作為腎素抑制劑的吡咯烷化合物的製作方法

2023-06-18 02:26:11 2

專利名稱：作為腎素抑制劑的吡咯烷化合物的製作方法
作為腎素抑制劑的吡咯烷化合物
本發明涉及(3，4-二-、 3，3，4-三-、3，4，4，-三-或3，3，4，4-四-)取代的吡咯烷 化合物，這些化合物用於診斷性和治療性治療溫血動物，特別是用於治療 取決於腎素活性的疾病(=障礙)；此類化合物在製備用於治療取決於腎素活 性的疾病的藥物製劑中的用途；此類4t合物在治療取決於腎素活性的疾病 中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的藥物製劑，和/或治療方法， 該方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，製備所述的取代的吡咯烷化 合物的方法，以及用於其合成的新的中間體和部分步驟。
本發明特別提供了式I化合物或其鹽
其中
R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基； W和i^各自獨立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或滷素； R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基； Rs是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環基、未取代的或 取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環烷基； X是CH2或0;
Y;l-(CO)-、 -S(O);r或-C(O)O-;並且
Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環芳族雜 環基。
本發明化合物對天然酶腎素具有抑制活性。所以，式I化合物可以用 於治療(該術語也包括預防)一種或多種障礙或疾病，所述的障礙或疾病特
20別選自高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、 心臟肥大、心臟纖維化、心自塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張 功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病 和神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、 血管生長異常、醛固酮過多症、認知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀 態和認知障礙。
下面列出了用於描述本發明化合物及其用途和合成、原料和中間體等 的多種術語的定義。除非在特別的情況下另外限定，這些定義優選用於本 說明書中應用的術語，它們可以單獨應用或者作為較大基團的一部分應用， 通過替換本/^開中應用的一種、多於一種或全部的通用表達或符號可以得 到本發明優選的實施方案。
術語"低級"或"CrCr"是指具有至多並且包括最大值7(特別是至 多並且包括最大值4)個碳原子的基團，所逸基團是支鏈的(一個或多個)或 直鏈的並且通過末端或非末端碳連接。低級或d-CV烷基，例如是正戊基、 正己基或正庚基，或者優選C廣CV烷基，特別是甲基、乙基、正丙基、仲 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
滷素優選氟、氯、溴或硤，最優選氟、氯或溴。如果沒有另外明確或 含蓄說明，滷素也可以代表在基團(例如烷基、烷醯基等)中有多於一種滷 素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙醯基中)。
未取代的或取代的芳基優選具有6至22個碳原子的單環或多環、特別 是單環、二環、三環芳基，特別是苯基、萘基、茚基或芴基，並且是未取 代的或者被一個或多個、特別是一至三個基團取代，所述的基團優選獨立 地選自
-式-(Co-c7-亞烷基)-(x)r-(d-cv亞烷基)-(￥)5-(<:-<:7-亞烷基)-H取代
基，其中C。-亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立地 是O或l,並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O-、 -NV畫CO-、 -CO-NV國、-NV-S02-、 -S02-NV、 -NV誦CO-NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的 未取代的或取代的烷基，特別選自d-Cr烷基，或者是苯基、萘基、苯基-
21或萘基-C廣CV烷基和卣素-C廣CV烷基；其中所述的取代基-(CVCV亞烷 基HX)廣(C-C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H優選d-C7-烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C,-CV 烷基;d-C7-烷IL^-CVC7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;C廣CV 烷氧基-C,-CV烷氧基-CrC7-烷基；d-CT烷醯基氧基-CrCr烷基；氨基
-d-cv烷基，例如M甲基；(]^)單-或(]\，]\-)二-((:1-0:7-烷基)-#^-(:1-(:7-
烷基；d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基-CVC7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -d畫C7-烷基；單-(萘基-或苯基-d-Qr烷基)-氨基-d-Or烷基；C廣C7畫烷醯 基^^-C廣CV烷基；d-CV烷基-0國CO畫NH-C廣C7國烷基；d畫CV烷基磺醯基 氨基-C廣O烷基；C廣Cr烷基-NH-CO-NH-C廣C7-烷基；d-C7-烷基 -NH-S02-NH-C廣CV烷基；C!-CV烷氧基；羥基-C廣CV烷氧基；C廣CV烷氧 基-d-C7烷氧基；C廣CV烷醯基氧基；單-或二-(C廣C7畫烷基)-tJ^;單國二 -(萘基-或苯基-CrCV烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-CVC7-烷基氨基； d-CV烷醯基氨基；CVCr烷基磺醯基氨基；d-CV烷氧基-羰基；羥基
畫C廣C7-烷氧基羰基；C廣Cr烷lL^-C廣C7-烷氧基羰基；^J^CrC"烷M 羰基；(N-)單-(C廣Cr烷基)-氨基-Ci-C"烷氧基羰基；C廣CV烷醯基氨基 -C廣C"烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-氨基羰基；N-C,-C7-烷 氧基-d-C"烷基氨基甲醯基和N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基)-M磺醯基； -C2-CV鏈烯基；C2-CV鏈炔基；苯基；萘基；雜環基，特別是如下面
所定義的雜環基，優選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯並[1，3-間二氧雜環戊烯基；苯基-或萘基-或雜環基-c廣cv
烷基，其中雜環基如下面所定義，優選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基和苯 並[i，3-間二氧雜環戊烯基，例如苄基或萘基甲基；滷素-c,-cv烷基，例如
三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C廣C7-烷基；苯基-d-CV烷氧基-或萘基 -C廣CV烷氧基-C廣C7-烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-CrCV統基；二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVC7-烷基；苯甲醯基-或萘甲醯基氨基-C廣Cr 烷基；苯基-或萘基磺醯基Jl^-CVC7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或 者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；笨基-或萘基-d-CV 烷基磺醯基^J^-C廣Cr烷基；M-C廣CV烷基；滷素；羥基；苯基-d-Cr
22烷氧基，其中苯基是未取代的或被CrC7-烷氧基和/或卣素取代；卣素 《1-<:7-烷氧基，例如三氟甲氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C廣CV 烷基氧基；苯甲醯基-或萘甲醯基氧基；卣素-d-CV烷基硫代，例如三氟甲 !^t代；苯基-或萘J^克代；苯基-或萘基-d-CV烷J^克代；苯曱醯基-或萘 甲醯基硫代；硝基；二-(萘基-或苯基畫C廣C7-烷基)-絲；苯甲醯基-或萘甲醯基氨基；苯基-或萘基磺醯基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或 者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-CV 烷基磺醯基氨基；羧基；CrCV烷基-羰基；卣素-d-CV烷基羰基；羥基 -CrCV烷基絲；Ci-C7-烷氧基-C廣C7畫烷基羰基；絲-C廣CV烷基絲； (N-)單-或(N,N-)二-(C廣C7腳烷基)-氨基、C廣C7-烷基羰基；C廣Cr烷醯基氨基 -d-CV烷基羰基；卣素-C廣CV烷氧基a^;苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-C7-烷氧基aS;(N，N醫)二-(d-CV烷基)-tJ^CVC7-烷氧基g; M甲醯基；N-單或N，N-二-(萘基-或笨基-)-氨基氣基；N-單-或N,N-二-(萘 基-或苯基-d-Gr烷基)-氨基羰基；氰基；C,-CV亞烷基，其是未取代的或 被至多4個d-CV烷基取代基取代並且與芳基的兩個相鄰環原子結合；與 芳基的兩個相鄰環原子結合的(:2-<:7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；氧硫基
(sulfenyl);亞磺醯基；d-CV烷基亞磺醯基；苯基-或萘基亞磺醯基，其中 苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個CVCr烷基取
代；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺醯基；磺醯基；d-Cr烷基磺醯基；囟素
-C廣C7-烷基磺醯基；羥基誦C廣C7-烷基磺醯基；Q-C"烷氧基-CrC7-烷基磺 醯基；氨基-C廣CV烷基磺絲；(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基磺 醯基；c廣CV烷醯基絲-C廣C7-烷基磺絲；苯基-或萘基磺醯基，其中苯 基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個Q-CV烷基取代; 苯基-或萘基漏C廣C7-烷基磺絲；氨磺醯基和N-單或N，N-二-(C廣CV烷基、 苯基-、萘基、苯基-C廣C"烷基和/或萘基-C廣C"烷基)-氨基磺醯基。
未取代的或取代的雜環基是單環或二環，不飽和的、部分飽和的或飽 和的環系，其優選具有3至22個(更優選3至14個)環原子並且具有一個 或多個、優選一至四個獨立選自氮(-N-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、 S(-0)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多
23三個優選獨立地選自上述的芳基的取代基和獨立地選自氧代的取代基取
代。優選未取代的或取代的雜環基選自下列基團formula see original document page 2526formula see original document page 27formula see original document page 28hn
在NH存在的各種情況下，不同的雜環基通過帶有星號的鍵與分子的 其它部分連接，H可以被所述的鍵代替和/或H可以被取代基代替，並且可以如前所述存在一個或多個取代基。
未取代的或取代的環烷基優選單環或多環，更優選單環的C3-C!。-環烷 基，其可以包括一個或多個雙鍵(例如在環烯基中)和/或三鍵(例如在環炔基 中)並且是未取代的或者被一個或多個、例如一至三個優選獨立地選自那些 上述芳基的取代基的取代基取代。
未取代的或取代的烷基優選CVC2o-烷基，更優選cvcv烷基，其是直
鏈或支鏈(一個，或者適合的話多個)，其是未取代的或者被一個或多個、
例如至多三個選自下列的基團取代上述未取代的或取代的芳基，特別是 苯基或萘基，它們每個如以上未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或 取代的；上述未取代的或取代的雜環基，特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、 嘧咬-2，4-二酮-l-、 -2-、 -3-或-5-基或苯並[1，3]間二氧雜環戊烯基，它們每個 如以上未取代的或取代的雜環基中所述是未取代的或取代的；上述未取代 的或取代的環烷基，特別是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，它們每個 如以上未取代的或取代的環烷基中所述是未取代的或取代的；C2-CV鏈烯 基；QrCr鏈炔基；滷素；羥基；CrCV烷氧基；滷素-CVCr烷氧基，例 如三氟甲氧基；羥基-C廣Cr烷氧基；C廣C7-烷氧基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C,-Cr烷基氧基；d-CV烷醯基氧基；苯甲醯基 -或萘曱醯基氧基；C廣Cr烷J^it代；滷素-Ci-CV烷l^L代，例如三氟甲基 硫代；羥基-CrCV烷基疏代；OC7-烷氧基-d-CV烷基硫代；苯基-或萘基 硫代；苯基-或萘基-CrC"烷l^代；d-Cr烷醯基疏代；苯甲醯基-或萘曱 醯J^危代；硝基；氨基；單-或二-(d-CV烷基、羥基-C廣CV烷基和/或d-C7-烷氧基-C廣CV烷基)-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-ll^; C廣C" 烷醯基氨基；苯甲醯基-或萘甲醯基氨基；d-Cr烷基磺醯基氨基；苯基-或萘基磺醯基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別 是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-Cr烷基磺醯基M; C廣CV烷基-a^; C廣CV烷氧基-皿；苯基-或萘基氧基M;苯基-或萘 基一d-CV烷絲餘；氨基曱醯基；N-單-或N，N-二-(d-CV烷基)誦絲羰 基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-Q-CV烷基)-絲絲；氰基；d-CV亞 鏈烯基或-亞鏈炔基；d-CV亞烷基二氧基；氧硫基；(-S-OH)磺醯基
29(-S(-O)-OH); d-C7-烷基亞磺醯基(d-Cr烷基-S(-0)-);苯基-或萘基亞磺醯基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個C廣CV烷基取代；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺醯基；磺醯基；C廣CV烷基磺醯基；苯基-或萘基磺醯基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-CV烷基取代；苯基-或萘基-C廣C7-烷基磺醯基；氨磺醯基；N-單或N，N-二-(C廣CV烷基、苯基-、萘基、苯基-d-CV烷基或萘基-C廣G7陽烷基)-^磺醯基；N-單-、N，-單誦、N，N-二-或N，N，N，-三-(C廣CV烷基、羥基-Q-CV烷基和/或CVC7-烷氧基-d-Cr烷基)-氨基羰基氨基和N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(C廣C7-烷基、羥基-C廣C7-烷基和/或d-Cr烷氧基-CrCr烷基)氨基磺醯基氨基。當未取代的或取代的雜環基-烷基、未取代的或取代的芳基-烷基或者未取代的或取代的環烷基-烷基作為取代基被提及時，未取代的或取代的烷基的定義涉及這樣的基團，即除了未取代的或取代的雜環基、芳基或環烷基外，包括至少一個另外的並且
不同的基團(特別是來自 中提及的那些基團)作為烷基取代基。
在取代的或未取代的烷基磺醯基中，取代的或未取代的烷基優選如以上未取代的或取代的烷基中所定義的。
在取代的或未取代的芳基磺醯基中，取代的或未取代的芳基優選如以上未取代的或取代的芳基中所定義的.
在取代的或未取代的雜環基磺醯基中，取代的或未取代的雜環基優選如以上未取代的或取代的雜環基中所定義的。
在取代的或未取代的環烷基磺醯基中，未取代的或取代的環烷基優選如以上未取代的或取代的環烷基所定義的。
在以上所有的定義中，不言而喻的是只有本領域技術人員無需過多的試驗和考慮就能夠識別的穩定的化合物是重要的(例如那些足以穩定的用於藥物製備的化合物，例如那些半衰期大於30秒的化合物)並且因此其優選包括在本權利要求的範圍內，並且只有化學上可行的鍵和取代基以及互變異構體形式(如果存在)包括在本權利要求的範圍內。
鹽特別是式I化合物的可藥用鹽。當存在鹽形成基團(例如鹼性或酸性基團)時，可以形成鹽，它們可以以解離的形式存在(至少部分解離，例如
30在pH 4至10範圍內的水溶液中)，或者可以特別以固體形式分離。
此類鹽可以形成例如酸加成鹽，優選由具有鹼性氮原子(例如亞氛基或M)的式I化合物與有機酸或無機酸形成，特別是可藥用鹽。適合的無機酸是例如S酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適合的有機^A例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、胺基酸(例如穀氨酸或天冬氨酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、苯甲酸、甲-或乙-磺酸、乙-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-M酸、1，5-萘-二磺酸、N-環己基M磺酸、N-甲基-、N-乙基-或正丙基-JL&磺酸或其它有機質子酸(例如抗壞血酸)。
在負電荷基團(例如羧基或磺基)存在下，也可以與鹼形成鹽，例如金屬鹽或銨鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽)，或者與氨或適合的有機胺例如叔單胺(例如三乙胺或三(2-羥基乙基)胺)或雜環鹼(例如N-乙基-哌夂或N，N，-二甲基P底溱)形成銨鹽。
當同一分子中同時存在鹼性基團和酸性基團時，式I化合物也可以形成內鹽。
為進行分離或純化，也可以應用藥學上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。當用於治療用途時，只能應用可藥用鹽或游離化合物(可用於包含在藥物製劑中)，並且因此它們是優選的。
由於化合物游離形式及其鹽形式(包括那些可以用作中間體的鹽，例如在化合物或其鹽的純化或鑑定中)的密切聯繫，如果沒有明確的特別提及，在適合併且方便的情況下，當在上下文中提及"化合物"和"中間體"時，特別是提及式I化合物時，可以理解為也指該化合物的一種或多種鹽，或者指游離化合物及其一種或多種鹽的混合物，它們每一種也旨在包括任何溶劑化物、代謝前體(例如式I化合物的酯或醯胺)或者它們的任何一種或多種鹽。也可以得到不同的晶形並且它們也包括在內。
如果應用化合物、鹽、藥物製劑、疾病、障礙等的複數形式，則旨在表示一種(優選的)或多種單一的化合物、鹽、藥物製劑、疾病、障礙等，如果應用單數或不確定冠詞，則旨在包括複數或優選單數。
本發明化合物具有兩個或多個不對稱中心，這取決於取代基的選擇。在上文指出的說明書和附加的權利要求書中，優選保留位於C-3和C-4不對稱中心的絕對構型。但是，任何可能的非對映異構體、對映異構體和幾何異構體以及它們的混合物(例如外消旋體)都包括在本發明中。
如上所述，本發明提供了式I的3，4-二取代的吡咯烷衍生物，這些化合物用於(預防性和/或治療性)治療溫血動物(特別是人類)的疾病(=病症、障礙)，優選取決於(特別是不當的)腎素活性的疾病，本發明還提供了包含式I化合物的藥物組合物，製備所述化合物或藥物製劑的方法以及通過施用治療有效量的式I化合物或其藥物組合物治療取決於(特別是不當的)腎素活性的病症的方法。
"不當的"腎素活性優選涉及溫血動物(特別是人類)的狀態，其中腎素顯示了在特定的條件中過高的腎素活性(例如，由於一種或多種失調、過度表達(例如由於基因擴增或染色體重排或微生物感染，例如表達異常基因的病毒)、異常活性(例如，引起餘溪的底物特異性或活性過強的腎素(例如以正常量產生的))、腎素活性產物除去途徑的低活性、高底物濃度、使得腎素活性相對較高的其它情況，例如引起血壓升高的其它機制等)，和/或引起或增強了上下文中提及的腎素依賴性疾病或障礙，例如通過使得腎素活性降低對特定疾病會產生有益的作用。此類不當腎素活性可以例如包括高於正常活性的活性或者進一步包括在正常或甚至低於正常範圍的活性，但是，由於前面、平行和/或後面的過程(例如發信號、調節作用)對其它過程的作用、較高的底物或產物濃度等，引起疾病或障礙和/或活性(該活性以任何其它方式支持疾病或障礙發作和/或存在)直接或間接增強或延續。腎素的不當的活性可能取決於也可能不取決於並行的其它支持障礙或疾病的機制，和/或除了腎素的抑制外，預防或治療作用可能包括或不包括其它機制。所以"取決於"不得不稱為"特別取決於"，(特別是在其中疾病或障礙確實排他性地僅取決於腎素)優選為"主要取決於"，更優選為"基本上只取決於"。
當提及取決於腎素的不當活性的疾病或障礙時，在下面段落中"應用"的定義中，並且也特別是當提及式I化合物用於診斷或治療時(優選治療取決於不當的腎素活性的疾病或障礙)，這優選涉及任何一種或多種疾病或障
32礙，所述的疾病或障礙取決於天然腎素和/或其一種或多種改變或突變形式(包括其等位基因或單核多態形式)的不當活性。
當後面或上面提及術語"應用"(作為動詞或名詞)(涉及式I化合物或其可藥用鹽的用途，或其應用方法)時，適合併且方便時，如果沒有另外說明，它(如果沒有不同地指出或在上下文中不同地理解)分別包括任何一個
或多個本發明的以下實施方案，(如果沒有另外說明)在治療取決於(特別是不當的)腎素活性的疾病或障礙中的用途，在製備用於治療取決於(特別是不當的)腎素活性的疾病或障礙的藥物組合物中的用途，在治療取決於(特別是不當的)腎素活性的疾病或障礙中應用一種或多種式I化合物的方法，包含一種或多種用於治療取決於(特別是不當的)腎素活性的疾病或障礙的式I化合物的藥物製劑，以及一種或多種用於治療溫血動物(特別是人類)的疾病或障礙的式I化合物，優選該疾病取決於(特別是不當的)腎素活性。
術語"治療"是指預防性(例如延緩或防止疾病或障礙的發作)或優選治療性(包括但不限於預防、延^C作和/或進程、減輕、治癒、症狀緩解、症狀減輕、患者狀況改善、腎素調節和/或腎素抑制)治療所述疾病或障礙，特別是上下文中提及的一種或多種疾病或障礙。
本發明優選的實施方案
以下提及的各組本發明優選的實施方案並不認為是排他性的，而是例如用更特別的定義代替一般性的表達或符號，這些各組化合物的部分適合時可以應用以上給出的定義相互改變或交換，或省略。
非常優選的是具有以下構型的式IA化合物
優選具有以下構型的式IB化合物:也優選具有以下構型的式IC化合物
H
,N、
X、
R2-
R1
-R3
、、/丫-、N
R4
R5
也優選具有以下構型的式ID化合物
也優選具有以下構型的式IE化合物:
(IC)
最優選的是具有以下構型的式IF化合物
R2-
X
R3
R1
N
I
R4
(IF)
在每個式IA、 IB、 IC、 ID、 IE和IF中，基團R1、 R2X、 Y和Ar如上文中或優選如下文中所定義的。
R3、 R4、 R5
34無論何時式I化合物(包括其鹽)在上文或下文中,皮提及時，式IA、 IB、IC、 ID、 IE或IF可以代替式I;也優選相應的中間體。
以下式I中的基團和符號的優選實施方案可以各自獨立地用於代替更通用的定義並且因此可以用於特別定義本發明的優選實施方案，其中其餘的定義可以如上下文定義的本發明的實施方案保持廣泛性。
R1的優選定義
Rl優選是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基，其中適合的取代基包括O-d-Cr烷基、卣素、羥基、未取代的或取代的優選取代的苯基、未取代的或取代的優選取代的萘基、未取代的或取代的優選取代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的優選取代的苯基-或萘基-d-CV烷基氧基、未取代的或取代的優選取代的雜環基、未取代的或取代的優選未取代的環烷基、硝基、氨基、M-d-Cr烷基、N-單-或N，N-二-取代的氨基羰基、羧基和氰基。更優選R1是未取代的。
