局部給藥雷帕黴素和西洛他唑的組合用於治療血管疾病的製作方法

2023-06-11 14:57:06 2

專利名稱：局部給藥雷帕黴素和西洛他唑的組合用於治療血管疾病的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於預防和治療血管疾病的藥物/藥物組合物的局部給藥，並且更具體地涉及用於局部輸送藥物/藥物組合物來預防和治療由損傷引起的血管疾病的管腔內醫療設備，以及用於將藥物/藥物組合物保持在管腔內醫療設備上並預防對該醫療設備產生損害的方法和設備。本發明也涉及醫療設備，包括支架、移植物、吻合設備、血管周圍包裹物、帶有附著到其以治療和預防疾病並使生物體對醫療設備引入機體的反應最小化或基本消除的藥物、試劑和/或化合物的縫線和U形釘。此外，藥物、試劑和/或化合物可以用於促進癒合和內皮化。本發明也涉及用於控制藥物、試劑和/或化合物從可植入醫療設備的洗脫速度的塗層。本發明也涉及藥物和用於局部輸送治療血管疾病的藥物的藥物輸送系統以及藥物的液體製劑。本發明也涉及具有附著到其以治療易損斑塊和其它血管疾病的藥物、試劑和/或化合物的醫療設備。
背景技術：
許多個體患有由於灌注心臟和其它主要器官的血管的行進性堵塞引起的循環系統疾病。在這些個體中，更嚴重的血管堵塞經常引起高血壓、缺血性損傷、中風或心肌梗塞。限制或阻塞冠狀動脈血流的動脈粥樣硬化損傷是缺血性心臟病的主要原因。經皮冠狀動脈腔內血管成形術為一種目的是增加通過動脈血流的醫療方法。經皮冠狀動脈腔內血管成形術是冠狀血管狹窄的主要治療方法。由於與冠狀動脈旁路外科相比其具有相對較高的成功率和最小的入侵性，因此對該方法的使用增加。與經皮冠狀動脈腔內血管成形術相關的局限性在於該方法之後可能立即出現的突然血管封閉和該方法之後逐漸出現的再狹窄。此外，再狹窄為已接受隱靜脈旁路移植的患者的長期問題。急性堵塞的機制似乎涉及幾種因素，並可能由以下因素產生由於最終動脈封閉的血管反衝和/或沿新開放血管的受損長度上的血小板和纖維蛋白的沉積。
經皮冠狀動脈腔內血管成形術後的再狹窄為一種由血管受損引起的更緩慢的過程。多種過程，包括血栓形成、發炎、生長因子和細胞因子釋放、細胞增殖、細胞遷移和細胞外基質合成，其中的每一種都對再狹窄過程起作用。
儘管尚未完全理解再狹窄的確切機制，但是已經確定了再狹窄過程的一般特徵。在正常的動脈壁中，平滑肌細胞以低速增殖，約小於0.1％/天。血管壁上的平滑肌細胞以可收縮表型存在，其特徵在於可收縮細胞器佔細胞胞質容積的80-90％。內質網、高爾基體和游離核糖體很少並位於核周區。細胞外基質環繞著平滑肌細胞並富含肝素樣葡糖胺聚糖，其被認為用於將平滑肌細胞保持在可收縮表型狀態中(Campbell和Campbell，1985)。
在血管成形術期間，當冠狀動脈內氣囊導管壓力膨脹時，血管壁中的平滑肌細胞和內皮細胞受損，從而引起血栓形成和發炎反應。從血小板、侵入巨噬細胞和/或白細胞釋放的，或直接來自於平滑肌細胞的諸如血小板衍生生長因子這樣的細胞衍生生長因子、鹼性成纖維細胞生長因子、表皮生長因子、凝血酶等，在內側平滑肌細胞中引起增殖和遷移反應。這些細胞經歷了從可收縮表型到合成表型的變化，合成表型的特徵在於僅幾個可收縮纖維束、廣泛的粗面內質網、高爾基體和游離核糖體。增殖/遷移經常在損傷後一到兩天內開始並在之後的幾天達到頂峰(Campbell和Campbell，1987；Clowes和Schwartz，1985)。
子細胞遷移到動脈平滑肌的內膜層並繼續增殖和分泌大量的細胞外基質蛋白。增殖、遷移和細胞外基質合成繼續進行直到受損的內皮層被修復，此時內膜中的增殖減慢，這通常在損傷後7-14天內。新形成的組織被稱為新內膜。在接下來的三到六個月出現的進一步血管狹窄主要是由於負性或縮窄性再塑引起。
局部增殖和遷移的同時，炎症細胞附著到血管損傷部位。在損傷後3-7天內，炎症細胞已經遷移到血管壁的更深層。在利用氣囊損傷或支架植入的動物模型中，炎症細胞可能在血管損傷部位持續至少30天(Tanaka等；1993；Edelman等.，1998)。炎症細胞因此存在並可能促進急性期和慢性期的再狹窄。
已經檢測了許多試劑在再狹窄中的推測抗增殖作用，並已在實驗動物模型中顯示了某些活性。顯示為成功減少動物模型中內膜增生程度的一些試劑包括肝素和肝素片斷(Clowes，A.W.和Karnovsky M.，Nature26525-26，1977；Guyton，J.R.等，Circ.Res.，46625-634，1980；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Lab.Invest.52611-616，1985；Clowes，A.W.和Clowes，M.M.，Circ.Res.58839-845，1986；Majesky等，Cire.Res.61296-300，1987；Snow等，Am.J.Pathol.137313-330，1990；Okada，T.等Neurosurgery2592-98，1989)，秋水仙素(Currier，J.W.等，Circ.8011-66，1989)，紫杉醇(Sollot，S.J.等，J.Clin.Invest.951869-1876，1995)，血管緊張素轉化酶(ACE7)抑制劑(Powell，J.S.等，Science，245186-188，1989)，血管肽素(Lundergan，C.F。等 Am.J.Cardiol.17(增刊B)132B-136B，1991)，環孢菌素A(Jonasson，L.等，Proc.Natl.，Acad.Sci.，852303，1988)，羊抗兔PDGF抗體(Ferns，G.A.A.，等，Science2531129-1132，1991)，特比萘芬(Nemecek，G.M.等，J.Pharmacol.Exp.Thera.2481167-1174，1989)，曲匹地爾(Liu，M.W.等，Circ.811089-1093，1990)，曲尼司特(Fukuyama，J.等，Eur.J.Pharmacol.318327-332，1996)，γ-幹擾素(Hansson，G.K.和Holm，J.，Circ.841266-1272，1991)，雷帕黴素(Max，S.O.等，Circ.Res.76412-417，1995)，類固醇(Colburn，M.D.等，J.Vasc.Surg.15510-518，1992)，也參見Berk，B.C.等.，J.Am.Coll.Cardiol.17:111B-117B，1991)，電離輻射(Weinberger，J.等，Int.J.Rad.Onc.Biol.Phys.36767-775，1996)，融合毒素(Farb，A.等，Circ.Res.80542-550，1997)反義寡核苷酸(Simons，M.等，Nature35967-70，1992)和基因媒介物(Chang，M.W.等，J.Clin.Invest.962260-2268，1995)。已經證明了許多這些試劑在體外對平滑肌細胞的抗增殖作用，這些試劑包括肝素和肝素結合物、紫杉醇、曲尼司特、秋水仙素、ACE抑制劑、融合毒素、反義寡核苷酸、雷帕黴素和電離輻射。因此，具有不同平滑肌細胞抑制機制的試劑可能在減少內膜增生中具有治療作用。
