用於治療眼變態反應性的方法和眼科裝置的製作方法

2023-06-26 08:51:31

專利名稱：：用於治療眼變態反應性的方法和眼科裝置的製作方法用於治療眼變態反應性的方法和眼科裝置發明領域本發明涉及用於變應性結膜炎的裝置和治療。相關申請本申請要求2006年9月29日提交的美國申請專利序列號為60/848,332的非臨時申請的優先權。背景變應性結膜炎是影響數百萬人的眼部疾病。該疾病的症狀包括眼睛發癢、流淚和腫脹。有時該疾病是與春季和夏季花粉熱季節季節性相關的，但許多人整年經歷該疾病的症狀。變應性結膜炎的症狀是由組胺與其受體的結合引起和介導的。抗組胺藥是一類已知抑制組胺從相關肥大細胞釋放和預防組胺與其相關受體結合的藥物。這些藥物已經用於治療變應性結膜炎的症狀，這種藥物的一種是富馬酸酮替芬。富馬酸酮替芬的局部用溶液劑目前在美國銷售。美國批准的富馬酸酮替芬製劑中的酮替芬濃度是0.025%(0.25mg/mL)。在該濃度下，推薦的給藥方案是一曰兩次。已知如果增加富馬酸酮替芬的量，可以減少推薦的劑量，但是還已知較高濃度的富馬酸酮替芬在最初的眼部給藥後會刺痛和灼傷。此外已知變應性結膜炎的症狀對隱形眼鏡的佩戴者具有更大的影響。許多隱形眼鏡的佩戴者在春季和夏季花粉熱季節和其它高發變應原季節停止使用他們的鏡片。隱形眼鏡佩戴者可以使用局部酮替芬溶液來減少變應性結膜炎的症狀。但是，如果能夠避免攜帶一瓶溶液的不便，將會是有益的。另外，由於已知較高濃度的富馬酸酮替芬會引起刺痛和灼傷，如果通過以持續超過6小時的劑量給予患者一定量的富馬酸酮替芬減輕變應性結膜炎的症狀而不引起刺痛，將會是有益的。下述發明將提供這些益處。附圖簡述圖1顯示酮替芬的體外釋放。發明詳述本發明包括含有大約最小有效量的抗變態反應劑的眼科裝置。本文使用的"抗變態反應劑"是指減輕變應性結膜炎症狀的化學物質。不希望8受到任何特定作用機理的束縛，抗變態反應劑包括但不限於抑制組胺釋放、阻斷組胺與其受體結合、抑制肥大細胞生成的化學物質。其他抗變態反應劑包括但不限於解充血藥、非甾體抗炎化合物和甾體化合物。特別地，抗變態反應劑的實例包括但不限於阿西美辛(acetmetacin)、阿伐斯汀、醛固酮、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他米松、溴芬酸、布克力。秦、卡洛芬、西替利溱、氯噻吡二胺(chloropyriline)、樸爾敏、氯馬斯汀、色甘酸鈉、賽克力嗪、賽庚啶、地塞米松、曱節。卡啉、雙氯芬酸、苯海拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、非索非那定、氟氫可的松、氟比洛芬、氟米龍(flurometalone)、羥溱、布洛芬、吲，，朵美辛、酮洛芬,酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利。秦(levoceterizine)、洛度沙胺、氯雷他定、氯替潑諾、洛索洛芬、甲羥松、甲哌卡因、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林、萘丁美酮、萘甲唑林、萘普生、奈多羅米、諾阿斯米唑,norebastine、奧洛他定、苯茚胺(phenidamine)、去氧腎上腺素、奧沙米特(oxatamide)、羥甲唑啉、哌羅來斯、非尼拉敏、匹庫馬淨爭、潑尼水〉龍(prednisilone)、異丙。泰、利美索龍(rimexalone)、瑞吡司特、舒林酸、舒洛芬、四氫唑啉(tetrahydozoline)、特非那定、p塞洛芬酸、tometim、曲尼司特、曲安西龍、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。優選的抗變態反應劑包括acrivatine、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯馬斯汀、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪(levoceterizine)、美唾他口秦、methdialazine、美沙他4木、i若阿斯米唾、norebastine、匹庫馬特、異丙嗪、特非那定、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。已知作為抗組胺藥的一類物質是特別優選的抗變態反應劑。特別優選的抗組胺藥包括氮卓斯汀、依匹斯汀、酮替芬、富馬酸酮替芬、富馬酸nor-酮替芬、奧洛他定及其混合物。更特別優選的抗組胺藥包括酮替芬、其藥學可接受的鹽及其混合物。術語"最小有效量"是指在病人使用前眼科裝置包含的抗變態反應劑的重量，其中這種最小有效量減輕變應性結膜炎的症狀。最小有效量會隨特定的抗變態反應劑的效力的不同而不同。例如，如果抗變態反應劑是富馬酸酮替芬，最小有效量是大於大約9昭到小於大約90pg,更特別是大於大約9嗎到大約40昭，最優選是大約2(Hig。優選除富馬酸酮替芬外的抗變態反應劑的最小有效量是顯示與大於大約9嗎到小於大約90嗎，更特別地大約9pg到大約40嗎的富馬酸酮替芬相等功效或更有效的量。優選抗變態反應劑的最小有效量從眼科裝置植入使用者眼睛起在大約5分鐘到大約24小時內減輕變應性結膜炎的症狀，更優選大約5分鐘到大約16小時，最優選大約5分鐘到大約12小時。本文使用的"眼科裝置，，是指位於眼睛內或上的物體。這些裝置可以提供視力矯正或是化妝用的。眼科裝置包括但不限於軟性隱形眼鏡、眼內透鏡、覆蓋式鏡片、眼睛植入物、punctualplugs和光學植入物。