例16 8-((環丁基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用環丁基胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.21(brs，1H)，8.14(m，1H)，7.97(s，1H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.69(m，1H)，3.60(s，2H)，3.20(m，1H)，2.08(m，2H)，1.73(m，2H)，1.59(m，2H). 實施例17 8-(嗎啉-4-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用嗎啉替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.20(s，1H)，8.03(m，1H)，7.40(q，2H)，7.08(m，1H)，6.76(m，1H)，4.30(s，2H)，3.97(m，2H)，3.64(m，2H)，3.22(m，4H). 實施例18 8-((環戊基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用環戊基胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.20(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.98(m，1H)，7.25(m，2H)，7.02(m，1H)，6.68(m，1H)，3.72(s，2H)，2.99(m，1H)，1.66(m，4H)，1.39(m，4H). 實施例19 8-(哌啶-1-基甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.18(m，1H)，7.91(s，1H)，7.23(q，2H)，7.02(m，1H)，6.68(m，1H)，3.48(s，2H)，2.34(m，4H)，1.50(m，4H)，1.39(m，2H). 實施例20 8-((苄基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用苄基胺替代環己基胺，按照實施例8E中的描述，製得本實施例。在用矽膠(12g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(s，1H)，7.53(d，1H)，7.42(m，4H)，7.31(d，2H)，7.06(d，1H)，6.74(m，1H)，4.19(s，2H)，4.15(s，2H). 實施例21 7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 實施例21A 向在50mL無水甲醇中的4-氟-3-硝基苯甲酸(2.02g)內用15分鐘緩慢加入亞硫醯氯(1.6mL)，並將混合物回流4小時。濃縮獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(dd，J＝7.29，2.20Hz，1H)8.34(ddd，J＝8.73，4.32，2.20Hz，1H)7.75(dd，J＝11.02，8.65Hz，1H)3.91(s，3H). 實施例21B 將咪唑-2-甲酸乙酯(0.58g，4.1mmol)、實施例21A(0.822g)和碳酸銫(1.78g)在20mL DMF中混合。該混合物於55℃攪拌24小時。將反應物在乙酸乙酯和水之間分配，並用4x40mL乙酸乙酯萃取水相。萃取物用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，獲得本實施例，將其未經進一步純化用於下一步驟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝2.03Hz，1H)8.39(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.86(d，J＝8.14Hz，1H)7.75(d，J＝1.36Hz，1H)7.36(s，1H)4.11(q，J＝7.12Hz，2H)3.96(s，3H)1.10(t，J＝7.12Hz，3H). 實施例21C 把實施例21B(1.8g)溶解在30mL甲醇中。在劇烈攪拌的同時，加入10％Pd/C(130mg)，並將反應物在H2囊下攪拌24小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。濾液濃縮之後，所得油狀物溶解在40mL二噁烷中，並回流5小時。濃縮後獲得粗產物，並將其未經進一步純化用於下一步驟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)8.60(d，J＝1.36Hz，1H)8.24(d，J＝8.48Hz，1H)8.01(d，J＝1.70Hz，1H)7.84(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)7.64(d，J＝1.36Hz，1H)3.90(s，3H). 實施例21D 在N2下把實施例21C(0.60g)溶解在30mL THF中並冷卻至0℃。向該冷卻的溶液內用5分鐘加入在THF(6mL)中的1M氫化鋁鋰(lithium aluminum)。於0℃ 0.5小時後，將反應物加熱至室溫。於室溫1小時後，用2M HCl終止反應。收集所得固體並用THF洗滌，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)8.65(s，1H)8.12(d，J＝8.42Hz，1H)7.78(s，1H)7.43(s，1H)7.26(d，J＝8.42Hz，1H)4.59(s，2H). 實施例21E 把實施例21D(0.284g)溶解在10mL二噁烷中，並加入三溴化磷(0.4mL)。於室溫攪拌24小時後，收集所得沉澱物，用水洗滌並乾燥，獲得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)8.54(s，1H)8.10(d，J＝8.59Hz，1H)7.61(s，1H)7.44(s，1H)7.38(d，J＝8.59Hz，1H)4.80(s，3H). 實施例21F 7-(吡咯烷-1-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 把實施例21E(60mg)和吡咯烷(110mg)在2mL乙腈中於60℃攪拌24小時。將固體經由過濾收集並用乙酸乙酯洗滌，獲得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.77(s，1H)8.51(d，J＝1.22Hz，1H)8.04(d，J＝8.24Hz，1H)7.59(d，J＝1.22Hz，1H)7.36(d，J＝1.22Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)3.63(s，2H)2.45(s，4H)1.71(m，4H). 實施例22 7-(哌啶-1-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶(194mg)替代吡咯烷，按照實施例21F中的描述，製得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.79(s，1H)8.51(s，1H)8.05(d，J＝7.93Hz，1H)7.59(s，1H)7.36(s，1H)7.22(s，1H)3.48(br s，2H)2.36(m，4H)1.52(s，4H)，1.41(s，2H). 實施例23 7-((二甲基氨基)甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用在THF(4mL)中的2.0M二甲基胺替代吡咯烷，按照實施例21F中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)8.55(s，1H)8.11(d，J＝8.29Hz，1H)7.60(s，1H)7.37(s，1H)7.27(d，J＝7.98Hz，1H)3.70(br s，2H)2.33(br s，6H). 實施例24 7-(((環己基甲基)氨基)甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用氨基甲基環己烷(213mg)替代吡咯烷，按照實施例21F中的描述，製得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，8.52(s，1H)8.06(d，J＝8.24Hz，1H)7.59(s，1H)7.39(s，1H)7.29(d，J＝7.93Hz，1H)3.83(s，2H)2.42(m，2H)1.68(m，5H)1.46(m，1H)1.18(m，3H)，0.88(m，2H). 實施例25 7-(嗎啉-4-基甲基)咪唑並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用嗎啉(244mg)替代吡咯烷，按照實施例21F中的描述，製得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)8.52(s，1H)8.06(d，J＝8.24Hz，1H)7.59(s，1H)7.37(s，1H)7.24(d，J＝7.93Hz，1H)3.58(m，6H)，2.42(m，4H). 實施例26 8-((二甲基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 實施例26A 將2-氟-5-甲醯基苄腈(1.62g)、原甲酸三乙酯(2mL)和硝酸銨(160mg)在40mL乙醇中回流24小時。