然而，與動物模型相反，嘗試通過全身性藥理方法在人血管成形術患者中阻止再狹窄還遠未成功。儘管血小板抑制劑已經有效地用於預防血管成形術後的急性再阻塞(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)，但阿司匹林-雙嘧達莫、噻氯匹定，抗凝血治療(急性肝素，慢性華法林、水蛭素或水蛭肽)，血栓素受體拮抗作用和類固醇都不能有效地用於預防再狹窄。仍然在研究血小板GP IIb/IIIa受體、拮抗劑、Reopro，但Reopro還未顯示出用於血管成形術和支架術後減小再狹窄的最終結果。其它仍未成功地用於預防再狹窄的試劑包括鈣通道拮抗劑、擬前列腺環素、血管緊張素轉化酶抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑和抗增殖劑。然而，必須全身使用這些試劑，而且也許不可能達到獲得有效治療的劑量；抗增殖(或抗再狹窄)濃度可能超過這些試劑的已知毒性濃度，從而不能達到足夠的濃度來產生平滑肌細胞抑制(Mak和Topol，1997；Lang等，1991；Popma等，1991)。
已經進行了其它的臨床實驗，這些實驗中利用食用魚油補充劑或降膽固醇試劑預防再狹窄的作用，顯示矛盾或陰性結果，因此還沒有臨床上可獲得的用於預防血管成形術後再狹窄的藥學試劑(Mak和Topol，1997；Franklin和Faxon，1993；Serruys，P.W.等，1993)。近來的研究表明抗脂質/抗氧化劑，普羅布考，可能在預防再狹窄中有用，但是該工作需要證實(Tardif等，1997；Yokoi，等，1997)。目前還未批准在美國使用普羅布考，並且30天的預治療期將防礙其用於緊急血管成形術。此外，電離輻射的應用在減小或預防帶有支架的患者的血管成形術後的再狹窄方面已顯示出良好的前景(Tirstein等，1997)。然而目前由於沒有經食品和藥品管理局批准的用於預防血管成形術後再狹窄的治療試劑，因此目前用於再狹窄的最有效治療是重複血管成形術、動脈粥樣硬化斑塊切除術或冠狀動脈旁路移植。
與全身藥物治療不同，已經證明支架在明顯減少再狹窄中有用。典型地，支架為可膨脹氣囊有槽金屬管(通常不局限於不鏽鋼)，當其在進行了血管成形術的冠狀動脈內膨脹時，通過剛性支撐為動脈壁提供結構支撐。這種支撐有助於保持血管腔開放。在兩次隨機臨床實驗中，在經皮冠狀動脈腔內血管成形術後，通過增加最小內腔直徑並減小但不消除在六個月時再狹窄的發生率，支架增加了血管成形術的成功率(Serruys等，1994；Fischman等，1994)。
此外，支架的肝素塗層似乎具有減小支架植入後亞急性血栓形成的附加功效(Serruys等，1996)。因此，利用支架的狹窄冠狀動脈的持續機械膨脹已經顯示出了能夠提供預防再狹窄的一些措施，並且帶有肝素塗層的支架已經表現出了將藥物局部輸送到受損組織部位的可行性和臨床有效性。
如上所述，塗有肝素的支架的使用表現出局部輸送藥物的可行性和臨床有效性；然而，特殊的藥物或藥物組合物附著到局部輸送設備的方式將在該類型治療的有效性方面發揮作用。例如，用於將藥物/藥物組合物附著到局部輸送設備的過程和材料應當不幹擾藥物/藥物組合物的作用。此外，使用的過程和材料應當為生物相容的並且通過輸送和給定期間內能將藥物/藥物組合物保持到局部設備上。例如，在局部輸送設備的輸送期間去除藥物/藥物組合物可能會潛在地導致該設備無效。
因此，需要藥物/藥物組合物以及相關的局部輸送設備，以用於預防並治療引起內膜增厚的血管損傷，該內膜增厚或者是生物學誘導的，例如，動脈粥樣硬化，或者是機械性引起的，例如通過經皮冠狀動脈腔內血管成形術。此外，還需要通過輸送和定位將藥物/藥物組合物保持在局部輸送設備上以及確保藥物/藥物組合物在給定期間內以治療劑量釋放。
已經提出了用於預防和治療引起內膜增厚的損傷的多種支架塗層和組合物。這些塗層本身可能能夠減小支架向受損腔壁產生的刺激，因此減小了向血栓形成或再狹窄發展的趨勢。可供選地，塗層可以向腔輸送藥物性/治療性試劑或藥物，其減小平滑肌組織增殖或再狹窄。輸送試劑的機制在於試劑通過本體聚合物或通過在聚合物結構中產生的通孔，或者通過可生物降解塗層的侵蝕進行擴散。
據報導，生物可吸收和生物穩定組合物都可以用作支架的塗層。它們通常為聚合物塗層，要麼封裝藥物性/治療性試劑或藥物，例如雷帕黴素、紫杉醇等，要麼將這種試劑粘合到表面上，例如有肝素塗層的支架。這些塗層以很多方式施加到支架上，包括但不局限於浸、噴或旋塗過程。
據報導，可作為支架塗層的一類生物穩定材料為多氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已經被用作移植物多年。這些均聚物在合理的溫度下不溶於任何溶劑，因此很難塗到小型醫療設備上，同時保持這些設備的重要特徵(例如，支架中的槽)。
帶有聚偏二氟乙烯均聚物製造的塗層並含有用於釋放的藥物性/治療性試劑或藥物的支架已經被提出。然而，像多數晶體多氟均聚物一樣，不使它們經受相應於聚合物熔解溫度的較高溫度，它們就很難像高質量膜一樣應用到表面上。
發展用於可植入醫療設備的塗層是有利的，其能夠減小血栓形成、再狹窄或其它副反應，它可以包括但不限於使用藥物性或治療性試劑或藥物以達到這些效果，並且它具有即使當這些有塗層的設備經受較低的最大溫度時也能有效用於這些設備的物理和機械特性。還有利的是，研製出與多種藥物、試劑和/或化合物結合的可植入醫療設備，這些藥物、試劑和/或化合物治療疾病並最小化或基本消除活體對植入醫療設備的反應。在某些環境下，研製出與多種藥物、試劑和/或化合物結合的可植入醫療設備將是有利的，這些藥物、試劑和/或化合物可以促進傷口癒合和醫療設備的內皮化。
研製出下述輸送設備也將是有利的，其允許輸送有塗層的可植入醫療設備，同時不對塗層或醫療設備本身產生不利影響。此外，所述輸送設備應當為醫生提供一種簡易準確地將醫療設備定位在目標區域的方式。
研製出用於可植入醫療設備的塗層也將是有利的，其允許精確控制來自可植入醫療設備的藥物、試劑和/或化合物的洗脫速度。
研製出下述輸送設備也將是有利的，其提供了一種或多種試劑的釋放，所述試劑通過不同的分子機制而影響細胞增殖。
研製出下述輸送設備也將是有利的，其提供了一種或多種試劑的區域給藥，用於治療動脈粥樣硬化斑塊。
研製出藥物的液體製劑也將是有利的，以增加其效率和輸送能力。特別是，不求助於大量的表面活性劑、共溶劑和類似物是難以產生不溶於水的和脂溶性藥物的液體溶液劑型。
廣為關注的另一類型的血管疾病為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化為動脈的增厚和硬化，並通常被認為是由於逐漸堆積脂肪物質例如膽固醇、炎症細胞、細胞廢棄物、鈣和其他物質在動脈的內層或內膜中而引起。這些刺激物質的堆積可能接著刺激受影響動脈壁內的細胞產生引起進一步堆積細胞導致損傷生長的其他物質。這種堆積或損傷通常被稱為斑塊。