本發明優選的眼科裝置是由矽酮彈性體或水凝膠製備的軟性隱形眼鏡，其包括但不限於矽酮水凝膠和氟代水凝膠，包含含磷酸基的異丁烯酸酯(即，CH2-C(CH3)-C(0)-(CH2)n-0-P(0)(OH)2,其中n是1-4;CH2C-C(CH3)-C(0)-(CH2)2-0-P(0)(OH)-0-(CH2)2-0-C(0)-C(CH3)-CH2)或美國專利申請公開號US2006/0100408定義的預聚物的眼科裝置除外。軟性隱形眼鏡製劑公開於美國專利號5,710,302、WO9421698、EP406161、JP2000016905、美國專利號5,998,498、美國專利號6,087,415、美國專利號5,760,100、美國專利號5,776,999、美國專利號5,789,461、美國專利號5,849,811和美國專利號5,965,631。上述參考文獻其整體通過參考引入本文。本發明特別優選的眼科裝置是由以acofilconA、alofilconA、alphafilconA、amifilconA、astifilconA、atalafilconA、balafilconA、bisfilconA、bufilconA、comfilcon、crofilconA、cyclofilconA、darfilconA、deltafilconA、deltafilconB、dimefilconA、drooxifilconA、epsifilconA、esterifilconA、etafilconA、focofilconA、galyfilconA、genfilconA、govafilconA、hefilconA、hefilconB、hefilconD、hilafilconA、hilafilconB、hioxifilconB、hioxifilconC、hixoifilconA、hydrofilconA、lenefilconA、licryfilconA、licryfilconB、lidofilconA、lidofilconB、lotrafilconA、lotrafilconB、mafilconA、mesifilconA、methafilconB、mipafilconA、nelfilconA、netrafilconA、ocufilconA、ocufilconB、ocufilconC、ocufilconD、ocufilconE、ofilconA、omafilconA、oxyfilconA、pentafilconA、perfilconA、pevafilconA、phemfilconA、polymacon、senofilconA、silafilconA、siloxyfilconA、tefilconA、tetrafilconA、trifilconA、vasurfilcon、vifilcon和xylofilconA的美國批准名已知的製劑製備的。本發明更特別優選的眼科裝置是genfilconA、lenefilconA、comfilcon、lotrafilconA、lotraifilconB和balafilconA。更葉尤選的4竟片包4舌comfilcon、etafilconA、galyfilconA、senofilconA、nelfilconA、hilafilcon、tetrafilconA、vasurfilcon、vifilcon和polymacon。最4尤選的4究片包4舌etafilconA。本發明還包括減輕變應性結膜炎症狀的方法，包括給予患者包含大約最小有效量的抗變態反應劑的眼科裝置。術語眼科裝置、最小有效量和抗變態反應劑都具有其上述含義和優選的範圍。本文使用的"給予"是指將本發明的眼科裝置放置於患者的眼睛表面或眼睛內。如果裝置與患者眼睛的前表面接觸，例如軟性隱形眼鏡，優選從眼科裝置植入使用者眼睛起在大約5分鐘到大約24小時內眼科裝置保持與該表面接觸，更優選大約5分鐘到大約16小時、更優選大約5分鐘到大約12小時、最優選大約5分鐘到大於大約12小時。如果眼科裝置包含於眼睛內或眼附屬器上，例如punctualplug或眼睛植入物，優選裝置在至少24小時內保持與眼睛接觸。本發明還包括製備包含大約最小有效量的抗變態反應劑的眼科裝置的方法，包含使用包含所述抗變態反應劑的溶液處理眼科裝置的步驟，其中所述溶液中所述抗變態反應劑的量超過最小有效量。優選在大約500pL到大約5000pL體積的溶液中，最小有效量超出了大約1.0%到大約1000%，優選在大約500|_iL到大約3000jxL體積的溶液中大約50%到大約500%,最優選在大約1000pL體積的溶液中大約50%。本文使用的處理是指將包含抗變態反應劑的溶液與眼科裝置接觸的物理方法。優選處理是指在將眼科裝置銷售或以別的方式交付給患者前將抗變態反應劑與眼科裝置接觸的物理方法。在它們聚合後的任何時間可以使用抗變態反應劑處理眼科裝置。聚合是指包括但不限於單體、預聚物、稀釋劑、催化劑、引發劑、染髮劑、UV阻止劑、抗菌劑、聚合抑制劑等的眼科裝置的組分通過熱、化學和光引發的固化技術反應製造成型聚合物的過程。優選的聚合方法是美國專利號6,822,016中公開的光引發技術，其整體通過參考引入本文。優選在大於大約50。C的溫度下使用抗變態反應劑處理聚合的眼科裝置。例如在某些製造隱形眼鏡的過程中，將未聚合的或部分聚合的製劑放置於兩個半模間，旋轉澆鑄或靜態澆鑄並聚合。參見美國專利號4,495,313;4，680,336;4,889,664;3，408,429;3,660,545;4，113,224和4，197,266,其整體通過參考引入本文。在水凝膠的情況下，眼科裝置製劑是經過許多不同加工步驟的硬圓盤，包括使用液體(例如水、無機鹽或有機溶液)處理聚合的眼科裝置以便在將聚合眼科裝置包裝於其最終的包裝之前溶脹或以其它方式平衡該聚合眼科裝置。