將反應物濃縮並在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。濃縮物用矽膠(40g)純化，用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(dd，J＝6.27，2.20Hz，1H)7.76(m，1H)7.54(t，J＝8.99Hz，1H)5.54(s，1H)3.53(m，4H)1.16(t，J＝6.95Hz，6H). 實施例26B 將1H-吡咯-2-甲酸甲酯(263mg)、實施例26A(0.470mg)和碳酸銫(862mg)在8mL DMF中於55℃攪拌過夜。將反應物濃縮並用矽膠(40g)純化，用1∶4乙酸乙酯洗脫，獲得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝1.83Hz，1H)7.80(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.58(d，J＝8.24Hz，1H)7.34(m，1H)7.11(dd，J＝3.97，1.83Hz，1H)6.42(dd，J＝3.97，2.75Hz，1H)5.63(s，1H)3.64(s，3H)，3.58(m，4H)1.19，(t，J＝7.02Hz，6H). 實施例26C 把實施例26B(343mg)溶解於在甲醇(20mL)中的7M氨中，並加入在水(1.88g)中的50％拉尼鎳。將反應物劇烈攪拌5小時，並小心地通過硅藻土過濾。將濾液濃縮後，分離出本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(t，J＝5.26Hz，1H)7.50(m，4H)6.88(dd，J＝3.73，1.70Hz，1H)6.41(m，1H)5.54(s，1H)3.54(m，4H)1.17(t，J＝7.12Hz，6H). 實施例26D 將實施例26C(371mg)在6mL 1∶2 2M鹽酸∶THF中攪拌1小時。濃縮後，將濃縮物用乙醚洗滌，獲得本實施例。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)8.42(t，J＝5.43Hz，1H)8.00(m，2H)7.74(m，1H)7.60(m，1H)6.95(dd，J＝3.56，1.86Hz，1H)6.49(m，1H)4.20(d，J＝5.43Hz，2H). 實施例26E 8-((二甲基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 將實施例26D(57mg)、在THF(1mL)中的2M二甲基胺、三乙醯氧基硼氫化鈉(86mg)和6滴乙酸在5mL二氯乙烷中攪拌。在於室溫攪拌過夜後，將反應物濃縮並用矽膠(12g)純化，用2M氨甲醇/二氯甲烷(10/90)溶液洗脫，分離出本實施例化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(t，J＝5.34Hz，1H)7.48(m，2H)7.36(m，2H)6.87(dd，J＝3.81，1.68Hz，1H)6.40(m，1H)4.07(d，J＝5.19Hz，2H)3.44(s，2H)2.18(s，6H). 實施例27 8-(吡咯烷-1-基甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用吡咯烷(206mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，J＝5.37Hz，1H)7.46(m，4H)6.87(dd，J＝3.68，1.84Hz，1H)6.40(m，1H)4.07(d，J＝5.22Hz，2H)3.72(br s，2H)2.57(m，4H)1.74(m，4H). 實施例28 8-((異丙基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用異丙基胺(133mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(t，J＝5.22Hz，1H)7.48(m，4H)6.87(dd，J＝3.68，1.84Hz，1H)6.40(m，1H)4.06(d，J＝4.60Hz，2H)3.81(s，2H)3.25(d，J＝6.44Hz，1H)2.82(s，1H)1.06(d，J＝6.45Hz，6H). 實施例29 8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用N-甲基哌嗪(82mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.30(t，J＝5.49Hz，1H)7.47(m，2H)7.37(m，2H)6.86(dd，J＝3.97，1.83Hz，1H)6.40(m，1H)4.07(d，J＝5.19Hz，2H)3.48(s，2H)2.43(m，8H)2.17(s，3H). 實施例30 8-(((2-乙氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用嗎啉(174mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(t，J＝5.37Hz，1H)7.48(m，2H)7.39(m，2H)6.87(dd，J＝3.84，1.69Hz，1H)6.40(m，1H)4.07(d，J＝5.22Hz，2H)3.58(br s，4H)3.50(br s，2H)2.37(br s，4H) 實施例31 8-(((環己基甲基)氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用氨基甲基環己烷(96mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，J＝5.37Hz，1H)7.49(m，4H)6.87(dd，J＝3.68，1.84Hz，1H)6.41(m，1H)4.06(d，J＝4.60Hz，2H)3.85(s，2H)2.46(d，J＝6.75Hz，2H)1.76(d，J＝12.89Hz，2H)1.65(m，3H)1.49(m，1H)1.15(m，3H)0.89(m，2H). 實施例32 8-((苄基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用苄基胺(96mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，J＝5.52Hz，1H)7.35(m，9H)，6.87(dd，J＝3.68，1.84Hz，1H)6.40(m，1H)4.07(d，J＝4.91Hz，2H)3.72(s，2H)3.70(s，2H). 實施例33 8-((環戊基氨基)甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用環戊基胺(126mg)替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本實施例。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.37(t，J＝5.34Hz，1H)7.52(m，4H)6.88(dd，J＝3.66，1.83Hz，1H)6.41(m，1H)4.07(d，J＝4.27Hz，2H)3.95(s，2H)3.25(m，1H)1.87(m，2H)，1.69(m，2H)1.52(m，4H). 實施例34 3-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 實施例34A 將2-哌啶酸乙酯(7.6mL)，實施例61A(8.8g)和碳酸銫(15.8g)在20mL N，N-二甲基甲醯胺中於55℃攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並用矽膠(120g)以1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫純化，獲得本標題化合物。MS(ESI)m/e 337(M+H)+. 實施例34B 把實施例34A(5.43g)溶解在50mL乙酸乙酯中。在劇烈攪拌的同時，加入10％Pd/C(411mg)，並將混合物在H2氣囊下攪拌12小時。通過硅藻土過濾除去催化劑。濃縮後，所得油狀物用矽膠(90g)以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化，獲得本標題化合物。MS(ESI)m/e 260(M+H)+. 實施例34C 在N2下把實施例34B溶解在25mL無水THF中，並冷卻至0℃。向該冷卻的溶液內用5分鐘加入在THF(11mL)中的1M氫化鋁鋰。0.5小時後，使混合物溫熱至室溫。於室溫1小時後，用2M HCl處理混合物。將固體過濾並收集，獲得本標題化合物。MS(ESI)m/e 232(M+H)+. 實施例34D 3-(吡咯烷-1-基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 將實施例34C(94mg)、甲磺醯基氯(0.04mL)和三乙胺(0.08mL)在10mL二氯甲烷中攪拌6小時。濃縮後，把殘餘物溶解在5mL二氯甲烷中，並加入吡咯烷(0.2mL)。將混合物攪拌12小時並濃縮。在用矽膠(12g)以2M氨在甲醇/二氯甲烷(5/95)中的溶液洗脫純化後，獲得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，6.79(m，3H)，3.70(br d，1H)，3.40(s，2H)，3.38(m，1H)，2.62(m，1H)，2.37(m，4H)，2.02(m，1H)，1.83(m，1H)，1.67(m，5H)，1.44(m，3H). 