新的眼科用組合物的製作方法
2023-06-18 02:45:06 2
專利名稱：新的眼科用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及眼科用組合物，具體地說，本發明涉及長時間持續藥效的眼科用組合物，這種眼科用組合物在施用於眼時對結膜或角膜等無刺激或損害，含有眼科用治療活性物質的載體粒子在眼內長期滯留，緩慢釋放眼科用治療活性物質，可使其藥效持續長時期。
背景技術：
在眼科領域中，給藥時可使用滴眼劑、塗眼膏劑、使用注射劑等，但最簡便、不使患者痛苦的給藥方法是用液體製劑滴眼。然而，以往的滴眼劑從眼內排出快，生物利用度很差，因此大多需要頻繁給藥，從而發生使患者順應性降低、及因不必要的給藥而產生副作用等問題(高杉益充，醫薬ジヤ一ナル，35(9)，65，1999)。
關於這個問題，正在研究的有眼膏劑、凝膠化滴眼劑、插入劑等劑型。這些製劑在藥效持續這一點上優於滴眼劑，但是尚未解決眼的異物感、粘乎感等問題。特別是，眼膏劑的給藥困難及給藥後眼內不適感(本瀨賢治，點眼劑，南山堂，p145～，1986；井口定男，新綜合薬劑學II，醫歯薬出版，P146～，1981)，而且，近年開發出來的凝膠化滴眼劑也被指出有霧視和不適感。
另一方面，關於藥物懸浮於可用於滴眼的溶劑而形成的懸浮滴眼劑，也已有種種研究。J.W.Sieg等報告了懸浮粒子(聚苯乙烯膠乳)的大小為25μm時，在前眼部能很好地保留(J.W.Sieg，J.Pharm.Sci.，69，863，1980)。然而，這是給藥後10分鐘的報告，本公司的試驗中並不認定其長時間滯留性，使用聚苯乙烯微粒子控制滯留是困難的。
這樣，在目前使用的滴眼劑中，液體製劑(包含懸浮滴眼劑)的藥效持續性和生物利用度問題、眼膏劑等的給藥簡便性和使用感問題即是有待解決的問題。因此，本發明目的在於提供一種滴眼劑，它象滴眼劑那樣給藥方便、使用感良好、使患者無痛苦，又象眼膏劑那樣可持續釋放眼內存留的藥物。以此為課題，進行了銳意研究。
發明的揭示結果，本發明者們發現，單用比重1.05的聚苯乙烯粒子，懸浮滴眼劑不可能長時間滯留，而調整載體粒子的比重則可獲得延遲從眼內排出的效果，在此基礎上完成了本發明。即，本發明品是這樣的眼科用組合物，其特徵為由含載體成分與分散或溶解於該載體成分的一種或兩種以上眼科用治療活性物質(本說明書中用作與「藥物」同樣的意思)的載體粒子所組成，該載體粒子的比重作了調整。本發明品也是以其主要使用形式是前述眼科用組合物懸浮於分散劑中為特徵的滴眼劑。含有藥物的載體粒子的比重調整在1.2以上為宜，這樣，使含藥物的載體微粒從眼內排出延遲，成功地長時間維持眼內藥物有效濃度，而不伴有不適感或苦痛等。
本發明的眼科用組合物通過控制載體粒子的比重，使製劑本身即粒狀載體的眼內滯留性提高，進而因藥效成分從粒狀載體的持續釋放而使藥效的持續化成為可能。這樣，可實現因滴眼次數減少而改善患者的QOL，因給藥量的減少而避免全身副作用，因此，作為眼科領域中的製劑是極有效的。
附圖的簡單說明
圖1表示試驗例1中進行了比重調整的載體粒子的眼內滯留性，以眼膏劑的排出速度為指標，表示為粒子比重與眼膏劑排出速度比的關係。樣品1和樣品4的n＝8，樣品2和樣品3的n＝6，按平均值作圖。
圖2表示試驗例2中從實施例1-8所得本發明粒狀組合物的溶出行為的結果。A-H分別對應於實施例1-8。
圖3是試驗例3中本發明實施例1的粒狀組合物作為懸浮滴眼劑使用時家兔前眼部諾氟沙星濃度的經時變化與作為對照的諾氟沙星水溶液進行比較的示意圖，以平均值和標準差表示(n＝4)。
圖4是載體粒子模式示意圖。圖4A示出含有載體成分2和分散或溶解於該載體成分2的眼科用治療活性物質3的載體粒子1。圖4B示出含有載體成分2、眼科用治療活性物質3和比重調整劑4的載體粒子1。