未經溶脹或以其它方式平衡的聚合眼科裝置被稱為未水合的聚合眼科裝置。本發明期望，在室溫或低於室溫下向這種"溶脹，，或"平衡"步驟的任何液體中添加抗變態反應劑被視為使用抗變態反應劑"處理"鏡片。另外，在溶脹或平衡步驟中聚合未水合的眼科裝置與抗變態反應劑可以加熱到在室溫以上。優選的溫度範圍是從大約50。C大約15分鐘到以下所述的大致滅菌條件，更優選從50。C到大約85。C大約5分鐘。泡罩包裝和滅菌技術的實例公開於以下參考文獻中，其整體通過參考引入本文，美國專利號D435,966;4,691,820;5,467,868;5,704,468;5,823,327;6,050,398;5，696，686;6,018,931;5,577,367和5,488,815。這部分製造過程提供了另一種使用抗變態反應劑處理眼科裝置的方法，即在密封包裝前向溶液中添加抗變態反應劑，並隨後滅菌包裝。這是使用抗變態反應劑處理眼科裝置的優選方法。滅菌可以在不同的溫度和時段下進行。優選的滅菌條件是從大約IO(TC大約8小時到大約15(TC大約0.5分鐘。更優選的滅菌條件是從115。C大約2.5小時到大約130。C大約5.0分鐘。最優選的滅菌條件是大約124。C大約18分鐘。本發明方法中所用的"溶液"可以是基於水的溶液。典型的溶液包括，但不限於，鹽溶液、其它緩衝液和去離子水。優選的含水溶液是去離子水或含鹽的鹽溶液，所述的鹽包括但不限於氯化鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，或者它們相應的鉀鹽。這些成份通常組合形成含有酸及其共輒鹼的緩衝液，以便酸和鹼的加入只會引起相對小的pH變化。緩衝液還可以包括2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)、氪氧化鈉、2,2-雙(羥曱基)-2,2，,2，，-次氮基三乙醇、正三(羥曱基)曱基-2-氨基乙磺酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酸、乙酸鈉、乙二胺四乙酸等及其組合。優選地，溶液是硼酸鹽緩衝的或磷酸鹽緩沖的鹽溶液或去離子水。特別優選的溶液包含大約500ppm到大約18,500ppm的硼酸鈉，最特別優選的大約1000ppm的硼酸鈉。12如果抗變態反應劑容易氧化降解，可以添加穩定含有抗變態反應劑溶液的試劑。這種"氧化穩定劑"包括但不限於螯合劑，例如EDTA、Dequest、除鐵靈、矽石、甲殼素衍生物例如殼聚糖、纖維素及其衍生物和N,N,N，,N，,N",N"-六(2-吡啶基)-l,3,5-三(氨曱基)苯，以及某些大環配體,4列々口冠酸、含糹吉^;酉己體(ligandcontainingknots)牙口catenands。參見DavidA丄eigh等，v4"gew.C/^m//^.￡d,2001,^，第8期，第1538-1542頁和Jean-ClaudeChambron等,屍w/rCTzem.,1990，第62巻,第6期，第1027-1034頁。氧化穩定劑可以包括抑制氧化的其它化合物，例如選自2,2',2",6，6',6"-六-(1,1-二甲基乙基)4,4',4"-[(2,4,6-三甲基畫1,3，5-苯三基)-三亞曱基]-三酚(Irganox1330)、1，3,5三[3,5-二(l,l-二曱基乙基)4-羥基千基]-lH,3H,5H-l,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、四[3-[3,5-二(l,l-二曱基乙基)_4-羥苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3,5-二(l,l-二曱基乙基)4-羥苯基]-丙酸酯、三[2,4-二(l,l-二曱基乙基)-苯基]-亞磷酸酯、2,2'-二(十八烷氧基)-5,5'-螺二(l,3,2-二氧雜磷雜己環)、二(十八烷基)二硫化物、雙十二烷基-3,3，-硫代二丙酸酯、雙十八烷基-3,3，-硫代二丙酸酯、丁基羥曱苯、次乙基二[3,3-二[3-(l,l-二曱基乙基)-4-羥苯基]丁酸酯]及其混合物。優選的氧化穩定劑是二乙烯三胺五乙酸("DTPA")、或DTPA的鹽，例如CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。參見2006年3月17日提交的標題為"MethodsforStabilizingOxidativelyUnstablePharmaceuticalCompositions"的美國申請專利號6(V783,557及其相應的非臨時申請，其整體通過參考引入本文。因此，本發明包括防止含有抗變態反應劑的眼科裝置氧化的方法，其中所述方法包括使用含有氧化穩定劑的溶液處理所述的眼科裝置。優選溶液中氧化穩定劑的濃度是從大約2.5(xmol/l到大約5000|timol/l,更優選從大約20)timo1/1到大約lOOO^imol/1,更優選從大約100)timol/l到大約1000pmo1/1,最優選從大約lOO^imol/1到大約500|iimol/l。本發明還包括含有大約局部量的抗變態反應劑的眼科裝置。本文使用的術語抗變態反應劑和眼科裝置具有其上述優選的定義和優選的範圍。本文使用的術語"局部量"是指位於眼科裝置的分離部分的抗變態反應劑的量。例如，局部量可以位於裝置的前表面或後表面(使用那些適用於隱形眼鏡的術語)，或位於任何其它區域或表面。優選當放置於使用者的眼內時局部量保持與眼睛的結膜接觸。