近來的研究已經引起對動脈粥樣硬化理解的轉變並發現了另一種還未很好治療的主要血管問題。科學家推理至少一些冠狀疾病是發炎過程，其中，發炎引起斑塊不穩定和破裂。人們知道發炎的斑塊是動脈粥樣硬化易損斑塊。
易損斑塊包括富含脂質的核，覆蓋有一薄層平滑肌細胞。這些易損斑塊容易破裂和糜爛，並且如果薄的細胞層破裂或潰爛的話，可能引起顯著的梗塞。當炎症細胞侵蝕或破裂時，脂質核被暴露到血流中，形成了動脈血栓。這些血栓可以快速生長並堵塞動脈，或分離並向下遊遷移，引起栓塞事件，不穩定的絞痛、心肌梗塞和/或突然死亡。事實上，最近的一些研究已經表明斑塊破裂可能會引發60-70％的所有致命的心肌梗塞。參見授於Campbell的美國專利No.5,924,997，以及授於Campbell等的美國專利No.6,245,026，用於進一步描述易損斑塊。
早期用於檢測動脈粥樣硬化的方法缺少診斷工具，以觀看並鑑定心臟病患者中的易損斑塊。然而，新的診斷技術處於研發中，以鑑定易損斑塊在冠狀動脈中的位置。這些新的設備包括精細磁共振成像(MRI)、依據發炎過程產生熱的前提測量動脈壁的溫度的熱傳感器、彈性傳感器、血管內超聲、光學相干斷層成像(OCT)、對照試劑和近紅外和紅外光。然而，當前不清楚的是一旦發現這些易損斑塊損傷後如何治療。
在採用氣囊血管成形術治療易損斑塊後繼之以傳統的支架術將提供更不滿意的結果。氣囊血管成形術本身可能使易損斑塊破裂，將下層的新鮮組織細胞、抗原或受損的內皮暴露到血流中。這種情況最終導致形成血栓或血塊，其可能部分或完全堵塞血管。此外，儘管空的或未塗敷的支架將誘導將在易損斑塊上提供保護覆蓋物的新內膜增生，但是再狹窄仍然是一個主要的問題，其可能比最初的易損斑塊對患者產生更大的風險。
因此，研製出藥物洗脫支架或其它的醫療設備是有利的，其可有效地治療易損斑塊和相關的血管疾病。

發明內容
本發明的醫療設備與治療劑量的一種或多種藥物、試劑和/或組合物一起提供了一種用於克服如上簡單簡單描述的與當前用於治療再狹窄、血小板聚集、易損斑塊和其它相關血管疾病的方法和設備有關的困難的手段。
根據一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構，第一塗層，包括治療劑量的雷帕黴素和西洛他唑的組合物，結合入第一聚合物材料中，第一塗層被附著到可植入結構的表面；以及第二塗層，其包括第二聚合物材料，附著到第一塗層，用於控制雷帕黴素和西洛他唑的洗脫速度。
根據另一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構，第一塗層，包括治療劑量的雷帕黴素和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，其包括第三聚合物材料，被附著到第二塗層，用於控制雷帕黴素和西洛他唑的洗脫速度。
根據另一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構；第一塗層，包括一種治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合物，結合入第一聚合物材料中，第一塗層被附著到可植入結構的表面；以及第二塗層，其包括第二聚合物材料，被附著到第一塗層，用於控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
根據另一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，其包括第三聚合物材料，被附著到第二塗層，用於控制抗留滯試劑和西洛他唑的洗脫速度。
根據另一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑，被結合入第一聚合物材料中，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；以及第二塗層，包括被附著到第一塗層的第二聚合物材料，設置該第二塗層以在至少七天的一段時期內釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
根據另一方面，本發明涉及一種醫療設備。該醫療設備包括一種可植入結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，包括被附著到第二塗層的第三聚合物材料，設置該第三塗層用於在至少七天的一段時期內釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
根據另一方面，本發明涉及一種用於治療血管疾病的方法。該用於治療血管疾病的方法包括局部給藥治療劑量的抗再狹窄試劑和西洛他唑的組合物。
藥物、試劑和/或化合物的多種組合可以用於治療各種情況。例如，雷帕黴素和曲古抑菌素A可以用於治療或預防血管損傷後的再狹窄。由於雷帕黴素和曲古抑菌素A通過不同的分子機制發揮作用而影響細胞增殖，有可能當這些試劑在藥物洗脫支架上結合時，它們能夠通過不同的多種機制下調平滑肌和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而加強相互的抗再狹窄活性。由曲古抑菌素A產生的西羅莫司抗增殖活性的加強可能轉化為血管受損後在再血管化期間和其它血管手術期間抗再狹窄效果的增強，以及轉化為任一種試劑達到抗再狹窄作用的需要量的減小。
曲古抑菌素A可以通過局部血管應用(例如，通過基於支架或導管的輸送)依靠完全和有效地阻止人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖而阻止新內膜形成。西羅莫司和曲古抑菌素A的組合(和其藥理分類中的其它試劑)代表一種新的治療組合物，與單獨使用雷帕黴素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕黴素加上曲古抑菌素A的簡單相加作用相比，不同劑量的組合可以引起新內膜生長抑制的附加增益。對於其它心血管疾病，例如易損性的動脈粥樣硬化斑塊，雷帕黴素和曲古抑菌素A的組合可能有效。
在一可選擇示例性的實施例中，雷帕黴素可以與麥考酚酸組合使用。由於雷帕黴素和麥考酚酸通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時，它們可能通過不同的機制下調平滑肌和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。
在另一可選擇示例性的實施例中，雷帕黴素可以與克拉屈濱組合使用。由於雷帕黴素和克拉屈濱通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時，它們可能通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。基本上，雷帕黴素和克拉屈濱的組合代表一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更有效。另外，與單獨使用雷帕黴素或克拉屈濱相比，不同劑量的組合可以引起新內膜生長抑制的附加增益。