實施發明的最佳形式本發明是一種眼科用組合物，其特徵為由載體成分和分散或溶解於該載體成分的眼科用治療活性物質的載體粒子組成，該載體粒子的比重作了調整。該眼科用組合物通常是眾多微粒(載體粒子)的集合體，也可含有載體粒子以外的成分。含有藥物的載體粒子可通過添加比重調整劑來進行比重調整，或者也可通過選擇適當比重的載體成分而不添加比重調整劑來進行比重調整。通常，載體粒子的比重調整為1以上，但從載體粒子滯留性的觀點來看，該比重調整至1.2以上為佳，更佳為1.7以上，特佳為2.0以上。比重值是指含有載體成分和藥物及根據需要而添加的比重調整劑等全部物質的載體粒子的比重。
可用於本發明的眼科用治療活性物質可列舉化學治療劑、抗生物質、抗變態反應劑、抗炎劑、縮瞳劑、維生素、血管收縮劑、抗組織胺藥、擴瞳劑、青光眼治療劑、白內障治療劑、局部麻醉劑、眼科用診斷劑、免疫抑制劑、代謝拮抗劑、消除充血劑、自主神經藥物、糖尿病性視網膜治療劑、胺基酸類等。不用說，這些物質也可兩種以上混合使用。
本發明中，含前述眼科用治療活性物質並控制其釋放的載體成分只要具有適合於成形為粒狀的性能、其性質為生理學上容許的物質，無論何種成分均可使用。這樣性質的載體成分可有高分子成分、油脂性成分等，較佳的可列舉如下。
載體成分中，非水溶性高分子可列舉乙基纖維素、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸氯化三甲基銨乙酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物等。生物體內分解性高分子可列舉聚乳酸、聚乳酸·葡萄糖酸(ゲルコ-ル酸)共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷酯、聚-ε-己內酯等。水溶性高分子可列舉羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、羥丙基纖維素等纖維素衍生物、藻酸鈣、殼聚糖、白蛋白、明膠、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物等。油脂成分可列舉三棕櫚酸甘油酯、鯨蠟醇、膽固醇、各種磷脂類、棕櫚酸、鯨蠟醇十六酸酯、棕櫚酸膽甾醇酯等。
這些載體成分通常具有藥效成分(包括眼科用治療活性物質)緩釋功能。但是，本發明使用的載體成分並不限於具有這種緩釋功能的物質。即，即使無緩釋功能的載體成分組成的本發明的載體粒子，也可因為它長時間滯留在眼內，而使分散或溶解於載體粒子的藥物按該藥物的溶解速度在此期間供給眼內。
另外，即使不添加比重調整劑也可使用的高比重的載體成分可列舉鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素200731(比重1.65)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素220824(比重1.82)、羧甲基乙基纖維素(比重1.59)等。但是，即使用這些載體成分時，最好也添加比重調整劑使比重值更高。
本發明中，用於載體成分比重調整的比重調整劑可列舉氧化鈦(比重4.17)等不溶性成分，磷酸三鈣(比重3.14)、無水磷酸氫鈣(比重2.89)、磷酸氫鈣·二水合物(比重2.30)等難溶性成分，氯化鈉(比重2.17)、氯化鉀(比重1.98)、氯化鈣(比重2.0)、氯化鎂(比重2.41)、碳酸鈉(比重2.53)、磷酸二氫鈉(比重1.95)、磷酸氫二鈉(比重1.7)、磷酸二氫鉀(比重2.34)等水溶性成分等，但是，本發明中使用的比重調整劑並不限於這些成分。這些比重調整劑包含在前述載體粒子中加以使用。這些比重調整劑因其溶解性、比重各異，而單獨或兩種以上按合適的比例混合使用，使比重發生變化，可調整製劑在眼內的滯留時間。所得載體粒子的比重取決於使用的載體成分的種類、比重調整劑的種類、眼科用治療活性物質的種類、混合比例等。
