作為vegrf-2和vegfr-3抑制劑的選擇性鄰氨基苯甲醯胺吡啶醯胺的製作方法

2023-06-22 23:36:06 4

專利名稱：作為vegrf-2和vegfr-3抑制劑的選擇性鄰氨基苯甲醯胺吡啶醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為VEGFR-2和VEGFR-3抑制劑的選擇性鄰氨基苯甲醯胺吡啶醯胺、其製備方法以及作為治療由持續性血管生成引發的疾病的藥物的應用。
背景技術：
持續性血管生成可以是各種疾病的誘因，例如牛皮癬，關節炎如類風溼關節炎，血管瘤，子宮內膜異位，血管纖維瘤，眼疾病如糖尿病視網膜病、新血管性青光眼，腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎壞死、栓塞性微血管病綜合症、移植物排異反應和腎小球病，纖維變性疾病如肝硬化、腎小球膜細胞增殖性疾病和動脈硬化，或者可導致上述疾病的惡化。
持續性血管生成是由因子VEGF通過其受體誘發的。為使VEGF可發揮該作用，VEGF必須結合至受體上，並誘發酪氨酸磷酸化。
直接或者間接抑制VEGF受體(VEGF＝血管內皮生長因子)可誘引治療此等疾病以及其他由VEGF誘發的病理性血管生成和血管滲透性病症如腫瘤血管生成。例如，已知腫瘤的生長可用可溶性受體以及抗VEGF的抗體來抑制。
WO 00/27819公開了一種鄰氨基苯甲酸醯胺，其可作為治療以下疾病的藥物牛皮癬、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化以及神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合。
強烈的血管生成在子宮內膜異位中是子宮外的子宮內膜增殖的前提條件。因此，抑制血管生成可用於治療這些可引起疼痛狀態並經常導致不育的疾病。
這些已知化合物雖然對上述適應症普遍是有效的，但在起作用的同時通常伴隨有毒性以及較差的藥物相容性。因此，仍希望找到既有作用又無毒性的化合物，而且該化合物還具有更高的相容性。

發明內容
現已發現通式I的化合物及其異構體、對映異構體和鹽能夠避免上述缺陷 其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫、滷素或者代表未經取代或者任選被一個或者多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6羧烷基，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或被基團-NR2R3取代的支鏈或者直鏈C1-12烷基或C2-12烯基；或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或被基團-NR2R3取代的C3-10環烷基或C3-10環烯基；或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基和/或被基團＝O、-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同的被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，
R4代表羥基、C1-6烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基、滷代-C1-6烷基、C3-6環烷基或者滷代-C3-6環烷基，或者代表C1-12烷基，該烷基可插入一個或者多個氧，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
根據本發明的化合物可防止磷酸化，也就是說終止持續性血管生成，並由此抑制例如腫瘤的生長和繁殖，其特徵特別是在於對細胞色素P 450的同工型(2C9和2C19)有較小的抑制作用。許多藥物可被這些同工型分解。在抑制這些同工型時，所述藥物的血漿濃度上升，導致不希望的副作用。
烷基定義為直鏈或者支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
烷氧基定義為直鏈或者支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基。
環烷基定義為單環烷基環，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或者環庚基、環辛基、環壬基或者環癸基，但也包括二環或者三環，如金剛烷基。
環烯基定義為環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基或者環癸烯基，其中可鍵連至雙鍵和單鍵上。
滷素定義為氟、氯、溴或碘。
烯基為直鏈或者支鏈的烯基，並包含2-6個、優選2-4個碳原子。例如，可以是以下基團乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
芳基具有6-12個碳原子，例如萘基、聯苯基、以及特別優選的苯基。
雜芳基包括3-16個環原子，而且環中除了碳原子外還可包含一個或者多個相同或不同的雜原子，如氧、氮或硫原子，可以是單環、雙環或者三環的，並且還可為苯並稠合的。
例如可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它們的苯並衍生物，如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或者吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等以及它們的苯並衍生物，如喹啉基、異喹啉基等；或者吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或者噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、佔噸基、oxepinyl等。
芳基和雜芳基可在1、2或3個位置處以相同或者不同的方式被羥基、滷素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或者被一個或多個滷素取代的C1-4烷基取代。
如果包括酸基，有機和無機鹼的生理相容鹽是合適的鹽，例如易於溶解的鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak鹼、和1-氨基-2，3，4-丁烷三醇。
如果包括鹼基，有機和無機酸的生理相容鹽是合適的，例如鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸等。
根據本發明的通式I化合物還包括可能的互變異構體，並包含E-或Z-異構體，或者，如果存在手性中心，還包括外消旋體以及對映異構體。
以下的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽是特別有效的，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫、滷素或者代表未經取代或者任選被一個或者多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6羧烷基，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團＝O、-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基、C1-6烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基、滷代-C1-6烷基、C3-6環烷基或者滷代-C3-6環烷基，或者代表C1-12烷基，該烷基可插入一個或者多個氧，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
以下的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽是特別有效的，
其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫或滷素，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，
R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
以下的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽具有良好的性質，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表基團-C-X，L代表基團-C-X，M代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，X代表氫或滷素，
R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同的被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代一C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、或異喹啉基，或者在以下基團上取代 或 其中T代表氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基或三C1-6烷基甲矽烷基，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
以下的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽具有優異的性質，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表噻吩基或吡啶基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3或者-C≡C-R9，G代表基團-C-X，L代表基團-C-X，M代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，X代表氫或滷素，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、或喹啉基、異喹啉基，或者在以下基團上取代 或 其中T代表氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2和R3相互獨立地代表氫或代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、C1-6烷基、苯基或被基團-NR6R7、-OR5或C1-6烷基-OR5取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或吡啶基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮或氧原子，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被C1-6烷基取代，R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5、R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子，R8代表氫、C1-6烷基或苄基，R9代表氫、C1-6烷基或三C1-6烷基甲矽烷基，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