在一個實施方案中，Rl優選是d-CV烷基，更優選CrCr烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優選異丙基。
在另 一個優選的實施方案中，Rl優選是C3-do-環烷基，更優選C3-C7-環烷基，更優選<:3-、 C4-、 Cs-或C6-環烷基，最優選環丙基。最優選的是，Rl是異丙基。R2和R3的優選定義
R2和R3各自獨立地優選是氫、羥基或卣素，更優選氫或羥基，最優選氫。當R2和R3之一不是氫、例如羥基或滷素、優選羥基時，那麼另一個優選是氫。
R4的優選定義
R4優選是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基，其中適合的取代基包括O-d-Cr烷基、卣素、羥基、未取代的或取代的優選取代的苯基、未取代的或取代的優選取代的萘基、未取代的或取代的優選取
代的苯基-或萘基氧基、未取代的或取代的優選取代的苯基-或萘基-c廣cv
烷基氧基、未取代的或取代的優選取代的雜環基、未取代的或取代的優選未取代的環烷基、硝基、氨基、J^-C廣C"烷基、N-單-或N，N-二-取代的M羰基、羧基和氰基。更優選R4是未取代的。
在一個實施方案中，R4優選是d-C7-烷基，更優選d-Cr烷基、例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，最優選甲基或異丙基。
在另 一個優選的實施方案中，R4優選是C3-do-環烷基，更優選C3-C7-環烷基，更優選CV、 C4-、 Cs-或CV環烷基，最優選環丙基。最優選的是，R4是環丙基。Y和R5的優選定義在一個實施方案中，Y優選是-C(O)-。在另一個實施方案中，Y優選是-C(O)O-。
R5優選是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環烷基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代滷素、苯基或萘基、羥基、C廣Cr烷氧基、絲、單畫或二-(d畫C7-烷基)-絲、C廣CV烷醯基氨基、d-CV烷基-磺醯基氨基、苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基畫C廣C7-烷基磺醯基氨基、C廣C7國烷氧基畫C廣C7-烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-CV烷基氧基、d-CV烷醯基lL&、硝基、 、 C廣CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基、M甲醯基、N-單-或N，N-二-(C廣O烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣CV烷基-或萘基-C廣C7誦烷基-)絲甲醯基和N畫單-或N，N-二-(d誦CV烷基-、苯基畫、萘基畫、苯基-d-C7-烷基-或萘基-CrCV烷基-)氨磺醯基、M、 C廣CV烷基和取代的或未取代的雜環基例如四氫吡喃基；更優選選自滷素、苯基或萘基、羥基、C廣CV烷氧基、氨基、單-或二-(d-Cr烷基)-氨基、C廣C7-烷醯基^J^、d-CV烷基-磺醯基氨基、苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基-d-CV烷基磺醯基氨基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基、CrO烷醯基氧基、硝基、羧基、d-CV烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-單-或N，N-二國(C廣C7-烷基-、苯基隱、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣C"烷基-)氨基曱醯基和N-單-或N，N-二-(CrCV烷基-、苯基-、萘基-、苯基
-<:1-(:7-烷基-或萘基-<:1-07-烷基-)氨磺醯基和^^。
更優選的是，r5是d-CV烷基或包含至少一個選自o、 N或S的雜原子的5至10元單-或二環雜環基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代
滷素、苯基或萘基、羥基、c,-cv烷氧基、^、單-或二-(d-CV烷基)-
氨基、C廣C7-烷醯基氨基、d-CV烷基-磺醯基氨基、苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基-d-CV烷基磺醯基氨基、C廣C7-烷氧基-CrCV烷氧基、羥基-C廣CV烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基國或萘基-C廣C7畫烷基氧基、c-c7-
烷醯基氧基、硝基、 、 c廣cv烷氧基-M、苯基-或萘基-c廣cv烷氧基
羰基、M甲醯基、N國單-或N，N國二-(d畫C7國烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣CV烷基-或萘基-C廣C"烷基-)^J^甲醯基和N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C廣C7-烷基-或萘基曙C廣C7-烷基-)氨磺醯基、g、 d-CV烷基和取代的或未取代的雜環基；更優選選自滷素、苯基或萘基、羥基、
C廣C7畫烷氧基、M、單-或二畫(C廣Cr烷基)-^J^、 C廣C7-烷醯基^J^、 C廣Cr烷基-磺醯基M、苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基-C廣CV烷基磺醯
基氨基、d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、羥基-c廣cv烷氧基、苯基-或萘基氧
基、苯基-或萘基-C廣C7-烷基氧基、C廣Cr烷醯基氧基、硝基、 、 C廣Q畫烷氧基-羰基、苯基-或萘基-C廣CV烷氧基絲、絲曱醯基、N-單-或N，N畫二-(d-CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-C7-烷基-或萘基-d-C7-烷基-)氨基曱醯基和N-單-或N，N-二-(d-Cr烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d-CV烷基-或萘基-CVCV烷基-)氨磺醯基和氰基。
甚至更優選的是，r5是甲基、異丁基、四氫吡喃基或吡溱基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代苯基、羥基、甲基或四氫吡喃基。最優選的是，rs是甲基、異丁基或四氫吡喃基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代苯基或羥基。
在第一個實施方案中，r5優選是未取代的或取代的烷基。烷基優選的實例是支鏈的或直鏈的d-CV烷基，其可以是取代的或未取代的。優選的實例包括甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優選甲基、乙基、異丙基或異丁基，最優選曱基或異丁基。烷基優選是取代的。當烷基是取代的時，其優選是單-、二-或三-取代的，更優選單-取代的。烷基適合的取代基如本文定義的，優選卣素、苯基或萘
基、羥基、d-CV烷氧基、氨基、單-或二-(CrO烷基)-氨基、CrCV烷醯基氨基、C廣CV烷基-磺醯基氨基、苯基-或萘基磺醯基M、苯基-或萘基
-<:1-(:7-烷基磺醯基#^、 d-cv烷IU^d-C7-烷IU^羥基-d-o烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-Q-C7-烷基氧基、c廣cv烷醯基氧基、硝基、
氛基、c廣cv烷氧基-羰基、苯基-或萘基-c廣cv烷氧基羰基、W曱醯基、
N-單畫或N，N-二-(C廣C7-烷基畫、苯基-、萘基-、苯基畫C廣C7畫烷基-或萘基-C廣C7畫烷基-)氨基甲醯基和N-單-或N，N-二-(d-CV烷基-、苯基-、萘基-、苯基
-<:1-07-烷基-或萘基-<:1-<:7-烷基-)氨磺醯基和^^;更優選滷素、苯基或萘
基、羥基、d-CV烷氧基、硝基、羧基、d-CV烷氧基-羰基和氰基；最優
選苯基或羥基。無論何時苯基和萘基作為取代基被提及，它們可以是取代的(單-、二-或三-取代的，優選單-取代的)和未取代的，優選未取代的。苯基或萘基適合的取代基包括c廣cv烷基、羥基-c廣cv烷基、c廣cv烷氧基
-C廣C7-烷基、d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基-d-C7-烷基、cvcv烷醯基氧基-d-CV烷基、M-C廣CV烷基、C廣C7-烷氧基-d-CV烷基Jl^-C廣C7-烷基、C廣C7-烷醯基氨基畫C廣CV烷基、C廣C7-烷基磺醯基氨基-C廣C"烷基、羧基-d-C"烷基、CrCr烷氧基M-C廣C7畫烷基、滷素、羥基、C廣CV烷氧基、CVO烷氧基-CrC7-垸氧基、羧基-CrCV烷氧基、氨基-d-CV烷氧基、N-d-C7-烷醯基絲-C廣CV烷氧基、氨基曱醯基-C廣CV烷基、氨基甲醯基
-<:1-07-烷氧基、N-c廣cv烷基氨基甲醯基-d-C7-烷氧基、c廣cv烷醯基、
d-C7-烷基氧基-d-C7-烷醯基、d-CV烷氧基-d-C7-烷醯基、羧基、氨基甲醯基和N-d-C7-烷氧基-d-CV烷基^J^甲醯基。
在另一個優選的實施方案中，當烷基是取代的時，其優選是單-、二-或三-取代的，更優選被未取代的或取代的雜環基單-取代。雜環基取代基
優選是單-或二環，更優選二環。優選飽和的環系。雜環基優選具有1、 2或3個、更優選1或2個、最優選2個選自O、 N或S、更優選O或N的雜原子。特別優選的實例包括5至10元單-或二環雜環基，例如優選包含氮原子的二環9或10元環，特別是奮啉基、異壹啉基、1，2，3，4-四氪-1，4-苯並巧悉嗪基、2H-l，4-苯並巧悉漆-3(4H)-酮基、3，4-二氫-lH-全^"2-酮基或4H-苯並l,4噻嗪-3-酮基；吲哚基、1H-吲唑基、苯並噻吩基、咪唑並l，2-a吡澱基或3H-苯並嗜哇-2-酮基；或更優選包含0或N原子的5或6元單環，例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌咬基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌溱基、嗎啉基、嘧t基或吡t基，其中每個雜環基是未取代的或被一個或多個、例如至多三個獨立地選自下列的取代基取代d-C"烷基、羥基-d-Cr烷基、CVCr烷氧基-CrCV烷基、d-CV烷氧基陽C廣C7-烷fl^-d-C7-烷基、C廣C7-烷醯基氧基-C廣CV烷基、M-c廣cv烷基、C廣Cr烷氧基-d-C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、d-C7-烷醯基氨基-d-CV烷基、d-C7-烷基磺醯基氨基-d-CV烷基、羧基-d-CV烷基、d-CV烷氧基羰基-CVGr烷基、閨素、羥基、C廣CV烷氧基、C廣C7-烷氧基-CVCV烷
Il^、 m^-d-C7-烷氧基、^J^cvcv烷氧基、]\-(:1-<:7-烷醯基#^-<:1-(:7-
烷氧基、M甲醯基-d-Cr烷基、M甲醯基-C廣Cr烷氧基、N-C廣Cr烷基氨基甲醯基-C廣Cr烷氧基、C廣Cr烷醯基、C廣C7-烷基氧基-C廣Cr烷醯基、CrC，烷氧基-d-CV烷醯基、羧基、氨基甲醯基和N-Q-CV烷氧基-C廣C7-烷基^J^甲醯基，更優選CVCr烷基、滷素、羥基-C廣Cr烷基、C廣CV
烷氧基-C廣CV烷基、c廣cv烷醯基氨基-d-cv烷基、c廣c"烷氧基-c廣cv
烷氧基、絲甲醯基-C廣C7-烷基、N-C廣C"烷基絲甲醯基-C-C7-烷基、N-CrCV閨素烷基氨基甲醯基-CVCV烷基，特別是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲氧基-丁基、乙氧基-乙基、羥基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(0)-NH-CH2CH2 、 NH2-CO-CH2CH2CH2 、 N(CH2CH3)-CO-CH2 、N(CH2CF3)-CO-CH2。雜環基優選在N(如果存在)上被取代。最優選的是，
雜環基是未取代的。
在第二個實施方案中，R5優選是未取代的或取代的雜環基。雜環基優選單-或二環，更優選二環。優選的是芳族環系，或部分飽和的環系，特別是其中 一個環是芳族的並且另 一個是飽和的或部分飽和的，最優選是飽和的。雜環基優選具有l、 2或3個、更優選1或2個、最優選
392個選自0、 N或S、更優選O或N的雜原子。環系優選包含氧4^團。特別優選的實例包括5至10元單-或二環雜環基，例如優選包含氮原子的二環9或10元環，特別是奮啉基、異奮啉基、1，2，3，4-四氫-1，4-苯並嗜-溱基、2H-l，4-苯並噴、溱-3(4H)-酮基、3，4-二氫-lH-會啉-2-酮基或4H-苯並[1，4]噻溱-3-酮基；吲哚基、1H-P引唑基、苯並噻吩基、咪唑並[l，2-a吡啶基或3H-苯並^i唑-2-酮基；或包含0或N原子的5或6元單環，例如四氫咬喃基、四氫吡喃基、呋喃基、吡喃基、哌咬基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、哌溱基、嗎啉基、嘧咬基或吡M，其中每個雜環基是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個獨立地選自下列的取代基取代d-CV烷基、羥基-C,-CV烷基、d-C7-烷氧基-CrCr烷基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷敗基氧基-C廣CV烷基、^J^-C廣C7-烷基、c廣cv烷氧基-d-CV烷基氨基-CrCV烷基、d-C7-烷醯基氨基-C廣C7-烷基、C廣CV
烷基磺醯基絲-C廣C"烷基、絲-d畫C7-烷基、C廣C7陽烷氧基羰基畫C廣C7-
烷基、囟素、羥基、C!-Cr烷氧基、C廣CV烷lLi^C廣C7-烷氧基、M-CrCV烷氧基、^J^d-CV烷氧基、N-d-C7-烷醯基氨基-C廣CV烷氧基、氨基甲醯基-CrCr烷基、氨基甲醯基-d-Cr烷氧基、N-C廣CV烷基氨基甲醯基-d-CV烷氧基、d-CV烷醯基、Q-CV烷基氧基-CVCV烷醯基、Q-CV烷氧基-d-CV烷醯基、tt、 M甲醯基和N-d-C7-烷氧基-d-C7-烷基M甲醯基，更優選d-CV烷基、滷素、羥基-C!畫CV烷基、d畫Cr烷氧基畫C廣Cr烷基、CrC7-烷醯基氨基-d-CV烷基、d-C7-烷氧基-d-C"烷氧基、氨基曱醯基-d-CV烷基、N-C廣CV烷基絲甲醯基-CVC7-烷基、N-C廣C"滷素
烷基氨基甲醯基-ocv烷基，特別是甲基、戊基、甲氧基-丙基、甲M-
丁基、乙氧基-乙基、羥基-丁基、甲氧基丙基氧基、F、CH3-C(0)-NH-CH2CH2 、 NH2-CO-CH2CH2CH2 、 N(CH2CH3)-CO-CH2 、N(CH2CF3)-CO-CH2。雜環基優選在N(如果存在)上被取代。最優選的是，
雜環基是未取代的。
在第三個實施方案中，R5優選是未取代的或取代的芳基。芳基優逸的實例包括苯基或萘基，更優選苯基。當芳基是取代的時，
其優選是單-或二-取代的。最優選芳基是二-取代的。適合的取代基如本文
40定義的，優選C廣C7國烷基、-0-C廣C7國烷基、滷素-d畫C7-烷基、-0-卣素-C廣0
烷基、滷素、羥基、硝基、氨基、絲-c廣cv烷基、絲、絲、羥基-c廣cv
烷基、d-CV烷氧基-CrCV烷基、d-C7-烷氧基-C廣C7-烷氧基-d-C7-烷基、C廣C"烷氧基-C廣C"烷緣、C廣C7-烷醯基氧基-C廣CV烷基、c廣cv烷氧基-C廣C7-烷基氨基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷醯基M-C廣Cr烷基、C廣CV烷醯基氨基、N-C廣CV烷氧基隱C廣C7-烷基-氨基、N陽Cj-C7-烷醯基-N畫d-Cr烷氧基-C-C"烷基-氨基、d-CV烷基磺醯基氨基-d-Cr烷基、M-C廣Cr烷基、C廣CV烷氧基羰基-C廣C7-烷基、C廣C7-烷氧基畫C廣CV烷氧基、氨基-C廣CV烷氧基、N-d-CV烷醯基氨基-d-C7-烷氧基、氨基甲醯基-C,-CV烷基、N-d-Cr烷基氨基曱醯基-d-CV垸基、N-d-C"卣素烷基氨基甲醯基-C廣CV烷基、絲甲醯基-d-CV烷氧基、N-d-C7-烷基絲甲醯基-C廣CV烷氧基、d-CV烷醯基、C廣C7-烷基氧基-C廣CV烷醯基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷醯基、氨基甲醯基和N-d-CV烷氧基-CVC7-烷基氨基曱醯基，更優選CrCV烷基、-O-d-CV烷基、滷素-CrO烷基、滷素、絲、幾基-C廣C/國烷基、C廣CV烷氧基-C廣C7-烷氧基、C廣C7-烷醯基l^-C廣C7-烷基、C!-C7-烷跣基M、 N-C廣C7-烷氧基-C,-C7-烷基-M、 N-C廣C7-烷醯基-N-d畫CV烷氧基-C廣CV烷基-絲，特別是甲基、O-曱基、Cl、 Br、 CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-絲、N(乙醯基)-絲和N(甲氧基丙基)(乙醯基)-絲。
在第四個實施方案中，R5優選是未取代的或取代的環烷基。環烷基優選的實例包括C3-d-環烷基，更優選C3-CV環烷基，更優選C3-、 C4-、 C5-或Q-環烷基。當環烷基是取代的時，其優選是單-或二-取代的。最優選環烷基是未取代的。適合的取代基如本文定義的，優選cvcv烷基、-O-d-C"烷基、卣素-CrCV烷基、-O-卣素-d-CV烷基、卣素、羥
基、硝基、絲、絲國d誦cv烷基、絲、絲、羥基-d-c"烷基、c廣cv
烷氧基-d-CV烷基、CrC7-烷氧基-CVO烷氧基-d-C7-烷基、C廣CV烷氧基-C廣CV烷氧基、C廣C7-烷醯基氧基-CrCV烷基、c廣cv烷氧基-d-o烷基氨基-d-CV烷基、d-C7畫烷醯基氨基國C廣C7-烷基、c廣c"烷醯基氨基、N-C廣CV烷氧基-d-C7-烷基-絲、N-d-Cr烷醯基-N-C廣C7-烷氧基-C廣C7陽烷基-絲、d畫C7-烷基磺醯基絲-d-CV烷基、絲-d畫CV烷基、d-C7-烷氧基羰基-CVC7-烷基、d-C7-烷ILS-CVC7-烷氧基、J^-d-cv烷氧基、N-d畫C7-烷醯基M畫d-C7畫烷氧基、氨基甲醯基-d-C7-烷基、N-C廣CV烷基J^甲醯基-C,-Cr烷基、N-d-C7-卣素烷基M甲醯基-d-CV烷基、氨基甲醯基-C廣CV烷氧基、N-C廣C7-烷基氨基甲醯基-C廣C7-烷氧基、d-C7-烷醯基、d-CV烷基氧基-CrCr烷醯基、CrCr烷氧基-CrCV烷醯基、氨基曱醯基和N-C廣C7-烷氧基-C廣Cr烷基氨基甲醯基，更優選C廣CV烷基、-0-d畫C7隱烷基、滷素-Q-O烷基、滷素、絲、羥基-C廣C"烷基、d-C7-烷氧基誦C廣Cr烷氧基、C廣C"烷醯基"iJ^d國C7-烷基、d畫Cr烷醯基^J^、
N-c廣cv烷氧基國c-C7曙烷基-M、 ^(:1-(:7-烷醯基-]\-<:1國0烷狄-(:1-<:7-
烷基-tt，特別是甲基、O-曱基、Cl、 Br、 CN、甲氧基丙基氧基、N(甲氧基丙基)-M、 N(乙醯基)-氨基和N(甲氧基丙基)(乙醯基)-氛基。第一個和第二個實施方案是特別優選的。
在優選的實施方案中，Y是-(C-O)-並且R5是如本文定義的未取代的或取代的烷基，優選卡基或CH2-四氫吡喃基。
在優選的實施方案中，Y是-(C-O)-並且R5是如本文定義的未取代的或取代的雜環基，優選未取代的或取代的四氫吡喃基或吡嗪基。
在優選的實施方案中，Y是-(C-O)O-並且R5是如本文定義的未取代的或取代的雜環基，優選四氫吡喃基。
X的優選定義
在優選的實施方案中，X是CH2。在優選的實施方案中，X是O。Ar的優選定義
Ar優選是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環芳族雜環基，其中適合的取代基選自
式-(Co-C7-亞烷基)-(X)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基，
其中Qr亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立地是0或1 ，並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、-CO-O-、 -NV-CO-、 -CO國NV-、 -NVS02-、 -S02NV、 -NV-CO闘NV-、
42-NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的
未取代的或取代的烷基，特別選自c,-cv烷基，或者是苯基、萘基、苯基-
或萘基-C廣CV烷基和卣素-d-CV烷基；其中所述的取代基-(CVC7-亞烷 基)-(X)廣(C廣C7-亞烷基HY)s-(Co-C7-亞烷基)-H優選是C廣CV烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-d-CV 烷基;C廣Cr烷氧基-C廣C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;d-C7-烷氧基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基；d-C7-烷醯基氧基-d-CV烷基；氨基
-c廣Gr烷基，例如氨基甲基；(1^-)單-或(]^，]\-)二-(<^-<:7-烷基)-^-<:廣<:7-
烷基；C廣C7-烷氧基-C,-C7-烷基氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -d-CV烷基；單-(萘基-或苯基-C!-CT烷基)-氨基-d-Cr烷基；d-C7-烷醯 基^J^畫CrC7-烷基；d-C7-烷基畫0-CO誦NH畫C廣C7-烷基；C廣C"烷基磺醯基 氨基-d-Cz-烷基；CrCV烷基-NH-CO-NH-d-C7-烷基；d-CV烷基 -NH-S02-NH-C廣C7-烷基；C廣CV烷氧基；羥基-C廣C7-烷錄；C廣C7-烷氧 基-C,-C7烷氧基；C廣CV烷醯基氧基；單-或二-(C廣C7-烷基)-feJ^;單-二 -(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基； d-CV烷醯基氨基；d-Cr烷基磺醯基氨基；d-Cr烷氧基-羰基；滷素 -C廣C7畫烷氧基絲；羥基-C廣O烷氧基縣；C廣C7-烷氧基國C廣C7-烷狄 羰基；M-C廣C"烷氧基羰基；(N-)單-(C廣C"烷基)-tJ^CVC7-烷氧基羰 基；C廣C7畫烷醯基氨基畫C廣C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣C"烷基)-氨基羰基；N-CrC7-烷氧基-CrCV烷基氨基甲醯基和N-單-或N，N-二 -(C廣C"烷基)-絲磺醯基；
更優選的是，Ar是苯基、萘基、吲哚基、苯並咪哇基、苯並呋喃基、 喹啉基，優選是苯基或吲哚基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、 例如至多三個選自下列的取代基取代
式-(C。-CV亞烷基HX)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基，
其中Co-亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立地是0 或1,並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O畫、-NV-CO畫、-CO-NV-、 -NV-S02-、 -SOrNV、 -NV-CO-NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的
43未取代的或取代的烷基，特別選自CrCV烷基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-CVC7-烷基和閨素-d-CV烷基；其中所述的取代基-(C。-C7-亞烷 基)-(XV(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H優選是C廣CV烷基，例如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-C廣CV 烷基;C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基，例如3-曱fU^丙基或2-曱氧基乙基;C廣CV 烷氧基-d-Cr烷氧基-CrC7-烷基；d-C7-烷醯基氧基-d-C7-烷基；氨基
陽c廣cv烷基，例如氨基甲基；(]\-)單-或( ,]\-)二-(<:1-<:7-烷基)-氨基-(:1-(:7-