在本發明的又一可選擇示例性的實施例中，雷帕黴素可以與託泊替康或其它拓撲異構酶I抑制劑組合使用，所述其它拓樸異構酶I抑制劑包括依立替康、喜樹鹼、鹽酸伊立替康和山梨醇注射劑以及DX-8591f。由於雷帕黴素和託泊替康通過不同的分子機制影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時，它們可能通過不同的多重機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。基本上，雷帕黴素和託泊替康或其它拓樸異構酶I抑制劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨使用雷帕黴素或託泊替康相比，不同劑量的組合可以引起新內膜生長抑制的附加增益。
還是在本發明的又一可選擇示例性的實施例中，雷帕黴素可以與依託泊苷或其它抑制細胞的葡萄糖苷組合使用，所述其它抑制細胞的葡萄糖苷包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷。由於雷帕黴素和依託泊苷通過不同的分子機制影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們可能通過不同的多種機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。基本上，雷帕黴素和依託泊苷或包括鬼臼毒素和其衍生物以及替尼泊苷的其它抑制細胞的葡萄糖苷的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨使用雷帕黴素或依託泊苷相比，不同劑量的組合可以引起新內膜生長抑制的附加增益。
還是在本發明的又一可選擇示例性的實施例中，2-甲氧雌二醇或Panzem可以單獨使用或與雷帕黴素組合使用以防止血管損傷之後的再狹窄。由於雷帕黴素或西羅莫司和Panzem通過不同的分子機制抑制細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡描述的任何其它醫療設備上組合時，它們可能通過不同的多重機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。基本上，雷帕黴素和Panzem或其它雌激素受體調節劑的組合表示一種治療組合，與這兩種試劑單獨使用或其效果的簡單累加相比，該組合可能更加有效。另外，與單獨使用雷帕黴素或Panzem相比，不同劑量的組合可以引起新內膜生長抑制的附加增益。
在本發明的又一可選擇示例性的實施例中，雷帕黴素可以和西洛他唑一起使用。雷帕黴素和西洛他唑的組合比任一種藥物單獨使用在減小平滑肌細胞增殖和遷移方面更加有效。此外，西洛他唑從組合物塗層中的釋放可以被控制成持續釋放方式以獲得在血液接觸的醫療設備表面上延長的抗血小板沉積和血栓形成作用。西洛他唑在組合物塗層中的結合可以設置為在具有雷帕黴素的單一層中或含雷帕黴素層之外的一單獨層中。
本發明的醫療設備、藥物塗層、用於將藥物塗層或載體保持在其上的輸送設備和方法利用材料的組合來治療疾病，和活體由於治療疾病或其它狀況的醫療設備的植入而產生的反應。與全身輸送相比，藥物、試劑或化合物的局部輸送基本減少了藥物、試劑或化合物的潛在毒性同時增加了它們的效率。
藥物、試劑或化合物可以附著到任何數量的醫療設備上以用於治療各種疾病。該藥物、試劑或化合物也可以被附著，以用於最小化或基本消除生物機體對用於治療個別狀況的醫療設備引入的反應。例如，支架可以被引入以張開冠狀動脈或其他體腔，例如膽管。這些支架的引入導致了平滑肌細胞增殖效應和炎症。因此，這些支架可以塗上藥物、試劑或化合物以消除這些反應。常規地用於特定類型手術的吻合設備也可以導致平滑肌細胞增殖效應和炎症。支架移植物和諸如動脈瘤旁路系統這樣的利用支架移植物的系統可以塗有藥物、試劑和/或化合物，這些藥物、試劑和/或化合物防止由這些設備的引入導致的不良反應，同時促進治癒和結合。因此，這些設備也可以塗有藥物、試劑和/或化合物以抑制這些反應。另外，諸如動脈瘤旁路系統這樣的設備可以塗有促進傷口治癒和內皮化的藥物、試劑和/或化合物，從而減小內洩漏或其它類似現象的危險。
該藥物、試劑或化合物可以取決於醫療設備的類型、醫療設備引入的反應和/或待治療的疾病而變化。用於將藥物、試劑或化合物固定到醫療設備的塗層或載體的類型也可以取決於多種因素而變化，包括醫療設備的類型、藥物、試劑或化合物的類型和其釋放的速度。
為了產生效果，藥物、試劑或化合物應當優選在輸送和植入期間保持在醫療設備上。因此，可以使用在藥物、試劑或化合物之間產生強力結合的各種塗層技術。另外，各種材料可以用作表面改性以防止藥物、試劑或化合物過早地離開。
可選擇地，用於帶塗層的可植入醫療設備的輸送設備可以經過改進以最小化對塗層或設備本身造成損壞的潛在危險。例如，可以對支架輸送設備進行各種改進以減小展開自膨脹支架相關的摩擦力。具體而言，該輸送設備可以塗有各種物質或包含減小作用於帶塗層的支架的特定區域的力的特徵。
本發明的自膨脹支架輸送系統包括塗有一層熱解碳或類似物質的鞘套。該熱解碳層可以在支架區域或沿鞘套的整個長度附著到鞘套的內腔。該熱解碳足夠硬以防止自膨脹支架嵌入到更軟的聚合物鞘套中。另外，熱解碳是潤滑材料。這兩個特性減小了展開期間對支架的損害的變化，減小了展開支架所需的力，從而使醫師更容易實現放置，並提供了更精確的支架展開。
該熱解碳可以直接附著到鞘套的內腔或襯底，該襯底又附著到鞘套的內腔。各種公知的技術都可以用於製造過程。熱解碳是生物相容的並且目前用於多種可植入醫療設備。該熱解碳層足夠厚以提供上述特徵和足夠薄以保持輸送系統的整體形狀和柔性。
熱解碳的潤滑特性尤其有益於帶藥物塗層的支架。該藥物塗層和含有藥物、試劑或化合物的聚合物應當優選地保持在支架上以獲得最好的結果。鞘套上的潤滑塗層基本減小了藥物或聚合物在輸送期間磨去的危險。
本發明的自膨脹支架輸送系統也可以包括經改進的軸。該經改進的軸可以包括多個元件，這些元件從軸上支架元件之間的間隙突出。這些元件可以通過防止或基本上減小支架的壓縮而顯著地減小展開期間作用於支架上的力。沒有該多個元件，支架會移動和壓縮輸送系統的內軸上的止動件。支架的壓縮導致了更高的展開力。因此，包括該多個元件的軸消除或基本上減小了支架的縱向移動，從而消除或基本上減小了壓縮。另外，該突出元件將作用於支架上的力分配到多個元件上，因而支架以及其上的任何塗層上的局部應力更小。
用於塗敷本發明的可植入醫療設備表面的組合物使用兩種化學性質不同的聚合物的組合以獲得一種塗層，該塗層為藥物釋放提供化學和物理屏障。該組合耐久、潤滑並為包含在該塗層中的任何藥物、試劑和/或化合物提供洗脫速度的控制。
微型針或諸如輸注氣囊這樣的其它基於導管的輸送系統可以用於將包括雷帕黴素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到動脈粥樣硬化斑塊部位。該類型的區域輸送可以單獨使用或與帶有附著於其上的相同或不同藥物的可植入醫療設備組合使用。一種或多種藥物、試劑和/或化合物被優選輸送到鄰近損傷的外膜空間。