優選抗變態反應劑的局部量是大約l昭到大約200|iig，優選大約lpg到大約90嗎，更優選大約lpg到大約50|iig,最優選大約2嗎到大約20昭。通過將抗變態反應劑包含於可以添加到裝置的塗層或顏料中，抗變態反應劑可以加至裝置的分離區域。參見美國專利號7,172,286和6,767,097、WO02/057837、WO03/057837、美國專利申請號US2002/0133889和US2003/0000028中可以用於眼科裝置的塗層和顏料以及將其應用到這種裝置的方法。本發明還包括減輕變應性結膜炎症狀的方法，包括給予患者包含大約局部量的抗變態反應劑的眼科裝置。本文使用的術語抗變態反應劑、局部量和眼科裝置具有其上述優選的定義和優選的範圍。此外，本發明包括在延長的時間內減輕患者變應性結膜炎症狀的方給藥系統，其中所述的給藥系統向^述患者釋放劑量有效量的抗變態反應劑。術語抗變態反應劑具有其上述含義。"延長的時間"是從大約5分鐘到大約大於24小時，取決於給藥系統。術語給藥系統是指含有抗變態反應劑且隨時間向患者的眼睛釋放所含的抗變態反應劑的物理物體。優選的給藥系統是位於眼睛的前表面、眼睛內或眼附屬器上的眼科裝置。這種優選的給藥系統包括軟性隱形眼鏡、punctualplugs或眼睛植入物，更特別地，本發明的軟性隱形眼鏡。如果給藥系統是軟性隱形眼鏡，優選的延長的時間是大於大約12小時，更優選大約13小時到大約24小時，最優選大約13小時到大約18小時。如果給藥系統是punctualplugs或眼睛植入物，優選的時間是大於24小時。術語"給予"是指將所述的給藥系統放置於患者的眼睛上或內。術語"釋放，，是指抗變態反應劑從其給藥系統分離以便所述抗變態反應劑對患者的眼睛是有的。如果眼科裝置給予眼睛的前表面，優選在給予眼睛裝置和大約60分鐘之間給藥系統釋放大約10%到大約90%其所含的抗變態反應劑，更優選在大約30分鐘內10%到大約70%。如果給藥系統沒有與眼睛前表面接觸並且放置於眼睛的另一部分，優選在等於或大於24小時的時間這種給藥系統釋放其所含的抗變態反應劑。術語"劑量有效量"是指在延長的時間內足夠減輕變應性結膜炎症狀的抗變態反應劑的量。該量隨著抗變態反應劑的效力的不同而不同。例如如果眼科裝置包含酮替芬，優選的劑量有效量是大約小於l嗎到大約20昭。優選的劑量有效量是大約小於ljig到大約20嗎。優選酮替芬的劑量有效量從大約1分鐘到大約300分鐘向患者的眼睛釋放。特別優選眼科裝置所含的大約10%到大約75%的酮替芬在大約60分鐘內向患者的眼睛遞送。為了舉例說明本發明，包含以下實施例。這些實施例不會限制本發明。它們只是用於建議實施本發明的方法。熟悉隱形眼鏡以及其它專業的技術人員可能發現實施本發明的其它方法。但是，這些方法被認為在本發明的範圍內。實施例實施例1含有10ug和25Ug的富馬酸酮替芬的眼科裝置的製備製備lOOOg的10|iig/mL富馬酸酮替芬("K畫100:1.9.10g的硼酸2.l.OOg的十水硼酸鈉3.8.30g的氯化鈉4.0.1Og的Ca2DTPA5.981.49g的去離子水6.O.Olg的富馬酸酮替芬在溶液製備的整個過程中保持系統在室溫下。以任意順序添加所有組分1-6，使用磁力或機械攪拌器攪拌直到溶液均勻。最後添加富馬酸酮替芬，混合物再攪拌30分鐘或使溶液均勻所需的時間。製備25pg/mL富馬酸酮替芬溶液的操作與上述操作相同，只是富馬酸酮替芬(0.025g代替O.OlOg)和水(981.475g代替981.49g)的量例外。從包裝中取出l-DayAcuvue⑧牌隱形眼鏡(etaficonA)並重新包裝於含有上述3.0mL的10jig/mL或25pg/mL富馬酸酮替芬溶液的玻璃瓶中以分別生產K-鏡片10和K-鏡片25。瓶子用PTFE塗覆的橡皮塞密封並在124。C加熱18分鐘。實施例2實施例1眼科裝置的臨床評價這是評價實施例1的鏡片在變應性結膜變應原攻擊(CAC模型)中功效的單中心雙盲、隨機、安慰組對照、臨床試驗。參見Netland等，15EmedastineOphthalmicSolution0.05%VersusLevocabastineOphthalmicSuspension0.05%intheTreatmentofAllergicConjunctivitisUsingtheConjunctivalAllergenChallengeModel,Jowwa/o/Op/^a/mo/ogy第130巻，第6期，第717-723、718頁對CAC刺激陽性試驗的描述。在第一次隨訪時(第-28±3天)，個體進行變應原滴定和隱形眼鏡配置。在變應原滴定中，使用動物(貓)變應原、草、樹或木材花粉雙向進行CAC。以最低劑量開始，一滴(25pL)溶解的變應原雙向滴入結膜官窿。如果個體在IO分鐘內未反應，可以以最小IO分鐘的間隔向雙眼中滴入增加的劑量，直到引起陽性反應。陽性CAC定義為在接受該劑量變應原的10分鐘內，雙眼3個血管床的2個(結膜、睫狀體和鞏膜)至少2.0+級發紅和雙眼2.0+發癢。在完成所有CAC評價後給予個體批准的OTC抗變應性滴眼液以減輕眼睛發癢或發紅。然後個體佩戴安慰鏡片。在嵌入後大約30分鐘評價鏡片適合度。然後以每日為基礎給予個體一周量的安慰鏡片和使用說明。在第2次隨訪時(研究第-14±3天)，個體進行隱形眼鏡變應原滴定。個體在每隻眼睛中嵌入一副新的安慰鏡片。然後患者使用一滴變應原稀釋液進行CAC,單劑量低於以前在第一次隨訪時滴入每隻眼睛測定的量。如果在10分鐘後個體對變應原沒有陽性反應(在3個血管床中的2個雙眼^2級發紅和^2級發癢)，使用更高劑量再次刺激個體。然後給個體另一個星期量的每日佩戴的隱形眼鏡。在第3次隨訪時(研究第-7±3天)，進行變應原確認。