根據本發明的化合物及其生理相容的鹽可防止磷酸化，也就是說終止持續性血管生成，並由此抑制例如腫瘤的生長和繁殖，其特徵特別是在於對細胞色素P 450(2C9和2C19)的同工型有較小的抑制作用。因此，用本發明化合物的治療可沒有風險地實施，無需顧忌被這些同工型分解的共同給藥的藥物。
式I的化合物及其生理相容的鹽可基於它們相對於VEGF受體的磷酸化作用的抑制活性用作藥物。根據它們的作用模式，根據本發明的化合物適合用於治療由持續性血管生成導致的疾病。
因為式I的化合物已確定為酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2的抑制劑，所以它們特別適合治療那些由VEGF受體導致的持續血管生成或者血管滲透性增加而引發或促進的疾病。
本發明還涉及根據本發明的化合物作為酪氨酸激酶VEGFR-1和VEGFR-2(或KDR和FLT)的抑制劑的應用。
本發明還包括用於治療腫瘤的藥物及其應用。
根據本發明的化合物可單獨或者配製成藥劑的形式使用，來治療牛皮癬、卡波濟肉瘤、再狹窄如斯坦特固定膜誘發的再狹窄、子宮內膜異位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化和神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合，在老年斑和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，促進無疤痕傷口的癒合。
在治療神經組織損傷時，用本發明的化合物可防止損傷部位處的快速疤痕形成，也就是說防止疤痕在軸突相互重新連接在一起之前形成。因此有利於重新構建神經連接。
用本發明的化合物還可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF誘導的浮腫。
淋巴管生成在淋巴性轉移瘤中起到非常重要的作用(Karpanen，T.等人，Cancer Res.2001 Mar 1，61(5)1786-90；Veikkola T.等人，EMBO J.2001，Mar 15，20(6)1223-31)。
根據本發明的化合物作為VEGFR激酶3抑制劑表現出非常優異的作用，並因此還適合作為淋巴管生成的抑制劑。在用本發明的化合物治療時，不僅可以降低轉移瘤的血管重量，而且還可減少轉移瘤的數量。根據本發明的化合物對於與淋巴血管生成過多有關並由此屬於淋巴管增生和淋巴管發育不良綜合症的疾病是有效的。與此有關的藥物、製劑和應用也是本發明的保護主體。
本發明還涉及通式I的化合物在製備用於治療以下疾病的藥物中的應用牛皮癬、卡波濟肉瘤、再狹窄如斯坦特固定膜誘發的再狹窄、子宮內膜異位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化和神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合，在老年斑和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，促進無疤痕傷口的癒合。
用本發明的化合物還可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF誘導的浮腫。
為以藥物的形式使用通式I的化合物，可將其配製成藥物製劑，其除活性成分外為進行腸道或非胃腸道給藥還包括合適的無機或有機惰性藥物載體，如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇等。藥物製劑可為固體形式，例如片劑、包衣片、栓劑、膠囊劑，或者為液體形式，例如溶液劑、混懸劑或乳劑。另外，它們可任選包括輔劑，如防腐劑、穩定劑、溼潤劑或乳化劑、用於改變滲透壓的鹽或緩衝劑。
在非胃腸道使用時，特別是以注射溶液或混懸液使用時，在多羥基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物水溶液是特別合適的。
作為載體系統，也可使用表面活性輔劑，如膽酸的鹽或者動物或植物磷脂、它們的混合物以及脂質體或其組成。
在口服使用時，片劑、包衣片或膠囊是特別合適的，其中含有滑石和/或烴載體或粘合劑如乳糖、玉米或馬鈴薯澱粉。該應用也可以液體形式來進行，例如汁液，其中任選添加甜味劑或調味劑。
活性成分的劑量可根據給藥方法、患者的年齡和體重、待治療疾病的類型和嚴重程度、以及類似的因素而變化。日劑量為0.5-1000mg，優選為50-200mg，其中該劑量可以單劑量一次性給藥，或者分成2個或更多個日劑量給藥。
上述製劑和劑型也包括在本發明的範圍中。
根據本發明的化合物可根據已知方法來製備。例如，為製備通式I的化合物，可使通式II的化合物在合適的溶劑以及合適的有機鹼中與通式III的化合物按照文獻中已知的方法進行反應 其中A、B、D、G、L、M、Q、W和R1與通式I中的定義相同，而E代表羧酸-COOH，H-NR8R9(III)其中R8和R9與通式I中的定義相同，或者，如果E是腈基，腈可被皂化為醯胺，或者通式IV的化合物轉化為相應的醯胺 其中A、B、D、G、L、M、Q、W、R8和R9與通式I中的定義相同，Rx代表酯或酸基。
根據本領域已知的方法進行醯胺的形成。
對於醯胺的形成，起始物可由相應的酯製備。根據J.Org.Chem.1995，8414使酯與三甲基鋁和相應的胺在溶劑如甲苯中反應，溫度為0℃-溶劑的沸點。如果分子包含兩個酯基，則將它們都轉化為相同的醯胺。替代三甲基鋁，還可以使用六甲基二矽氮化鈉。
但是對於醯胺的形成，也可使用肽化學中已知的所有方法。例如，相應的酸在非質子極性溶劑如二甲基甲醯胺中於經活化的酸衍生物上反應，該經活化的酸衍生物可例如用羥基苯並三唑和碳化二亞胺如二異丙基碳化二亞胺或者用預先形成的試劑如HATU(Chem.Comm.1994，201)或者BTU得到，溫度為0℃-溶劑的沸點，優選為80℃。對於醯胺的形成，該方法也可通過使用混合酸酐、咪唑或疊氮化物來進行。
腈可按照文獻中已知的方法皂化為醯胺。在非質子極性溶劑如二甲基亞碸中優選於室溫下，根據Synthesis，1989，949中的方法，與碳酸鉀和過氧化氫的反應是非常有效的。
另外，根據本發明的通式I化合物還可如下製造通式IIa的化合物 其中A、B、D、G、L、M、Q、W和R1與通式I中的定義相同，而E代表滷素或者O-磺酸基，滷素例如是氯、溴或碘，而O-磺酸基例如是O-三氟甲烷磺酸基或者O-甲基磺酸基，a、與合適的經取代的端烯烴在Heck反應中(參見Palladium Reagents inOrganic Syntheses，Academic Press 1985，New York，第179及其隨後的頁)或者與乙烯基硼酸或者乙烯基硼酸酯在Suzuki反應中(參見Tetrahedron Lett.1983，39，第3271及其隨後的頁)或者與乙烯基錫在Stille反應中(參見Pure Appl.Chem.1985，57，1771)進行反應，或者b、與任選取代的端炔烴例如根據Stephens-Castro的方法(參見J.Org.Chem.1963，28，第3313及其隨後的頁)或者根據Sonogashira的方法用鈀催化(參見Comprehensive Organic SynthesisCarbon-Carbon σ-Bond Formation，Pergamon Press 1991，Oxford UK，第3卷第551及其隨後的頁)進行偶聯，或者c、與芳基硼酸和雜芳基硼酸或者它們的酯在Suzuki反應中(參見Acc.Chem.Res.1991，63，第419及其隨後的頁，或者J.Am.Chem.Soc.2000，122，第4020及其隨後的頁)，或者與芳基錫和雜芳基錫在Stille反應中(參見Angew.Chem.1986，98，第504及其隨後的頁，或者Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，第2411及其隨後的頁)，或者與芳基-和雜芳基-Grignard化合物或者類似的鋅有機衍生物在Negishi反應中(參見Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction，Diederich/Stang編輯，Wiley-VCH 1998，New York，第1章，或者J.Am.Chem.Soc.2001，123，第2719及其隨後的頁)進行偶聯，或者d、在1-20bar的一氧化碳氣氛下，在二甲基甲醯胺中，在有相應的醇存在下，在鈀催化的羰基化反應中轉化為相應的羧酸酯(參見Palladium Reagents in Organic Syntheses，Academic Press 1985，NewYork，第352及其隨後的頁，或者Synth.Comm.1997，27，第515及其隨後的頁)，或者e、在1-20bar的一氧化碳氣氛下，在二甲基甲醯胺-水的混合物中，在鈀催化的羰基化反應中轉化為相應的羧酸(參見J.Org.Chem.1981，46，第4614及其隨後的頁)。通過羧酸酯的皂化，可同樣得到羧酸，或者f、在1-20bar的一氧化碳氣氛下，在二甲基甲醯胺中，在有胺存在下，在鈀催化的羰基化反應中製備相應的羧酸醯胺(參見PalladiumReagents in Organic Syntheses，Academic Press 1985，New York，第352及其隨後的頁，或者Tetrahedron Lett.1982，23，第3383及其隨後的頁)。羧酸醯胺的製備也可由羧酸酯實施，證明Weinreb的方法是特別有效的(參見Tetrahedron Lett.1977，17，第4171及其隨後的頁，或者J.Org.Chem.，1995，60，第8414及其隨後的頁)。羧酸醯胺還可由e)中製得的羧酸來合成，在此可基本上使用肽化學中的所有已知方法(參見Synthesis 1972，453-63，或者Comprehensive OrganicTransformations，Wiley-VCH 1989，New York，972-6)。例如，相應的羧酸在非質子極性溶劑如二甲基甲醯胺中，經由例如通過添加羰基二咪唑而產生的活化羧酸衍生物，在0-120℃、優選室溫的溫度下，與胺反應，例如HATU(Chem.Comm.1994，201)，或者g、在鹼如氫化鉀或叔丁醇鉀或者過渡金屬如Kupferspaenen、氯化銅或溴化銅或二氯化鈀存在下，在非質子性溶劑如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸或者二甲苯中，在20-200℃的溫度下，直接與硫代烯烴、硫代亞芳基和硫代亞雜芳基反應，轉化為相應的硫化物。該反應在微孔裝置中進行是有利的(參見Tetrahedron 1983，39，第4153及其隨後的頁)。製備2-硫基取代的吡啶基衍生物可容易地如下進行用五硫化磷(參見Bull.Soc.Chim.Fr.，1953，第1001及其隨後的頁)或者Lawesson試劑(參見Tetrahedron 1984，40，第2047及其隨後的頁)對2-吡啶酮衍生物進行亞硫醯化，然後用烷基滷化物、優選用烷基碘化物(參見J.Org.Chem.1999，64，7935-9)或者用烷基磺酸酯、優選三氟甲基磺酸烷基酯進行烷基化。