實施例35 3-[(二甲基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 向實施例34C(98mg)、在THF中的2M二甲基胺(0.3mL)和三苯基膦(165mg)在5mL THF中的溶液內加入偶氮二羧酸二-叔丁基酯(145mg)。將混合物攪拌48小時並濃縮。粗產物用矽膠(12g)純化，用2M氨在甲醇/二氯甲烷(2/98)中的溶液洗脫後，獲得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，6.77(m，3H)，3.71(m，1H)，3.38(m，1H)，3.22(s，2H)，2.62(m，1H)，2.10(s，6H)，2.04(m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.46(m，3H). 實施例36 3-[(環己基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用環己基胺替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，6.79(m，3H)，3.70(d，1H)，3.58(s，2H)，3.37(m，1H)，2.61(m，1H)，2.36(m，1H)，2.01(m，1H)，1.82(m，3H)，1.66(m，3H)，1.43(m，5H)，1.09(m，5H). 實施例37 3-(哌啶-1-基甲基)-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用哌啶替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，6.75(m，3H)，3.70(d，1H)，3.39(m，1H)，3.26(s，2H)，2.62(m，1H)，2.27(m，4H)，2.02(m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.43(m，9H). 實施例38 3-[(異丙基氨基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用異丙基胺替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，6.75(m，3H)，3.74(d，1H)，3.54(s，2H)，3.37(m，1H)，2.69(m，1H)，2.61(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(m，4H)，0.98(d，6H). 實施例39 3-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用N-乙基甲基胺替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，6.77(m，3H)，3.70(d，1H)，3.39(m，1H)，3.29(s，2H)，2.62(m，1H)，2.33(q，2H)，2.06(s，3H)，2.03(m，1H)，1.83(m，1H)，1.68(m，1H)，1.46(m，3H)，0.99(t，3H). 實施例40 3-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用N-甲基環己基胺替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，6.78(m，3H)3.70(d，1H)，3.39(s，2H)3.36(m，1H)，2.61(m，1H)，2.36(m，1H)，2.06(s，3H)，2.01(m，1H)，1.75(m，6H)，1.48(m，4H)，1.16(m，5H). 實施例41 3-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用N-甲基異丙基胺替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，6.79(m，2H)，6.73(d，1H)，3.70(d，1H)，3.38(m，1H)，3.30(s，2H)，2.81(m，1H)，2.61(m，1H)，2.02(m，4H)，1.83(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(m，3H)，0.98(d，6H). 實施例42 3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-7，8，9，10-四氫-5H-吡啶並[1，2-a]喹喔啉-6(6aH)-酮 用N-甲基哌嗪替代二甲基胺，按照實施例35中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，6.75(m，3H)，3.70(d，1H)，3.39(m，1H)，3.29(s，2H)2.61(m，1H)，2.31(m，7H)，2.16(s，3H)，2.00(m，1H)，1.82(m，1H)，1.67(m，1H)，1.41(m，4H). 實施例43 7-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 實施例43A 將吡咯烷-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(3.13g)、實施例61A(3.76g)和碳酸銫(12.2g)在15mL N，N-二甲基甲醯胺中於60℃攪拌12小時。反應混合物通過硅藻土過濾並濃縮。粗產物用矽膠(90g)純化用1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫。MS(ESI)m/e 308(M+H)+. 實施例43B 把實施例43A(4.66g)溶解在50mL甲醇中。在劇烈攪拌的同時，加入10％Pd/C(460mg)，並將混合物在H2氣囊下攪拌12小時。將混合物通過硅藻土過濾除去催化劑。濾液濃縮後，將粗產物未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e 246(M+H)+. 實施例43C 把實施例43B(122mg)溶解在10mL無水THF中並冷卻至0℃。向冷卻的溶液內加入1M氫化鋁鋰(1.2mL)。於0℃攪拌0.5小時後，使混合物溫熱至室溫，並在1小時後用2M HCl終止反應。將混合物濃縮並用矽膠(4g)以2M氨在甲醇/二氯甲烷(10/90)中的溶液洗脫純化。MS(ESI)m/e 219(M+H)+. 實施例43D 7-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 向實施例43C(82mg)、吡咯烷(131mg)和三苯基膦(148mg)在5mL THF中的溶液內加入偶氮二羧酸二-叔丁基酯(137mg)。將混合物攪拌48小時並濃縮。粗產物用矽膠(12g)以2M氨在甲醇/二氯甲烷(10/90)中的溶液洗脫純化，獲得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，6.79(m，2H)，6.50(d，1H)，3.51(m，1H)，3.42(s，2H)，3.38(m，1H)，3.02(m，1H)，2.39(br s，4H)，2.10(m，1H)，1.94(m，3H)，1.67(br s，4H). 實施例44 7-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用二甲基胺替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，6.78(m，2H)，6.51(d，1H)，3.53(m，1H)，3.39(m，1H)，3.32(s，2H)，3.03(m，1H)，2.10(s，6H)，2.07(m，1H)，1.91(m，3H). 實施例45 7-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，6.77(m，2H)，6.51(d，1H)，3.52(m，1H)，3.39(m，1H)，3.26(s，2H)，3.03(m，1H)，2.27(br s，4H)，2.10(m，1H)，1.94(m，3H)，1.46(m，4H)，1.37(m，2H). 實施例46 7-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N-乙基甲基胺替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，6.78(m，2H)，6.51(d，1H)，3.52(m，1H)，3.40(m，1H)，3.31(s，2H)，3.03(m，1H)，2.35(m，2H)，2.10(m，1H)，2.06(s，3H)，1.94(m 3H)，1.00(t，3H). 實施例47 7-{[環己基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N-甲基環己基胺替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，6.78(m，2H)，6.50(d，1H)，3.51(m，1H)，3.39(m，3H)，3.02(m，1H)，2.36(m，1H)，2.09(m，4H)，1.94(m，3H)，1.75(m，4H)，1.57(m，1H)，1.16(m，5H). 