該隨訪也作為未處理的對照隨訪。個體在每隻眼睛中嵌入一副新的安慰鏡片。然後個體是使用先前在第2次隨訪時測定的滴入每隻眼睛誘導變應原反應的劑量的一滴變應原進行CAC。在CAC刺激前和變應原滴入後3、5和7分鐘個體評估眼睛發氧。在CAC刺激前和變應原滴入後7、15和20分鐘研究者評價結膜、鞏膜和赤脈傳睛、結膜水腫和粘液排出。在CAC刺激前和刺激後7、15和20分鐘個體評價流淚和眼瞼腫脹。然後給予個體另一個星期量的每日佩戴的隱形眼鏡。在第4次隨訪時評價在CAC前12小時滴入的K-鏡片溶液的作用。個體隨機分配到五個治療組中的一個K-鏡片10/安慰劑、K-鏡片25/安慰劑、K-鏡片10/K-鏡片10、K-鏡片25/K-鏡片25和安慰劑/安慰劑。對於對測眼睛個體(K-鏡片和安慰劑)，K-鏡片在右眼和左眼之間平衡。在使用指定溶液嵌入指定隱形眼鏡後，個體在現場等待30分鐘進行視力檢查、裂隙燈活組織纖維檢查和鏡片適合度評價。然後使個體離開辦公室並告知11小時後返回。在鏡片嵌入後的12小時，個體進行CAC。在CAC刺激前和變應原滴入後3、5和7分鐘個體評價眼睛發癢。在CAC刺激前和變應原滴入後7、15和20分鐘研究者評價結膜、鞏膜和赤脈傳睛、結膜水肺和粘液排出。在CAC刺激前和刺激後7、15和20分鐘個體評價流淚和眼瞼腫脹。然後給予個體另一個星期量的每日佩戴的隱形眼鏡。在第5次隨訪時評價在CAC前8小時滴入的K-鏡片溶液的作用。個體接受與他們第4次隨訪接受的相同溶液中的隱形眼鏡。在使用指定溶液嵌入指定隱形眼鏡後，個體在現場等待30分鐘進行視力檢查、裂隙燈活組織纖維檢查和鏡片適合度評價。然後使個體離開辦公室並告知7小時後返回。在鏡片嵌入後的8小時，個體進行CAC。在第5次隨訪時重複在第4次隨訪時完成的相同的變應原體徵和症狀評價。登記80個個體，79個完成了評價。每個登記的個體隨機分入5個治療組中的一個*一隻眼睛K-鏡片10，另一眼睛安慰鏡片(1SK30);或*一隻眼睛K-鏡片25,另一眼睛安慰鏡片(N=30);或*雙眼K-鏡片10(N=10);或雙眼K-鏡片25(N=10);或*雙眼安慰鏡片(N=10)。主要療效測定刺激後3(3)、5(5)和7(7)分鐘眼睛發癢的個體評價。刺激後7(7)、15(15)和20(20)分鐘結膜發紅的研究者評價。結果顯示於表1中。次要療效測定刺激後7(7)、15(15)和20(20)分鐘睫狀肌和結膜發紅的、結膜水腫和粘液排出的研究者評價以及眼瞼腫脹和流淚的個體評價。結果顯示於表l中。表1tableseeoriginaldocumentpage18*平均發癢評分的臨床顯著性差異是l.O個單位或更大(K-鏡片減安慰劑)。負值表示與佩戴安慰鏡片的眼睛相比佩戴K-鏡片的眼睛患有較不嚴重的發癢。表2tableseeoriginaldocumentpage18注由於這是發紅的合成評分(在3個不同的血管床進行發紅評估)，需要在3個時間點的2個大於或等於-3.0個單位平均評分差異被認為是臨床顯著性的。在結膜變應原刺激後，K-鏡片25顯示臨床和統計學顯著性(>1.0個平均單位差異)的發癢抑制。在結膜變應原刺激後，K-鏡片10的平均眼睛發癢評分差異接近1個單位。在任意3個不同血管床中K-鏡片10或K-鏡片25在眼睛發紅中都不顯示1個單位或更大的平均差異。實施例3酮替芬由K-鏡片25的釋放如實施例1製備K-鏡片25,鏡片進行測定以使每個鏡片包含大約19昭的酮替芬。鏡片分發給患者並由所述患者配戴一段時間，如圖1所示。從患者眼睛除去每個鏡片並用不含棉絨紙的吸墨紙塗黑，使用鑷子轉移到玻璃閃爍瓶中。這些鏡片在這種狀態下(乾燥狀態)存放於封閉的玻璃瓶直到它們通過下述方法進行分析。3mL(3mL)的洗脫液A(6.8g磷酸二氬鉀、1653mL去離子水、340mL乙腈、2.6mL正磷酸(85%)的溶液)添加到每個瓶中。封閉瓶並在環境條件下聲處理1小時。移除鏡片，0.50mL剩下的鏡片提取物樣品通過HPLC分析(Agilent1100系列HPLC系統，柱AgilentZorbaxEclipseXDB-18，RapidresolutionHT4.6mmx50mmxl.8n,檢測器波長299nm,VW檢測器峰寬設定〉0.05分鐘，流速l.OmL/min,洗針溶劑洗脫劑B(6.8g磷酸二氫鉀、994mL去離子水、1000mL乙腈、2.0mL三乙胺、2.6mL正磷酸(85%水溶液)的溶液，運行時間25分鐘，進樣量lOOpL)。通過將樣品與包含已知量的酮替芬的對照樣品的峰值比較測定酮替芬在任意鏡片提取物中的量。計算由鏡片釋放的酮替芬的百分比，該百分比對眼鏡佩戴時間的數值作圖。結果如圖l所示。權利要求1.眼科裝置，所述眼科裝置包含大約最小有效量的抗變態反應劑。2.權利要求l的眼科裝置，其中所迷抗變態反應劑選自阿西美辛、阿伐斯汀、醛固酮、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他米松、溴芬酸、布克力。秦、卡洛芬、西替利嗪、氯噻吡二胺、樸爾敏、氯馬斯汀、色甘酸鈉、賽克力嗪、賽庚啶、地塞米松、曱苄咔啉、雙氯芬酸、苯海拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、非索非那定、氟氫可的松、氟比洛芬、氟米龍、羥溱、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利。