關於比重調整劑的具體使用方法，首先，本發明的眼科用組合物作為懸浮滴眼劑使用時的分散劑(後述)，選擇不溶或難溶的比重調整劑。例如，在使用懸浮載體粒子用的水系分散劑時，用氧化鈦等不溶性成分、前述難溶性成分為宜。而且，比重調整劑以選擇其比重比載體粒子目標比重值高得多的物質為宜。若使用比重低的比重調整劑，為了達到載體粒子的目標比重值，載體粒子中所佔比重調整劑的比例增加，其結果，因載體成分的添加比例減少而載體成分的功能(例如在期望有緩釋功能的情況下，其緩釋功能)難以充分發揮。
從這樣的觀點來看，氧化鈦因其不溶於各種分散劑、比重也高達4.17，因此適合於配製比重2.0以上的眼科用組合物。而且，製得的眼科用組合物可用《日本薬局方》比重測定法(一)採用比重瓶的測定方法等進行比重測定。
從減輕眼內不適感的觀點出發，本發明的眼科用組合物的平均粒徑(即載體粒子的平均粒徑)通常為75μm以下，更好為調整至40μm以下(《日本薬局方》的滴眼劑項下，懸浮粒子的粒徑定為75μm以下)。本載體粒子的粒徑可用沉降法測定。
數μm以下、通常1μm以下的粒子進入膠體領域，因比重的影響變得很小，也有可能達不到充分的眼內滯留性。因此，本發明的眼科用組合物中，這樣的1μm以下微粒含有比率高，則不好。但是，另一方面，適量混合前述1μm以下的微粒時，可望從這些微粒迅速釋放藥物，因此，可與從粒徑大的部分的緩釋效果相結合，製成製劑。
本發明的眼科用組合物宜作為懸浮滴眼劑眼內給藥。作為懸浮滴眼劑給藥時，可將粒狀本發明眼科用組合物在使用時懸浮於分散劑中，用與通常的滴眼劑同樣的手法滴入眼內。當然，也可預先配製成懸浮滴眼劑。
本發明的眼科用組合物作為懸浮滴眼劑給藥時，考慮到眼科用治療活性物質及載體成分的溶解性，可使用水系或非水系分散劑。即，在水系分散劑的情況下，例如使用藻酸鈣作為載體成分時，使用不溶解載體粒子的氯化鈣水溶液作為分散劑，或使用載體粒子內的藥物不流出的藥物飽和水溶液作為分散劑等。在非水系分散劑的情況下，使用水溶性載體成分時，可使用不溶解該水溶性載體成分及眼科用治療活性物質的分散劑，例如，橄欖油、芝麻油、豆油、山茶油、菜油、玉米油、花生油、棉籽油等植物油，或液體石蠟、丙二醇、甘油、β-辛基十二烷醇等。在懸浮滴眼劑中，也可適當地添加通常製備眼科製劑用的賦形劑、懸浮劑、pH調節劑、緩衝劑、等滲劑、防腐劑、稠化劑等添加劑。這些添加劑也可預先包含在本發明的眼科用組合物中。
本發明的組合物也可用任何方法配製。其配製方法可舉例如下1.將載體成分溶於適當的溶劑，在其中溶解或分散眼科用治療活性物質，然後分散比重調整劑，用注塑法形成膜狀固形物，將其粉碎，形成載體粒子。
2.將載體成分溶於適當的溶劑，在其中溶解或分散眼科用治療活性物質，用噴霧乾燥法將分散液製成載體粒子。
3.將載體成分溶於溶劑，在其中溶解或分散眼科用治療活性物質(藥物)或比重調整劑，用Wuster包衣法在核粒子(比重調整劑或藥物中不預先溶解或分散於溶劑的一方作為核)的表面包衣，製成載體粒子。
4.將載體成分溶於溶劑，將眼科用治療活性物質和比重調整劑以少量載體成分制粒而成的核粒子分散在其中，添加非溶劑，在核表面形成載體成分膜，用凝聚法製成載體粒子。
5.將載體成分溶於溶劑，再溶解眼科用治療活性物質。將比重調整劑作為核粒子分散於其中，添加非溶劑，在核粒子的表面形成載體成分膜，用凝聚法製成載體粒子。
將所得的載體粒子過篩，可容易地得到具有所希望的粒徑的載體粒子。用離心沉降式粒度分布測定裝置等進行測定，也可確認載體粒子的粒徑。
實施例實施例1含有諾氟沙星的乙基纖維素粒子將乙基纖維素(633mg)溶於乙醇-二氯甲烷(1∶1)混合液10ml中，在其中加入諾氟沙星(150mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.22g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎、過篩(20-32μm)，得到比重2.42的載體粒子。
實施例2含有諾氟沙星的聚氰基丙烯酸酯粒子將聚氰基丙烯酸酯(570mg)溶於二氯甲烷(10ml)，在其中加入諾氟沙星(154mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.28g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎、過篩(20-32μm)，得到比重2.40的載體粒子。