實施例48 7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N-甲基哌嗪替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，6.77(m，2H)，6.50(d，1H)，3.51(m，1H)，3.40(m，1H)，3.29(s，2H)，3.03(m，1H)，2.30(m，4H)，2.14(s，3H)，2.09(m，1H)，1.94(m，4H)，1.39(m，3H). 實施例49 7-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N-甲基苄基胺替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，7.32(m，4H)，7.23(m，1H)，6.87(s，1H)，6.83(d，1H)，6.53(d，1H)，3.53(m，1H)，3.44(s，2H)，3.41(m，1H)，3.36(s，2H)，3.05(m，1H)，2.10(m，1H)，2.04(s，3H)，1.93(m，3H). 實施例50 7-{[異丙基(甲基)氨基]甲基}-1，2，3，3a-四氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N-甲基異丙基胺替代吡咯烷，按照實施例43中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，6.80(s，1H)，6.78(d，1H)，6.51(d，1H)，3.50(m，1H)，3.39(m，1H)，3.30(s，2H)，3.01(m，1H)，2.80(m，1H)，2.09(m，1H)，2.01(s，3H)1.94(m，3H)，0.97(d，6H). 實施例51 N-環丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]甲基磺醯胺 向實施例12(26mg)和三乙胺(25μL)在1mL二噁烷中的溶液內加入甲磺醯基氯(5.53μL)。將混合物攪拌24小時並濃縮。本標題化合物經由RP-HPLC純化，使用10/90至70/30乙腈/0.1％TFA水溶液，經30分鐘梯度洗脫，用254nm紫外光監測。從離子交換柱(10克)上洗脫之後，分離出了游離鹼。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，8.14(m，1H)，7.95(s，1H)，7.29(s，2H)，7.03(m，1H)，6.70(m，1H)，4.41(s，2H)，2.96(s，3H)，2.46(m，1H)，0.68(d，4H). 實施例52 7-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 把實施例1D(45mg)、4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽(49mg)和三乙胺(0.04mL)溶解在5mL無水甲醇中。加入硼氫化鈉(8mg)，並將混合物於45℃攪拌12小時。真空濃縮後，粗產物經RP-HPLC純化，使用10/90至50/50乙腈/0.1％TFA水溶液，經30分鐘梯度洗脫用254nm紫外光監測。從離子交換柱(5克)上洗脫之後，獲得本標題化合物，為游離鹼(5g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.20(br s，1H)，8.16(m，1H)，8.01(d，1H)，7.15(s，1H)，7.07(d，1H)，7.02(m，1H)，6.68(t，1H)，4.40(s，2H)，3.26(t，2H)，2.31(t，2H)，1.95(t，2H). 實施例53 N-環丁基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]乙基磺醯胺 用實施例16替代實施例12，並用乙磺醯基氯替代甲磺醯基氯，按照實施例51中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.06(m，1H)，7.95(s，1H)，7.28(s，2H)，7.03(m，1H)，6.70(t，1H)，4.54(s，2H)，4.25(p，1H)，3.09(q，2H)，2.13(m，2H)，2.02(m，2H)，1.15(m，2H)，1.21(t，3H). 實施例54 N-異丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-8-基)甲基]苯磺醯胺 用實施例13替代實施例12，並用苯磺醯氯替代甲基磺醯氯，按照實施例51中的描述，製得本標題化合物。在用矽膠(12g)以2/98乙醇/二氯甲烷洗脫純化後，分離出本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.26s，1H)，8.02(m，1H)，7.97(s，1H)，7.88(s，2H)，7.69(d，1H)，7.62(t，2H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.03(d，1H)，6.70(d，1H)，4.44(s，2H)，4.12(sept，1H)，0.89(d，6H). 實施例55 N-環丁基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]乙醯胺 用實施例3替代實施例12，並用乙酸酐替代甲基磺醯氯，按照實施例51中的描述，製得本標題化合物。在用矽膠(12g)以2M氨在甲醇/二氯甲烷(5/95)中的溶液洗脫純化後，分離出本標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.86(br s，1H)，8.02(m，1H)，7.89(d，1H)，7.15(s，1H)，7.03(s，1H)，7.00(m，1H)，6.63(m，1H)，4.63(s，2H)，4.50(m，1H)，2.09(m，4H)，2.03(s，3H)，1.59(m，2H). 實施例56 N-環丙基-N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]甲基磺醯胺 用實施例5替代實施例12，按照實施例51中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.16(m，1H)，8.02(d，1H)，7.32(s，1H)，7.17(d，1H)，7.03(s，1H)，6.68(t，1H)，4.39(s，2H)，2.96(s，3H)，2.47(s，1H)，0.68(m，4H). 實施例57 8-(哌啶-1-基甲基)-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用哌啶替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本標題化合物。在經由RP-HPLC純化，用10/90至90/10乙腈/0.1％TFA水溶液，經30分鐘梯度洗脫(用254nm紫外光監測)後，分離出本化合物，為TFA鹽。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.40(t，1H)，7.58(m，4H)，6.92(m，1H)，6.45(m，1H)，4.33(d，2H)，4.10(d，2H)，3.36(br d，2H)，2.90(m，2H)，1.83(br d，2H)，1.65(m，3H)，1.37(m，1H). 實施例58 8-[(環己基氨基)甲基]-5，6-二氫-4H-吡咯並[1，2-a][1，4]苯並二氮雜

-4-酮 用環己基胺替代二甲基胺，按照實施例26E中的描述，製得本標題化合物。在經由RP-HPLC純化，使用10/90至90/10乙腈/0.1％TFA水溶液，經30分鐘梯度洗脫(用254nm紫外光監測)，分離出本化合物，為TFA鹽。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.42(t，1H)，7.56(m，4H)，6.91(m，1H)，6.44(m，1H)，4.22(t，2H)，4.09(br s，2H)，3.04(m，1H)，2.10(br d，2H)，1.79(br d，2H)，1.63(br d，1H)，1.29(m，4H)，1.13(m，1H). 實施例59 N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]氨基乙酸甲酯 用甘氨酸甲酯鹽酸鹽替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，9.51(br s，1H)，8.20(m，1H)，8.13(d，1H)，7.37(s，1H)，7.33(d，1H)，7.06(d，1H)，6.73(q，1H)，4.21(s，2H)，4.02(s，2H)，3.76(s，3H). 實施例60 N-[(4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-基)甲基]甘氨酸 把實施例59(123mg)溶解在5mL THF和1mL甲醇中，向該溶液內加入2mL 1M氫氧化鋰。於室溫攪拌12小時後，用1M HCl中和該溶液。收集固體並乾燥，獲得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，1H)，7.93(d，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，1H)，7.06(m，1H)，6.64(m，1H)，4.20(s，2H)，3.81(s，2H). 