h、用常規的氧化劑如過氧化氫、高碘酸鈉、叔丁氧基次氯酸鹽、亞氯酸鈉、間氯過苯甲酸、三氟過乙酸、二甲基二環氧乙烷(dimethydioxirane)、硝酸鈰銨或硝酸(參見Oxidation in OrganicChemistry，ACS Washington 1990，第252-63頁)，在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、tetraglym或水中，在20℃至溶劑沸點之間的溫度下，對硫化物進行氧化，可得到相應的亞碸。如此得到的亞碸可進一步氧化為碸，這例如可通過諸如過氧化氫、高錳酸鉀、過硼酸鈉或過硫酸氫鉀的氧化劑(參見Tetrahedron Lett.1981，22，第1287及其隨後的頁)在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或水中於20℃至溶劑沸點的溫度下來實現。用過量的上述氧化劑處理硫化物可直接形成碸(參見The chemistry of sulphones andsulfoxides，in Patai，Wiley 1988，New York，第165-231頁)。
i、通過氧化在g)中得到的硫醇，可製備氯磺酸，已證明在鹽酸水溶液(參見J.Org.Chem.1999，64，5896-903)或者四氯化碳(參見J.Med.Chem.2000，43，843-58)中用氯或者在硫酸中用次氯酸鈉(參見Tetrahedron Asymm.1997，8，3559-62)是特別有效的。
j、在極性非質子溶劑如乙腈、二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二甘醇二甲醚、tetraglym、N-甲基吡咯烷酮中，與硫氰酸銅和硫氰酸鉀的混合物反應，由此可製得相應的硫氰酸酯。由該化合物起始，通過用次氯酸鹽進行氧化，可製得相應的磺醯氯。
k、在i)中形成的氯磺酸在溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙醯胺、二甲氧基乙烷或水中與胺在0℃至溶劑沸點的溫度下反應，由此可製得相應的磺醯胺(參見Tetrahedron 2000，56，8253-62)。
l、在水或者強鹼水溶液中在5-100℃之間的溫度下對在i)中形成的氯磺酸進行水解，由此可得到相應的磺酸。
m、在非質子性溶劑如二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或甲苯中，在鹼如三乙胺或二異丙基乙基胺存在下，於0℃至溶劑沸點、優選在80℃的溫度下，通過用O，O-二烷基亞磷酸酯的鈀催化反應，可製得相應的磷酸酯(參見Bull.Chem.Soc.Jpn.1982，55，第909及其隨後的頁)。
n、在非質子性溶劑如乙醚、四氫呋喃或二噁烷中，例如用正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰、二異丙基醯胺鋰或者乙基溴化鎂在-100℃至0℃、優選在-78℃的溫度下在四氫呋喃中進行金屬化，然後與異氰酸鹽反應，可製得相應的羧酸醯胺。
o、通過類似於n)中描述的反應以及用氯甲酸酯捕集金屬化的中間產物，可製得相應的羧酸酯。
p、通過類似於n)中描述的反應以及用二甲基甲醯胺、甲酸乙酯或者N-甲醯基嗎啉捕集金屬化的中間產物，可製得相應的醛。
q、通過類似於n)中描述的反應以及用烷基滷化物或者烷基磺酸酯、優選烷基碘化物或者三氟甲基磺酸烷基酯捕集金屬化的中間產物，可製得相應的吡啶基烷基衍生物。
r、在催化量的鈀、鎳或銠金屬或者這些金屬的鹽存在下，例如在活性炭上的鈀，在極性質子性溶劑或者溶劑混合物如甲醇-冰乙酸中，用氫進行還原，可將a)中製得的吡啶基烯烴以及b)中製得的吡啶基炔烴轉化為相應的吡啶基烷烴。
這些方法步驟的順序在所有情況下都是可以互換的。
具體實施例方式
本發明化合物的製備以下實施例將說明本發明化合物的製備，但絕非是將本發明的的範圍限制在這些實施例中。
實施例15-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸丙醯胺 於氬氣和無溼氣的條件下，向2.5ml的二甲基甲醯胺中引入50mg(0.13mmol)的5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸和42mg(0.26mmol)的羰基二咪唑，然後在室溫下攪拌30分鐘。接著向反應混合物中添加15mg(0.26mmol)的正丙胺，並在室溫下再攪拌12小時。用水稀釋至約30ml，然後每次用20ml的乙酸乙酯萃取。合併的有機相干燥，過濾，然後蒸發濃縮，殘留物在快速柱色譜(5g Isolute flash二氧化矽，Separtis公司)上用100％己烷至50％己烷和50％乙酸乙酯作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到45mg(理論值的79％)的5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸丙醯胺，其分子峰在MS m/e＝439處。
按照類似的方法製備以下實施例的化合物










實施例2.0製備5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸吡啶-3-基醯胺 在氬氣中將120mg(0.3mmol)的5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸溶解在5ml無水二甲基甲醯胺中，與56mg(0.6mmol)的3-氨基吡啶、76mg(0.75mmol)的N-甲基嗎啉和136mg(0.36mmol)的O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿(HATU)混合，然後在室溫下攪拌48小時。真空蒸發濃縮，殘留物在快速色譜柱(5g Isolute flash二氧化矽，Separtis公司)上用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0至95∶5作為梯度洗脫劑進行色譜純制。得到5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸吡啶-3-基醯胺。
MS(m/e 474)按照類似的方法製備以下化合物 實施例3.0製備5-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 使36mg(0.09mmol)的2-[(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺在1ml二甲基亞碸中與30mg(0.22mmol)的碳酸鉀和0.05ml(0.42mmol)的過氧化氫(30％)混合，然後在室溫下攪拌3.5小時。用水稀釋，然後用乙酸乙酯萃取。有機相進行洗滌、乾燥、過濾和蒸發濃縮。殘留物用溫熱的甲醇進行攪拌。得到5 mg(理論值的11％)的5-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺。
按照類似的方法製備以下化合物。
實施例3.14-{[2-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.24-{[2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺
實施例3.35-{[2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.45-{[2-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.54-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺
實施例3.65-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.74-{[2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.84-{[2-(1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺
實施例3.94-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.105-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺 實施例3.114-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺
實施例4.0製備N-叔丁基-(4-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺) 在保護氣體和無溼氣的條件下，在5ml甲苯中使72mg(0.5mmol)的3-氨基異喹啉與0.25ml的三甲基鋁(0.5mmol，2M的甲苯溶液)混合，然後在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入120mg(0.45mmol)的2-[(2-叔丁基氨甲醯基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-煙酸甲酯，然後在120℃下加熱2小時。冷卻後，與30ml的稀碳酸氫鈉溶液混合，每次用30ml的乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相用水洗滌，乾燥，過濾，並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝95∶5作為洗脫劑進行色譜純制。在矽膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作為洗脫劑進行第2次色譜純制後，得到70mg(理論值的30％)的N-叔丁基-(4-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸醯胺)，熔點為201℃。
實施例5.0製備4-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺 283mg(1mmol)的2-氯-N-異喹啉-3-基煙醯胺在5ml吡啶中與約1.66mmol的4-氨基甲基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺混合，然後在100℃下加熱2小時。濃縮後，在水中進行分配，然後每次用30ml的乙酸乙酯進行提取3次。合併的有機相用水洗滌，乾燥，過濾，並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶丙酮＝1∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到40mg(理論值的9％)樹脂狀的4-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-6-氮雜苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺。
實施例6.0製備N-(異喹啉-3-基)-2-[3-(吡啶-3-基)-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺
使94mg(0.22mmol)的N-(異喹啉-3-基)-2-[3-溴吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺在3.7ml的甲苯中順序地與0.73ml的乙醇、0.36ml的2M碳酸鈉溶液、6mg的四(三苯基膦)鈀(O)和32mg的吡啶-3-硼酸混合，然後在120℃的浴溫下加熱6.5小時。接著用水稀釋至25ml，每次用25ml乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相干燥，過濾，然後蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到45mg(理論值的47％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[3-(吡啶-3-基)-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
1H-NMR(d6-DMSO)10.68(s，1H)，9.21(s，1H)，8.72(s，1H)，8.64(d，J＝3.8，1H)，8.57(d，J＝5.1，1H)，8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11-7.94(m，4H)，7.85(d，J＝7.6，1H)，7.74(t，J＝7.3，1H)，7.59-7.47(m，3H)，7.23(t，J＝7.5，1H)，6.63(t，J＝7.5，1H)，6.39(d，J＝8.3，1H)，4.45(d，J＝5.0，2H)MS(CI-NH3)432(80％，[M+H]+)實施例6.1製備N-(異喹啉-3-基)-2-[3-(噻吩-3-基)-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺使按照類似的方法製備N-(異喹啉-3-基)-2-[3-(噻吩-3-基)-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺
MS(CI-NH3)437(100％，[M+H]+)實施例6.2製備N-(異喹啉-3-基)-2-[2-氨基羰基-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 使130mg(0.34mmol)的N-(異喹啉-3-基)-2-[2-氰基吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺在2.5ml的二甲基亞碸中與126mg的碳酸鉀和0.25ml的過氧化氫(30％)混合，然後在室溫下攪拌1小時。接著與水混合，並抽濾出沉澱產物。殘留物在二氯甲烷/乙醇的混合物中攪拌，然後抽濾。得到96mg(理論值的71％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[2-氨基羰基-吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺，熔點為200℃。
1H-NMR(d6-DMSO)10.73(s，1H)，9.22(s，1H)，8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.7，1H)，8.25(br s，1H)，8.10-8.04(m，3H)，7.95(d，J＝8.0，1H)，7.88(d，J＝6.9，1H)，7.74(t，J＝7.4，1H)，7.63-7.57(m，3H)，7.25(t，J＝7.0，1H)，6.64(t，J＝7.5，1H)，6.54(d，J＝8.4，1H)，4.62(br d，J＝5.5，2H)MS(EI)397(38％，[M+H]+)
實施例6.3製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-氨基羰基吡啶-5-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺使按照類似的方法製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-氨基羰基吡啶-5-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 MS(ESI)398(78％，[M+H]+)實施例6.4製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 使20mg的N-(異喹啉-3-基)-2-[2-溴吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺(0.05mmol)、1.6mg(0.003mmol)的雙(二苯基膦)二茂鐵(DPPF)、0.35mg(0.0015mmol)乙酸鈀(II)、14μl(0.1mmol)的三乙胺懸浮在由1ml甲醇和1ml二甲基甲醯胺組成的混合物中，然後在CO氣氛(3bar)和50℃下於高壓釜中攪拌5小時。反應混合物用過濾膜進行過濾，蒸發濃縮，然後在矽膠上用己烷∶乙酸乙酯＝3∶7作為洗脫劑進行色譜純制。得到12mg(理論值的58％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-甲氧基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
1H-NMR(CDCl3)9.12(br.s，1H)，8.94(s，1H)，8.67(s，1H)，8.61(d，J＝5.1，1H)，8.36(br.s，1H)，8.09(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.71(d，J＝7.7，1H)，7.64(t，J＝7.8，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，6.68(t，J＝7.8，1H)，6.42(d，J＝8.0，1H)，4.50(br.s，2H)，3.93(s，3H)MS(ESI)413(100％，[M+H]+)實施例6.5製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-苄氧基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺按照類似的方法製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-苄氧基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
1H-NMR(CDCl3)9.00(s，1H)，8.76 (br.s，1H)，8.68(d，J＝5.0，1H)，8.66(s，1H)，8.39(t，J＝6.1，1H)，8.14(s，1H)，7.91(d，J＝7.9，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.53-7.46(m，4H)，7.38-7.25(m，4H)，6.73(t，J＝7.2，1H)，6.48(d，J＝7.8，1H)，5.44(s，2H)，4.56(d，J＝6.0，2H)MS(CI-NH3)489(85％，[M+H]+)實施例6.6製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-羥基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺
a、使20mg的N-(異喹啉-3-基)-2-[2-甲氧基羰基吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺(0.05mmol)與由1ml四氫呋喃和1ml甲醇組成的混合物以及10.2mg(0.25mmol)氫氧化鋰在水中混合，然後在22℃下攪拌4小時。反應混合物在過濾膜上進行過濾，蒸發濃縮，然後在矽膠上用甲苯∶乙酸∶水10∶10∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到14mg(理論值的69％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-羥基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
b、使433mg的N-(異喹啉-3-基)-2-[2-溴吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺(1mmol)、50mg(0.09mmol)的雙(二苯基膦)二茂鐵(DPPF)、10mg(0.045mmol)乙酸鈀(II)、280μl(2mmol)的三乙胺懸浮在由5ml水和10ml二甲基甲醯胺組成的混合物中，然後在CO氣氛(3bar)和50℃下於高壓釜中攪拌5小時。反應混合物用過濾膜進行過濾，蒸發濃縮，溶解在二氯甲烷中，與活性炭混合，加熱，過濾，接著蒸發濃縮。得到的固體由二氯甲烷中重結晶。得到283mg(理論值的71％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-羥基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
1H-NMR(d6-DMSO)10.73(s，1H)，9.22(s，1H)，8.63(d，J＝4.9，1H)，8.60(s，1H)，8.22(br.t，J＝6.0，1H)，8.10(d，J＝8.0，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.1，1H)，7.87(d，J＝6.8，1H)，7.74(t，J＝7.5，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.25(t，J＝7.0，1H)，6.65(t，J＝7.6，1H)，6.54(d，J＝8.4，1H)，4.62(br.d，J＝5.5，2H)。沒有觀察到質子或者被遮蔽。
MS(CI-NH3)399(75％，[M+H]+)熔點185℃
實施例6.7製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-嗎啉代羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 使40mg(0.1mmol)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-羥基羰基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺和9μl(0.1mmol)嗎啉在1ml二甲基甲醯胺中的混合物分批地與34mg(0.2mmol)的羰基二咪唑混合。在22℃下攪拌4小時後，蒸發濃縮，殘留物溶解在5ml的二氯甲烷中，用1M的碳酸鉀水溶液(2ml)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，過濾，然後蒸發濃縮。無色樹脂(38mg，理論值的81％)。
1H-NMR(CDCl3)9.02(s，1H)，8.71(br.s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(d，J＝5.1，1H)，8.36(t，J＝6.0，1H)，8.01(s，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.69-7.64(m，2H)，7.50(t，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝6.1，1H)，7.28-7.20(m，1H)，6.73(t，J＝7.8，1H)，6.52(d，J＝8.1，1H)，4.55(d，J＝6.0，2H)，3.79-3.62(m，8H).