烷基；CrCV烷氧基-d-C7-烷基氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 畫C廣CV烷基；單-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基-CVC7-烷基；C廣CV烷醯 基^J^-C廣CV烷基；C廣C"烷基-O-CO-NH-d-C"烷基；C廣C"烷基磺醯基 氨基-CVCV烷基；d-C7-烷基-NH-CO-NH-d-CV烷基；C廣CV烷基 -NH-S02-NH國C廣C7-烷基；C廣C7國烷氧基；羥基-C廣C7-烷lL&; C廣Cr烷氧 基-d-C7烷氧基；d-CV烷醯基氡基；單-或二-(C廣C7-烷基)-氨基；單-二 -(萘基-或苯基-CVC7-烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-d-C7-烷基氨基； d-Cr烷醯基氨基；d-Cr烷基磺醯基氨基；d-CV烷氧基-羰基；滷素 -(:1-<:7-烷氧基羰基；羥基-C廣CV烷氧基皿；d畫CV烷氧基-C廣C7-烷氧基 羰基；氨基-CrC"烷氧基羰基；(N-)單-(C廣CV烷基)-iJ^C廣C7-烷氧基羰 基；d-C7國烷醯基^J^誦d畫C7-烷氧基羰基；N-單-或N，N-二畫(Q-C7-烷基)-氨基羰基；N-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基氨基甲醯基和N-單-或N，N-二 誦(C廣C"烷基)-M磺醯基。
在第一個實施方案中，Ar是未取代的或取代的芳基。 芳基優選的實例是苯基和萘基，更優選苯基。當芳基是取代的時，其 優選是單-或二-取代的。萘基優選是單-取代的並且苯基優選是單-或二-取 代的，更優選二-取代的。芳基適合的取代基如本文定義的
畫優選式-(Co-C7-亞烷基)-(XV(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取 代基，其中C(r亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立 地是O或l,並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO畫O-、 -NV-CO-、 -CO-NV-、 -NVS02-、 -S02-NV、畫NV-CO畫NV-、 -NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的未取代的或取代的烷基，特別選自d-CV烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-Q-CV烷基和卣素-C廣C7-烷基；其中所述的取代基-(Co-CV亞烷
基)-(X)r-(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H優選是C廣CV烷基，例如曱
基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；羥基-CrCV 烷基;d-CV烷氧基-d-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;d-CV 烷氧基-CrC7-烷氧基-C，-C7-烷基；C廣C7-烷醯基氧基-d-CV烷基；氨基
-c廣C7畫烷基，例如絲曱基；(1\-)單畫或( ，]\陽)二-((:1畫<:7-烷基)畫絲陽(:1-0
烷基；d-Cr烷氧基-CrC7-烷基氨基-CrCV烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基 -C廣C7-烷基；單-(萘基-或苯基-C廣Cr烷基)-氨基-C廣C7-烷基；C廣C7-烷醯 基^J^-C廣CV烷基；C,誦C"烷基畫0-CO-NH-d-C7-烷基；C廣C7-烷基磺醯基 氨基-d-C7-烷基；C廣C7誦烷基-NH-CO-NH畫CrC"烷基；d-C7-烷基 -NH-S02-NH-C廣C7-烷基；C廣C7畫烷lL&;羥基-d畫CV烷氧基；C廣O烷氧 基-C,-C7烷氡基；C廣CV烷醯基氧基；單-或二-(CrO烷基)-氨基；單-二 -(萘基-或苯基-CrC7-烷基)-氨基；N-單-C-C7-烷氧基-C廣C7-烷基氨基； d-CV烷醯基氨基；d-CV烷基磺醯基氨基；CVCV烷氧基-羰基；滷素 -C廣CV烷氧基羰基；羥基-C廣CV烷氧基羰基；d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基 羰基；M-d-CV烷氧基羰基；(N-)單-(d-CV烷基)-^J^C廣C7-烷氧基羰 基；C廣C7-烷醯基氨基-Ci-C7陽烷氧基羰基；N-單-或N，N-二-(C廣C7-烷基)-氨基羰基；N-d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基曱醯基或N-單-或N，N-二
-(d-cv烷基)-氨基磺醯基；更優選-(0)-<:7-亞烷基)-(x)r-(CrCv亞烷
基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H，其中r和s是0或1並且Y和X獨立地是O、 NH或NH-CO-O-、卣素-C廣C7-烷基、滷素、羥基、苯基-或萘基氧基、苯 基-或萘基-CVCV烷基氧基、硝基、氨基、^J^-d-Cr烷基、羧基和M。
-((:0-(:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-<:7-亞烷基)-(￥)!!-((:0-(:7-亞烷基)-11優選的實例包
括-(O或NH)國C廣Cr烷基、-C廣Cr烷基、國(O或NH)-d醫C7畫亞烷基-(0或
NH)-c廣cv烷基、-(o或NH)-c廣cv亞烷基國(o或NH)-H、-<:廣(:7-亞烷基
-(O或NH)畫d-C"亞烷基-(O或NH)-C廣Cr烷基、-C廣CV亞烷基-(O或 NH)-d-C7畫烷基或畫C廣C7-亞烷基-NH畫CO-0-d-C7-烷基，最優選-OMe、 -OC3H6OMe 、 -NH- 丁基、甲基、乙基、-C2H4-NH-CO-OMe 、-CH2OC2H4OMe、 -OC2H4OC2H5、 -OC3H6OH、 -C2H4OMe、 -C3H6OMe 和畫NH-C3H60Me。最優選芳基是未取代的或被OMe和/或-OC3H60Me取代。
在第二個實施方案中，Ar是未取代的或取代的單-或二環芳族雜環基。 雜環基優選具有l、 2或3個、更優選1或2個選自0、 N或S、更優 選O或N的雜原子。特別優選的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶 基、嘧t基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並吡唑基、苯並呋喃基、會啉基， 更優選吲咪基、苯並咪喳基、苯並呋喃基、會啉基，最優選吲咮基。當雜 環基是取代的時，其優選是單-取代的。雜環基適合的取代基如本文定義的， 優選-(Co-C7-亞烷基HX)r-(C廣C7-亞烷基HY)s-(Co-C"亞烷基)-H，其中r和 s是0或1並且Y和X獨立地是O、 NH或NH-CO-O-、卣素-C廣C7-烷基、 滷素、羥基、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基、硝基、氨
基、氨基-c廣cv烷基、羧基和氰基。-(0)-<:7-亞烷基)-(乂)1-(<:1-(:7-亞烷
基HY)s-(Co-C7-亞烷基)-H優選的實例包括-(O或NH)-C廣O烷基、-d-C7-烷基、-(O或NH)-d畫C7-亞烷基-(0或NH)畫d畫O烷基、-(O或NH)-C廣C" 亞烷基-(O或NH)-H、 -d-Cr亞烷基-(O或NH)-d-CV亞烷基-(O或 NH)-C廣CV烷基、-d-Cz-亞烷基-(O或NH)-C廣C7-烷基或-d-C7-亞烷基 NH-COO-d-C7-烷基，更優選-OMe、 -OC2H4OMe、 -NH-丁基、甲基、 乙基、-C2H4-NH-CO-OMe、 -CH2OC2H4OMe、 -OC2H4OC2H5、 -OC3H6OH、 -C2H4OMe、 -C3H6OMe和-NH-C3H60Me，更優選畫NH-丙基、-C2H4OMe 和-C;jH60Me。最優選雜環基是未取代的或被Me、 -C2H4OMe或-C3H60Me 取代。
特別優選的Ar是基團
46本發明的特別實施方案、特別是式I化合物和/或其鹽的特別實施方案 在實施例中提供，因此，在非常優選的實施方案中，本發明涉及選自實施 例中給出的化合物的式I化合物或其鹽以及它們的用途。
式I化合物或其鹽可以根據本領域已知的其它化合物的相似方法制 備，以便對於新的式I化合物而言，該方法是新的，至少如類似方法，特 別是在說明性實施例或其修飾中描述的或類似的方法，優選通過如下通用
方法製備
A)將式II的酸或其反應衍生物
其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如本文式I化合物中定義的並且PG是保 護基，與
(i)式III的tt化合物在縮合條件下反應
R4(R5Y)RNH (III) 其中R4、 RS和Y如本文式I化合物中定義的，並且 將產生的式IV化合物的M還原為亞甲基
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 Ar和PG如式II和III化合物中 定義的，並且除去保護基PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如本文定義的；
製備方法
或者
47(ii)與式V的M化合物反應
R4-NH2 (V) 其中R4如本文式I化合物中定義的，得到式VI化合物,
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其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如本文式I化合物中定義的並且PG 是保護基，並且
將羰基還原，得到式VII化合物
formula see original document page 48
其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Ar和PG如本文式VI化合物中定義的， 並且將式VII化合物與式VIII化合物反應
R5-Y畫Z (VIII) 其中115和Y如本文式I化合物中定義的並且Z是離去基團，除去保
護基PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如本文定義的；或者 B)將式IX的醛
formula see original document page 48
其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如本文式I化合物中定義的並且PG是保護基，
(i) 與上文定義的式III的M化合物在還原性胺化的條件下反應，並
且除去保護基PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 Rs、 X、 Y和Ar如本文定義的； 或者
(ii) 與上文定義的式V的M化合物在還原性胺化的條件下反應，得 到式VII化合物
PG
,N、
其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如本文式I化合物中定義的並且PG
是保護基，然後將式(vn)化合物與上文定義的式vm化合物反應，除去保
護基PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如本文定義的；或者
C)將式X化合物氧化
PG
I
R4 (X)
其中R3、 R4、 R5和Y如上定義的，PG是保護基，得到式XI化合物
PG
R4 (XI) 其中R3、 R4、 R5、 Y和PG如上定義的； 將式XI化合物與式XII的金屬試劑反應，Ar-X-CHR，-CH2-Mg國Hal (XII) 其中R1、 Ar和X如上定義的並且Hal是閨素，除去保護基PG後， 得到相應的式I化合物，其中R"是羥基並且R1、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和 Ar如本文定義的；
並且，如果需要，進行(A)至(C)項下提及的任何一種或多種方法後， 將可獲得的式I化合物或其保護的形式轉化為不同的式I化合物，將可獲 得的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，將可獲得的游離的式 I化合物轉化為其鹽，和/或將可獲得的式I化合物的異構體混合物分離為 單一的異構體；
其中在任何原料中，除了特別的保護基外，也可以存在其它保護基， 優選的反應條件
用於以上A)至C)項下提及的反應以及轉化和轉換的優選的反應^Hf 如下
在A)(i)中，在式II的酸或其反應性衍生物與式III的氨基化合物之間
的縮合反應優選在常規縮合條件下進行，在式n的酸的可能的反應性衍生
物中，優選反應性酯(例如羥基苯並三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基 或N-羥基琥珀醯亞胺酯)、醯囟(例如醯氯或醯溴)或反應性酸酐(例如低級 鏈烷酸或對稱酸酐的混合酸酐)。也可以原位形成反應性碳酸衍生物。該反 應可以如下進行將式II和III化合物溶於適合的溶劑中，所述溶劑例如 卣代烴(例如二氯甲烷)、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-曱基 -2-吡咯烷酮、二氯曱烷或者兩種或多種此類溶劑的混合物，並且加入適合 的鹼，例如三乙胺或二異丙基乙基胺(DIEA)，並且如果原位形成式II的酸 的反應性衍生物，則加入原位形成優選的式III的碳酸反應性衍生物的適 合的偶聯劑，例如二環己基碳麼亞胺/l-羥基苯並三唑(DCC/HOBT)、 二(2-氧代-3-，潘唑烷基)次膦醯氯(BOPC1) 、 0-(1,2- 二氫-2-氧代-1-吡啶 基)-N，N，N，，N，-四甲基四氟硼酸脲錯(TPTU)、 O-苯並三唑-l-基)-N，N，N，,N，畫 四甲基四氟硼酸脲錯(TBTU)、(苯並三唑-l-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷 酸錛(PyBOP)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯並三峻(EDCI/HOBT)。對於其它可能的偶聯劑，參見例如Klauser; Bodansky， Synthesis 1972， 453-463。優選將反應混合物在溫度為-20至50"C之間、特 別是在0X:至30'C之間、例如在室溫下進行攪拌。反應優選在惰性氣體、 例如氮氣或氬氣下進行。
A)(i)項下保護基(例如PG，例如叔丁氧基羰基、千基或2-(三甲基甲矽 烷基)-乙氧基皿)的除去在標準條件下進行，也參見以下通用反應條件中 提及的文獻。例如，叔丁HJ^羰基可以在酸(例如TFA或氫面酸，例如HC1) 的存在下、在適合的溶劑(例如醚，例如二噁烷)中、在常規溫度(例如室溫) 下除去；苄基的除去可以如下進行例如通過與氯甲酸乙酯或2-三甲基甲 矽烷基乙基-氯曱酸酯在適合的溶劑(例如甲苯)中、在升高的溫度(例如80 至110"C)下反應，隨後在鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀)的存在 下、在適合的溶劑(例如醇，例如乙醇)中、在升高的溫度(例如80至120。0) 下通過7jc解除去產生的乙氧基羰基而完成；並且2-(三甲基甲矽烷基)-乙氧 基羰基的除去可以如下進行例如，在適合的溶劑或溶劑混合物(例如滷代 烴(如二氯甲烷)和/或腈(例如乙腈))中、優選在升高的溫度(例如回流條件) 下，通過與四-低級烷基氟化銨(例如四乙基氟化銨)反應而完成。
羰基的還原可以優選在適合的絡合氫化物(硼烷二甲硫絡合物)的存在 下、在適合的溶劑(例如醚，例如四氫呋喃)中、在優選的溫度(室溫至反應 混合物的回流溫度或140-150 "C)下進行。
保護基的除去可以在羰基還原之前或之後完成。
在步驟A)(ii)中，式V化合物與式II的酸或其反應性衍生物之間的反 應以及隨後的羰基的還原優選在與以上A)(i)中描述的類似的反應條件下 進行。A)(ii)項下式VII化合物與式VIII化合物之間的反應優選在常， 代條件下進行，例如在將芳基R5進行偶聯並且Z是囟素例如碘或溴的情 況下，反應條件如下在銅(例如Venus銅)、捵化鈉或珙化鉀以及鹼(例如 碳酸鉀)的存在下，在適合的溶劑的存在下或者優選不應用溶劑，在例如升 高的溫度(例如150-250匸)下；或者(特別的是如果式VIII中的Z是溴時)， 反應條件為在強鹼(例如鹼金屬醇鹽，例如叔丁醇鈉)的存在下，在適合 的催化劑(例如[Pd(iLi-Br)(t-Bii3P)]2)的存在下，在適合的溶劑(例如芳族溶
51劑，例如甲苯)的存在下，在優選的溫度(室溫至混合物的回流溫度)下；或 者(例如當基團R5是未取代的或取代的烷基時)，反應條件為在鹼(例如 鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)的存在下，如果有用的話，在鹼金屬卣化物(例 如碘化鈉或碘化鍾)的存在下，在適合的溶劑(例如二甲基曱醯胺)的存在下， 優選在升高的溫度(例如50。C至混合物的回流溫度)下；或者，當R5通過 皿或磺醯基結合時，在縮合條件下進行，例如以上A)(i)項下描述的反應 條件；反應可以優選在保護氣體(例如氮氣或氬氣)下進行。隨後，如以上 A)(i)項下所述除去保護基。
B)(i)項下，在式IX的醛化合物與式III的M化合物之間的反應優選 在還原性胺化的常規條件下進行，例如在適合的還原(例如氫化)試劑(例如 在催化劑存在下的氫或^氫化物例如三乙醯氧基硼氬化鈉或氰基硼氫化 鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如囟代烴，例如二氯甲烷或1，2，-二氯乙烷)
和任選的碳酸(例如乙酸)中，在優選的的溫度(-iot:至50。c，例如自ox:至
室溫)下；隨後，如以上A)(i)項下所述除去保護基。
B) (ii)項下，在式IX的醛化合物與式V的M化合物之間的反應在還 原性胺化的常規條件下進行，例如如以上B)(i)項下描述的，隨後，B)(ii) 項下，在產生的式VII化合物與式VIII化合物之間的反應在常規取代條件 下進行，例如如以上反應A)(ii)中描述的並且如以上A)(i)項下所述除去保 護基。
C) 項下，式X的羥基化合物氧化為相應的式XI的氧代化合物優選在 下列條件下進行在適合的氧化劑(例如Dess-Martin-過硪烷)的存在下，在 適合的溶劑(例如囟代烴，例如二氯甲烷)中，在優選的溫度(O"C至50°C， 例如室溫)下。任選隨後將氧代基團轉化為硫代基團(-S)在Lawesson試劑 的存在下或者在常規J危化反應條件下進行，在常規的Schiff鹼形成的a 下，通過與保護的氨(對於未取代的亞氨基)或與待引入的取代的亞M相 應的伯胺反應，將氧代轉化為(未取代的或取代的)亞氛基。優選如以上A)(i) 項下所述除去保護基。
C)項下，在式XII的金屬試劑和式XI化合物之間的偶聯在常規反應 條件下進行，例如在Grignard偶聯M下進行，在適合的溶劑(例如醚，例如乙醚)中，在優選的溫度(-100至-50"C，例如-80至-70X:)下。優選如以 上A)(i)(a)項下所述除去保護基。 任選的反應和轉化
根據前面方法中的任何一種直接獲得的或者引入新的保護基後獲得的
^及的那些;可以根據:知的方法轉化為不同的式i ;匕合物，如果需要在除
去保護基之後。
例如，作為式I化合物中芳基的取代基存在的低級烷氧基(特別是曱氧 基)(例如作為R1的一部分)可以通過反應轉化為相應的羥基取代基，所述的
反應例如在適合的溶劑(例如卣代烴)中、在優選溫度(-ioo至-sox:，例如-幼
至-70"C)下與三溴化硼反應，產生相應的式I的羥基化合物。
在式I化合物上作為取代基存在的氰基可以轉化為氨基甲基，例如通 過氫化反應，在催化劑(例如過渡金屬催化劑，例如Raney-Nickel)的存在 下，在常規條件下，例如在醇(例如曱醇)中、在優選的溫度(O'C至50*€， 例如室溫)下，得到相應的式I的M化合物，產生相應的式I化合物。
式I化合物上作為取代基存在的氮基可以轉化為醯基(特別是低級-烷 醯基)-氨基，例如通過碳酸或磺酸或其反應性衍生物(例如相應的醯卣，例 如醯氯)的酖基化，或者原位形成相應的活性衍生物，反應務泮與以上A)(i) 項下描述的類似，得到相應的式I的醯基氨基化合物。
式I化合物上作為取代基存在的氨基可以通過烷基化反應轉化為N，N-二-(C,-CV烷基)-或N，N-二-(苯基-或萘基-d-Cr烷基)-氨基，例如用相應的 N，N-二-(C廣CV烷基)-或N，N-二-(苯基畫或萘基-d-C7-烷基)-滷化物(例如-氯 化物或-溴化物)，或者通過還原性胺化，用相應的氧代化合物(其中在用作
前體的含有d-cv烷基的化合物的亞曱基之一具有氧代而非兩個氫原子)，
在還原性胺化的條件下，例如與以上變通實施方案B)(i)項下描述的類似的 條件，得到相應的式I化合物。
在式I化合物上作為取代基存在的硝基可以轉化為氨基，例如通過氫 化，在催化劑(例如過渡金屬催化劑，例如Raney-Nickel)的存在下，在常 規條件下，例如在醇(例如曱醇)中、在優選的溫度(0。C至50。C，例如室溫)
53下，得到相應的式I的氨基化合物，產生相應的式I化合物。
式I化合物上作為取代基存在的羥基可以通過與相應的烷基卣化物或
醯基卣化物(例如C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基氯化物或-溴化物、c廣o烷基氯
化物或-溴化物或者苯基-或萘基-cvc7-烷基-氯化物或-溴化物)反應轉化為
烷基化或醯基化的羥基，例如CrCr烷氧基-d-C7-烷氧基、CVO烷氧基 或者苯基-或萘基-d-CV烷基氧基，所述反應在適合的常，代反應條件下 進行，例如在鹼(例如鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)或強鹼(例如鹼金屬氫化 物，例如氫化鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如醯胺，例如二甲基甲醯胺) 中，在優選的的溫度(0至100'C,例如室溫至80。C)下，得到相應的式I化 合物。
式I化合物中的亞#^(例如在含有N-雜環基的式I化合物中作為取代 基部分的-NH-)可以通過與d-C7-烷氧基-d-CV烷基卣化物(例如氯化物或 溴化物)反應轉化為d-C"烷氧基-d-C7-烷基亞氨基，反應條件如上一段中 所述，得到相應的式I化合物。
式I化合物中的氛基可以通過與相應的未取代的或取代的烷、未取代 的或取代的環烷、未取代的或取代的芳基-烷、未取代的或取代的雜環基-烷、在烷基部分帶有酮基而非亞甲基或帶有曱醯基而非甲基的未取代的或 取代的環烷基-烷反應轉化為未取代的或取代的烷基"ij^(例如CrCV烷基 氛基，例如異丙基M)、未取代的或取代的環烷基M(例如環己基"t^)、 未取代的或取代的芳基-烷基氨基、未取代的或取代的雜環基-烷基氨基、 未取代的或取代的環烷基-烷基氨基、烷基氧基g氨基、烷基l^氨基、 取代的或未取代的烷基磺醯基氨基、取代的或未取代的芳基磺醯基M(例 如d-C7-烷基苯基磺醯基，例如曱苯磺醯基)、取代的或未取代的雜環基磺 醯基氨基或者取代的或未取代的環烷基磺醯基氨基，該反應在還原性胺化 的常規反應條件下進行，例如如B)(i)項下描述的；或者通過與取代的或未 取代的烷基磺醯基卣化物、取代的或未取代的芳基磺醯基滷化物、取代的 或未取代的雜環1^磺醯基卣化物或者取代的或未取代的環烷基磺醯基滷化 物反應進行上述轉化，該反應在常規反應條件下進行，例如在M(例如三 乙胺)的存在下，在適合的溶劑(例如卣代烴，例如二氯甲烷)中，在優選的溫度(0。C至50"C,例如室溫)下；得到相應的式I化合物。
具有至少一個鹽形成基團的式I化合物的鹽可以以本身已知的方法制 備。例如，具有酸基團的式I化合物的鹽可以例如通過用以下化合物處理 化合物而形成金屬化合物，例如適合的有機羧酸的鹼金屬鹽，例如2-乙 基己酸鈉鹽；有M金屬或鹼土金屬化合物，例如相應的氬氧化物、碳酸 鹽或碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉 或碳酸氬鉀；相應的鉀化合物或氨或適合的有機胺，優選應用化學計算量 的或略孩吏過量的鹽形成試劑。式I化合物的酸加成鹽可以通過常規方法獲 得，例如通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理化合物而獲得。含有酸或 鹼性鹽形成基團(例如游離g和游離M)的式I化合物的內鹽可以如下 形成例如用弱鹼或通過用離子交換劑處理將鹽(例如酸加成鹽)中和至等 電點。
式I化合物的鹽可以通過常規方法轉化為游離化合物；金屬和銨鹽可 以例如通過用適合的酸處理而轉化，並且酸加成鹽可以例如通過用適合的 鹼性試劑處理而轉化。在以上兩種情況下，可以應用適合的離子交換劑。
立體異構體混合物(例如非對映異構體混合物)可以以本身已知的方法
通過應用適合的分離方法分離為其相應的異構體。非對映異構體混合物可 以例如通過分級結晶、色鐠、溶劑分配以及相似的方法分離為其單一的非 對映異構體。這些分離既可以在原料之一的水平上進行，也可以在式I化 合物本身中進行。對映異構體可以通過非對映異構體鹽的形成而分離，例 如通過與對映體純的手性酸形成鹽，或者通過色鐠，例如通過HPLC，應 用具有手性配體的色鐠底物。
中間體和終產物可以根據常規方法處理和/或純化，例如應用色譜方 法、分配方法、(重)結晶等。
原料
式I化合物的原料(包括中間體)可以根據例如本領域中已知的方法、根 據實施例中所述的方法或者與實施例中描述的類似的方法進行製備，和/ 或它們是已知的或可商購獲得的。