實施例3含有諾氟沙星的鯨蠟醇十六酸酯粒子將鯨蠟醇十六酸酯(570mg)溶於二氯甲烷(10ml)，在其中加入諾氟沙星(154mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.28g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎、過篩(20-32μm)，得到比重2.46的載體粒子。
實施例4含有普拉洛芬的乙基纖維素粒子將乙基纖維素(633mg)溶於乙醇(10ml)，在其中加入普拉洛芬(150mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.22g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎，為得到具有20-32μm粒徑的載體粒子而過篩，得到比重2.41的載體粒子。
實施例5含有曲尼斯特的鯨蠟醇十六酸酯粒子將鯨蠟醇十六酸酯(570mg)溶於二氯甲烷(10ml)，在其中加入曲尼斯特(154mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.28g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎，為得到具有20-32μm粒徑的載體粒子而過篩，得到比重2.14的載體粒子。
實施例6含有氟米龍的乙基纖維素粒子將乙基纖維素(633mg)溶於乙醇(10ml)，在其中加入氟米龍(150mg)，使其溶解，再將氧化鈦(2.22g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎，為得到具有20-32μm粒徑的載體粒子而過篩，得到比重2.46的載體粒子。
實施例7含有諾氟沙星的鯨蠟醇十六酸酯粒子將鯨蠟醇十六酸酯(851mg)溶於二氯甲烷(10ml)，在其中加入諾氟沙星(242mg)，使其溶解，再將氧化鈦(1.91g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎，為得到具有20-32μm粒徑的載體粒子而過篩，得到比重1.76的載體粒子。
實施例8含有諾氟沙星的鯨蠟醇十六酸酯粒子將鯨蠟醇十六酸酯(1.55g)溶於二氯甲烷(10ml)，在其中加入諾氟沙星(290mg)，使其溶解，再將氧化鈦(1.17g)分散在其中，用注塑法製成片狀。粉碎，為得到具有20-32μm粒徑的載體粒子而過篩，得到比重1.20的載體粒子。
試驗例本說明書中，涉及濃度(％)的記載，在未特別寫明時為重量/體積(％)，而寫明重量％時，則為重量/重量(％)。
試驗例1乙基纖維素粒子在家兔眼內的滯留性評價方法將乙基纖維素(260mg)溶於氯仿(6ml)，在此溶液中加入氧化鈦(1.904g)、食用黃色4號鋁色澱(835mg)，攪拌。用超聲波將氧化鈦等凝聚物粉碎，充分分散。此混合懸浮液用特氟隆シヤ一レ注塑，自然乾燥。將所得膜粉碎、過篩(20-32μm)，得到目的粒子(表1，樣品1)。改變各成分的組成比，用同樣的方法配製各種比重的載體粒子(表1，樣品2、3、4)。為了確認，用離心沉降式粒度分布測定裝置測定載體粒子的粒徑。表1中示出中值粒徑。
配製的載體粒子用等滲磷酸緩衝液(pH7.4)懸浮成2.6％濃度，在家兔下結膜囊內滴眼給予，經過一定時間後回收眼內粒子，以色素為指標，計算出粒子的殘存率。作為對照，用可塑性基質(プラスチベ-ス)(7.40g)配製含有食用黃色4號鋁色澱(19.8mg)的眼膏劑，塗布在家兔下結膜囊內，經過一定時間後回收眼內眼膏劑，以色素為指標，計算出眼膏劑的殘存率。在眼膏劑的排出速度為1的情況下進行不同比重載體粒子的排出速度比較。作為參照，以確認現有技術為目的，對聚苯乙烯粒子(使用FluoresbriteTMPlainMicrospheres；2.61％Solid-Lates，Polysciences，Inc.)進行同樣的試驗。與樣品同樣地，從眼內回收，以螢光素的螢光強度為指標，計算出該粒子的殘存率。