MS(EI)467(15％，[M+H]+)
實施例6.8製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(3-三甲基甲矽烷基乙炔基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 使108mg(0.25mmol)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(3-溴吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺在1ml二甲基甲醯胺中與1ml三乙胺、5mg(0.026mmol)碘化亞銅、9mg(0.008mmol)四(三苯基膦)鈀和0.07ml三甲基甲矽烷基乙炔混合，然後在氬氣以及無溼氣的條件下在70℃的浴溫下溫熱3.5小時。與40ml的水混合，然後每次用25ml乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯相用水洗滌，乾燥，過濾，然後蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到38mg(理論值的33.6％)的N-(異喹啉-3-基)-2-[(3-三甲基甲矽烷基乙炔基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺，其為無定形固體。
1H-NMR(d6-DMSO)10.71(s，1H)，9.22(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(d，J＝4.9，1H)，8.21(br.t，J＝6.1，1H)，8.09(d，J＝8.2，1H)，7.92(d，J＝8.0，1H)，7.88(d，J＝7.9，1H)，7.74(t，J＝8.0，1H)，7.57(t，J＝7.7，1H)，7.40(d，J＝5.1，1H)，7.28(t，J＝7.5，1H)，6.65(t，J＝7.7，1H)，6.54(d，J＝8.1，1H)，4.58(d，J＝6.0，2H)，0.27(s，3H)MS(EI)4507(105％，[M]+)
實施例6.9製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-三甲基甲矽烷基乙炔基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺按照與實施例9類似的方法製備N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-三甲基甲矽烷基乙炔基吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲酸醯胺。
製備起始化合物和中間化合物如果沒有描述中間化合物的製備，則其是已知的或者可類似於已知化合物或者根據在此描述的方法進行製備。
實施例A方法步驟1A-1)製備2-溴吡啶-5-甲醛 2-溴吡啶-5-甲醛是根據F.J.Romero-Salguerra，THL 40，859(1999)中的方法製備的。
A-2)製備2-溴異煙酸 將160g(0.93mol)的2-溴-4-甲基-吡啶滴加至152g(0.96mol)高錳酸鉀在4L水中的溶液內。回流攪拌1小時，再添加152g(0.96mol)的高錳酸鉀。再回流攪拌2小時後，在Celite上抽濾，用水洗滌。水相用二氯甲烷萃取3次。水相進行半蒸發濃縮，然後用濃鹽酸調節至pH為2。抽濾沉澱出的固體，然後在70℃下真空乾燥。得到56.5g(理論值的28％)的2-溴異煙酸，其為白色固體產物。
A-3)製備2-溴-4-羥甲基-吡啶 向56.5g(280mmol)2-溴-異煙酸在1.2L四氫呋喃(THF)中的溶液內添加30.2ml(295mmol)三乙胺。然後冷卻至-10℃，並逐滴地與38.2ml(295mmol)氯甲酸異丁酯混合。在-10℃下攪拌1小時後，冷卻至-70℃，然後逐滴地與590ml(590mmol)的氫化鋁鋰(LiAlH4)溶液(1M的THF溶液)混合。在-70℃下攪拌1小時後，使溫度達到-40℃。添加600ml的50％乙酸。室溫下攪拌過夜。抽濾出未溶解的部分，然後蒸發濃縮濾液。殘留物在矽膠上用己烷和己烷/乙酸乙酯1∶1純制。得到28.0g(理論值的55％)的2-溴-4-羥甲基-吡啶，其為白色粘稠油。
A-4)製備2-溴-4-甲醯基-吡啶 在6小時的時間內向28.0g(148.9mmol)2-溴-4-羥甲基-吡啶在500ml二氯甲烷中的溶液內計量加入149g(1714mmol)的軟錳礦。之後在室溫下攪拌48小時。在Celite上抽濾，然後蒸發濃縮。得到16.4g(理論值的60％)白色粘稠油狀的2-溴-4-甲醯基-吡啶。
方法步驟2A-5)製備2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-苯甲醯胺 3.46g(13.17mmol)的2-氨基-N-異喹啉-3-基苯甲醯胺放入50ml甲醇中，與1.5ml的冰乙酸和2.45g(13.17mmol)的2-溴吡啶-5-甲醛混合，然後在氬氣和無溼氣的條件下於室溫攪拌24小時。之後與828mg(13.17mmol)的氰基硼氫化鈉混合，並再攪拌24小時。真空濃縮後，殘留物在稀碳酸氫鈉溶液中分配，然後抽濾。所得的殘留物在少量的乙酸乙酯中攪拌，然後再次抽濾。如此得到的殘留物在矽膠上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到3.27g(理論值的57％)的2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-苯甲醯胺。
A-6)N-(異喹啉-3-基)-2-[(3-溴吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲醯胺 使263mg(1mmol)N-(異喹啉-3-基)-2-氨基苯甲酸醯胺在6ml的MeOH中順序地與0.06ml冰乙酸、298mg(1.6mmol)的3-溴-吡啶-4-甲醛(根據Tetrahedron 2000，3437製備)混合，在室溫下攪拌24小時。添加100mg(1.6mmol)的氰基硼氫化鈉，並再攪拌24小時。然後與50 ml的稀碳酸氫鈉溶液混合，抽濾出沉澱的產物。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝95∶5作為洗脫劑進行色譜純制。得到樹脂狀的N-(異喹啉-3-基)-2-[(3-溴吡啶-4-基)-甲基氨基]-苯甲醯胺。所用的3-溴-吡啶-4-甲醛可根據Chem.Pharm.Bull.1970，38，2446製備。
按照類似的方法製備以下化合物。
A-7)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-苯甲醯胺
1H-NMR(CDCl3)9.00(s，1H)，8.78(s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.30(d，J＝5.1，1H)，7.92(d，J＝8.1，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，6.75(t，J＝7.8，1H)，6.48(d，J＝8.5，1H)，4.48(d，J＝5.9，2H)MS(CI，NH3)435(100％)，43(100％)A-8)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲醯胺 A-9)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺
A-10)2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲醯胺 A-11)2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺 A-12)2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯甲醯胺
A-13)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯甲醯胺 A-14a)2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲醯胺 A-14b)2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-3-甲基喹啉-2-基)-苯甲醯胺
方法步驟3A-15)製備5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 使3.27g(7.55mmol)的2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-苯甲醯胺在75ml二甲基甲醯胺中與2.2ml的三乙胺、36ml水、362mg(0.65mmol)雙(二苯基膦基)二茂鐵和75mg(0.33mmol)乙酸鈀(II)混合，然後在-氧化碳氣氛下於高壓釜中在3Bar的壓力和50℃的溫度下振動3小時。冷卻後，在硅藻土上抽濾，並蒸發濃縮。殘留物在水中分配，用冰乙酸調節pH為5-6，抽濾，濾餅用己烷洗滌。得到3.35g的5-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸，其未經純制即用於以後的反應中。
按照類似的方法製備以下化合物。
A-16)4-{[2-(異喹啉-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
A-17)4-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-18)5-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-19)4-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
A-20)5-{[2-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-21)5-{[2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-22)4-{[2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
A-23)4-{[2-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-24)5-{[2-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-25)5-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
A-26)4-{[2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-27)4-{[2-(2-甲基-1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-28)5-{[2-(2-甲基-1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
A-29)4-{[2-(3-三氟甲基-苯基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 熔點151℃A-30)4-{[2-(1H-吲唑-6-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸 A-31)4-{[2-(1H-吲唑-5-基氨甲醯基)-苯基氨基]-甲基}-吡啶-2-甲酸