有效治療性試劑如雷帕黴素的局部或區域性輸送溶液提供了比全身輸送的試劑或通過可植入醫療設備輸送的試劑更多的優勢。例如，通過直接在動脈壁內沉積藥物試劑可以獲得相對高的組織濃度。根據沉積位置，可以獲得不同於藥物洗脫支架的藥物濃度曲線。此外，利用局部或區域輸送的溶液，無需長久植入設備諸如支架，從而消除與其有關的潛在副作用，諸如炎症反應和長期的組織損傷。然而，重要指出的是，局部或區域輸送的溶液可以與藥物洗脫支架或其它有塗層的可植入醫療設備一起使用。溶液或液體製劑的另一優勢在於調整液體製劑中的賦形劑將容易地改變藥物分配和保留曲線。此外，液體製劑可以就在注射前通過預封裝的多室注射設備混合，以增強該劑型的儲存和保存限期。
易損斑塊為一種血管疾病，其中，富含脂質的核被一薄層平滑肌細胞所覆蓋。這些易損斑塊容易破裂和糜爛，並且如果薄炎性細胞層破裂或潰爛的話，可引起顯著的梗塞。當炎性細胞侵蝕或破裂時，脂質核被暴露到血流中，在動脈中形成血栓。這些血栓可以快速生長並堵塞動脈，或者分開並向下遊遷移，引起栓塞事件、不穩定的絞痛、心肌梗塞、和/或突然死亡。本發明涉及一種設計用於保持血管開放的架結構，並且其包括一種含一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物的聚合物塗層結構，用於治療炎症和其它與易損斑塊破裂和脂質核代謝有關的疾病。消炎的治療藥物、試劑和/或化合物可以包含在塗層結構中，用於快速釋放以解決發炎疾病的急性期，並且降脂藥物、試劑和/或化合物可以包含在塗層結構中，用於緩慢釋放以解決疾病的慢性期。此外，多種藥物可以組合起來以提供一種增效作用。不同的藥物通過不同的機制在疾病的不同方面發揮作用。


如同附圖中描述的，從下文尤其是本發明優選實施例的描述，本發明的前述和其它特徵和優點將是顯而易見的。
圖1是膨脹之前沿支架(端部未示出)長度的視圖，其顯示了支架的外表面和特徵帶型。
圖2是沿圖1支架長度的透視圖，該支架具有根據本發明的儲存腔。
圖3表示作為時間函數從本發明的塗層釋放的藥物部分，在該塗層上沒有配置外塗層。
圖4表示作為時間函數從本發明的塗層釋放的藥物部分，在該塗層上配置了外塗層。
圖5表示作為時間函數從本發明的塗層釋放的藥物部分，在該塗層上沒有配置外塗層。
圖6表示雷帕黴素從聚(VDF/HFP)的體內支架釋放動力學。
圖7是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據本發明第一示例性實施例的藥物塗層。
圖8是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據本發明第二示例性實施例的藥物塗層。
圖9是圖1支架的帶的截面圖，該帶上具有根據本發明第三示例性實施例的藥物塗層。
圖10-13顯示了吻合設備的一個示例性單體實施例，該吻合設備具有根據本發明的緊固凸緣和接附的U形釘構件。
圖14是根據本發明的示例性實施例將解剖結構連接在一起的裝置的側視圖。
圖15是根據本發明示例性實施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的針部穿過解剖結構的邊緣。
圖16是根據本發明示例性實施例的截面圖，其顯示了圖14裝置被牽拉通過吻合。
圖17是根據本發明示例性實施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘被放置到解剖結構附近。
圖18是根據本發明示例性實施例的截面圖，其顯示了圖14裝置的U形釘與吻合的兩側接合。
圖19是根據本發明示例性實施例的截面圖，其顯示了U形釘被彎曲以連接解剖結構。
圖20是根據本發明的氣囊的截面圖，該氣囊具有附著在其上的潤滑塗層。
圖21是圖1中支架的帶的截面圖，該帶具有附著在其上的根據本發明的潤滑塗層。
圖22是具有根據本發明的潤滑塗層的輸送設備中自膨脹支架的部分截面圖。
圖23是圖1中支架的帶的截面圖，該帶具有根據本發明的經改進的聚合物塗層。
圖24是根據本發明的示例性支架移植物的側面正視圖。
圖25是根據本發明的支架移植物的另一可選擇示例性實施例的局部截面圖。
圖26是根據本發明的支架移植物的另一可選擇示例性實施例的局部截面圖。
圖27是根據本發明的完全展開的主動脈修補系統的正視圖。
圖28是根據本發明的用於第一假體的支架的透視圖，其為了清楚而顯示為膨脹狀態。
圖29是第一假體的透視圖，該假體具有根據本發明的覆蓋有墊圈材料的支架。
圖30是根據本發明的未具有塗層的手術U形釘的示意圖。
圖31是根據本發明的具有多個通孔的手術U形釘的示意圖。
圖32是根據本發明的其外表面上具有塗層的手術U形釘的示意圖。
圖33是根據本發明的其上具有塗層的縫合材料剖面的示意圖。
圖34是根據本發明的其表面中浸漬了塗層的縫合材料剖面的示意圖。
圖35是根據本發明製造的支架輸送裝置的簡化正視圖。
圖36是類似於圖35的視圖，但是其顯示了裝置遠端的放大圖，該裝置一部分被去除以顯示裝載於其中的支架。
圖37是根據本發明製造的內軸的遠端的簡化正視圖。
圖38是圖37沿線38-38的截面圖。
圖39-43是本發明的裝置的部分截面圖，其順序地顯示了自膨脹支架在脈管系統中的展開。
圖44是用於根據本發明製造的支架輸送裝置的軸的簡化正視圖。
圖45是根據本發明的支架輸送裝置的軸和鞘套的部分截面圖。
圖46是根據本發明的支架輸送系統的軸和經改進的鞘套的部分截面圖。
圖47是根據本發明的支架輸送系統的軸和經改進的鞘套的部分截面圖。
圖48是根據本發明的支架輸送系統的經改進的軸的部分截面圖。
圖49表示在根據本發明的體內試驗期間雷帕黴素隨著時間從各種聚合物塗層釋放的部分或百分比。
圖50表示在根據本發明的體外試驗期間雷帕黴素隨著時間從各種聚合物塗層釋放的部分或百分比。
圖51是在體外細胞培養研究中利用曲古抑菌素A來抑制冠狀動脈平滑肌細胞增殖的圖解表示。
圖52是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖53是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕黴素的體內釋放動力學的圖解表示。
圖54是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的體內釋放動力學的圖解表示。
圖55是根據本發明的來自雷帕黴素和麥考勘酸組合的雷帕黴素的體外釋放動力學的圖解表示。
圖56是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中雷帕黴素和麥考酚酸兩者的體內釋放動力學的圖解表示。
圖57是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖58是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中克拉屈濱的抗增殖活性的圖解表示。
圖59是根據本發明的在室溫下來自於PVDF/HFP底塗層中未消毒克拉屈濱塗層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP底塗層結合在25％的乙醇/水釋放介質中。