實施例61 4-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 實施例61A 把4-氟-3-硝基苯甲酸(11.9g)在100mL無水甲醇中的溶液冷卻至0℃。用5分鐘緩慢加入亞硫醯氯(9.5mL)，並將混合物回流4小時。將混合物濃縮，獲得本標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(dd，1H)，8.35(m，1H)，7.75(m，1H)，3.01(s，3H). 實施例61B 用1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代2-哌啶酸乙酯，按照實施例34A中的描述，製得本標題化合物。MS(ESI)m/e 304(M+H)+. 實施例61C 用實施例61B替代實施例43A，按照實施例43B中的描述，製得本標題化合物。在用矽膠(120g)以4∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本標題化合物。MS(ESI)m/e 242(M+H)+. 實施例61D 把實施例61C(0.638g)溶解在25mL 5∶1 THF∶甲醇中，並加入1M氫氧化鋰(13mL)。將混合物攪拌12小時，然後用2M HCl中和。收集所得固體並用熱的甲醇重結晶。MS(ESI)m/e 229(M+H)+. 實施例61E 4-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 將實施例61D(70mg)、N，N-二異丙基乙胺(0.1mL)和2-(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽甲銨(HATU)(154mg)在1mL N，N-二甲基甲醯胺中攪拌0.5小時，並加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(82mg)。24小時後，將混合物濃縮。在經由RP-HPLC純化，使用5/95至70/30乙腈/0.1％TFA水溶液，在254nm，經30分鐘梯度洗脫後，分離出本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(br s，1H)，8.49(t，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，1H)，7.79(s，1H)，7.68(d，1H)，7.07(d，1H)，6.73(m，1H)，3.39(m，2H)，2.61(t，2H)，2.52(m，4H)，1.69(4H). 實施例62 7-{[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用2-(吡咯烷-1-基)乙胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。經RP-HPLC純化，使用5/95至70/30乙腈/0.1％TFA水溶液，在254nm，經30分鐘梯度洗脫，分離出本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.97(d，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，1H)，7.01(m，1H)，6.66(m，1H)，3.74(s，2H)，2.61(m，2H)，2.53(m，2H)，2.43(m，4H)，1.66(m，4H). 實施例63 N-(3-嗎啉-4-基丙基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用3-嗎啉代丙-1-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。在用矽膠(12g)以2M氨在10/90甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脫純化後，分離出本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，8.57(t，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.78(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.07(m，1H)，6.73(m，1H)，3.58(m，4H)，3.30(m，2H)，2.37(m，6H)，1.70(t，2H). 實施例64 N-(2-嗎啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用2-氨基-1-嗎啉代乙酮鹽酸鹽替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.62(t，1H)，8.24(s，1H)，8.14(d，1H)，7.81(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.07(m，1H)，6.73(t，1H)，4.16(d，2H)，3.61(m，4H)，3.48(m，4H). 實施例65 7-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.25(br s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，1H)，7.02(m，1H)，6.67(t，1H)，3.78(s，2H)，2.64(t，2H)，2.43(t，2H)2.18(s，6H). 實施例66 N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，8.57(t，1H)，8.24(s，1H)，8.12(d，1H)，7.79(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.72(t，1H)，3.29(m，4H)，2.36(m，8H)，2.10(s，3H)，1.69(t，2H). 實施例67 7-{[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用3-嗎啉代丙-1-胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，1H)，7.27(s，1H)，7.16(d，1H)，7.01(m，1H)，6.67(m，1H)，3.72(s，2H)，3.53(m，4H)，2.53(t，2H)，2.32(m，6H)，1.59(t，2H). 實施例68 N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用N1，N1-二甲基乙-1，2-二胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1135(br s，1H)，8.44(t，1H)，8.23(m，1H)，8.12(d，1H)，7.79(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.73(t，1H)，3.38(q，2H)，2.43(t，2H)，2.20(s，6H). 實施例69 7-{[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.17(m，1H)，7.99(d，1H)，7.34(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.03(m，1H)，6.68(t，1H)，3.61(s，2H)，2.93(s，2H)，2.52(m，6H)，2.45(m，2H).1.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.50(m，2H). 實施例70 4-氧代-N-(3-哌啶-1-基丙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用3-(哌啶-1-基)丙-1-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(br s，1H)，8.58(t，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.79(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.73(m，1H)，3.30(m，2H)，2.32(m，6H)，1.69(m，2H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H). 實施例71 7-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]甲基}吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用2-(哌啶-1-基)乙胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。經RP-HPLC，在254nm，用5/95乙腈/0.1％TFA水溶液洗脫後，將本標題化合物純化。從離子交換柱(10g)上洗脫之後，分離出了游離鹼。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.21(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.97(d，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，1H)，7.01(m，1H)，6.67(m，1H)，3.37(s，2H)，2.59(t，2H)，2.36(t，2H)，2.30(m，4H)，1.47(m，4H)，1.36(m，2H). 