在隨後的原料和中間體以及它們的合成的描述中，如果沒有直接或在
55上下中另外說明，R1、 R2、 R3、 R4、 Rs、 X、 Y、 Ar和PG具有以上或各 個原料或中間體的實施例中給出的含義。如果沒有特別提及，保護基可以 在適合的步驟中引入和除去，從而防止官能團在相應的反應步驟中發生不 期望的反應，保護基的應用、引入和除去的它們的方法如上下文中所述， 例如在"通用反應條件"項下提及的文獻中。
式II化合物可以例如在鹼(例如鹼金屬氬氧化物，例如NaOH)和例如 千基-三-(N-丁基)溴化銨的存在下、在適合的溶劑(例如卣代烴，例如二氯 甲烷)和/或水中，優選在10至50。C、例如40。C的溫度下，通過將式XIV 化合物
PG-NH-CH2-CHR3-CN (XIV) 其中PG是保護基，特別是千基，與式XV化合物反應，
Ar-X-CHR1CH=CR2CH2-Hal (XV) 其中Hal是卣素(例如溴)或不同的離去基團(例如曱^t醯基)，將產生 的式XVI化合物在強鹼(例如氫化鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如六曱基 磷醯胺)中，在-10至40。C的優選溫度下處理，
ArX-CHRl-CH=CR2CH2-N(PG)-CH2CHR3-CN (XVI) 其中取代基具有上述含義，從而得到式XVII化合物
PG N
R1 (XVII)，
然後將其例如在氫滷酸(例如HC1)的存在下，在適合的溶劑(例如乙酸、 水或它們的混合物)中，在升高的溫度(例如在回流下)氫化，得到相應的式 II化合物。
式II的原料也可以通過在強鹼(例如氬化鈉)的存在下，例如在四氫呋 喃中，在-10至40'C的優選溫度下或者在六甲基二珪烷基胺(siliazane)鉀和 冠醚(例如18-冠-6)的存在下，例如在四氫呋喃和/或甲苯中，在低溫(例如-90 至-70。C)下，將式XVIII化合物
56Ar-X-CHRl-CH2-CHO (XVIII) 與式XIX化合物反應而獲得
o o
Ra-W 艾
PV o-Alk Ra (XIX) 其中Ra是乙基或2，2，2-三氟乙基並且Alk是低級烷基，得到式XX化
合物
Ar-X-CHRl -CH2-CH=CH-COO Alk (XX) 然後將該化合物與式XXI化合物在酸(例如三氟乙酸)的存在下，在適
合的溶劑(例如甲苯)中，在-10至40x:的優選溫度下反應
(H3C)3Si-CH2N(PG)-CH2OCH3 (XXI) 其中PG是如在例如式II化合物中定義的保護基，得到式XXII化合
物，
(如果需要，保護基PG可以被不同的保護基代替，例如苄基被叔丁氧 基羰基代替)，然後氬化以除去Alk-基，得到相應的式II的游離酸，或者 用例如氯化鋰鋁在四氫呋喃中還原，然後在Dess-Martin條件下氧化得到 相應的式IX的醛，其因而也可以獲得。
相應的式IX化合物可以通過將如前段獲得的式II化合物中的羧基官 能例如在硼烷二甲基石危化物絡合物的存在下，在例如四氫呋喃中，在-20r 至40。C下還原為相應的羥基曱基官能並且將其用例如Dess-Martin過碘烷
例如在溼潤的二氯甲烷中，在o至sox:的溫度下氧化為相應的甲醯基官能
而獲得。
在所有以上結構式中，存在的中心吡咯烷及其3和4位的取代基可以 以以下構型中的任何一種或多種存在，和/或相應的異構體的混合物可以在
57適合的階段形成和/或分離為單一的異構體:
formula see original document page 58其中左下方的鍵也可以位於任何上面所示的中間體或原料或者式I終 產物的結構式的左側，右下方的鍵位於右側。 通用反應M
通常，下列反應條件用於上下文中提及的所有方法，儘管優選上下文
中特別提及的反應條件
在上下文中提及的任何反應中，即使沒有特別提及，如果適合或需要 的話，也可以應用保護基保護官能團，旨在使其不參與特定的反應，並且 它們可以在適合或需要的階段引入和/或除去。對於所有的本說明書中所述 的沒有特別提及保護和/或脫保護的反應，儘可能應用保護基的反應。
在本/〉開的範圍內，除非上下文另外說明，只有那些不是特別預期的 式I終產物的組成的易於除去的基團被稱為"保護基"。通過此類保護基 的官能團的保護、保護基本身以及適於它們引入和除去的反應例如在標準 參考文獻中描述,例如J. F. W. McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基)"，Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene和P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)"，第三版，Wiley， New York 1999; "The Peptides(肽)"，第3巻(編者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981 ; "Methoden der organischen Chemie，，(Methods of Organic Chemistry(有機化學方法))，Houben WeyL， 第四版，15/1巻，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke和 H. Jeschkeit， "AminosSuren， Peptides, Proteine，，(Amino acids, Peptides, Proteins(胺基酸、肽和蛋白質))，Verlag Chemie， Weinheim， Deerfield Beach和Basel 1982以及Jochen Lehmann， "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate，，(Chemistry of Carbohydrate:Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物單糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974。保護基的特徵在於它們可以易於除去(即 沒有不需要的二級反應發生)，例如通過溶劑解、還原、光解或者可選擇的 是在生理學條件下(例如通過酶裂解)除去。
所有上述方法步驟可以在本身已知的反應條件下進行，優選那些特別 提到的條件，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優選那些對應用的反應物 惰性並能夠溶解反應物的溶劑，不存在或存在催化劑、縮合或中和試劑， 例如離子交換劑(例如陽離子交換劑，例如H+形式的)，這取決於反應和/ 或反應物的性質，反應在降低、正常或升高的溫度(例如溫度範圍在約-100 。C至約1卯。C，優選約-80。C至約150°C，例如-80至-60X:，室溫，-20至40 。C或者回流溫度)下，在大氣壓下或在密閉的容器中，適合時在壓力下，和 /或在惰性氣氛(例如氬氣或氮氣氣氛)中進行。
除非在方法的描述中另外說明，否則可以選擇那些適用於任何特別的 反應的溶劑，包括那些特別提及的溶劑，例如水、酯(例如低級烷基-低級 鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪族醚(例如乙醚)或環醚(例如四氫 呋喃或二7惡烷))、液體芳族烴(例如苯或甲苯)、醇(例如曱醇、乙醇或者1-或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、囟代烴(例如二氯曱烷或氯仿)、醯胺(例如二甲 基甲醯胺或二曱基乙醯胺)、鹼(例如雜環氮鹼，例如吡啶或N-甲基吡咯烷 -2-酮)、羧酸酐(例如低級鏈烷酸酐，例如乙酸酐)、環狀、直鏈或支鏈烴(例 如環己烷、己烷或異戊烷)或者這些溶劑的混合物(例如水溶液)。此類溶劑 混合物也可以用於處理，例如通過色i普或分配。
本發明也涉及這樣一些方法形式，其中在任何方法階段可獲得的中間 體化合物用作原料並且進行其餘的方法步驟，或者其中原料是在反應條件 下形成的或以衍生物的形式(例如以保護形式或鹽形式)應用，或者根據本 發明方法可獲得的化合物在方法條件下製備並且進一步原位加工處理。在 本發明的方法中，優選應用那些產生優選的所述式I化合物的原料。特別 優選與實施例中所&目同或相似的反應條件。
藥物應用、藥物製劑和方法
如上所述，本發明化合物是腎素活性抑制劑，並且因此可以用於治療
59高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、心臟肥 大、心臟纖維化、心肌梗塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張功能障 礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病和神經 病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生 長異常、醛固酮過多症、認知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀態和認 知障礙等。
本發明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的本 發明的藥理學活性化合物，其單獨或者與一種或多種可藥用載體組合。
本發明的藥物組合物那些適合腸道(例如口服或直腸)、透皮和非腸道 施用於哺乳動物(包括人類)以抑制腎素活性並且治療與(特別是不當的)腎 素活性有關的病症的藥物組合物。此類病症包括高血壓、動脈粥樣硬化、 不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、心自 塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖維化、 糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病和神經病)、冠狀血管疾病、血管 成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常、醛固酮過多症、 認知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀態和認知障礙等。
因此，本發明的藥理學活性化合物可以用於製備藥物組合物，該藥物 組合物包含治療有效量的本發明的藥理學活性化合物，其與適於腸道或非 腸道施用的賦形劑或載體結合或混和。優選片劑和明皿嚢劑，它們包含
活性成分以及下列物質a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/ 或甘氨酸；
b) 潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或 聚乙二醇；對於片劑，還包含
c) 粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧 甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要
d) 崩解劑，例如澱粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或
e) 吸收劑、著色劑、矯味劑和餘未劑。
可注射組合物優選水等滲溶液劑或混懸劑，栓劑有利地通過脂肪乳或混懸液製備。
所述的組合物可以是滅菌的和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩定劑、 潤溼劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。另外，它們 也可以包含其它有治療價值的物質。所述的組合物分別根據常規的混合、
制粒或包衣方法製備，並且包含約0.1-75%(優選約1-50%)活性成分。
適合透皮應用的製劑包含治療有效量的本發明化合物和載體。有利的 載體包括能夠可吸收的藥理學上可接受的溶劑，該溶劑有助於通過宿主的 皮膚。從特性上講，透皮裝置是繃帶形式，該繃帶包括背襯膜、包含藥物 以及任選載體的儲庫、任選的歷經較長的時間以受控和預定的速度將化合 物傳遞通過宿主皮膚的控速屏障以及將本裝置固定於皮膚的元件。
因此，本發明提供了上述藥物組合物用於治療腎素活性介導的病症， 優選高血壓、動脈粥樣硬化、不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、心 髒肥大、心臟纖維化、心M塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張功 能障礙、慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病和 神經病)、冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血 管生長異常、醛固酮過多症、i人知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀態 和認知障礙，也提供了其應用方法。
藥物組合物可以包含治療有效量的本文定義的式I化合物，其單獨或 與其它治療藥物組合，例如，每一種為如本領域所報導的有效治療劑量。 此類治療藥物包括
a)抗糖尿病藥，例如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌 素，例如磺醯脲類，例如格列吡噪、格列本脲和亞莫利(Amaryl);促胰島 的磺醯脲受體配體，例如格列奈類，例如那格列奈和瑞格列奈；過氧化物 酶體增殖物激活受體(PPAR)配體；蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-lB)抑制劑， 例如PTP-112; GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制劑，例如SB-517955 、 SB-4195052、 SB-216763、 NN-57-05441和NN陽57-05445; RXR配體，例 如GW-0791和AGN-194204;鈉-依賴型葡萄糖共轉運體抑制劑，例如 T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑，例如BAYR3401;雙胍類，例如二甲雙 胍；a-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)， GLP-1類似物，例如Exendin-4和GLP-1模擬物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑 製劑，例如LAF237;
b) 降血脂藥，例如3-羥基-3-甲基-戊二醯基輔酶A(HMG-CoA)還原酶 抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、 美伐他汀、vdostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿託伐他汀、羅蘇伐他汀和 雷伐他汀(rivastatin);鯊烯合酶抑制劑；FXR(類法尼醇X受體)和LXR(肝 X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；
c) 減肥藥，例如奧利司他；和
d) 抗高血壓藥，例如袢利尿藥，例如依他尼酸、呋塞米和託拉塞米； 血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡託普利、依那普利、 福辛普利、賴諾普利、莫西普利、perinodopril、喹那普利、雷米普利和群 多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內肽酶(NEP)抑制劑； ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II 拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈 沙坦，特別是纈沙坦；P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、阿替洛 爾、倍他洛爾、比索洛爾、美託洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和 瘞嗎洛爾；影響收縮力的藥物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農；4丐通 道阻斷劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾石克萆、非洛地平、尼卡地平、 尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛固酮受體拮抗劑；和醛固 酮合酶抑制劑。
其它特別的抗糖尿病化合物由Patel Mona描述於Expert Opin Investig Drugs, 2003， 12(4)， 623-633的附

圖1至7，其併入本文作為參考。 本發明化合物可以與其它活性成分同時施用或在其之前或之後施用，分別 以相同的途徑或不同的途徑施用，或者在相同的藥物製劑中 一起施用。
通過編碼、通用名或商品名確定的治療藥物的結構可以得自現行版的 "Merck Index(默克索引)"標準目錄，或者得自資料庫，例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相應內容併入本文作為參 考。
因此，本發明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的本
62發明化合物，其單獨或與治療有效量的其它治療藥物組合，所述的其它治 療藥物優選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥，最優選上 述抗糖尿病藥、抗高血壓藥或降血脂藥。
本發明進一步涉及用作藥物的上述藥物組合物。
本發明進一步涉及上述藥物組合物或組合在製備用於治療(特別是不 當的)腎素活性介導的病症的藥物的藥物中的用途，所述的病症優選高血 壓、動脈粥樣硬化、不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、心臟肥大、 心臟纖維化、心^塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張功能障礙、 慢性腎病、肝纖維化、糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病和神經病)、 冠狀血管疾病、血管成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異 常、醛固酮過多症、認知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀態和認知障 礙等。
因此，本發明也涉及用作藥物的式I化合物，涉及式I化合物在製備 用於預防和/或治療(特別是不當的)腎素活性介導的病症的藥物組合物中的 用途，涉及用於(特別是不當的)腎素活性介導的病症的藥物組合物，該藥 物組合物包含式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體物質。
本發明進一步提供了用於預防和/或治療(特別是不當的)腎素活性介導 的病症的方法，該方法包括給需要該治療的溫血動物、特別是人類施用治 療有效量的本發明化合物。
對於約50-70 kg的哺乳動物的單位劑量可以包含約1 mg至1000 mg、 有利的是約5-600 mg活性成分。活性化合物的治療有效劑量取決於溫血動 物(特別是哺乳動物，更特別是人類)的種類、體重、年齡和個體情況，也 取決於施用形式以及涉及的化合物。
根據前述，本發明還提供了治療組合，例如藥盒、部分的藥盒(kit of parts),例如用於本文定義的任何方法中，其包含式I化合物或其可藥用鹽， 其與包含至少另 一種治療藥物的至少一種藥物組合物同時或順序應用，所 述另一種治療藥物優選選自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥。 藥盒可以包含施用說明書。
類似地，本發明提供了部分的藥盒，其包含(i)包含本發明的式I化
63自抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥、抗高 血壓藥的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，成分(i)至(ii)分別為兩個不同 的單位形式。
同樣，本發明提供了如上文定義的方法，該方法包括共同施用、例如 同時或順序施用治療有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及至少一種第二 種藥物，所述的第二種藥物優選是抗糖尿病藥、降血脂藥、減肥藥或抗高 血壓藥，例如上述藥物。
優選本發明化合物施用於需要的哺乳動物。
優選本發明化合物用於治療對(特別是不當的)腎素活性的調節具有響 應的疾病。
優選與(特別是不當的)腎素活性有關的病症選自高血壓、動脈粥樣硬 化、不穩定型冠脈症候群、充血性心力衰竭、心臟肥大、心臟纖維化、心 肌梗塞後心肌病、不穩定型冠脈症候群、舒張功能障礙、慢性腎病、肝纖 維化、糖尿病引起的併發症(例如腎病、血管病和神經病)、冠狀血管疾病、 血管成形術後再狹窄、眼內壓升高、青光眼、血管生長異常、醛固酮過多 症、認知損傷、阿爾茨海默病、痴呆、焦慮狀態和認知障礙。
最後，本發明提供了方法或用途，包括與治療有效量的抗糖尿病藥、 降血脂藥、減肥藥或抗高血壓藥組合施用式I化合物。
最後，本發明提供了方法或用途，包括施用如本文描述的藥物組合物 形式的式I化合物。
上述性能通過體外和體內試驗證明，試驗有利地應用哺乳動物，例如 小鼠、大鼠、兔、犬、猴或者其分離的器官、組織及製品。所述的化合物 可以在體外以溶液(例如優選水溶液)的形式應用，在體內例如作為混懸劑 或水溶液劑腸道、非腸道(有利的是靜脈內)應用。體外的濃度水平在約l(T3 摩爾至10"。摩爾濃度之間。體內的治療有效量的範圍可以取決於施用途 徑，在約0.001至500 mg/kg之間，優選在約0.1至100 mg/kg之間。
如上所述，本發明化合物具有酶抑制性質。特別的是，它們抑制天然 酶腎素的作用。腎素通過腎臟i^血液，在血液中它影響血管緊張素原的
裂解，釋;^文十RjfcL管緊張素I,然後它在肺、腎和其它器官中裂解為八肽血管緊張素II。該八肽通過動脈血管收縮直接升高血壓並且通過自腎上腺 釋》文鈉離子保留激素醛甾酮間接升高血壓，同時伴隨著細胞外液體積的增 加，該增加有助於血管緊張素II的作用。腎素酶活性抑制劑引起血管緊張 素I的形成減少，結果血管緊張素產生的量也減少。活性肽激素的濃度減 少是腎素抑制劑降血壓作用的直接原因。
另外，腎素抑制劑的作用特別可以通過體外試驗的方法進行試發汪明， 在多種系統(人血漿、純化的人腎素和合成的或天然的腎素底物)中測定血 管緊張素I形成的減少。
可以特別應用以下體外試驗
在含有0.05 M NaCl、 0.5 mM EDTA和0.05%CHAPS的0.1 M Tris-HCl緩沖液(pH 7.4)中，將7.5 nM濃度的重組人腎素(應用標準方法在 中國倉鼠卵巢細胞中表達並且純化)與多種濃度的試驗化合物一起在室溫 下培養1小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His 醫Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9使終濃度為2 pM，並且在微量 培養板光鐠-螢光儀中，以350 nm的激發波長和500 nm的發射波長測定 記錄螢光的增強。以腎素活性的抑制百分率作為試驗化合物濃度的函數計 算ICso值(螢光共振能量轉移分析，FRET分析)。在該試驗中，式I化合 物優選顯示ICso值的範圍為10 nM至20 ^M。
可選擇的是，在包含0.05MNaCl、 0.5 mM EDTA和0.05%CHAPS 的0.1 M Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中，將0.5 nM濃度的重組人腎素(應用標 準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達並且純化)與多種濃度的試驗化合物一 起在37C下培養2小時。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro 畫Phe-His-Leu-Val國Ile-His畫Thr-Lys(DABCYL)-Arg9 4吏終濃度為4 pM並且 在微量培養板光語-螢光儀中，以340 nm的激發波長和485 nm的發射波 長測定記錄螢光的增強。以腎素活性的抑制百分率作為試驗化合物濃度的 函數計算ICs。值(螢光共振能量轉移分析，FRET分析)。在該試驗中，式I 化合物優選顯示ICso值的範圍為10 nM至20 pM。
在另一試驗中，在包含0.05 M NaCl 、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris/HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度的重組人腎素(應用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達並且純化)插入的