圖60是根據本發明的在室溫下來自於PVDF/HFP底塗層中已消毒克拉屈濱塗層的克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP底塗層結合在25％的乙醇/水釋放介質中。
圖61是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中來自聚合物塗層的克拉屈濱的體內釋放動力學的圖解表示。
圖62是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕黴素的體內釋放動力學的圖解表示。
圖63是在根據本發明的豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的體內釋放動力學的圖解表示。
圖64是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度託泊替康的雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖65是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度依託泊苷的雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖66是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem的抗增殖活性的圖解表示。
圖67是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖68是在根據本發明用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕黴素的抗增殖活性的圖解表示。
圖69是根據本發明的Panzem的MTS檢驗結果的圖解表示。
圖70是來自根據本發明的成層雷帕黴素、Panzem和聚合物塗層的雷帕黴素的體外釋放動力學的圖解表示。
圖71是來自根據本發明的成層雷帕黴素、Panzem和聚合物塗層的Panzem的體外釋放動力學的圖解表示。
圖72A是根據本發明的用於介入過程的微製造的手術設備在未啟動狀態下的示意性透視圖。
圖72B是沿圖72A的線72B-72B的示意圖。
圖72C是沿圖72A的線72C-72C的示意圖。
圖73A是根據本發明的用於介入過程的微製造的手術設備在啟動狀態下的示意性透視圖。
圖73B是沿圖73A的線73B-73B的示意圖。
圖74是本發明的微製造的手術設備插入到患者脈管系統中的示意性透視圖。
圖75是根據本發明塗有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第一例舉實施例的示意圖，。
圖76是根據本發明第一示例性的西羅莫司和西洛他唑組合物支架塗層的體外釋放動力學的圖解表示。
圖77是根據本發明塗有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第二例舉實施例的示意圖，。
圖78是根據本發明第二示例性的西羅莫司和西洛他唑組合物支架塗層的體外釋放動力學的圖解表示。
圖79是根據本發明塗有西羅莫司和西洛他唑組合物的支架的第三實施例的示意圖，。
圖80是根據本發明西羅莫司和西洛他唑組合藥物洗脫支架在體外牛血循環模型中的抗血栓形成活性的圖解表示。
圖81是來自圖83顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體內釋放動力學的圖解表示。
圖82是來自圖83顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學的圖解表示。
圖83是根據本發明的塗有西羅莫司和西洛他唑的組合物的支架的第四例舉實施例的示意圖，。
圖84是來自圖75顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體內釋放動力學的圖解表示。
圖85是來自圖75顯示的支架的西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學的圖解表示。
具體實施例方式
本發明的藥物/藥物組合和輸送設備可以用於有效地預防和治療血管疾病，尤其是由損傷導致的血管疾病。用於治療血管疾病的各種醫療設備可以最終引起進一步的併發症。例如，氣囊血管成形術是用於增加通過動脈的血流的一種方法，該方法是用於治療冠狀血管狹窄的主要方法。然而，如上所述，該方法通常對血管壁產生一定程度的損傷，因而在隨後時間潛在地加劇了該問題。儘管其它方法和疾病可以導致類似的損傷，本發明的示例性實施例將根據經皮冠狀動脈腔內血管成形術之後的再狹窄和相關併發症的治療和其它類似的動脈/靜脈方法來進行描述，包括動脈、靜脈和其它流體運載管道的連接。另外，將描述用於有效輸送帶塗層的醫療設備的各種方法和設備。
儘管本發明的示例性實施例將根據經皮冠狀動脈腔內血管成形術之後的再狹窄和相關併發症的治療來進行描述，特別需要注意的是可以使用藥物/或物組合的局部輸送利用任意數量的醫療設備來治療各種病症，或者用於增強設備的功能和/或使用壽命。例如，白內障手術後被放置以用於恢復視力的眼內透鏡常常由於形成繼發性白內障而受到損害。後者常常是透鏡表面上細胞過度生長而導致的結果，通過在設備中結合一種或多種藥物可能使其被最小化。常常由於組織向內生長或蛋白質材料堆積在該設備中、上和周圍而出故障的其它醫療設備，例如用於腦積水的分流器、透析移植物、結腸瘻袋附屬設備、耳引流管、用於起搏器的引導線和可植入的除顫器，也能夠受益於設備-藥物組合方法。當與合適的一種或多種試劑組合時，用於改善組織或器官的結構和功能的設備也顯示出好處。例如，用以增強可植入設備的穩定性的改善的矯形設備的骨整合可能通過將它和諸如骨形態生成蛋白這樣的試劑組合而實現。同樣，其它手術設備，縫線，U形釘，吻合設備，脊椎盤，骨針，縫合錨，止血屏障，夾具，螺釘，板，小夾，血管移植物，組織粘合劑和封閉劑，組織架，各種類型的敷料，骨代替物，管腔內設備和血管支撐物也可以通過使用該藥物-設備組合方法而提高患者受益。單獨或與其它醫療設備組合，血管周圍包裹物可能尤其有利。該血管周圍包裹物可以對治療部位供應附加的藥物。基本上，任何類型的醫療設備可以以某種方式塗有藥物或藥物組合，這與單獨使用設備或藥物試劑相比增強了治療效果。