實施例72 7-({[4-(二甲基氨基)環己基]氨基}甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用N1，N1-二甲基環己-1，4-二胺替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。在經RP-HPLC，在254nm，用2/98乙腈/0.1％TFA水溶液洗脫後，將本標題化合物純化。從離子交換柱(10g)上洗脫之後，分離出了游離鹼。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.19(br s，1H)，8.14(m，1H)，7.96(d，1H)，7.29(d，1H)，7.18(t，1H)，7.01(m，1H)，6.67(m，1H)，3.73(d，2H)，2.16(d，6H)，2.10(m，2H)，1.95(m，1H)，1.77(m，1H)，1.68(m，2H)，1.43(m，2H)，1.08(m，2H). 實施例73 4-氧代-N-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.39(s，1H)，8.65(t，1H)，8.24(m，1H)，8.15(d，1H)，7.82(s，1H)，7.73(d，1H)，7.07(m，1H)，6.73(m，1H)，4.04(d，2H)，3.49(t，2H)，3.31(t，2H)，1.92(p，2H)，1.79(p，2H). 實施例74 N-[4-(二甲基氨基)環己基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用N1，N1-二甲基環己-1，4-二胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(br s，1H)，8.29(d，1H)，8.24(m，1H)，8.10(m，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，1H)，7.07(m，1H)，6.73(m，1H)，3.74(m，1H)，2.22(s，6H)，2.19(m，1H)，1.90(m，2H)，1.85(m，2H)，1.34(m，4H). 實施例75 4-氧代-N-[3-(哌啶-1-基磺醯基)苯基]-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用3-(哌啶-1-基磺醯基)苯胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，10.67(s，1H)，8.30(m，1H)，8.24(m，2H)，8.13(d，1H)，7.87(m，2H)，7.64(t，1H)，7.45(d，1H)，7.10(m，1H)，6.76(m，1H)，2.93(m，4H)，1.56(m，4H)，1.39(m，2H). 實施例76 7-((2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用2-氨基-1-(吡咯烷-1-基)乙酮替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(d，1H)，7.02(m，1H)，6.68(m，1H)，3.70(s，2H)，3.34(s，2H)，3.21(m，6H)，1.72(m，2H). 實施例77 4-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用吡啶-4-基甲胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，9.21(t，1H)8.52(m，2H)8.26(s，1H)，8.17(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.34(d，2H)，7.07(m，1H)，6.74(m，1H)，4.52(d，2H). 實施例78 4-氧代-N-(2-硫代嗎啉-4-基乙基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用2-硫代嗎啉代乙胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.39s，1H)，8.46(t，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.78(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.73(m，1H)，3.38(m，2H)，2.73(m，4H)，2.62(m，4H)，2.53(m，2H). 實施例79 N，N-二甲基-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用二甲基胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.32(br s，1H)，8.23(s，1H)8.09(d，1H)，7.32(s，1H)，7.25(d d，1H)，7.06(m，1H)，6.72(m，1H)，2.99(br s，3H)，2.96(br s，3H). 實施例80 N-(1-乙基哌啶-3-基)-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用1-乙基哌啶-3-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。在用矽膠(15g)以2M氨在10/90甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脫純化後，分離出本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，8.25(m，2H)8.12(d，1H)7.79(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.73(m，1H)，3.94(m，1H)，2.93(m，1H)，2.77(m，1H)，2.38(m 2H)，1.83(m，4H)，1.53(m，1H)，1.38(，1H)，1.01(t，3H). 實施例81 4-氧代-N-(4-苯基丁基)-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用4-苯基丁-1-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，8.54(t，1H)，8.24(s，1H)，8.11(d，1H)7.78(s，1H)，7.66(dd，1H)，7.26(m，2H)，7.22(m，3H)，7.07(m，1H)，6.72(m，1H)，3.30(q，2H)2.62(t，2H)1.60(m，4H). 實施例82 7-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用吡咯烷替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(m，1H)，8.08(d，1H)，7.45(s，1H)，7.37(dd，1H)7.06(m，1H)，6.72(m，1H)，3.46(m 4H)，1.86(m，4H). 實施例83 N-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯基]-4-氧代-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用4-(4-苄基哌嗪-1-基)苯胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)9.78(s，1H)8.08(s，1H)，7.99(d，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，2H)，7.26(m，5H)，7.00(m，1H)，6.82(d，2H)6.63(t，1H)，3.49(s，2H)，3.07(m，4H)，2.49(m，2H)2.41(m，2H). 實施例84 4-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-4，5-二氫吡咯並[1，2-a]喹喔啉-7-甲醯胺 用噻唑-2-胺替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(br s，1H)，8.16(m，1H)，8.10(d，1H)，7.97(m，3H)，7.52(d，1H)，7.21(d，1H)，7.07(m，1H)，6.72(m，1H). 實施例85 7-(哌啶-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.32(brs，1H)，8.21(m，1H)，8.09(d，1H)，7.29(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.71(m，1H)，3.40(m，4H)，1.64(m，2H)，1.53(m，4H). 實施例86 7-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯替代環己基胺，按照實施例1E中的描述，製得本標題化合物。