實施例B方法步驟1B-1)製備5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮是根據R.T.Courts，J.Org.Chem.48，3747(1970)製備的。
B-2)製備二硝基苯基乙酸甲酯 將22.6g(100mmol)的2，4-二硝基苯基乙酸溶解在由200ml甲醇和830ml甲苯組成的混合物中，在室溫下與83ml的三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M甲苯溶液，166mmol)混合，然後在室溫下攪拌3小時。蒸發至幹並在70℃下真空乾燥後，得到24g(理論值的100％)的2，4-二硝基苯基乙酸甲酯。
B-3)製備6-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 在室溫下，20g(83mmol)的2，4-二硝基苯基乙酸甲酯在400ml冰乙酸中用2.1g鈀/炭(10％)在20bar的氫壓下氫化1.5小時。過濾出催化劑後，蒸發濃縮，並在氫氧化鉀固體上真空乾燥。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝97.5∶2.5至90∶10進行梯度色譜純制。由乙酸乙酯中重結晶後，得到4g(理論值的30)的6-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，熔點為206℃。
方法步驟2B-4)製備5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 於室溫和正常壓力下，356mg的5-硝基-1，3-二氫-吲哚-2-酮在30ml四氫呋喃∶乙醇＝1∶1中用400mg的鈀/碳(10％)氫化1小時。在硅藻土上抽濾催化劑並蒸發濃縮後，得到320mg(理論值的100％)的5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
B-5)製備6-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮 按照類似的方法由相應的硝基化合物製備6-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮。
方法步驟3B-6)製備2-硝基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺 在1ml二甲基乙醯胺中溶解320mg的5-氨基-1，3-二氫-吲哚-2-酮，然後逐滴地與371mg(2mmol)的2-硝基苯甲醯氯混合，其中釋放出少量的熱。在室溫下攪拌過夜後，真空蒸發濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水中分配。抽濾出不溶性的固體，得到130mg(理論值的21.9％)的2-硝基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺。振搖後，洗滌有機相，過濾，蒸發濃縮，得到400mg(理論值的67％)的2-硝基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺，熔點為265℃。
B-7)製備2-硝基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲醯胺 按照類似於1)的方法製備2-硝基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲醯胺，熔點＞300℃。
方法步驟4B-8)製備2-氨基-N-(吲哚-2-酮-5-基)苯甲酸醯胺 按照類似於方法步驟2的方法製備2-氨基-N-(吲哚-2-酮-5-基)苯甲酸醯胺，熔點為219℃。
B-9)製備2-氨基-N-(吲哚-2-酮-6-基)苯甲酸醯胺 按照類似於方法步驟2的方法製備2-氨基-N-(吲哚-2-酮-6-基)苯甲酸醯胺，熔點為230℃。
實施例CC-1)製備2-氨基-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)苯甲酸醯胺
方法步驟1C-2)製備3-硝基-7-甲氧基-色烯-2-酮 13g(85.4mmol)的2-羥基-4-甲氧基苯甲醛在300ml甲苯中與9.8g(102.5mmol)的丙胺鹽酸鹽和11.5ml(102.5mmol)的硝基乙酸乙酯在水浴中加熱15小時。再添加3ml的硝基乙酸乙酯，並在水浴中繼續加熱5小時。冷卻後，用冰乙酸吸收，然後與水-起振搖。冰乙酸相干燥，過濾，然後蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷作為洗脫劑進行色譜純制。得到6.14g(理論值的33％)的3-硝基-7-甲氧基-色烯-2-酮。
方法步驟2C-3)製備3-氨基-7-甲氧基-色烯-2-酮 按照類似於實施例B之方法步驟2的方法，由3-硝基-7-甲氧基-色烯-2-酮在乙醇中製備3-氨基-7-甲氧基-色烯-2-酮。
方法步驟3C-4)製備2-硝基-N-(7-甲氧基苯並吡喃-2-酮-3-基)苯甲酸醯胺
按照類似於實施例B之方法步驟3的方法，由2-硝基苯甲醯氯和3-氨基-7-甲氧基-色烯-2-酮製備2-硝基-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯甲醯胺，即、2-硝基-N-(7-甲氧基苯並吡喃-2-酮-3-基)苯甲酸醯胺。
方法步驟4C-5)製備2-氨基-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)苯甲醯胺 按照類似於實施例B之方法步驟2的方法，由2-硝基-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯甲醯胺在乙醇∶四氫呋喃＝5∶2中製備2-氨基-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)苯甲醯胺實施例DD-1)製備2-[(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺 219mg(0.5mmol)的2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺在7ml二甲基乙醯胺中與59mg(0.5mmol)的氰化鋅(II)、12mg(0.013mmol)的三(二亞苄基丙酮)-二鈀、10mg(0.018mmol)的雙(二苯基膦基)二茂鐵和4mg(0.06mmol)的鋅粉混合，然後在氬氣和無溼氣的條件下於150℃的浴溫攪拌7.5小時。冷卻後，用水稀釋，與乙酸乙酯-起振搖，然後乾燥有機相，過濾，並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝97.5∶2.5至90∶10作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到65mg(理論值的30％)的2-[(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺。
按照類似的方法製備以下化合物。
D-2)2-[(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯甲醯胺 實施例E方法步驟1E-1)製備2-氯-煙酸甲酯
將5.6g的2-氯-煙酸溶解在280ml甲苯和80ml甲醇中，與37.4ml(74.8mmol)的三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M己烷溶液)混合，然後在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物後，得到7g(理論值的100％)的2-氯-煙酸甲酯。
方法步驟2E-2)製備2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯 4.0g(23.3mmol)的2-氯-煙酸甲酯在100℃的浴溫下與2.52g(23.3mmol)的4-氨基甲基吡啶一起加熱1.5小時。冷卻後，用100ml的稀碳酸氫鈉溶液稀釋，每次用50ml的乙酸乙酯振搖3次。合併的有機相進行洗滌、乾燥、過濾以及蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用二氯甲烷∶乙醇＝10∶1作為洗脫劑進行色譜純制。得到1.36g(理論值的24％)的2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯。
按照類似的方法製備以下化合物。
E-3)製備2-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯
方法步驟3E-4)製備2-[(1-氧基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯 2.09g(8.59mmol)的2-[(吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯在150ml二氯甲烷中與2.21g(9.88mmol)的間氯過苯甲酸混合，然後在室溫下攪拌24小時。與50ml的稀碳酸氫鈉溶液混合，振搖，取出有機相，然後每次用50ml二氯甲烷萃取3次。合併的有機相進行洗滌、乾燥、過濾和蒸發濃縮。得到2.7 g(理論值的100％)油狀的2-[(1-氧基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯。
按照類似的方法製備以下化合物。
E-5)製備2-[(1-氧基-吡啶-3-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯
方法步驟4E-6)製備2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯 2.7g(10.4mmol)的2-[(1-氧基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯在52ml二甲基甲醯胺中於壓力容器中與3.15g(31.2mml)的三乙胺和9.19g(62.4mmol)的三甲基甲矽烷基氰化物在110℃的浴溫下一起加熱8小時。真空蒸發濃縮後，殘留物在100ml的稀碳酸氫鈉溶液中分配，每次用100ml乙酸乙酯萃取3次。合併的有機相進行洗滌、乾燥、過濾和蒸發濃縮。殘留物在快速柱色譜柱(5g Isolute flash二氧化矽，Separtis公司)上用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0至95∶5作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到1.31g(理論值的47％)的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯。
按照類似的方法製備以下化合物。
E-7)製備2-[(6-氰基吡啶-3-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯 在製備過程中，同時產生少量的2-[(2-氰基吡啶-3-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯。