秦、洛度沙胺、氯雷他定、氯替潑諾、洛索洛芬、曱羥松、甲哌卡因、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林、萘丁美酮、萘甲唑林、萘普生、奈多羅米、諾阿斯米唑、norebastine、奧洛他定、苯茚胺、去氧腎上腺素、奧沙米特、羥曱唑啉、哌羅來斯、非尼拉敏、匹庫馬特、潑尼松龍、異丙嗪、利美索龍、瑞吡司特、舒林酸、舒洛芬、四氫唑啉、特非那定、噻洛芬酸、tometim、曲尼司特、曲安西龍、阿利馬。秦、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。3.權利要求l的眼科裝置，其中所述抗變態反應劑選自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力。秦、西替利嗪、氯馬斯汀、色甘酸鈉、賽克力嗪、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥溱、酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利。秦、洛度沙胺、氯雷他定、氯替潑諾、曱哌卡因、美喹他嗪、曱地，秦、美沙吡林、諾阿斯米唑、norebastine、奧洛他定、匹庫馬特、異丙。秦、特非那定、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。4.權利要求l的眼科裝置，其中所述抗變態反應劑選自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯馬斯汀、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林、諾阿斯米唑、norebastine、匹庫馬特、異丙。秦、特非那定、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。5.權利要求l的眼科裝置，其中所述抗變態反應劑選自依匹斯汀、酮替芬、去曱酮替芬、奧洛他定及其藥學可接受的鹽和混合物。6.權利要求1的眼科裝置，其中所述眼科裝置選自acofilconA、alofilconA、alphafilconA、amifilconA、astifilconA、atalafilconA、balafilconA、bisfilconA、bufilconA、comfilcon、crofilconA、cyclofilconA、darfilconA、deltafilconA、deltafilconB、dimefilconA、drooxifilconA、epsifilconA、esterifilconA、etafilconA、focofilconA、galyfilconA、genfilconA、govafilconA、hefilconA、hefilconB、hefilconD、hilafilconA、hilafilconB、hioxifilconB、hioxifilconC、hixoifilconA、hydrofilconA、lenefilconA、licryfilconA、licryfilconB、lidofilconA、lidofilconB、lotrafilconA、lotrafilconB、mafilconA、mesifilconA、methafilconB、mipafilconA、nelfilconA、netrafilconA、ocufilconA、ocufilconB、ocufilconC、ocufilconD、ocufilconE、ofilconA、omafilconA、oxyfilconA、pentafilconA、perfilconA、pevafilconA、phemfilconA、polymacon、senofilconA、silafilconA、siloxyfilconA、tefilconA、tetrafilconA、trifilconA、vasurfilcon、vifilcon和xylofilconA。7.權利要求1的眼科裝置，其中所述眼科裝置選自genfilconA、lenefilconA、comfilcon、lotrafilconA、lotraifilconB和balafilconA。8.權利要求1的眼科裝置，其中所述眼科裝置選自comfilcon、etafilconA、galyfilconA、senofilconA、nelfilconA、hilafilcon、tetrafilconA、vasurfilcon、vifilcon和polymacon。9.權利要求l的眼科裝置，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑選自酮替芬、去甲酮替芬、奧洛他定及其藥學可接受的鹽和混合物。10.權利要求l的眼科裝置，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物。11.權利要求l的眼科裝置，其中所述眼科裝置是etafilconA,所迷抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約8嗎到大約90嗎。12.權利要求l的眼科裝置，其中所述眼科裝置是etafilconA,所迷抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約10昭到大約40pg。13.權利要求l的眼科裝置，其中所述眼科裝置是etafilconA，所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約10嗎到大約25貼。14.減輕變應性結膜炎症狀的方法，所述方法包括給予患者包含最小有效量的抗變態反應劑的眼科裝置。15.