(spiked)人類血漿與多種濃度的試驗化合物一起在37C下培養2小時。加 入合成的肽底物 Ac國Ile-His畫Pro畫Phe-His-Leu-Val-Ile畫His-Asn醫Lys 畫[DY-505畫X5使終濃度為2.5 nM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應。 通過毛細管電泳分離反應產物並且通過分光光度測定法在505 nM波長處 定量。以腎素活性的抑制百分率作為試驗化合物濃度的函數計算ICs。值。 在該試驗中，式I化合物優選顯示ICso值的範圍為10nM至20nM。
在另一試驗中，在包含0.05 M NaCl 、 0.5 mM EDTA和 0.025%(w/v)CHAPS的0.1 M Tris/HCl緩沖液(pH 7.4)中，將0.8 nM濃度 的重組人腎素(應用標準方法在中國倉鼠卵巢細胞中表達並且純化)與多種 濃度的試驗化合物一起在37'C下培養2小時。加入合成的肽底物 Ac畫Ile-His畫Pro-Phe-His-Leu畫Val-Ile-His-Asn畫Lys-[DY-505畫X5使終濃度為 2.5 pM。通過加入過量的阻斷抑制劑中止酶反應。通過毛細管電泳分離反 應產物並且通過分光光度測量法在505 nM波長處定量。以腎素活性的抑 制百分率作為試驗化合物濃度的函數計算ICsQ值。在該試驗中，式I化合 物優選顯示ICso值的範圍為10 nM至20 )iM。
在鹽m^不足的動物中，腎素抑制劑能夠使得血壓降低。人腎素可能 與其它物種的腎素不同。為了試驗人腎素抑制劑，可以應用靈長類，例如 絨猴(絨毛猴(Callithrix jacchus))，因為人腎素與靈長類腎素的酶活性域基 本同源。特別應用以下體內試驗
化合物可以如文獻中所述在靈長類中進行體內試驗(參見，例如Schnell CR等人，Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(通過遙領'j術觀'J定有意i口、不受拘束的織 猴的血壓和心率).Am J Physiol 264(Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;或Schnell CR等人,Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets(通過遙測術測定有意識不受拘束的絨猴的血壓、 心率、體溫、ECG和活動).Proceedings of fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993。
66以下代表本發明優選實施方案的實施例用於說明本發明，而非限定本
發明的範圍。
縮略語
AcOH 乙酸
DIBAL-H 二異丁基氬化鋁
4-DMAP 4-二甲基^J^-吡咬
DMF 二甲基曱醯胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮
DMSO 二曱亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
EDCI l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇
Flow 流速
h 小時
HMPA 六甲基磷醯胺
HOBt 1-羥基苯並三唑
HPLC 高效液相色鐠
iPrOH 異丙醇
L 升
KHMDS 六甲基二珪烷基胺鉀
LC-MS 液相色譜/質鐠
LDA 二異丙基胺鋰
Me 甲基
Mel 剩戈曱烷
MeOH 曱醇
MesCl 甲磺醯氯
Min 分鐘
67mL毫升
MS質譜
匪M4-曱基嗎啉
匪R核磁共振
Pd/C鈀炭
RT室溫
TBAF四-丁基氟化銨
TBDMS-C1叔丁基二甲基曱矽烷基
TBDMS叔丁基二甲基甲矽烷基
TBME叔丁基甲基醚
TFA三氟乙酸
THF四氫吹喃
RP反相
TLC薄層色譜
tr保留時間
商標
Celite=Celite (The Celite Corporation)-基於珪藻土的過濾助劑 Nucleosil=Nucleosil , Machery & Nagel Diiren， FRG用於HPLC材料
的商標
溫度以攝氏度測定。除非另外說明，反應在室溫下進行。
TLC條件:TLC的Rf值在5x10 cm TLC板，>^ F254， Merck， Darmstadt, Germany上觀'J定。
製備式I化合物的通用方法在以下流程圖1至3中列舉並且在實施例 中更詳細地描述。
流程圖1實施例1: N-環丙基- 4-((38，48)-4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-千基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-2-苯基-乙醯胺
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在(3R，4S)-3-(環丙基-苯基乙醯基-氨基)-曱基-4-{(11)-2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.393mmol)中加入4MHCl的二 惡烷(0.98mL， 3"0 mmol)溶液，並且在 室溫下繼續攪拌過夜。然後將混合物高真空凍幹過夜，得到標題化合物，為其 一 鹽酸鹽。RP-HPLC : tR=5.28分鐘(Nucleosil C18-HD柱， 10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含0.1%TFA的CH3CN 和H20,流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 pm)。 MS: 537.4 [M+H+。 原料根據流程圖1製備如下
A. (S)-3- [4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-4-甲基-戊腈 在攪拌下，在4-((R)-2-溴曱基-3-曱基-丁基)-l-曱氧基-2-(3-甲氧基-丙
氧基)-苯(如Helv. Chimica Acta 2003， 86， 2848-2870中描述的製備)(30.5 g, 84.9 mmol)的DMPU(450 mL)溶液中分批加入NaCN(17.5 g， 357 mmol)。 將反應混合物溫至50'C達2小時，然後冷卻至環境溫度後加入水。將水層 用EtOAc萃取，並且將合併的有機物用水重複洗滌，乾燥(Na2S04)並且濃 縮。將粗產物通過快速色鐠在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc 85:15至70:30) 純化，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC， RK己烷/EtOAc3:l"0.32。 MS: 306.2 [M+H+和323.2 [M+18+。
B. (S)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基H-曱基-戊酪 在冷卻至-60 。C的(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基-4-曱基-戊
腈(12.2 g， 39.9 mmol)的甲苯(20 mL)溶液中在攪拌下滴加入1.7 M DIBAL-H(32.9 mL， 55.9 mmol)溶液。在-60"C下15分鐘後，將混合物緩 慢溫至環境溫度並且攪拌過夜。將混合物冷卻至0 。C ，然後滴加入EtOAc(23 mL)。在室溫下繼續攪拌l小時，將混合物再次冷卻至0"C，然後滴加入飽 和的NBUC1水溶液(108 mL),並且1小時後，加入2 M H2SO4(108 mL)和 乙醚(IOO mL)。歷經l小時溫至室溫後，將各層分離並且將7K相用乙醚萃 取。將合併的有機物用飽和的NaHC03和水洗滌，乾燥(Na2S04)並且濃縮。 將粗產物通過快速色鐠在珪膠上(己烷/EtOAc 3:1)純化，得到標題化合物。 TLC， RK己烷/EtOAc3:lh0.35。 MS: 326.2 [M+18+。
C. (R)-5-[4-曱緣-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯 在氬氣氣氛下，歷經5分鐘，將2-膦醯基乙酸三乙酯(7.41 g，33.1 mmol)
的THF(20 mL)溶液滴加入叔丁醇鉀(3.09 g， 27.5 mmol)的THF(40 mL)溶 液中。在室溫下攪拌30分鐘後，滴加入(S)-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-千基]-4-甲基-戊醛(7.08 g, 13.8 mmol)的THF(20 mL)溶液並且繼續攪
70入稀釋的NH4C1水溶液中並且將7jC相用乙 醚萃取。將合併的有機物用飽和的NH4C1水溶液洗滌，乾燥(Na2S04)並且 濃縮。將粗物質通過快速色i普在矽膠上(己烷/EtOAc8:2)純化，得到標題化 合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l)-0，36。 MS: 396.2 [M+18廣。
D. (3S、4S"-l-苄基-4-((R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯
在氬氣氣氛下，在冷卻至0X:的(R)-5畫[4誦曱氧基畫3畫(3-甲錄-丙氧基)國 苄基]-6-曱基-庚-2-烯酸乙酯(5.13 g， 12.6 mmol)的甲苯(50 mL)溶液中隨後 加入N-甲氧基-N-(三曱基甲矽烷基曱基)千基胺(3.82 g， 15.1 mmol; Lancaster 19412)並且滴加入三氟乙酸(0.095 mL， 1.26 mmol)的CH2C12(0.5 mL)溶液。在0。C下繼續攪拌30分鐘並且在室溫下過夜。然後在反應混合 物中加入飽和的NaHC03水溶液，並且將水層用EtOAc萃取，將合併的 有機物經Na2S04乾燥，過濾並且濃縮。將殘留物通過快速色鐠(洗脫梯度 己烷/EtOAc 3:1至2:1)純化，得到標題化合物，為反式構型非對映異構體 混合物。無色油狀物。TLC， Rj(己烷/EtOAc3:l"0.24。 MS: 512.2 [M+H+。
E. (3S*，4S*)-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基-3-甲基-丁 基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
將(38*，48*)-1-爺基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯(5.05 g， 9.87 mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.59 g， 11.8 mmol)在分析級EtOH(100 mL)中的溶液在催化的10%Pd/C(0.5 g; Engelhard 4505)的存在下，在25。C、大氣壓力下氫化18小時。將反應混 合物通過硅藻土過濾，並且將合併的濾液濃縮。通過快速色譜(己烷/EtOAc 3:1)純化，得到標題化合物，為反式構型非對映異構體混合物。無色油狀 物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l)-0.31。 MS: 522.1 [M+H+; 539.1 [M+18]+。
F. (3S 4S"-3-羥基甲基-4-((R)-2-4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-爺 基1_3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在冷卻至0至5X:的(3S*，4S*)-4-{(R)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)國 節基國3陽甲基誦丁基}-吡咯烷-l，3■二甲酸 1-叔丁酯3-乙酯(3.83 g， 7.34 mmol) 的THF(50 mL)溶液中在攪拌下滴加入LiBH4(0.160 g， 7.34 mmol)的
71THF(20 mL)溶液。將反應混合物溫至室溫達3小時，然後加熱至60'C過 夜。冷卻至環境溫度後，加入2MNaOH(50mL)，並且將水相用乙醚萃取， 將合併的有機物乾燥(Na2S04)，過濾並且真空濃縮，得到標題化合物，為 反式構型非對映異構體的約1:1混合物。無色油狀物。TLC， Rr(CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.45 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ， 5隱100。/oCH3CN/H2O/6分鐘，100。/oCH3CN/1.5分鐘，含0,l。/oTFA的CH3CN 和H20，流速1.0 mL/分鐘)5.93分鐘。MS: 480.3 [M+H]+; 497.4 [M+18+。
G. (3S，4S)-和(3R,4R)-3-羥基曱基-4-{(R)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苄基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(3S、4S"-3-羥基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節 基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(每次運行0.8 g;物質溶於EtOH(5 mL)和正己烷(50 mL)中)的反式-非對映異構體的約1:1混合物的色譜分離 是在Chiralcel OD⑥柱(粒徑20 nm;柱尺寸5x50 cm)上應用正己烷 /EtOH/MeOH(96:2:2)作為洗脫劑(流速120 mL/分鐘；檢測UV210nm) 進行的。將來自數次色鐠運行的包含單一非對映異構體的純級分合併，將 溶劑蒸發並且將殘留物高真空乾燥，得到標題化合物。第一個洗脫的非對 映異構體相應於(3R，4R)-3-羥基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苄基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯。無色油狀物。非對映異構純 度>99.8%(通過分衝斤手性HPLC(Chiralcel OD-H (1157);柱0.46x25 cm; 溶劑正己烷/EtOH/MeOH 94:3:3;流速1 mL/分鐘；檢測UV210nm))， t^9.59分鐘。RP-HPLC: tR=5.87分鐘(C18柱，5-100%CH3CN/H2O/6分 鍾，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。
第二個洗脫的非對映異構體相應於標題化合物(3S，4S)-3-羥基曱基 -4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯。無色油狀物。非對映異構純度>99.8%(通過分析手性HPLC)， tR=11.7 分鐘。RP-HPLC : tR=5.89 分鐘(Nucleosil C18-HD , 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)。H. (3S，4S)-3-甲醯基-4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基]-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
在劇烈的攪拌下，在(3S，4S)-3-羥基甲基-4-{(1^)-2-4-甲氧基-3-(3-曱氧 基畫丙氧基)國千基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.70 g, 1.46 mmol) 和Dess-Martin過碟烷(0.74 g， 1.75 mmol; RareChem AR PA 0035)的無 水CH2C12(10 mL)溶液中滴加入溼潤的CH2C12(29 pL水在30 mL CH2C12 中)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜後，將另外部分的Dess-Martin過碘 烷(0.42g, 1.05mmol)分兩批加入並且繼續攪拌20小時，然後將溶劑真空 蒸發至小體積。將殘留物溶於乙醚(50 mL)中，並且將有機層用10%Na2S2O3 水溶液和飽和的NaHCO:j水溶液的l:l(v/v)混合物(50 mL)洗滌。將有機層 乾燥(Na2SCX0，過濾並且濃縮，得到標題化合物，為粗產物。無色油狀物。 RP-HPLC: tR-6.14分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含(U。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。MS: 478.2 [M+H廣
I. (3R，4S)-3-環丙基絲甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
在(3S,4S)-3-甲醯基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基1-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.72 g， 1.51 mmol)的包含2%乙酸的 MeOH(lO mL)溶液中加入環丙基胺(0.53 mL， 7.54 mmol)。在室溫下攪拌 l小時後，分批加入NaBH4(0.11 g， 3.01 mmol)並且繼續攪拌1小時。將 反應混合物真空濃縮至小體積，然後加入濃NaHC03水溶液。將水相用 EtOAc萃取，將合併的有機物乾燥(Na2S04)並且真空蒸發，得到標題化合 物，為粗產物。無色油狀物。RP-HPLC: tR-5.42分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)。MS: 519.4 [M+H+。
J. (3R，4S)-3-(環丙基-苯基乙醯基-氨基)-曱基卜44限)-2-4-甲氧基 -3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基1-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
將(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.40 mmol)、苯基乙酸
73(65 mg， 0.48 mmol)、 l-羥基-苯並三唑7K合物(65 mg， 0.48 mmol)、 N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(92 mg， 0.48 mmol)和三乙胺(67^L， 0.48mmol)在CH2Cl2(7.0mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用CH2Cl2稀釋，並且隨後將有機層用1MHCl(5mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發。將殘留物通過快速色傳在矽膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC : tR=6.73分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和1120，流速1.0mL/分鐘)。MS: 637.4 [M+H+。
實施例2: N-環丙基-1^-((311，411)-4畫{(11)-2-4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基H-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-苯基-乙醯胺
標題化合物通過實施例1中描述的方法製備，從(3S，4R)-3-[(環丙基-苯基乙醯基-氨基)-曱基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220 mg， 0.345 mmol)和在二噴、烷(0.86mL， 3.45mmol)中的4MHCl開始。高真空凍幹過夜後，得到標題化合物，為其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=5.33分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 jLim)。 MS: 537.4 [M+H+。
原料製備如下
A. (3R,4R)-3-甲醯基-4-{(10-2-4-甲氧基-3-(3-甲絲-丙氧基)-苄基1-3-
曱基-丁基V吡咯烷-l-曱酸叔丁酯
從在CH2C12中的(3R，4R)-3-羥基甲基-4-{(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲緣誦丙氧基)-千基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.71 g, 1.48 mmol)和
74Dess-Martin過碘烷(1.18 g， 2.80 mmol)通過實施例1反應步驟H中描述的方法製備。獲得標題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=6.15分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20， 1.0 mL/分鐘)。
B. (3S，4R)-3-環丙基氨基曱基-4-UR)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
從(3R，4R)-3-甲醯基-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節基-3畫曱基-丁基》-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(0.75g， 1.57mmo1)、環丙基胺(0.55mL，7.85 mmol)和NaBH4(0.119 g, 3.14 mmol)通過實施例1反應步驟I中描述的方法製備。獲得標題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=5.34分鐘(Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 519.4 [M+H]+。
C. (3S，4R)-3-[(環丙基-苯基乙醯基-氨基)-甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如實施例1反應步驟J描述的，從在CH2C12(7.0 mL)中的(3S，4R)-3-環丙基氨基甲基-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(0.25 g， 0，40 mmol)、苯基乙酸(65 mg， 0.48mmol)、 l-羥基-苯並三唑7JC合物(65 mg， 0.48 mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(92 mg， 0.48 mmol)和三乙胺(67 |iL， 0.48mmol)製備。獲得標題化合物，為無色油狀物。RP-HPLC: tR=6.72分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 637.4 [M+H+。
實施例3: (S)-N-環丙基誦2-羥基-N-((3S,4S)-4-((R)-2-[4-甲氧基-3-(3國甲氧基-丙氧基)-節基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-3-甲基-丁醯胺標題化合物類似標題化合物實施例1中描述的製備，從(3R，4S)-3-U環丙基-((S)-2-羥基-3-甲基-丁醯基)-氨基]-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(193 mg, 0.312 mmol)開始並且於在二5惡烷(0.78 mL， 3.1 mmol)中的4 M HC1中進行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為一鹽酸鹽。白色固體。TLC, RKCEbCh/MeOH/lOo/oNHb 9:1)=0.31。 RP-HPLC: tR=4.92分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 519.3 [M+H+。
原料製備如下