方法步驟5E-8)製備2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-煙酸醯胺 在10ml的甲苯中於氬氣以及無溼氣的條件下在4℃攪拌277mg(1.92mmol)的3-氨基異喹啉和0.86ml三甲基鋁(2M甲苯溶液)30分鐘。添加468mg(1.74mmol)的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-煙酸甲酯，然後加熱回流2小時。與30ml的稀碳酸氫鈉溶液混合，然後每次與30ml的乙酸乙酯振搖3次。合併的有機相進行洗滌、乾燥、過濾和蒸發濃縮。殘留物在快速柱色譜柱(20g Isolute flash二氧化矽，Separtis公司)上用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0至95∶5作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到400mg(理論值的60％)的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-煙酸醯胺。
E-9)製備N-(異喹啉-3-基)-2-[2-氰基吡啶-4-基-甲基氨基]-苯甲酸醯胺 920mg(2.5mmol)的N-(異喹啉-3-基)-2-(4-吡啶基甲基)-氨基苯甲酸醯胺-N-氧化物在玻璃壓力容器中順序地與20ml的二甲基甲醯胺、760mg(7.5mmol)的三乙胺和1.24g(12.5mmol)的三甲基甲矽烷基氰化物混合，然後在110℃的浴溫下加熱10小時。用水稀釋至約200ml，每次用50ml乙酸乙酯振搖3次。合併的有機相用50ml水洗滌，然後乾燥，過濾並蒸發濃縮。殘留物首先在矽膠上用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1作為洗脫劑進行色譜純制，然後在矽膠上再用二氯甲烷∶乙醇＝100∶2作為洗脫劑進行色譜純制。得到132mg(理論值的14％)樹脂狀的N-(異喹啉-3-基)-2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸醯胺。
如果沒有描述中間化合物的製備，則其是已知的或者可類似於已知化合物或者根據在此描述的方法進行製備。
按照類似的方法製備以下化合物。
E-10)2-[(2-氰基-吡啶-3-基-甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-煙酸醯胺 E-11)2-[(6-氰基-吡啶-3-基-甲基)-氨基]-N-異喹啉-3-基-煙酸醯胺 實施例F方法步驟1F-1)製備2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯 6.04g(40mmol)的鄰氨基苯甲酸甲酯在600ml的甲醇中與3.2ml的乙酸和7.4g(40mmol)的2-溴吡啶-4-甲醛混合，然後在40℃下攪拌過夜。引入3.8g(60mmol)的氰基硼氫化鈉，並在40℃下攪拌過夜。再添加3.8g(60mmol)的氰基硼氫化鈉，並在40℃下攪拌一個周末。與水混合，然後蒸發濃縮。含水相用乙酸乙酯萃取，合併的有機相干燥，過濾並蒸發濃縮。粗產物在矽膠上用己烷和己烷/乙酸乙酯1∶3和己烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到10.0g(理論值的78％)無色油狀的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯。
方法步驟2F-2)製備2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯 1.28g(4.0mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯在140ml的二甲基乙醯胺中與0.532g(4.56mmol)氰化鋅(II)、0.072g(0.08mmol)三(二亞苄基丙酮)-二鈀、0.088g(0.16mmol)雙(二苯基膦基)-二茂鐵和0.029g(0.46mmol)鋅粉混合。在150℃下攪拌6小時。冷卻後，反應混合物放置在水中。用乙酸乙酯萃取3次，合併的有機相在硫酸鈉上乾燥，然後蒸發濃縮。反應產物在矽膠上用己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到0.887g(理論值的83％)的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯，其為黃色固體。
方法步驟3F-3)製備2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基)-苯甲醯胺 在0℃下，將0.25ml的三甲基鋁(2M甲苯溶液)滴加至0.094g(0.5mmol)的7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基胺在4ml甲苯中的溶液內。在0℃下攪拌10分鐘後，滴加0.133g(0.5mmol)的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯在2ml甲苯中的溶液。加熱回流2小時，並在室溫下攪拌過夜。抽濾出沉澱物，並懸浮在飽和碳酸氫鈉溶液中。添加亞乙基二胺四乙酸。用乙酸乙酯振搖，在硫酸鈉上乾燥，然後蒸發濃縮。在矽膠上用己烷∶丙酮＝100∶0至50∶50作為洗脫劑進行梯度柱色譜純制，得到0.113g(理論值的54％)黃色泡沫狀的2-[(2-氰基-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(7-甲氧基-3-甲基-喹啉-2-基)-苯甲醯胺。
實施例G方法步驟1G-1)製備2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸 將10.0g(31.2mmol)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯溶解在290ml的乙醇中，然後與31.2ml的2M氫氧化鈉溶液混合。在室溫下攪拌過夜，除去乙醇，含水相用乙酸乙酯振搖。含水相用濃鹽酸進行酸化。抽濾並乾燥所形成的沉澱物。得到5.93g(62％)的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸，其為白色固體。
方法步驟2G-2)製備2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺 0.500g(1.6mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸、0.471g(3.2mmol)的2-甲基-2H-吲唑-6-基胺、0.4ml(3.68mmol)N-甲基嗎啉和0.729g(1.92mmol)的O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿(HATU)在25ml二甲基甲醯胺中與室溫下攪拌16小時。用油泵真空抽出二甲基甲醯胺。殘留物溶解在飽和的碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯萃取3次，合併的有機相干燥，過濾並蒸發濃縮。殘留物在矽膠上用己烷∶丙酮＝100∶0至50∶50作為洗脫劑進行梯度色譜純制。得到0.669g(理論值的96％)米色泡沫狀的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺。
按照類似的方法製備以下化合物。
G-3)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(1-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺 G-4)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-6-基)-苯甲醯胺
G-5)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲醯胺 G-6)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-苯甲醯胺 G-7)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-苯甲醯胺 H-1)4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-甲酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-甲酸按照Chem Eur.J2，2000，216的方法由(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸-叔丁基酯製得。
H-2)旋光性的[2-(2-羥基-丙基氨甲醯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸-叔丁基酯旋光性的[2-(2-羥基-丙基氨甲醯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸-叔丁基酯按照實施例2.0中給出的方法由4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-甲酸和S-(+)-1-氨基-2-丙醇製得，產率為91％。
H-3)旋光性的4-氨基甲基-吡啶-2-甲酸(2-羥基-丙基)-醯胺 480mg(1.7mmol)的[2-(2-羥基-丙基氨甲醯基)-吡啶-4-基甲基]-氨基甲酸-叔丁基酯在30ml乙醇中與17ml的1N鹽酸混合，然後在氮氣流下於110℃的浴溫中加熱3小時。真空蒸發濃縮反應物並乾燥，然後未經進一步的純制用於實施例5.0中。
H-4)2-氯-N-異喹啉-3-基-煙醯胺 2.9g(20mmol)的3-氨基異喹啉懸浮在45ml的四氫呋喃中，然後逐滴地與3.5g(20mmol)2-氯-煙醯氯在45ml四氫呋喃中的溶液混合。在室溫下攪拌過夜後，抽濾產物，殘留物用四氫呋喃洗滌。殘留物傾倒在水中，然後再抽濾並乾燥。得到3.14g(理論值的55％)的2-氯-N-異喹啉-3-基-煙醯胺。
以下應用實施例說明根據本發明的化合物的生理作用和用途，但並不是對本發明範圍的限制。
實驗所用的溶液原料液原料液A3mmol的ATP，在水中，pH 7.0(約70℃)原料液Bg-33P-ATP 1mCi/100μl原料液C聚-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中用於稀釋的溶液底物溶劑10mM的DTT，10mM的氯化錳，100mM的氯化鎂酶溶液120mM的tris/HCl，pH 7.5，10μm的氧化釩鈉應用實施例1在本發明化合物存在時對KDR激酶活性和FLT-1激酶活性的抑制作用在向下尖的微量滴定板(無蛋白結合)中添加10μl的底物化合物(10μl體積的ATP原料液A+25μCi的g-33p-ATP(約2.5μl的原料液B)+30μl的聚-(Glu4Tyr)原料液C+1.21ml的底物溶劑)、10μl的抑制劑溶液(相當於稀釋液的物質，DMSO在底物溶劑中3％，作為對照)、以及10μl的酶溶液(11.25μg的酶原料液(KDR或FLT-1激酶)在4℃下稀釋於1.25ml的酶溶液中)。徹底混合，並在室溫下溫育10分鐘。然後添加10μl的終止溶液(250mmol的EDTA，pH 7.0)，混合，並將10μl的溶液轉移至P81磷酸纖維素過濾器上。在0.1M磷酸中洗滌幾次。乾燥濾紙，用Meltilex塗敷，並在microbeta計數器中測量。
由抑制劑濃度測定IC50值，其必須是在除去空白讀數(EDTA終止反應)後將磷酸摻入抑制在未被抑制的摻入的50％。激酶抑制作用IC50(μmol)的結果見以下表所示。

應用實施例2細胞色素P450的抑制作用細胞色素P450的抑制作用是根據Crespi等人的論文(Anal.Biochem.，248，188-190(1997))通過使用昆蟲細胞實驗、人細胞色素P450同工酶(1A2、2C9、2C19、3A4)來進行的。結果示於以下表中。
細胞色素P450同工酶的抑制(IC50，μmol)