權利要求14的方法，其中所述抗變態反應劑選自阿西美辛、阿伐斯汀、醛固酮、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、倍氯米松、倍他米松、溴芬酸、布克力。秦、卡洛芬、西替利。秦、氯噻吡二胺、樸爾敏、氯馬斯汀、色甘酸鈉、賽克力嗪、賽庚啶、地塞米松、甲苄咔啉、雙氯芬酸、苯海拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、非索非那定、氟氫可的松、氟比洛芬、氟米龍、羥。秦、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利。秦、洛度沙胺、氯雷他定、氯替潑諾、洛索洛芬、甲羥松、曱哌卡因、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林、萘丁美酮、萘甲唑林、萘普生、奈多羅米、諾阿斯米唑、norebastine、奧洛他定、苯茚胺、去氧腎上腺素、奧沙米特、羥曱唑啉、哌羅來斯、非尼拉敏、匹庫馬特、潑尼松龍、異丙嗪、利美索龍、瑞吡司特、舒林酸、舒洛芬、四氫唑啉、特非那定、噻洛芬酸、tometim、曲尼司特、曲安西龍、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。16.權利要求14的方法，其中所述抗變態反應劑選自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、西替利。秦、氯馬斯汀、色甘酸鈉、賽克力嗪、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥。秦，酮洛酸氨丁三醇、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利"秦、洛度沙胺、氯雷他定、氯替潑諾、曱哌卡因、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林、諾阿斯米唑、norebastine、奧洛他定、匹庫馬特、異丙療、特非那定、阿利馬。秦、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。17.權利要求14的方法，其中所述抗變態反應劑選自阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯馬斯汀、賽庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索非那定、羥嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、美喹他嗪、曱地嗪、美沙吡林'諾阿斯米唑、norebastine、匹庫馬特、異丙嗪、特非那定、阿利馬嗪、曲普利啶及其藥學可接受的鹽和混合物。18.權利要求14的方法，其中所述抗變態反應劑選自依匹斯汀、酮替芬、去曱酮替芬、奧洛他定及其藥學可接受的鹽和混合物。19.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置選自acofilconA、alofilconA、alphafilconA、amifilconA、astifilconA、atalafilconA、balafilconA、bisfilconA、bufilconA、comfilcon、crofilconA、cyclofilconA、darfilconA、deltafilconA、deltafilconB、dimefilconA、drooxifilconA、epsifilconA、esterifilconA、etafilconA、focofilconA、galyfilconA、genfilconA、govafilconA、hefilconA、hefilconB、hefilconD、hilafilconA、hilafilconB、hioxifilconB、hioxifilconC、hixoifilconA、hydrofilconA、lenefilconA、licryfilconA、licryfilconB、lidofilconA、lidofilconB、lotrafilconA、lotrafilconB、mafilconA、mesifilconA、methafilconB、mipafilconA、nelfilconA、netrafilconA、ocufilconA、ocufilconB、ocufiiconC、ocufilconD、ocufilconE、ofilconA、omafilconA、oxyfilconA、pentafilconA、perfilconA、pevafilconA、phemfilconA、polymacon、senofilconA、silafilconA、siloxyfilconA、tefilconA、tetrafilconA、trifilconA、vasurfilcon、vifilcon和xylofilconA。20.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置選自genfilconA、lenefilconA、comfilcon、lotrafilconA、lotraifilconB禾口balafilconA。21.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置選自comfilcon、etafilconA、galyfilconA、senofilconA、nelfilconA、hilafilcon、tetrafilconA、vasurfilcon、vifilcon和polymacori。