A. (3R，4S)-3-{[環丙基-((S)-2畫羥基-3-甲基-丁醯基)-氨基-曱基}-4-{(1^)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-曱基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯
將(3R，4S)-3-環丙基絲甲基-4-KR)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基隱3畫甲基-丁基)-吡咯烷-l陽甲酸叔丁酯(140mg， 0.25mmo1)、 (S)-2-羥基畫3-曱基丁酸(35 mg， 0.30 mmol)、 1-羥基-7-氮雜苯並三喳(40 mg， 0.30mmol)、N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(85 mg，0.44 mmol)和三乙胺(41 nL, 0.30 mmol)在CH2C12(7.0 mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用CH2Cl2稀釋，並且隨後將有機層用1MHC1(5mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發。將殘留物通過快速色語在矽膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.42 。 RP-HPLC: tR=6.46分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5
76分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 619.4[M+H+。
實施例4:環丙基-((38，48)-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基_3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-絲甲酸四氫吡喃-4-基酯
標題化合物類似標題化合物實施例1中描述的製備，從(3S，4S)-3-U環丙基-(四氫吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-爺基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110 mg， 0.170 mmol)開始並且於在二^ii烷(0.43 mL， 1.70 mmol)中的4 M HC1中進行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為一鹽酸鹽。TLC，RKCH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.46。 RP-HPLC: tR=5.00分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。
原料製備如下(流程圖2):
A. (3S，4S)-3-{[環丙基-(四氫吡喃-4-基氧基羰基)-氨基卜甲基卜4-UR)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在四氬_4畫他喃醇(45 mg， 0.44 mmol; Aldrich 19，823-4)的CH2C12(10mL)溶液中隨後加入三光氣(48 mg, 0.16 mmol)和4-DMAP(172 mg， 1，41mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後加入(3R，4S)-3-環丙基氨基甲基-4-{(議)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(250 mg， 0.439 mmol)的CH2C12(5 mL)溶液，然後攪拌過夜。將反應混合物用CH2C12稀釋並且將有4幾層用1 M HC1水溶液(5
77mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)並且濃縮。將殘留物通過快速色i普在珪膠上(己烷/EtOAcl:l)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC, Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.41。 RP-HPLC: tR=6.25分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 647.4 [M+H+。
流程圖2
流程圖31) Dess-Martin
OH
2) Ph3PCHC02Et
實施例5: N畫環丙基畫N-((3S、4S"-4畫((S)-2-4畫甲氧基畫3-(3-甲氧基曙丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺
o
標題化合物類似標題化合物實施例1中描述的製備，從(31^*，48*)-3-{[環丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙醯基)-氨基-甲基}-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
1) NaCN
2) HCI,EtOH
CO,Et
O、、0一
mCPBA
一OH
TfO、/CO，Bn
K2C03
—o
.6
-o
79(200 mg， 0.31 mmol)開始並且於在二嗜、烷(0.77 mL)(在doaxane(l.O mL)中)中的4MHC1中進行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為兩種非對映異構體混合物，為一鹽酸鹽。TLC，Ri<CH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.42。 RP-HPLC: tR=4.72分鐘(NucleosilC18國HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.r/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。原料製備如下(流程圖3):
A. 4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯酚
將4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醛(40.0 g， 0.178 mol;原料如Goeschke等人，Helv. Chim. Acta 2003， ^， 2848-2870中描述的製備)和3畫過苯曱酸(61.6g， 0.250 mol; Fluka 25800)的CH2C12(400 mL)溶液回流2小時。冷卻後，將混合物用CH2C12(100 mL)稀釋並且將有機層用飽和的NaHC03水溶液洗滌，乾燥(MgS04)並且濃縮。將因此獲得的棕色油狀物(122 g)溶於最小量的MeOH中，然後小心加入(放熱)2 M KOH水溶液(150mL)。將深色溶液在室溫下攪拌20分鐘，然後通過加入濃HC1水溶液(37%)酸化。將水相用EtOAc萃取，將合併的有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgS04)並且濃縮，得到粗標題化合物，為有色油狀物。TLC， Rf<)=0。 MS: 3.2[M+H+。
B. (S)-2-羥基-3-曱基-丁酸千基酯
在L-a-羥基異戊酸(9.0 g, 76.2 mmol)的曱苯(200 mL)溶液中在攪拌下隨後加入千基醇(11.8 mL， 114 mmol)和亞硫醯氯(1.66 mL， 22.9 mmol)並且將混合物回流36小時。冷卻後，將揮發物真空除去，將殘留物溶於EtOAc(200 mL)中並且隨後將有機層用飽和的NaHCO3(150 mL)、水和鹽水洗滌，並且乾燥(Na2S04)。將粗產物通過快速色i普在矽膠上(己烷/EtOAc9:1)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC, Rf(己烷/EtOAc 9:1)=0.29。MS: 226.0 [M+H20]+0
C. (S)-3-甲基-2-三氟甲磺醯基氧基-丁酸苄基酯
在氬氣氣氛下，歷經15分鐘在冷卻至-78'C的(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸千基酯(12.7g， 61.0mmol)和2，6-二曱基吡啶(9.20mL， 79.3 mmol)的千燥的CH2CI2(80 mL)溶液中在攪拌下滴加入三氟甲磺酸酐(11.3 mL， 67.1mmol)。在-70'C下繼續攪拌l小時，然後歷經1小時將反應混合物緩慢溫至室溫。隨後將有機物用1 N HC1水溶液(50 mL)和水洗滌，乾燥(Na2S(X0並且濃縮。在珪膠上進行快速色譜(己烷/EtOAc9:l)，得到標題化合物，為油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc9:l"0.52。 MS: 358.0 [M+H20+。
D. (R)-2-[4-曱M-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁酸苄基酯在室溫下，在攪拌下在4-甲氧基-3-(3-甲|^-丙氧基)-苯酴(17.6 g， 82.9
mmol)的丙酮(160 mL)溶液中加入(S)-3-曱基-2-三氟曱磺醯基氧基-丁酸節基酯(31.0g， 91.2mmol)和無水K2C03(14.9g， 108 mmol)並且將反應混合物回流過夜。冷卻後，將固體過濾，用丙酮洗滌並且將合併的濾液真空濃縮。將殘留物溶於EtOAc中並且隨後將有機物用1 N NaOH水溶液、1 NHC1和鹽水洗滌。將乾燥(Na2S04)並且將揮發物真空蒸發後獲得的粗產物通過快速色鐠(己烷/EtOAc 8:2)純化，得到標題化合物，為黃色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.42 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和1120，流速1.0mL/分鐘)6.17分鐘。MS: 420.2 [M+H20+。
E. (R)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁-l-醇在氬氣氣氛下，在攪拌的LiAlH4(5.37 g， 142 mmol)的乾燥的THF(200
mL)懸浮液中滴加入(R)-2- [4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁酸爺基酯(22.8 g， 56.6 mmol)的THF(200 mL)溶液，保持反應溫度低於35"C 。在室溫下攪拌過^^，將反應通過隨後滴加入水(6.3 mL)、 15%NaOH水溶液(6.3 mL)和水(19 mL)而摔滅。將混合物在室溫下攪拌1小時，將沉澱物通過經硅藻土過濾除去，並且將合併的濾液濃縮。在矽膠上進行快速色傳(洗脫梯度己烷/EtOAc4:l至l:l)，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC ， Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.18 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100。/。CH3CN/H2O/6分鐘，100。/。CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和1120，流速1.0 mL/分鐘)4.59分鐘。MS: 299.2 [M+H+。
F. 4-((R)-l-渙甲基-2-甲基-丙氧基)-l-甲氧基-2-(3-曱氧基-丙緣)-苯在(R)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基1-3-甲基-丁-1-醇(16.7g， 56.0 mmol)的CH2C12(320 mL)溶液中1^分批加入Ph3P(22.0 g， 84.0mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(14.9 g， 84.0 mmol)，並且在室溫下繼續攪拌過夜。將揮發物真空除去並且將油狀殘留物通過快速色傳(己烷/EtOAc 4:1)純化，得到標題化合物，為無色油狀物(其可以包含少量的不可分的1-溴-2-((R)-l-溴曱基-2-甲基-丙氧基)-5-甲氧基-4-(3-曱氧基-丙氧基)-苯)。TLC ，Rf(己烷/EtOAc 3:1)=0.52 。 tR(HPLC ， Nucleosil C18-HD ，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘):5.83分鐘。MS: 361.0/363.0 [M+H+，378.0/380.0 [M+H20+。
G. (S)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱猛-丙氧基)-苯絲]-4-曱基-戊腈
將4-((R)-l-溴甲基-2-甲基-丙氧基)-l-曱氧基-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯(9.0 g， 24,9 mmol)和NaCN(1.47 g， 29.9 mmol)在DMSO(160 mL)中的混
合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物傾倒入水中，然後將7jC相用乙醚萃
取。將合併的有機物乾燥(Na2S04)，真空濃縮，並且將殘留物通過快速色i普在矽膠上(洗脫己烷/EtOAc3:l)純化。得到標題化合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:l"0.26。 MS: 325.2 [M+H20+。
H. (S)-3-[4-甲絲-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊酸乙酯將粉-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊腈(6.20 g，
20.2 mmol)的乾燥的EtOH(100 mL)溶液用無水HC1氣飽和，隨後在70。C下攪拌48小時。將揮發物真空除去，將殘留物溶於CH2Cl2中並且將有機層用lNNaOH洗滌，乾燥(Na2S04)並且濃縮。通過快速色i普在珪膠上(洗脫己烷/EtOAc85:15)純化，得到標題化合物，為無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc3:1)^0.62。 MS: 355.2 [M+H+， 372.2 [M+18+。
I. (S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-4-甲基-戊-l-醇在惰性氣氛下，在(8)-3-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基H-曱基
-戊酸乙酯(4.76 g， 13.4 mmol)的乾燥的THF(50 mL)溶液中加入LiBH4(0.35g， 16.2 mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外部分的LiBH4(0.35g, 16.2mmol)後，將反應在60。C下繼續3小時。在室溫下加入1 N NaOH溶液(50 mL)，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機物幹
82燥(Na2S04)，過濾並且真空濃縮，得到粗標題化合物，將其用於下一反應 步驟而無需進一步純化。無色油狀物。TLC， Rf(CH2Cl2/MeOH95:5)=0.44。 MS: 313.2 [M+H+。
J. (E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-6-甲基-庚-2-烯酸
乙酯
在室溫下，在(S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-4-曱基-戊 -1畫醇(3.85 g， 12.3 mmol)的CH2C12(100 mL)溶液中加入Dess曙Martin過碘 烷(6.27g， 14.8mmoI; Lancaster L15779)和水(244 pL)。攪拌5分鐘後， 將混合物真空濃縮至小體積，將殘留物用乙醚(IOO mL)稀釋並且將有機層 用飽和的NaHC03水溶液和10。/。Na2S203水溶液的l:l(v/v)混合物(100 mL) 洗滌兩次。將有機物乾燥(Na2S04)，將揮發物真空除去並且將粗醛中間體 溶於CH2C12(100 mL)中。在該溶液中加入(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯(4.44 g， 18.5mmol; Fluka 02595)，然後在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物 真空濃縮並且將殘留物通過快速色語(己烷/EtOAc 4:1)純化，得到標題化合 物(E-異構體；可以包含少量的不可分的(E)-(S)-5-[2-溴-4-甲氧基-5-(3-甲氧 基-丙氧基)-苯氧基-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯)，為無色油狀物。TLC， Rj(己 烷/EtOAc3:l"0.37。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.P/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)5.88分鐘。MS: 398.2 [M+H20+。
k. (;3SMS，i-苄基4-((s)-:2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧
基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯
在氬氣氣氛下，在冷卻至0"C的(E)-(S)-5-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基1-6-甲基-庚-2-烯酸乙酯(3.42 g， 8.99 mmol)的甲苯(20 mL)溶液 中隨後滴加入N-曱氧基-N-(三甲基曱珪烷基曱基)苄基胺(10.7 g，44.9 mmol) 和三氟乙酸(3.44 mL， 44.9 mmol)的CH2C12(2 mL)溶液，並且在室溫下繼 續攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，並且將有機層用飽和的 NaHC03溶液(25mL)和lNHCl(25mL)洗滌，乾燥( 32804)並且濃縮。通 過快速色譜在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc 3:1至1:3，然後 CH2Cl2/MeOH 95:5)純化，得到標題化合物，為反式構型非對映異構體混
83合物(可能被少量的(38，48)-1-節基-4-{(8)-2-[2-溴-4-曱氧基-5-(3-曱氧基-丙 氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-曱酸乙酯汙染)。無色油狀物。TLC， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.41 。tR(HPLC ，Nucleosil C18畫HD ， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN 和1120，流速1.0mL/分鐘)5.19分鐘。MS: 514.2 [M+H+。
L. (3S*，4S*)-4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-1，3-二曱酸1-叔丁酯3-乙酯
將(38*，48*)-1-節基-4-{(8)-2-4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基_3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(5.13 g， 9.99 mmol)和二碳酸二叔丁酯 (2.62 g， 12.0 mmol)在分析級的EtOH(200 mL)中的溶液在催化的 10%Pd/C(0.51 g)的存在下，在25。C、大氣壓下氬化18小時。將反應混合 物通過硅藻土過濾，並且將合併的濾液濃縮。通過快速色鐠(洗脫梯度己 烷/EtOAc 3:1至1:1)純化，得到標題化合物，為反式構型非對映異構體混 合物。無色油狀物。TLC, R"己烷/EtOAc3:l)-0.36。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA 的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘):6.28分鐘。MS: 541.4 [M+H20]+。
將中間體氫化產物(38*,48*)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.60 g， 6.14 mmol)通過洗脫矽膠 快速柱進行回收，用CH2Cl2/MeOH/10%NH3 9:1洗脫，將其在Et3N(1.03 mL， 7.37mmol)的存在下，在CH2C12(20 mL)中，在室溫下，歷經3天與 二碳酸二叔丁酯(1.61 g, 7.37mmol)反應。將混合物用1 N HC1水溶液(40 mL)和飽和的NaHC03洗滌，將有機物乾燥(Na2S04)並且濃縮。通過上述 快速色譜純化，得到標題化合物。
M. (3S*，4S"-3-羥基曱基-4-{(S)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙緣)-苯氧 基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(38*，48*)-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.25 g，6.21 mmol)的THF(65 mL) 溶液中加入LiBH4(0.270 g， 12.4 mmol)。將反應混合物在60。C下攪拌過夜。 冷卻至環境溫度後，加入2MNaOH(50mL)，並且將7jC相用乙醚萃取。將
84合併的有機物乾燥(Na2S04)，過濾並且真空濃縮，得到標題化合物，為反 式構型非對映異構體的1:1混合物。無色油狀物。TLC， Ri<CH2Cl2/MeOH 95:5)=0.38。 tR(HPLC， Nucleosil C18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)5.93分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
N. (3S*，4S*)-3-曱醯基-4-KS)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在劇烈攪拌下，在(3S、4S"-3-羥基曱基-4-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.830 g， 1.72 mmol) 和Dess-Martin過硪烷(0.877 g, 2.07 mmol; Lancaster L15779)的無水 CH2C12(10 mL)溶液中滴加入溼潤的CH2C12(37 jaL水在10 mL CH2C12中)。 繼續攪拌過夜，然後將反應混合物真空濃縮至小體積。將殘留物溶於乙醚 (50 mL)中，並且將有才幾層用10。/。Na;jS203水溶液和飽和的NaHC03水溶 液的l:l(v/v)混合物(50 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並且濃縮， 得到標題化合物，為粗產物。無色油狀物。TLC， RKCH2Cl2/MeOH 95:5)=0.37 。 RP-HPLC : tR=5.77 分鐘(Nucleosil C18-HD , 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN 和1120,流速1.0mL/分鐘)。