除了各種醫療設備外，這些設備上的塗層可以用於輸送治療性和藥物性試劑，其包括抗增殖/抗有絲分裂試劑，其包括天然產物，例如長春花生物鹼(即，長春鹼，長春新鹼，和長春瑞濱)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即，依託泊苷，替尼泊苷)，抗生素(更生黴素(放線菌素D)，柔紅黴素，阿黴素和去甲氧基柔紅黴素)，葸環類抗生素，鹽酸米託葸醌，博來黴素，普卡黴素(光輝黴素)和絲裂黴素，酶(L-門冬醯胺酶，其全身地代謝L-天冬醯胺並除去不具有合成它們自身天冬醯胺的能力的細胞)；抗血小板劑，例如G(GP)IIb/IIIa抑制劑，和血漿糖蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑，例如氮芥(甲川氯，環磷醯胺和類似物，美法侖，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基嘧胺(六甲基嘧胺和塞替派)，烷基磺化白消安，亞硝脲(卡氮芥(BCNU)和類似物，鏈唑星，trazenes-達卡巴嗪(DTIC)抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥，例如葉酸類似物(甲氨蝶嶺)，嘧啶類似物(氟尿嘧啶，氟尿嘧啶脫氧核苷和阿糖胞苷)，嘌嶺類似物和相關抑制劑(巰嘌呤，硫鳥嘌嶺，噴司他丁和2-氯脫氧腺苷{克拉屈濱))；鉑配位絡合物(順鉑，卡鉑)，丙卡巴肼，羥基脲，米託坦，氨魯米特；激素(即，雌激素)；抗凝血劑(肝素，合成肝素鹽和其它凝血酶的抑制劑)；溶纖維蛋白劑(例如組織纖溶酶原激活劑，鏈激酶和尿激酶)，阿司匹林，雙嘧達莫，噻氯匹定，氯吡格雷，阿昔單抗；抗遷移劑；抗分泌劑(breveldin)；消炎藥例如腎上腺皮質類固醇(氫化可的松，可的松，氟氫可的松，潑尼松，潑尼松龍，6a-甲基強的松龍，曲安西龍，倍他米松，和地塞米松)，非甾類試劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物，即撲熱息痛；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛，舒林酸，和依託度酸)，雜芳香醋酸(託美丁，雙氯芬酸和酮咯酸)，芳香丙酸(布洛芬及其衍生物)，鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸，和甲氯芬那酸)，烯醇酸(吡羅昔康，替諾昔康，保泰松，和oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金諾芬，金硫葡糖，硫代蘋果酸金鈉)，免疫抑制劑(環孢菌素，他克莫司(FK-506)，西羅莫司(雷帕黴素)，硫唑嘌吟，黴酚酸酪)；血管生成劑血管內皮生長因子(VEGF)，成纖維生長因子(FGF)血管緊張素受體阻滯劑一氧化氮供體；反義寡脫氧核苷酸及其組合物；細胞周期抑制劑，mTOR抑制劑和生長因子受體信號轉導激酶抑制劑；retenoids；細胞周期蛋白/CDK抑制劑；HMG輔酶還原酶抑制劑(抑制素)和蛋白酶抑制劑。
如上所述，與氣囊血管成形術結合的冠狀動脈支架的植入在治療急性脈管封閉中非常有效並且可以減小再狹窄的危險。血管內超聲研究(Mintz等，1996)表明冠狀動脈支架有效地防止脈管收縮並且支架植入之後的多數後期腔損失是由於斑生長，其可能與新內膜增生有關。冠狀動脈支架植入之後的後期腔損失幾乎是傳統氣囊血管成形術之後所觀察到的兩倍高。因此，由於支架防止了至少一部分再狹窄過程，藥物、試劑或化合物的組合和支架的組合可以為血管成形術後的再狹窄提供最有效的治療，其中所述藥物、試劑或化合物的組合防止平滑肌細胞增殖，減小了炎症和減小了凝血或通過多重機制防止平滑肌細胞增殖，減小了炎症和減小了凝血。藥物、試劑或化合物的全身使用與其相同或不同藥物/藥物組合的局部輸送結合可以產生有益的治療選擇。
藥物/藥物組合從支架的的局部輸送具有下述優點即，通過支架的支撐作用防止了脈管反衝和再塑，防止了新內膜增生或再狹窄的多種成分，以及減少了炎症和血栓形成。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得藥物、試劑或化合物的更高組織濃度。另外，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得減少的全身毒性同時保持更高的組織濃度。利用來自支架的局部輸送而非全身用藥，簡單的方法就能夠使患者更配合。組合藥物、試劑和/或化合物治療的附加益處可以減小每種治療藥物、試劑或化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄、炎症和血栓形成的減少。因此基於支架的局部治療是一種提高抗再狹窄、抗炎症、抗血栓形成藥物、試劑或化合物的治療比(效果/毒性)的方法。
有許多不同的支架可以在經皮冠狀動脈腔內血管成形術之後使用。儘管根據本發明可以使用任何數量的支架，為了簡單，在本發明的示例性實施例中將描述有限數量的支架。本領域的技術人員將認識到任何數量的支架都可以與本發明結合使用。另外，如上所述，可以利用其它醫療設備。
支架通常作為管狀結構來使用，其被留在管道的腔中以減輕堵塞。一般地，支架以不膨脹方式插入到腔中，然後自動地膨脹，或在原位在第二設備的輔助下膨脹。膨脹的典型方法是通過使用安裝導管的血管成形術氣囊來產生的，該氣囊在狹窄的脈管或身體管道中膨脹以剪切和瓦解與脈管的壁部分相關的堵塞並獲得增大的腔。
圖1顯示了示例性支架100，其可以根據本發明的示例性實施例被使用。該可膨脹圓柱形支架100包括有孔結構用於放置在血管、管或腔中以保持血管、管或腔的開放，特別用於防止動脈段在血管成形術之後的再狹窄。支架100可以環向膨脹並保持在膨脹構造，其在環向或徑向是剛性的。支架100軸向柔性，當在一個帶彎曲時，支架100消除了任何外表突出部分。
支架100通常包括第一和第二端，在這兩端之間是中間部分。支架100具有縱軸線並包括多個縱向設置的帶102，其中每個帶102限定了沿平行於縱軸線的線段的大體連續的波形。多個圓周設置的聯接件104使帶102保持在基本管狀的結構內。基本上，每個縱向設置的帶102都在多個斷續位置通過圓周設置的短聯接件104連接到相鄰的帶102。與每個帶102相關的波形在中間部分具有大致相同的基本空間頻率，並且這些帶102這樣設置使得它們的相關波形大體上對齊，從而大體上互相同相。如圖所示，在有到相鄰帶102的聯接件之前，每個縱向設置的帶102波狀起伏通過大致兩個周期。
可以利用許多方法來製造支架100。例如，支架100可以由中空的或成形的不鏽鋼管制造，所述不鏽鋼管可以使用雷射、放電銑削、化學腐蝕或其它方法來進行加工。支架100以未膨脹形式插入到身體中並放置在所需部位。在一個示例性實施例中，可以通過氣囊導管在血管中實現膨脹，其中支架100的最終直徑是使用的氣囊導管直徑的函數。
應當理解，根據本發明的支架100可以用形狀記憶材料實現，例如包括鎳和鈦或不鏽鋼的適當合金。可以通過預定方式構造不鏽鋼，例如，通過將其扭曲成編織構造而使由不鏽鋼形成的結構可以自膨脹。在該實施例中當支架100形成之後，它可以被壓縮以佔據足夠小的空間，從而允許其通過插入裝置插入到血管或其它組織，其中該插入裝置包括合適的導管或柔性杆。當從導管出現，支架100可以構造為膨脹至所需構造，其中該膨脹是自動的或由壓力、溫度或電刺激的變化觸發。
圖2顯示了利用圖1所示支架100的本發明的示例性實施例。如圖所示，支架100可以經改進以包括一個或多個儲存腔106。每個儲存腔106可以按照需要開放或關閉。這些儲存腔106可以專門設計成保存待輸送的藥物/藥物組合。無論支架100如何設計，更優選地是它具有以足夠特異性和足夠濃度提供的藥物/藥物組合劑量來為損傷區域提供有效劑量。在這點上，帶102中儲存腔的尺寸優選大小足以在所需位置和按照所需用量提供藥物/藥物組合劑量。