將粗混合物濃縮並溶解在2mL 1∶1 TFA∶二氯甲烷中。攪拌12小時後，將混合物濃縮，經由RP-HPLC純化，用10/90乙腈/0.1％TFA水溶液在254nm洗脫。從離子交換柱(10g)上洗脫之後，分離出了游離鹼。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(m，1H)，7.97(d，1H)7.24(m，1H)，7.10(dd，1H)7.01(m，1H)，6.67(m，1H)，3.45(s，2H)3.31(br s，2H)，2.73(m，2H)，2.57(m，1H)，1.96(t，2H)，1.67(br d，2H)1.27(m，2H). 實施例87 7-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。將粗產物濃縮並溶解在2mL 1∶1TFA∶二氯甲烷中。攪拌12小時後，將混合物濃縮，經由RP-HPLC純化，用10/90乙腈/0.1％TFA水溶液在254nm洗脫。從離子交換柱(10g)上洗脫之後，分離出了游離鹼。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，8.10(d，1H)，7.30(s，1H)，7.20(d，1H)，7.06(m，1H)，6.72(m，1H)，4.27(brs，2H)，3.05(m，4H)，2.86(m，1H)，1.76(m，2H)，1.20(m，2H). 實施例88 7-(1，4-二氮雜環庚烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用1，4-二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61中的描述，製得本標題化合物，為TFA鹽。將粗產物濃縮並溶解在2mL 1∶1 TFA∶二氯甲烷中。攪拌12小時後，將混合物濃縮，並經由RP-HPLC純化，用10/90乙腈/0.1％TFA水溶液在254nm洗脫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，8.94(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.12(d，1H)，7.34(s，1H)，7.29(d，1H)，7.07(m，1H)，6.73(m 1H)，3.84(m，1H)，3.64(m，2H)，3.49(m，1H)，3.23(m，4H)，1.98(m，2H). 實施例89 6-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 實施例89A 用1H-吡咯-2-甲酸甲酯替代2-哌啶酸乙酯，並用1-溴-3-氟-2-硝基苯替代4-氟-3-硝基-苯甲酸，按照實施例34A中的描述，製得本標題化合物。MS(ESI)m/e 324(M+H)+. 實施例89B 把實施例89A(577mg)、二氯[1，1′-二茂鐵基二(二苯基-膦)]鈀(II)二氯甲烷(80mg)和三乙胺(0.5mL)溶解在50mL甲醇中。該混合物於100℃在60psi一氧化碳下攪拌3小時。將混合物通過硅藻土過濾以除去催化劑。在用矽膠(40g)以1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫純化後，分離出本標題化合物。MS(ESI)m/e 242(M+H)+. 實施例89C 把實施例89B(45mg)溶解在3mL 5∶1 THF∶甲醇中，並加入1mL1M氫氧化鋰。攪拌12小時後，將混合物用2M HCl中和。收集所得固體並乾燥。MS(ESI)m/e 228(M+H)+. 實施例89D 6-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯並[1，2-a]喹喔啉-4(5H)-酮 用實施例89C替代實施例61D，並且用吡咯烷替代2-(吡咯烷-1-基)乙胺，按照實施例61E中的描述，製得本標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，1H)7.38(m，1H)，7.27(d，1H)，7.08(m，1H)，6.72(m，1H)，3.56(t，2H)，3.32(t，2H)，1.86(m，4H). 前文旨在舉例說明本發明而不是將其限制於所公開的實施方案。對本領域技術人員來說是顯而易見的變更和改變，均要包括在所附權利要求中定義的本發明的範圍和實質之內。
權利要求
1.式I化合物
或其鹽，其中
X是鍵或CH2；
A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；
A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R3是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R4是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R5是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R6、C(O)OH、NH2、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、C(O)NH2、C(O)NHR6、C(O)N(R6)2、NHC(O)R6、NR6C(O)R6、NR6S(O)2R6、F、Cl、Br或I；
R6是R7、R8、R9或R10；
R7是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R8是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R10是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R11、C(O)OH、NH2、NHR11、N(R11)2、C(O)R11、C(O)OR11、C(O)NH2、C(O)NHR11、C(O)N(R11)2、NHC(O)R11、NR11C(O)R11、F、Cl、Br或I；
R11是R12、R13、R14或R14A；
R12是苯基，所述苯基是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R13是雜芳烴，所述雜芳烴是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯稠合的；
R14A是烷基、烯基或炔基；
其中由A1和A2以及A3和A4代表的部分以及由R2、R3、R4、R7、R8、R9、R12、R13和R14代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R15、OR15、SR15、S(O)R15、SO2R15、NH2、NHR15、N(R15)2、C(O)R15、C(O)NH2、C(O)NHR15、C(O)N(R15)2、NHC(O)R15、NR15C(O)R15、NHSO2R15、NR15SO2R15、NHC(O)OR15、NR15C(O)OR15、SO2NH2、SO2NHR15、SO2N(R15)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR15、NHC(O)N(R15)2、NR15C(O)N(R15)2、OH，(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中R15是R16、R17、R18或R19；
R16是未稠合的或者與苯稠合的苯基；
R17是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基；
R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的；
R19是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R20、C(O)OH、NH2、NHR20或N(R20)2、C(O)R20、C(O)NH2、C(O)NHR20、C(O)N(R20)2、NHC(O)R20、NR20C(O)R20、F、Cl、Br或I；
R20是R21或R21A；
R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R21A是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R22、C(O)OH、NH2、NHR22或N(R22)2、C(O)R22、C(O)NH2、C(O)NHR22、C(O)N(R22)2、NHC(O)R22、NR22C(O)R22、F、Cl、Br或I；
R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
其中由R16、R17、R18、R21和R22代表的部分獨立地未被取代或未被進一步取代或者獨立地被以下基團取代或進一步取代R23、OR23、SR23、S(O)R23、SO2R23、NH2、NHR23、N(R23)2、C(O)R23、C(O)NH2、C(O)NHR23、C(O)N(R23)2、NHC(O)R23、NR23C(O)R23、NHSO2R23、NR23SO2R23、NHC(O)OR23、NR23C(O)OR23、SO2NH2、SO2NHR23、SO2N(R23)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR23、NHC(O)N(R23)2、NR23C(O)N(R23)2、OH，(O)、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I；