22.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑選自酮替芬、去曱酮替芬、奧洛他定及其藥學可接受的鹽和混合物。23.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物。24.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約8pg到大約90嗎。25.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約10嗎到大約40昭。26.權利要求14的方法，其中所述眼科裝置是etafilconA,所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述抗變態反應劑的最小有效量是大約10嗎到大約25)ag。27.製造包含大約最小有效量的抗變態反應劑的眼科裝置的方法，包括使用包含所述抗變態反應劑的溶液處理眼科裝置的步驟，其中所述溶液中的所述抗變態反應劑的量超過最小有效量。28.權利要求27的方法，其中在大約500^L到大約5000pL體積的溶液中，所述最小有效量超出了大約20%到大約1000%。29.權利要求27的方法，其中在大約500^L到大約3000itiL體積的溶液中，所述最小有效量超出了大約50%到大約500%。30.權利要求27的方法，其中在大約lOOO)iiL體積的溶液中，所述最小有效量超出了大約50%。31.防止包含抗變態反應劑的眼科裝置氧化的方法，其中所述方法包括使用包含氧化穩定劑的溶劑處理所述眼科裝置。32.權利要求31的方法，其中所述的氧化穩定劑選自DTPA、EDTA、Dequest、除鐵靈、二氧化矽、殼聚糖、纖維素、N,N,N',N',N",N"々(2-吡啶基)-l，3,5-三(氨基曱基)苯、冠醚、含結的配體、catenands及其混合物。33.權利要求31的方法，其中所述的氧化穩定劑選自2，2',2",6,6',6"-六-(l，l-二曱基乙基)4,4',4"-[(2，4，6-三曱基-l,3,5-苯三基)-三亞曱基]-三酚(Irganox1330)、1,3,5三[3,5-二(l，l-二曱基乙基)4-羥基節基]-lH,3H,5H-l,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、四[3-[3，5-二(l,l-二曱基乙基)-4-羥苯基]-丙酸]季戊四醇酯、十八烷基-3-[3,5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥苯基]-丙酸酯、三[2,4-二(l，l-二甲基乙基)-苯基]-亞磷酸酯、2,2'-二(十八烷氧基)-5,5'-螺二(l,3,2-二氧雜磷雜己環)、二(十八烷基)二硫化物、雙十二烷基-3,3，-硫代二丙酸酯、雙十八烷基-3,3，-硫代二丙酸酯、丁基羥曱苯、亞乙基雙[3,3-二[3-(l,l-二曱基乙基)-4-羥苯基]丁酸酯]及其混合物。34.權利要求31的方法，其中所述的氧化穩定劑選自DTPA、CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。35.權利要求31的方法，其中所述的眼科裝置是etafilconA，所述抗變態反應劑是酮替芬或其藥學可接受的鹽和混合物，所述的氧化穩定劑選自DTPA、CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。36.包含大約局部量的抗變態反應劑的眼科裝置。37.權利要求36的裝置，其中所述的局部量是大約2嗎到大約20嗎，並且所述的局部量與結膜的接觸。38.減輕變應性結膜炎症狀的方法，所述方法包括給予患者包含局部量的抗變態反應劑的眼科裝置。39.權利要求38的方法，其中所述的局部量是大約2pg到大約20pg,並且所述的局部量與結膜的接觸。40.在延長的時間內減輕患者變應性結膜炎症狀的方法，其中所述其中所述給藥系統向所述患者釋放劑量有效量的抗變態反應劑。41.權利要求40的方法，其中症狀減輕大約5分鐘到大約24小時。42.權利要求40的方法，其中症狀減輕大於大約12小時。43.權利要求40的方法，其中症狀減輕大約12小時到大約24小時。44.權利要求40的方法，其中症狀減輕大於大約24小時。45.權利要求40的方法，其中劑量有效量是大約1itig到大約20嗎。46.權利要求40的方法，其中劑量有效量從大約l分鐘到大約300分鐘釋放。47.權利要求40的方法，其中大約2嗎到大約16jxg在大約60分鐘內釋放。48.權利要求40的方法，所述給藥系統是包含最小有效量的抗變態反應劑的軟性隱形眼鏡，其中所述給藥系統從給予患者的眼睛所述給藥系統起大約60分鐘內釋放大約10%到大約75%的抗變態反應劑。49.權利要求48的方法，其中所述給藥系統包含etafilconA和酮替芬。50.權利要求40的方法，其中所述給藥系統是包含etafilconA和最小有效量的酮替芬的軟性隱形眼鏡，其中所述給藥系統從給予患者的眼睛所述給藥系統起大約60分鐘內釋放大約10%到大約75%的酮替芬。全文摘要本發明公開了治療變應性結膜炎的眼科裝置和方法。文檔編號A61K9/00GK101541303SQ200780043809公開日2009年9月23日申請日期2007年3月16日優先權日2006年9月29日發明者A·阿利,B·帕爾,F·F·莫洛克,R·R·拉賈,S·馬哈德範申請人:莊臣及莊臣視力保護公司