由以上結果可以明顯看出，與已知化合物相比，根據本發明的化合物具有優異的性質，即、根據本發明的化合物比已知化合物基本上更小地抑制脫毒性的P450體系，導致更小的與其他活性物質的交換作用。
權利要求
1.通式I的化合物及其異構體、對映異構體和鹽 其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫、滷素或者代表未經取代或者任選被一個或者多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6羧烷基，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或被基團-NR2R3取代的支鏈或者直鏈C1-12烷基或C2-12烯基；或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或被基團-NR2R3取代的C3-10環烷基或C3-10環烯基；或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基和/或被基團＝O、-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基、C1-6烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基、滷代-C1-6烷基、C3-6環烷基或者滷代-C3-6環烷基，或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
2.如權利要求1所述的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫、滷素或者代表未經取代或者任選被一個或者多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6羧烷基，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、芳基-C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團＝O、-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基、C1-6烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基、滷代-C1-6烷基、C3-6環烷基或者滷代-C3-6環烷基，或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
3.如權利要求1或2所述的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的芳基或雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表氮原子或者代表基團-C-X，L代表氮原子或者代表基團-C-X，M代表氮原子或者代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，其中環中最多有一個氮原子，X代表氫或滷素，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的芳基或雜芳基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子或者基團-N(R10)，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基、三C1-6烷基甲矽烷基、芳基、雜芳基或者代表基團-COR11，R10代表氫、C1-6烷基或芳基，R11代表氫、C1-6烷基或者代表基團-NR2R3，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
4.如權利要求1-3之一所述的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、滷代C1-6烷基、或者基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的雜芳基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3、-SR4、-SOR4、-SO2R4、-SCN、-PO(OR12)(OR13)、-CH＝CH-COR9或者-C≡C-R9，G代表基團-C-X，L代表基團-C-X，M代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，X代表氫或滷素，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基，或者在以下基團上取代 或 其中T代表氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2和R3相互獨立地代表氫或者代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、苯基、羥基-C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或或被基團-NR6R7、-OR5、C1-6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、芳基或雜芳基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮、硫或氧原子，或者可包含基團-N(R10)，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、氰基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基、芳基或者被基團-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R4取代，R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5代表氫、C1-12烷基或者代表其中插入一個或者多個氧的C1-12烷基，或者代表基團-(CH2)2NR2R3、-CH2CN或-CH2CF3，R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子，R8代表氫或者代表任選被一個或多個滷素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基、芳基或雜芳基，R9代表氫、C1-6烷基或三C1-6烷基甲矽烷基，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
5.如權利要求1-4之一所述的通式I化合物及其異構體、對映異構體和鹽，其中A、B和D相互獨立地代表氮或碳原子，其中在環中包含至少一個氮原子，E代表噻吩基或吡啶基，或者代表基團-COOR8、-CONR2R3或者-C≡C-R9，G代表基團-C-X，L代表基團-C-X，M代表基團-C-X，Q代表氮原子或者代表基團-C-X，X代表氫或滷素，R1代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、羥基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基、滷代-C1-6烷基或被基團-SO2R4、OR5、-R5或-PO(OR12)(OR13)取代的苯基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基，或者在以下基團上取代 或 其中T代表氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2和R3相互獨立地代表氫或代表任選在一個或多個位置處、相同或不同地被滷素、C1-6烷基、苯基或被基團-NR6R7、-OR5或C1-6烷基-OR5取代的C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或吡啶基，或者R2和R3與氮原子一起形成C3-8環，該環可任選地包含其他的氮或氧原子，而且可任選在一個或多個位置處、相同或不同地被C1-6烷基取代，R4代表羥基或者代表基團-NR2R3，R5、R6和R7相互獨立地代表氫或C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-7元環，該環可包含氧或硫原子，R8代表氫、C1-6烷基或苄基，R9代表氫、C1-6烷基或三C1-6烷基甲矽烷基，以及R12和R13相互獨立地代表氫或C1-6烷基。
6.一種藥物，其包含至少一種如權利要求1-5之一所述的化合物。
7.如權利要求6所述的藥物，其是用於治療牛皮癬、卡波濟肉瘤、再狹窄如斯坦特固定膜誘發的再狹窄、子宮內膜異位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化和神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合，在老年斑和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，促進無疤痕傷口的癒合。
8.如權利要求6所述的藥物，其是在淋巴管生成以及淋巴管系統的增生和發育不良病變中作為VEGFR激酶3的抑制劑應用。
9.具有合適配方和載體的如權利要求1-5之一所述的化合物以及如權利要求6-8所述的藥物。
10.如權利要求1-5之一所述的通式I化合物作為酪氨酸激酶KDR和FLT抑制劑的應用。
11.如權利要求1-5之一所述的通式I化合物在腸道、非胃腸道和口服給藥的藥物製劑方面的應用。
12.如權利要求1-5之一所述的化合物在製備用於治療以下疾病的藥物中的應用牛皮癬、卡波濟肉瘤、再狹窄如斯坦特固定膜誘發的再狹窄、子宮內膜異位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化和神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合，在老年斑和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，促進無疤痕傷口的癒合。
全文摘要
本發明涉及作為VEGFR－2和VEGFR－3抑制劑的選擇性鄰氨基苯甲醯胺吡啶醯胺、其製備方法以及作為治療由持續性血管生成引發的疾病的藥物的應用。本發明的化合物可例如用於治療牛皮癬、卡波濟肉瘤、再狹窄如斯坦特固定膜誘發的再狹窄、子宮內膜異位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、關節炎如類風溼關節炎、血管瘤、血管纖維瘤、眼病如糖尿病性視網膜病、新血管性青光眼、腎病如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、栓塞性微血管病綜合症、移植物排斥反應和腎小球病、纖維變性疾病如肝硬變、腎小球細胞增殖性疾病、動脈硬化和神經組織損傷，以及用於抑制球管治療後、血管修復或者使血管敞開的機械裝置如斯坦特固定膜後的血管再閉合，在老年斑和接觸性皮炎中作為免疫抑制劑，促進無疤痕傷口的癒合。本發明的化合物還可作為VEGFR激酶3的抑制劑用於淋巴管生成以及淋巴管系統的增生和發育不良病變中。
文檔編號A61K31/4709GK1518546SQ02809580
公開日2004年8月4日 申請日期2002年5月3日 優先權日2001年5月8日
發明者亞力山大·恩斯特, 安德烈亞斯·胡特, 馬丁·克呂格爾, 卡爾－海因茨·蒂爾奧赫, 安德烈亞斯·門拉德, 馬丁·哈貝賴, Ｒ虼摹さ俁 潞, 亞力山大 恩斯特, 亞斯 胡特, 亞斯 門拉德, 克呂格爾, 哈貝賴 申請人:舍林股份公司