其中R23是R24、R25、R26或R27；
R24是未稠合的或者與苯稠合的苯基；
R25是未稠合的或者與苯稠合的雜芳基；
R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，所述每個基團是未稠合的或者是與苯稠合的；
R27是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R28、C(O)OH、NH2、NHR28或N(R28)2、C(O)R28、C(O)NH2、C(O)NHR28、C(O)N(R28)2、NHC(O)R28、NR28C(O)R28、F、Cl、Br或I；
R28是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或R29；
R29是烷基、烯基或炔基，所述每個基團是未被取代的或者被1或2個獨立選自下列的基團取代R30、C(O)OH、NH2、NHR30或N(R30)2、C(O)R30、C(O)NH2、C(O)NHR30、C(O)N(R30)2、NHC(O)R30、NR30C(O)R30、F、Cl、Br或I；並且
R30是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
2.權利要求1的化合物，其中
X是鍵；
A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；
A3和A4同與其連接的原子一起是被下列基團取代的苯R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基；
R3是雜芳烴；
R4是環烷基或雜環烷基；
R5是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；
R6是R7、R8、R9或R10；
R7是苯基；
R8是雜芳烴；
R9是環烷基或雜環烷基；
R10是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；
R11是R12、R14或R14A；
R12是苯基；
R14是環烷基或雜環烷基；
R14A是烷基；其中R4、R5和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；
R15是R18或R19；
R18是雜環烷基；
R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地是未取代的或者獨立地被R23取代；
R23是R27；R27是烷基，所述每個烷基被R28取代；並且
R28是苯基。
3.權利要求1的化合物，其中
X是鍵，
A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；並且
A3和A4同與其連接的原子一起是被式II中描述的R1A和R1B取代的苯
R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1。
4.權利要求1的化合物，其中
X是CH2，
A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯、咪唑、哌啶或吡咯烷；
A3和A4同與其連接的原子一起是被式III中描述的R1A和R1B取代的苯
R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2；
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基；
R3是雜芳烴；
R4是環烷基或雜環烷基；
R5是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；
R6是R7、R8、R9或R10；
R7是苯基；
R8是雜芳烴；
R9是環烷基或雜環烷基；
R10是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；
R11是R12、R14或R14A；
R12是苯基；
R14是環烷基或雜環烷基；
R14A是烷基；其中R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；
R15是R18或R19；
R18是雜環烷基；
R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；
R23是R27；
R27是烷基，所述每個烷基被R28取代；並且
R28是苯基。
5.權利要求1的化合物，其中
X是鍵，
A1和A2同與其連接的原子一起是吡咯；
A3和A4同與其連接的原子一起是被式IV中描述的R1A和R1B取代的苯
R1A和R1B中的一個是H，而另一個選自R1、OR1、SR1、S(O)R1、SO2R1、NH2、NHR1、N(R1)2、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1、NR1C(O)R1、NHSO2R1、NR1SO2R1、NHC(O)OR1、NR1C(O)OR1、SO2NH2、SO2NHR1、SO2N(R1)2、NHC(O)NH2、NHC(O)NHR1、NHC(O)N(R1)2、OH、C(O)OH、CN、CF3、OCF3、CF2CF3、F、Cl、Br或I。
6.權利要求5的化合物，其中R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、OR1、SR1、C(O)R1、C(O)NH2、C(O)NHR1、C(O)N(R1)2、NHC(O)R1或NR1C(O)R1。
7.權利要求6的化合物，其中R1A和R1B中的一個是H，而另一個是R1、C(O)R1、C(O)NHR1或C(O)N(R1)2。
8.權利要求7的化合物，其中
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基；
R3是雜芳烴；
R4是環烷基，環烯基，雜環烷基或雜環烯基；
R7是苯基；
R8是雜芳烴；
R9是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R12是苯基；
R13是雜芳烴；
R14是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R16是苯基；
R17是雜芳基；
R18是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R21是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R22是苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；
R24是苯基；
R25是雜芳基；並且
R26是環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
9.權利要求7的化合物，其中
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基；
R3是雜芳烴；
R4是環烷基或雜環烷基；
R7是苯基；
R8是雜芳烴；
R9是環烷基或雜環烷基；
R12是是苯基；
R14是環烷基或雜環烷基；
R18是雜環烷基；
R28是苯基.
10.權利要求7的化合物，其中
R1是R2、R3、R4或R5；
R2是苯基；
R3是雜芳烴；
R4是環烷基或雜環烷基；
R5是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R6、NHR6、N(R6)2、C(O)R6、NR6C(O)R6或NR6S(O)2R6；
R6是R7、R8、R9或R10；
R7是苯基；
R8是雜芳烴；
R9是環烷基或雜環烷基；
R10是烷基，所述烷基未被取代或者被1或2個獨立地選自下列的基團取代R11、C(O)OH、N(R11)2、C(O)R11或C(O)OR11；
R11是R12、R14或R14A；
R12是苯基；
R14是環烷基或雜環烷基；
R14A是烷基；其中由R2、R4和R9代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R15、SO2R15、NH2、N(R15)2或(O)取代；
R15是R18或R19；
R18是雜環烷基；
R19是烷基；其中R18代表的部分獨立地未被取代或者獨立地被R23取代；
R23是R27；
R27是烷基，所述每個烷基被R28取代；並且
R28是苯基。
11.包含權利要求1的化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
12.在哺乳動物中治療癌症的方法，所述方法包括向哺乳動物施用治療可接受量的權利要求1的化合物。
13.在哺乳動物中減小腫瘤體積的方法，所述方法包括向哺乳動物給予治療可接受量的權利要求1的化合物。
14.在哺乳動物中治療癌症的方法，所述方法包括將治療可接受量的權利要求1的化合物給予哺乳動物，並聯合放射治療。
15.在哺乳動物中治療癌症的方法，所述方法包括將治療可接受量的權利要求1的化合物與選自以下的化療藥物聯合給予哺乳動物emozolomide、達卡巴嗪、環磷醯胺、卡莫司汀、美法侖、洛莫司汀、卡鉑、順鉑、5-FU+/-亞葉酸、吉西他濱、甲氨蝶呤、博來黴素、伊立替康、喜樹鹼或拓撲替康。
全文摘要
本文公開了聚(ADP核糖)聚合酶抑制劑，製備它們的方法和使用它們治療患者的方法。
文檔編號C07D487/04GK101616919SQ200780051862
公開日2009年12月30日 申請日期2007年12月12日 優先權日2006年12月28日
發明者V·L·吉蘭達, J·M·米亞施羅, T·D·潘寧, K·W·伍茲 申請人:艾博特公司