O. (3R、4S"-3-環丙基氨基曱基-4-((S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧 基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在(3S 4S"-3-甲醯基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(0.72 g， 1.50 mmol)的包含2%乙酸 的MeOH(10 mL)溶液中加入環丙基胺(0.526 mL， 7.50 mmol)。在室溫下 攪拌30分鐘後，加入NaBH4(0.11 g, 3.01 mmol)並且繼續攪拌1小時。將 反應混合物濃縮至小體積，然後加入濃NaHCO;j水溶液。將水相用EtOAc 萃取，將合併的有機物乾燥(Na2S04)並且真空蒸發，得到標題化合物，為 粗產物。無色油狀物。TLC， Rf(CH2a2/MeOH/10%NH3 9:1)=0.66。 RP-HPLC: tR-5.15分鐘(NucleosilC18-HD， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘， 100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 521.4 [M+H+。
P. (3R*，4S*)-3-{[環丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙醯基)-氨基卜甲 基}-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基卜吡咯烷 -l-甲酸叔丁酯
將(3R、4S"-3-環丙基氨基甲基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基-3-甲基-丁基)-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯(250mg, 0.48mmo1)、四氫 吡喃-4-基乙酸(83 mg， 0.58 mmol)、 l-羥基-苯並三唑7jc合物(78 mg, 0.58 mmol)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(110 mg， 0.58 mmol)和三乙胺(80 jliL， 0.58 mmol)在CH2C12(10 mL)中的混合物在室溫下 攪拌過夜。然後將混合物用CH2Cl2稀釋，並且隨後將有機層用1MHC1(5 mL)、飽和的NaHC03和鹽水洗滌，經Na2S04乾燥並且蒸發。將殘留物 通過快速色i普在珪膠上(洗脫梯度己烷/EtOAc3:l至l:l)純化，得到標題 化合物。RP-HPLC : tR=6.10 分鐘(Nucleosil C18-HD 柱， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN 和￡[20，流速1.0mL/分鐘)。MS: 647.4 [M+H+。
實施例6:環丙基-((38*，48*)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)畫 苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基曱酸四氫-吡喃-4-基酯
標題化合物類似標題化合物實施例5描述的製備，從(3S、4S"-3-U環 丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基-甲基}-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧 基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(240 mg，0.37 mmol) 開始並且於在二W惡烷(0.77 mL)(在doaxane(l.O mL)中)中的4 M HC1中進 行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，兩種非對映 異構體混合物，為一鹽酸鹽。TLC， Rf(CH2Cl2/MeOH/10%NH39:l)=0.47。
86RP-HPLC: tR-4.80分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分 鍾，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/ 分鐘)。MS: 549.4 [M+H]+。
原料如實施例4A描述的製備
(3S*，4S*)-3-{[環丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基1-甲 基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷 -l-曱酸叔丁酯
在四氬-4H-吡喃醇-4-醇(447 mg， 1.12 mmol)的CH2C12(30 mL)溶液中 隨後加入三光氣(0.154 mL， 0.38mmol)和4畫DMAP(398mg， 3.26mmo1)， 並且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。然後加入(3R、4S"-3-環丙基氨基 曱基-4-{。)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷 畫l畫曱酸叔丁酯(530mg， 1.02 mmol)的CH2C12(5 mL)溶液，然後攪拌過夜。 將反應混合物用CH2Cl2稀釋並且將有機層用1 MHCl水溶液(25mL)、飽 和的NaHC03和鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)並且濃縮。將殘留物通過快速色 鐠在珪膠上(己烷/EtOAc 1:1)純化，得到標題化合物。TLC， Rf(己烷/EtOAc 1:1)=0.52 。 RP-HPLC : tR=6.29 分鐘(Nucleosil C18-HD 柱， 5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1 %TFA的CH3CN 和1120，流速l.OmL/分鐘)。MS: 649.4 [M+H]+。
實施例7: N-環丙基-N-((3S、4S"畫4誦((R)畫2-[4畫甲氧基畫3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺
標題化合物根據實施例1中描述的方法通過將(3R、4S"-3-U環丙基 -(2-四氫-吡喃-4-基-乙醯基)-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苄基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1 進行N-BOC脫保護而製備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.90分鐘 (Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘， 含0.1。/。TFA的CH3CN和H20,流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒 徑3 |um)。 MS: 545.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環丙基-(2-四氫-吡喃-4-基-乙醯基)-氨基-甲 基}-4-{(議)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基1-3-甲基-丁基卜吡咯烷-l-曱酸叔丁酯通過實施例1J中描述的偶^t^應從(3R、4S"-3-環丙基氨基甲 基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-千基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯和四氬吡喃-4-基-乙酸獲得。RP-HPLC: tR=6.38分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 645.5 [M+H+。
實施例8: 5-曱基-吡溱-2-曱酸環丙基-((38*，48*)-4-{(議)-2-[4-曱氧基 -3-(3-甲氧基-丙|^)-節基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-醯胺
標題化合物根據實施例1中描述的方法通過將(3R、4S^-3-U環丙基 -(5-曱基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-曱基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1進 行N-BOC脫保護而製備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.79分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H:jO，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 拜)。MS: 539.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環丙基畫(5畫甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯通過實施例1J中描述的偶^i^應從(3R、4S"-3-環丙基氮基甲 基-4-{(11)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基-3-甲基-丁基卜吡咯烷-l-甲酸叔丁酯和5-甲基吡溱-2-甲酸獲得。RP-HPLC: tR=6.27分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1。/。TFA的CH3CN~H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 639.4 [M+HJ+。 實施例9:四氫-吡喃-4-曱酸環丙基-((3S、4S"-4-KR)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-醯胺
標題化合物根據實施例1中描述的方法通過將(3R、4S"-3-U環丙基 -(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基]-甲基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-千基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯用在二噁烷中的4 M HC1進行 N-BOC脫保護而製備成其一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.79分鐘(Nucleosil C18-HD柱，10-100%CH3CN/H2O/5分鐘，100%CH3CN/3分鐘，含 0.1%TFA的CH;jCN和H20，流速1.5 mL/分鐘；柱4x70 mm;粒徑3 —。MS: 531.4 [M+H+。
原料(3R*，4S*)-3-{[環丙基-(四氫-吡喃-4-羰基)-氨基-甲 基}-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過實施例1J中描述的偶:^應從(3R、4S"-3-環丙基氨基甲 基-4-((R)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-節基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和四氫吡喃-4-基-甲酸獲得。RP-HPLC: tR=6.25分鐘(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含 0.1%TFA的CH3CN和H:jO,流速1.0 mL/分4中)。MS: 631.5 [M+H+。實施例10:環丙基-((38,48)-4-{(11)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯
標題化合物根據實施例6製備，從(3S，4S)-3-([環丙基-(四氫-吡喃-4-基 氧基羰基)-氨基]-甲基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯(2卯mg， 0.45 mmol)開始並且於在二噁烷 (1.1 mL)(在二嗜、烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中進行N-BOC脫保護，在室 溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為一鹽酸鹽。RP-HPLC: tR=4.75分 鍾(Nucleosil C18畫HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5 分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 549.4 [M+H]+。
原料(3S，4S)-3-{[環丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基-甲 基}-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基1-3-甲基-丁基}-吡咯烷 -l-甲酸叔丁酯根據實施例5N至5P中描述的方法，從(3S，4S)-3-羥基曱基 -4-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱^dl丁酯製備。
A. (3S，4S)-3-羥基甲基-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧 基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
標題化合物通過製備HPLC將相應的(3S，4S，4，S)-和(3R，4R,4，S)-非對 映異構體混合物(在實施例5M中描述)分離而獲得，應用纖維素-3，5-二氯苯 基氨基甲酸酯作為固定相(20nm粒徑；柱大小48x185 mm);洗脫正己 烷/EtOH 85:15;流速60mL/分鐘；檢測290 nm(UV)。獲得反式構型的 標題化合物，為無色油狀物。tR(HPLC，纖維素-3，5-二氯苯基M甲酸酯20 lLim;柱大小4x25 mm;洗脫正己烷/EtOH 85:15;流速1.0 mL/分鐘；檢測290nm(UV)): 11.4分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
B. (3R，4R)-3-羥基曱基-4-US)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧
基-3-曱基-丁基}-吡咯烷-1-曱酸叔丁酯
標題化合物如實施例10A中描述的通過製備HPLC分離而獲得。無色
油狀物。tR(HPLC，纖維素-3，5-二氯苯基氨基曱酸酯20 pm;柱大小4x25
mm;洗脫正己烷/EtOH 85:15;流速1.0 mL/分鐘；檢測2卯nm(UV)):
10.0分鐘。MS: 482.2 [M+H+; 499.4 [M+18+。
實施例11:環丙基-((311，411)-4-{(8)-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-
苯氧基]-3-曱基-丁基}-吡咯烷-3-基曱基)-氨基甲酸四氫-吡喃-4-基酯
標題化合物通過實施例10中描述的方法獲得。RP-HPLC: t^4.77分 鍾(Nucleosil C18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6分鐘，100%CH3CN/1.5 分鐘，含0.r/。TFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 549.4 [M+H+。
實施例12: N-環丙基-]\-((38，48)-4-{(8)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧 基)-苯氧基卜3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)畫2-(四氫-吡喃-4-基)曙乙醯胺
標題化合物如實施例10中描述的製備，從(3R，4S)-3-U環丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基1-曱基}-4-{問-2-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯氧基]-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180 mg， 0.28 mmol;實施例
9110A)開始並且於在二噁烷(0.70 mL)(在二"悉烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中 進行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為一鹽酸 鹽。RP-HPLC: tf4.64分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100%CH3CN/1.5分鐘，含0.1。/oTFA的CH3CN和H20，流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H]+。
實施例13: N-環丙基-N-((3R，4R)-4-KS)-2-[4-曱氧基畫3國(3-曱氧基畫丙氧 基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-3-基甲基)-2-(四氫-吡喃-4-基)-乙醯胺
標題化合物如實施例10中描述的製備，從(3S，4R)-3-U環丙基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基)-氨基]-甲基)-H(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)-苯氧基-3-甲基-丁基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(195 mg, 0.30 mmol;實施例 10B)開始並且於在二嗜、烷(0.75 mL)(在二嗜、烷(1.0 mL)中)中的4 M HC1中 進行N-BOC脫保護，在室溫下過夜。凍幹後獲得標題化合物，為一鹽酸 鹽。RP-HPLC: tR-4.67分鐘(NucleosilC18-HD柱，5-100%CH3CN/H2O/6 分鐘，100。/oCH3CN/1.5分鐘，含0.1。/。TFA的CH3CN和H20,流速1.0 mL/分鐘)。MS: 547.4 [M+H+。
製劑l的實施例M嚢劑
5000粒軟明膠膠嚢劑，每粒包含作為活性成分的0.05 g任一上述實施 例中提及的任一式I化合物，其製備如下 1.組合物
活性成分 250 g
Lauroglycol 2升
製備方法將粉碎的活性成分懸浮於Lauroglyko^(丙二醇月桂酸酯， Gattefoss6 S.A.， Saint Priest, France)並且在溼的粉碎機中研磨，得到粒徑
92約1至3 pm。然後應用膠嚢填充才幾，將0.419 g —份的混合物填充到軟明 膠膠嚢中。
製劑2的實施例包含式I化合物的片劑
根據標準方法製備具有下列組成的包含作為活性成分的100 mg任一 上述實施例中的任一式I化合物的片劑
組成
活性成分100 mg
結晶乳糖240 mg
Avicel80 mg
PVPPXL20 mg
Aerosil2 mg
硬脂酸鎂5 mg
447 mg
製備將活性成分與載體物質混合併且通過壓片機(Korsch EKO，衝 才莫直徑10 mm)壓制而成。
Avice隨是微晶纖維素(FMC， Philadelphia, USA)。 PVPPXL是交聯聚 乙烯吡咯烷酮(BASF, Germany) 。 Aerosil 是二氧化矽(Degussa， Germany)。
9權利要求
1. 式I化合物或其鹽其中R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基；R2和R3各自獨立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或滷素；R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基；R5是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環烷基；X是CH2或O；Y是-(CO)-、-S(O)2-或-C(O)O-；並且Ar是未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的單-或二環芳族雜環基。
2.權利要求l的式I化合物或其可藥用鹽， 其中R1是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基； 112和113各自獨立地是氫、烷氧基、烷基、羥基或卣素； R4是未取代的或取代的烷基或者取代的或未取代的環烷基； Rs是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環基、未取代的或 取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的 雜環基-烷基、未取代的或取代的或未取代的芳基-烷基或者取代的或未取 代的環烷基-烷基； X是CBb或O'，Y是-(CO)-、 -8(0)2-或-(:7-亞烷基)-(X)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(CVC7-亞烷基)-H取代基，其中C(r亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立地是0或1,並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、-O畫CO-、 -CO畫O-、誦NV畫CO-、陽CO畫NV畫、-NV-SOr、 S02-NV、 -NV畫CO-NV-、-NV-CO-O-、 -O-CO-NV-、 -NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的未取代的或取代的烷基，特別選自d-CV烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和卣素-CrC7-烷基；其中所述的式-(QrC7-亞烷基)-(X)r畫(C廣C7-亞烷基)-(Y)s-(Co-C7-亞烷基)-H取代基優選d-CV烷基、羥基-d-CV烷基、CrCV烷氧基-CrC7-烷基、d-C7-烷氧基-d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基、d畫C7-烷醯基氧基-C廣C7-烷基、^J^d-CV^基、(N-)單畫或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-d-CV烷基、d-C7-烷氧基-d-CV烷基氨基-C廣C7陽烷基、單-(萘基畫或苯基)-^-C廣C7誦烷基、單-(萘基-或苯基-d-C"烷基)-氨基-CrCV烷基、d-C7-烷醯基氨基-d-C7-烷基、d-CV烷基-O-CO-NH-d-CV烷基、CrC7-烷基磺醯基氨基-d-CV烷基、d-CV烷基NH-CO-NHd-C7-烷基、C廣C7-烷基畫NH-S02畫NH畫d畫C7-烷基、d國CV烷氧基、羥基-d-CV烷氧基、C廣C7-烷氧基-C廣Cr烷氧基、C廣CV烷醯基氧基、單畫或二畫(C廣C7-烷基)-絲、N國單-C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基絲、d-C7-烷醯基氨基、c廣cv烷基磺醯基氨基、d-o烷氧基-羰基、羥基-d-cv烷氧基羰基、C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷lLiJ^、 M-C廣CV烷lL&皿、(N-)單-(C廣C7-烷基)-^J^d-C7-烷氧基羰基、C廣C7-烷醯基^ILi^d-C7-烷氧基羰基、N-單畫或N，N-二-(d畫C7-烷基)-氨基羰基、N-C廣C7-烷氧基-C廣CV烷基M甲醯基和N-單-或N，N-二-(C廣CV烷基)-^磺醯基；-<:2-<:7-鏈烯基；QrC7-鏈炔基；苯基；萘基；環烷基；雜環基，特別是如下面所定義的雜環基，優選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮_1_、 -3-或-5-基和苯並[1，3]-間二氧雜環戊烯基；苯基-或萘基-或雜環基-C廣C7-烷基，其中雜環基如下面所定義，優選選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶-2，4-二酮-l-、 -3-或-5-基和苯並[1，3-間二氧雜環戊烯基，例如爺基或萘基甲基；卣素-d-Cr烷基，例如三氟甲基；苯基氧基-或萘基氧基-C廣(V烷基；環烷基-C廣CV烷基；雜環基-C廣CV烷基；苯基-C廣CV烷氧基-或萘基-CVC7-烷氧基-d-C7-烷基；環烷基-d-C7-烷氧基-d-Cr烷基；雜環基-d-C7-烷氧基-d-CV烷基；二-(萘基-或苯基)-氨基-d-CV烷基；單-或二-(雜環基-、環烷基-、萘基-或苯基)-feJ^-C廣C7-烷基；二-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-氨基-C廣C7-烷基；單-或二-(雜環基-、環烷基-、萘基-或苯基-(:1-<:7-烷基)-氨基-0:1-<:7-烷基；苯曱醯基-或萘曱醯基M-c廣C7-烷基；環烷基-CO氨基-C廣CV烷基；雜環基-CO氨基-C廣CV烷基；苯基-或萘基磺醯基氨基-d-cv烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個C廣C7-烷基取代；環烷基磺醯基^J^-C廣C7-烷基；雜環基磺醯基氨基-d-CV烷基；苯基-或萘基-d-C7-烷基磺醯基氨基-CrCV烷基；環烷基-CrC7-烷基磺醯基M-d-CV烷基；雜環基-d-C7-烷基磺醯基^-C廣CV烷基；M-C廣CV烷基；卣素；羥基；苯基-C廣C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被CVCr烷氧基和/或滷素取代；滷素-d-CV烷氧基，例如三氟甲氧基；環烷基-C廣CV烷氧基；雜環基-C廣CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；環烷基氧基；雜環基氧基；苯基-或萘基-d-C7-烷基氧基；環烷基-d-CV烷基氧基；雜環基-C廣CV烷基氧基;苯曱醯基-或萘甲醯基氧基；滷素-d-CV烷基硫代，例如三氟甲基硫代；苯基-或萘^^危代；環烷基硫代；雜環基硫代；苯基畫或萘基國C-C7-烷基硫代；環烷基-C廣CV烷J^克代；雜環基-d畫C7-烷基硫代；苯甲醯基-或萘甲醯基硫代；硝基；氨基；單-或二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基；單-或二-(雜環基-、環烷基-、萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基；苯曱醯基-或萘曱醯基氨基；苯基-或萘基磺醯基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-C"烷基取代；環烷基磺醯基M;雜環基磺醯基M;苯基-或萘基-CrC7-烷基磺醯基氨基；環烷基-C廣C7-烷基磺醯基M;雜環基-C廣CV烷基磺醯基^J^; M;Q-C"烷基-a^;滷素-d-Cr烷基a&;羥基-C廣CV烷基羰基；d-C"烷氧基-d-C7-烷基羰基；氨基-d-CV烷基羰基；(]\-)單-或( ，^)二-(<:1-<:7-烷基)-氨基-d-CV烷基羰基；d-C7-烷醯基氨基-C廣CV烷基羰基；N-單或(N，N-)二畫(C廣C7-烷基)畫M-C廣C"烷氧基絲；滷素-C廣CV烷氧基絲；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基；N-單或(N，N-)二-(C廣C7-烷基)-^J^C廣C7-烷氧基a^;氨基甲醯基；N-單或N,N-二-(雜環基-、環垸基-、萘基-或-苯基-)-^JJl基；N-單-或N，N-二-(雜環基-、環烷基國、萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-tJJl&; C廣CV亞烷基，其是未取代的或被至多4個d-CV烷基取代基取代並且與芳基的兩個相鄰環原子結合；與芳基的兩個相鄰環原子結合的CVC7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；氧硫基；亞磺醯基；CVO烷基亞磺醯基；苯基-或萘基亞磺醯基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個CVCr烷基取代；環烷基亞磺醯基；雜環基亞磺醯基；苯基-或萘基-d-CV烷基亞磺醯基；環烷基-d-CV烷基亞磺醯基；雜環基-d-O烷基亞磺醯基；磺醯基；d-CV烷基磺醯基；卣素-C廣CV烷基磺醯基；羥基-d-C7-烷基磺醯基；C廣CV烷氧基-C廣C7畫烷基磺醯基；^J^-C廣C7畫烷基磺醯基;N畫單或(N，N-)二-(C廣CV烷基)-M-C廣C7-烷基磺醯基；d-C7-烷醯基^J^C廣C7-烷基磺醯基；苯基-或萘基磺醯基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-Cr烷基取代；環烷基磺醯基；雜環基磺醯基；苯基-或萘基-d-Cr"烷基磺醯基；環烷基-C廣CV烷基磺醯基；雜環基-C廣C"烷基磺醯基；氨磺醯基和N-單或N，N-二-(d-CV烷基、苯基-、萘基、雜環基、環烷基、苯基-C廣C7-烷基和/或萘基-CrC7-烷基、雜環基-C廣CV烷基、環烷基-d-CV烷基)曙絲磺醯基；未取代的或取代的雜環基是單環或二環，不飽和的、部分飽和的或飽和的環系，其優選具有3至22個(更優選3至14個)環原子並且具有一個或多個、優選一至四個獨立選自氮(-N-、 -NH-或取代的-NH-)、氧、硫(-S-、S(-O)-或S-(-0)2-)的雜原子，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多代，優選選自下列基團:formula see original document page 6formula see original document page 7formula see original document page 8formula see original document page 9OO NHOO NHSO NH屮SO NHO,1HNON H在NH存在的各種情況下，不同的雜環基通過帶有星號的鍵與分子的 其它部分連接，H可以被所述的鍵代替和/或H可以被取代基代替，未取代的或取代的環烷基是單環或多環，更優選單環的C3-d。-環烷 基，其可以包括一個或多個雙鍵(例如在環烯基中)和/或三鍵(例如在環炔基 中)並且是未取代的或者被一個或多個、例如一至三個優選獨立地選自那些 上述芳基的取代基的取代基取代；未取代的或取代的烷基是d-C2o-烷基，更優選d-CV烷基，其是直鏈 或支鏈，其是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的基團 取代上述未取代的或取代的芳基，特別是苯基或萘基，它們每個如以上 未取代的或取代的芳基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代 的雜環基，特別是吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧咬-2，4-二酮-l-、 -2-、 -3-或-5-基和苯並[l，3間二氧雜環戊烯基，它們每個如以上未取代的或取代的 雜環基中所述是未取代的或取代的；上述未取代的或取代的環烷基，特別 是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，它們每個如以上未取代的或取代的 環烷基中所述是未取代的或取代的；QrC7-鏈烯基；QrC7-鏈炔基；囟素；羥基；C廣CV烷氧基；滷素-d-Cr烷氧基，例如三氟甲氧基；羥基-C廣CV 烷氧基；d-C7-烷氧基-d-CV烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基 畫C廣CV烷基氧基；C廣O烷醯基氧基；苯曱醯基-或萘曱醯基氧基；CrC7-烷^^充代；滷素-C廣C7-烷l^克代，例如三氟曱^i^危代；羥基-C廣Cr烷l^克 代；C廣C7畫烷氧基-C廣C7-烷J^危代；苯基誦或萘^f克代；苯基-或萘基-<:1畫(:7-烷基硫代；d-CV烷醯基硫代；苯甲醯基-或萘曱醯基硫代；硝基；氨基； 單-或二-(C廣CV烷基、羥基-C廣CV烷基和/或C廣C7-烷氧基-C廣C7-烷基)-氨 基；單-或二-(萘基-或苯基-C廣C7-烷基)-氨基；C廣Cr烷醯基氨基；苯曱醯 基-或萘甲醯基氨基；d-CV烷基磺醯基氨基；苯基-或萘基磺醯基氨基，其 中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別是一至三個d-CV烷基 取代；苯基畫或萘基-C廣C7-烷基磺醯基絲；絲；d畫CV烷基-絲；C廣C" 烷氧基-羰基；苯基-或萘基氧基羰基；苯基-或萘基-d-CV烷氧基羰基；氨 基曱醯基；N-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基)-M羰基；N-單-或N，N-二-(萘基-或苯基-C,-C7-烷基)-M羰基；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環 基、環烷基、萘基-、雜環基-、環烷基-或苯基-d-Cr烷基)-氨基羰基；氰 基；d-C7-亞鏈烯基或-亞鏈炔基；Q-CV亞烷基二氧基；氧硫基；亞磺醯 基；d-CV烷基亞磺醯基；苯基-或萘基亞磺醯基，其中苯基或萘基是未取 代的或者被一個或多個、特別是一至三個CrCV烷基取代；環烷基亞磺醯 基；雜環基亞磺醯基；苯基-或萘基-d-C7-烷基亞磺醯基；環烷基-Q-Cr 烷基亞磺醯基；雜環基-d-CV烷基亞磺醯基；磺醯基；C廣CV烷基磺醯基； 苯基-或萘基磺醯基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一個或多個、特別 是一至三個C廣CV烷基取代；環烷基磺醯基；雜環基磺醯基；苯基-或萘基 畫C廣O烷基磺醯基；環烷基-C廣CV烷基磺醯基；雜環基-C廣CV烷基磺醯基； 氨磺醯基；N-單-或N，N-二-(烷基、萘基、苯基、雜環基、環烷基、萘基-、 雜環基-、環烷基-或苯基-CrCV烷基)-氨基磺醯基；N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(d陽C7-烷基、羥基曙d畫c"烷基和/或<:1-<:7畫烷狄-<:1-(:7-烷基)-^JJ^氛基和N-單-、N，-單-、N，N-二-或N，N，N，-三-(d-CV烷基、 羥基-C廣CV烷基和/或C廣C7-烷氧基-C廣C7-垸基)^J^磺醯基氨基。
3.權利要求1或2的式I化合物，其中R1是d-CV烷基或C3-Cnr環烷基。
4. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中 R2和R3各自獨立地是氫。
5. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中 R4是d-CV烷基或Qrd(r環烷基。
6. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中 RS是未取代的或取代的烷基、取代的或未取代的雜環基、未取代的或取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的環烷基，其中每個是未取代 的或者被一至三個選自下列的取代基取代滷素、苯基或萘基、羥基、d-CV烷lL&、 、單-或二-(CrCV烷基)-絲、C廣C"烷醯基M、 C廣Cr烷基-磺醯基絲、苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基-d-C7-烷基磺j^M、 <:1-<:7-烷|1&-<:1-<:7-烷|^、羥基-d-C7曙烷猛、苯基-或萘基氧基、苯基-或萘基陽C廣C7-烷基氧基、d陽cv烷醯基氧基、硝基、羧基、CrC7-烷l^-羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基 絲、M曱醯基、N-單-或N，N-二-(d-C7畫烷基-、苯基-、萘基-、苯基-d畫CV 烷基-或萘基-d-CV烷基-)氨基甲醯基和N-單-或N,N-二-(C廣CV烷基-、苯 基-、萘基-、苯基畫C廣C7-烷基-或萘基畫d畫C7-烷基-)氨磺醯基、絲、C廣C" 烷基和取代的或未取代的雜環基。
7. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中RS是d-C7-烷基或包含至少一個選自O、 N或S的雜原子的5至10 元單-或二環雜環基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個選自下列的取代基取代滷素、苯基或萘基、羥基、c廣Cr烷氧基、M、單-或二-((:1-<:7-烷基)-M、 c廣cv烷醯基^^、 C廣C"烷基-磺醯基^J^苯基-或萘基磺醯基氨基、苯基-或萘基-d-C7-烷基磺醯基^J^、 d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基、羥基-c廣cv烷氧基、苯基-或萘基氧基、苯基漏或萘基-C廣C7曙烷基氧基、c廣cv烷醯基氧基、硝基、羧基、d-cv烷氧基-羰基、苯基-或萘基-d-C7-烷氧基絲、M甲醯基、N-單-或N，N曙二國(C廣C7-烷基-、苯基畫、萘基-、苯基-C廣CV 烷基-或萘基-C廣CV烷基-)氨基甲醯基和N-單-或N，N-二-(C廣Cr烷基-、苯基-、萘基誦、苯基-C廣C7-烷基-或萘基-C廣C7-烷基畫)氨磺醯基、M、 c廣cv烷基和取代的或未取代的雜環基。
8. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中RS是甲基、異丁基、四氫吡喃基或吡溱基，其中每個是未取代的或者 被一至三個選自下列的取代基取代苯基、羥基、甲基或四氫吡喃基。
9. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中 X是CH2。
10. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中x是o。
11. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中Y是畫C(O)-。
12. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中 Y是畫C(O)O國。
13. 前述權利要求中任意一項的式I化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲咪基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、壹啉基，優選 是苯基或吲咮基，其中每個是未取代的或者被一個或多個、例如至多三個 選自下列的取代基取代式-(C。-C"亞烷基HX)r-(CrCT亞烷基)-(Y)s-(C(rC7-亞烷基)-H取代基， 其中Q-亞烷基代表存在一個鍵而非結合的亞烷基，r和s各自獨立地是0 或1 ，並且每個X和Y如果存在並且各自獨立地是-O-、 -NV-、 -S-、 -O-CO-、 -CO-O-、 -NV-CO-、 -CO畫NV-、 -NV-S02-、 -S02-NV、 -NV隱CO-NV畫、 畫NV曙CO畫O-、畫O-CO-NV畫、-NV-S02-NV-，其中V是氫或者如下文定義的 未取代的或取代的烷基，特別選自CrCV垸基，或是苯基、萘基、苯基-或萘基-CrC7-烷基和自素-d-C7-烷基；其中所述的式-(CVC7-亞烷 基)-(X)r-(d-C7-亞烷基)-(Y)s-(CVC7-亞烷基)-H取代基優選是Q-CV烷基； 羥基-C廣CV烷基；d-Cr烷氧基-C廣C7-烷基；C廣C7-烷氧基-C廣CV烷氧基 畫d畫C"烷基；C廣C7-烷醯基氧基-C廣C7-烷基；^J^-C廣C7畫烷基，例如M 甲基；(N-)單-或(N，N-)二-(d-C7-烷基)-氨基-C廣CV烷基；C廣C7-烷氧基 -C廣C7-烷基M-C廣C7-烷基；單-(萘基-或苯基)-氨基-d-C7-烷基；單-(萘基-或苯基-d-C7-烷基)-M-d-C7-烷基；d-CV烷醯基^J^d-C7-烷基； C廣C7-烷基-0-CO-NH-d-CV烷基；CVO烷基磺醯基氨基-d-C7-烷基； C廣C7畫烷基-NH-CO-NH-d畫C7畫烷基；C廣C7-烷基畫NH畫S02國NH-d匿C7-烷基； C廣Cr烷氧基；羥基-Cr(V烷氧基；CrCV烷氧基-d-C7烷氧基；C廣Cr 烷醯基氧基;單-或二-(d-C"烷基)-氛基;單-二-(萘基-或苯基-d-CV烷基)-氨基；N-單-d-CV烷氧基-CrC7-烷基氨基；d-C7-烷醯基氨基；C廣CV烷 基磺醯基M; C廣C7-烷氧基-M;滷素-d-C"烷氧基a&;羥基-C廣CV 烷氧基羰基；d-CV烷氧基-d-C7-烷氧基羰基；M-d-C7-烷氧基羰基； (N-)單-(d-C7-烷基)-氨基-CrC7-烷氧基羰基；d-CV烷醯基氨基-d-C7-烷 氧基羰基；N畫單-或N，N畫二畫(C廣CV烷基)-tJ^絲；N-C廣C7-烷氧基-C廣C7畫 烷基氨基甲醯基和N-單-或N，N-二-(d-C7-烷基)-M磺醯基。
14.前述權利要求中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽，其具有式IA，formula see original document page 14其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如前iii又利要求中任意一項
15.前述權利要求中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽，其具有式IB，formula see original document page 14定義的。式IC，formula see original document page 15或式ID，formula see original document page 15 (ID)其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如前述權利要求中任意一項 定義的。
16. 前述權利要求中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽，其用於診 斷性或治療性治療溫血動物。
17. 前述權利要求中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽，其根據權 利要求16用於治療取決於腎素活性的疾病。
18. 權利要求1至16中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽在製備用 於治療取決於腎素活性的疾病的藥物組合物中的用途。
19. 權利要求1至16中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽在治療取 決於腎素活性的疾病中的用途。
20. 藥物製劑，該藥物製劑包含權利要求1至16中任意一項的式I化 合物或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體物質。
21. 治療取決於腎素活性的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的 溫血動物、特別是人類施用藥用有效量的權利要求1至16中任意一項的式 I化合物或其可藥用鹽。
22. 製備權利要求1至17中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，該方法包括將式II的酸或其反應衍生物其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如權利要求1至17中任意一項的式I化合 物中定義的並且PG是保護基，與(i)式III的氨基化合物在縮合條件下反應R4(R5Y)RNH (III)其中R4、 W和Y如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中定義 的，並且將產生的式IV化合物的羰基還原為亞曱基其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y、 Ar和PG如式II和III化合物中 定義的，除去保護基PG後，得到式I化合物，其中R、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權利要求1至17中任意一項定義的；或者(ii)與式V的M化合物反應其中R4如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中定義的，得到 式VI化合物，R4-NH其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如權利要求l至17中任意一項的式I 化合物中定義的並且PG是保護基，並且 將皿還原，得到式VII化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 Ar和PG如式VI化合物中定義的，並且 將式VII化合物與式VIII化合物反應R5畫Y國Z (VIII)其中RS和Y如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中定義的並 且Z是離去基團，除去保護基PG後，得到相應的式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權利要求l至17中任意一項定義的。
23.製備權利要求1至17中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，該方法包括將式IX的醛其中R1、 R2、 R3、 X和Ar如權利要求l至17中任意一項的式I化合 物中定義的並且PG是保護基，(i)與式III的M化合物在還原性胺化的條件下反應，其中R4、 R5 和Y如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中定義的，並且除去保 護基PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar 如權利要求1至17中任意一項定義的；(ii)與式V的M化合物在還原性胺化的條件下反應，其中R"如權利 要求1至17中任意一項的式I化合物中定義的，得到式VII化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 X和Ar如權利要求l至17中任意一項的式I 化合物中定義的並且PG是保護基，然後將式(VII)化合物與式VIII化合物反應，其中R5和Y如權利要求 1至17中任意一項的式I化合物中定義的並且Z是離去基團，除去保護基 PG後，得到式I化合物，其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權利 要求1至17中任意一項定義的。
24.製備權利要求1至17中任意一項的式I化合物或其可藥用鹽的方 法，其中R1是羥基，該方法包括i)將式X化合物氧化R4 (X)其中R3、 R4、 R5和Y如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中 定義的並且PG是保護基，得到式XI化合物或者R4 (XI)其中R3、 R4、 RS和Y如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中 定義的並且PG是保護基；ii)將式XI化合物與式XII的金屬試劑反應，Ar-X-CHRLCHrMg-Hal (XII)其中R1 、 Ar和X如權利要求1至17中任意一項的式I化合物中定義 的並且Hal是滷素，除去保護基PG後，得到相應的式I化合物，其中 R1、 R2、R3、 R4、 R5、 X、 Y和Ar如權利要求l至17中任意一項定義的。
25. 權利要求22至24中任意一項的方法，其中在任何一種或多種方 法後提及-將可獲得的式I化合物或其保護形式轉化為不同的式I化合物； -將可獲得的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽； -將可獲得的游離的式I化合物轉化為其鹽，和/或將可獲得的式I化 合物的異構體混合物分離為單一的異構體。
26. 權利要求22至25中任意一項的方法，其中在任何原料中，除了 特別的保護基PG之外，可以存在另外的保護基，並且在適合的階段除去 任何保護基以獲得相應的式I化合物或其鹽。
全文摘要
本發明涉及新的3，4-二-、3，3，4-二-、3，4，4，-三-和3，3，4，4-四-取代的吡咯烷化合物，這些化合物用於診斷性和治療性治療溫血動物，特別是用於治療取決於不當的腎素活性的疾病(＝障礙)；此類化合物在製備用於治療取決於不當的腎素活性的疾病的藥物製劑中的用途；此類化合物在治療取決於不當的腎素活性的疾病中的用途；包含所述的取代的吡咯烷化合物的藥物製劑，和/或治療方法，該方法包括施用所述的取代的吡咯烷化合物，製備所述的取代的吡咯烷化合物的方法，以及用於合成它們的新的中間體和部分步驟。取代的吡咯烷化合物特別是式(I)，其中取代基如說明書中所描述的。
文檔編號C07D207/09GK101466668SQ200780021365
公開日2009年6月24日 申請日期2007年6月11日 優先權日2006年6月13日
發明者E·L·J·洛蒂瓦, J·K·麥鮑姆, P·比爾邁耶 申請人:諾瓦提斯公司