表1
結果實驗結果如圖1所示。比重1.05的聚苯乙烯粒子迅速從眼內排出，而調整比重的乙基纖維素粒子其眼內滯留性提高。特別是比重在2以上時，比目前眼內滯留性好的眼膏劑還要長時間地滯留於眼內。
試驗例2含有調整比重的藥物粒子的性能評價方法將實施例1-8中調整的含有藥物的粒子(10-20mg)浸在pH7.4的等滲磷酸緩衝液(40ml)中，在37℃、100rpm的試驗條件下，用吸光光度計或液相色譜儀測定藥物從粒子的溶出量，計算出各時間從投與藥物量的溶出率。作為對照，用同樣的方法計算出實施例各粒子所含藥物粉末狀原體(粉體)中藥物的溶出率。而且，在對照組中，調節各藥物(粉末狀原料體)的添加量使試驗液濃度在藥物飽和溶解度以下，進行試驗。
結果得到圖2A～H所示結果。從該結果確認了本發明的眼科用組合物的藥效成分持續釋放性能。
試驗例3含有諾氟沙星的乙基纖維素粒子投與後家兔前眼部諾氟沙星濃度的變化方法將實施例1中配製的粒子以3％濃度(諾氟沙星濃度相當於0.15％)懸浮於諾氟沙星飽和水溶液(0.06％)中，配製成相當於含0.21％諾氟沙星的懸浮液。將此懸浮液(50μl)投與下結膜囊內，每隔一定時間，用液相色譜儀測定前眼部的諾氟沙星濃度。作為對照，同樣地投與0.3％諾氟沙星市售滴眼劑(ノフロ滴眼劑)。
結果實驗結果如圖3所示。將諾氟沙星抗眼感染症臨床分離株Strptococus sp的MIC80值(12.5μg/ml)作為藥效濃度指標。從圖3所示結果求出的藥效濃度維持時間示於表2。以懸浮粒子投與的本發明的製劑組其諾氟沙星藥效濃度維持時間比投與含1.5倍藥物的市售滴眼劑的對照組還長9倍。
表2
試驗例4粒子投與的安全性評價方法配製從乙基纖維素(30.4重量％)、氧化鈦(69.6重量％)形成的粒徑25μm、比重2.6的粒子，以3.0％濃度懸浮於等滲磷酸緩衝液(pH7.4)。在家兔下結膜囊內滴眼給予，每天兩次，連續28天。以生理鹽水為對照，用Draize法、螢光素染色法對給藥期間、給藥結束後的刺激性、損傷性進行評價。
結果如表3和表4所示，載體粒子滴眼給藥未見刺激性、損傷性。
表3家兔眼黏膜刺激性評價
表4家兔角膜螢光素染色評價
最終滴眼後，為了防止足接觸眼周圍，將家兔固定於固定器上。
權利要求
1.眼科用組合物，其特徵在於由含載體成分與分散或溶解於該載體成分的一種或兩種以上眼科用治療活性物質的載體粒子所組成，該載體粒子的比重調整為1.2以上。
2.如權利要求1所述的眼科用組合物，其特徵還在於用比重調整劑調整前述載體粒子的比重。
3.如權利要求1或2所述的眼科用組合物，其特徵還在於前述載體成分為高分子載體。
4.如權利要求1或2所述的眼科用組合物，其特徵還在於前述載體成分為油脂性載體。
5.如權利要求1-4之一所述的眼科用組合物，其特徵還在於前述載體粒子的粒徑為75μm以下。
6.滴眼劑，其特徵在於由權利要求1-5之一所述的眼科用組合物懸浮於分散劑中而成。
全文摘要
本發明的目的在於提供一種滴眼劑，它象滴眼液一樣給藥方便且使用感良好，不給患者帶來痛苦，象眼膏劑一樣，可在眼內持續釋放殘存的藥物。即，本發明提供由含載體成分與分散或溶解於該載體成分的一種或兩種以上眼科用治療活性物質的載體粒子所組成、該載體粒子的比重調整為1.2以上的眼科用組合物。本眼科用組合物是微粒的集合體，含有藥物的載體粒子的比重調整在1.2以上為宜。其主要的使用形式為前述眼科用組合物懸浮於分散劑中而成的滴眼劑。
文檔編號A61K9/16GK1491102SQ02804893
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月12日 優先權日2001年2月15日
發明者幸崎敏之, 長尾義之, 之 申請人:株式會社三和化學研究所