在本發明的可選擇示例性實施例中，支架100的整個內外表面都可以塗有治療劑量的藥物/藥物組合。用於治療再狹窄的藥物的具體描述以及示例性塗層技術將在下面描述。然而，特別需要注意的是塗層技術可以根據藥物/藥物組合而變化。同樣，塗層技術可以根據構成支架或其它管腔內醫療設備的材料而變化。
雷帕黴素是一種由吸溼性鏈黴菌產生的大環三烯抗生素，其公開於美國專利No，3929992中。已發現其中雷帕黴素抑制體內血管平滑肌細胞的增殖。因此，特別是在生物或機械介導的血管損傷之後，或者是在預先安排哺乳動物接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕黴素可以用於治療哺乳動物中內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕黴素起到抑制平滑肌細胞增殖的作用，並且不會影響血管壁的再內皮化。
通過響應在血管成形術引起的損傷中釋放的絲裂信號拮抗平滑肌增殖，雷帕黴素減少了血管增生。在細胞周期最晚的G1期抑制生長因子和細胞因子介導的平滑肌增殖被認為是雷帕黴素的主要作用機制。然而，知道當全身用藥時雷帕黴素也能夠防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制活性和其能夠防止移植物排斥的能力的基礎。
當用於這裡時，雷帕黴素包括雷帕黴素和所有類似物，衍生物和結合FKBP12的結合物，和其它免疫親和素，並且具有與雷帕黴素相同的藥理學特性包括TOR抑制。
儘管可以通過全身使用而獲得雷帕黴素的抗增殖效果，但是可以通過化合物的局部輸送而獲得更佳的結果。基本上，雷帕黴素作用於靠近化合物的組織中，並且當與輸送設備之間的距離增加時效果減小。為了利用該效果，人們可能希望雷帕黴素直接接觸腔壁。因此，在優選實施例中，雷帕黴素結合在支架或其部分的表面上。基本上，如圖1所示，雷帕黴素優選包含在支架100中，其中支架100與腔壁接觸。
雷帕黴素可以用多種方法結合在支架上或附著其上。在示例性實施例中，雷帕黴素直接包含在聚合物基質中和噴灑到支架的外表面上。雷帕黴素隨時間從聚合物基質洗脫並進入周圍組織。雷帕黴素優選保持在支架上至少三天至大約六個月，更優選在七天至三十天之間。
許多不易腐蝕的聚合物可以與雷帕黴素結合使用。在一個示例性實施例中，雷帕黴素或其它治療性試劑可以包含在成膜多氟共聚物中，該多氟共聚物包括一定量的第一部分和一定量不同於第一部分的第二部分，所述第一部分選自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產生多氟共聚物，第二部分能夠為多氟共聚物提供韌性或彈性性質，其中第一和第二部分的相對量有效地為從其產生的塗層和膜提供了有效用於處理可植入醫療設備的特性。
本發明提供了包括多氟共聚物的聚合物塗層和可植入醫療設備，例如塗有聚合物塗層膜的支架，當該支架用於例如血管成形術手術時，所述塗層的量能有效減少血栓形成和/或再狹窄。當用於這裡時，多氟共聚物表示這樣的共聚物，該共聚物包括一定量的第一部分和一定量的不同於第一部分的第二部分，所述第一部分選自由聚偏二氟乙烯和聚四氟乙烯組成的組，所述第二部分與第一部分共聚，從而產生多氟共聚物，第二部分能夠為多氟共聚物提供韌性或彈性性質，其中第一和第二部分的相對量有效地為該多氟共聚物製造的塗層和膜提供了有效用於塗覆可植入醫療設備的特性。
該塗層可以包括用於減少再狹窄、炎症和/或血栓形成的藥物性或治療試劑，塗有該塗層的支架可以提供該試劑的持續釋放。由本發明的某種多氟共聚物塗層製備的膜提供了傳統帶塗層的醫療設備所需的物理和機械性能，其中，甚至設備塗層和膜所暴露的最大溫度也被限制在較低溫度。當使用塗層/膜來輸送熱敏感的藥物/治療試劑或藥物時，或者當把該塗層施加到諸如導管這樣的溫度敏感性設備上時，這是特別重要的。當最大暴露溫度不重要時，例如，諸如伊曲康唑這樣的熱穩定試劑包含到塗層中，可以採用較高熔點的熱塑多氟共聚物，如果需要非常高的延伸度和粘附力，可以使用彈性體。如果希望或需要，多氟彈性體可以通過例如在Modern Fluoropolymers，(J.Shires ed)，JohnWileySons，紐約，1997，第77-87頁中描述的標準方法交聯。
本發明包括多氟共聚物，該多氟共聚物為醫療設備提供改進的生物相容塗層或載體。這些塗層提供了惰性生物相容表面與諸如人類的哺乳動物的身體組織接觸，足以減少再狹窄，或血栓形成，或其它不期望的反應。儘管許多報導的由多氟均聚物製造的塗層是不溶的和/或需要高熱，例如大於大約125攝氏度，以獲得在諸如支架的可植入設備上使用的具有足夠的物理和機械性能的膜，或者是不特別硬或有彈性，但是當形成於醫療設備上時，由本發明的多氟共聚物製備的膜提供了足夠的附著力，韌性或彈性，以及抗開裂性。在某些示例性實施例中，甚至設備受到較低的最大溫度也是如此。
根據本發明用於塗層的多氟共聚物優選為成膜聚合物，該聚合物具有足夠高的分子量，從而不會為蠟狀或發粘。該聚合物和由其形成的膜應當優選附著至支架上，並且在沉澱至支架上之後不容易變形以能夠被血液動力應力移動。該聚合物分子量應當優選足夠高，以提供足夠的韌性，從而包括聚合物的膜在操作期間或支架的展開期間不會磨掉。在本發明的某些示例性實施例中，在支架或其它醫療設備發生膨脹的位置該塗層不會破裂。
本發明的塗層包括如上述限定的多氟共聚物。與第一部分聚合以製備多氟共聚物的第二部分可以從那些聚合的生物相容的單體選擇，所述單體可以提供哺乳動物中對於植入可按受的生物相容的聚合物，同時保持足夠的彈性膜特性以用於這裡所述的醫療設備上。這些單體包括但不限於六氟丙烯(HIP)，四氟乙烯(TFE)，偏二氟乙烯，1-氫化五氟丙烯，全氟(甲基乙烯基醚)，三氟氯乙烯(CTFE)，五氟丙烯，三氟乙烯，六氟丙酮和六氟異丁烯。
用於本發明的多氟共聚物通常包括與六氟丙烯共聚的偏二氟乙烯，重量比率為，偏二氟乙烯大約在50wt％至大約92wt％的範圍內，HFP在大約50wt％至大約8wt％的範圍內。優選地，用於本發明的多氟共聚物包括共聚大約50wt％至大約15wt％的HFP的大約50wt％至大約85wt％的偏二氟乙烯。更優選地，多氟共聚物包括共聚大約45wt％至大約30wt％的HFP的大約55wt％至大約70wt％的偏二氟乙烯。進一步更優選地，多氟共聚物包括共聚大約45wt％至大約35wt％的HFP的大約55wt％至大約65wt％的偏二氟乙烯。在諸如二甲乙醯胺(DMAc)，四氫呋喃，二甲替甲醯胺，二甲基亞碸和n-甲基吡咯烷酮這樣的溶劑中，該多氟共聚物是可溶解的，但程度不同。一些可溶於甲基乙基酮(MEK)、丙酮、甲醇和其它溶劑，這些溶劑通常用於將塗層施加到傳統的可植入醫療設備上。
傳統的多氟均聚物是晶體的，不將塗層暴露於對應聚合物的熔解溫度(Tm)的較高溫度，它們則難以作為高質量的膜而施加到金屬表面。該升高的溫度用於提供這種PVDF均聚物塗層製備的膜，所述塗層表現出膜對於設備的足夠附著力，同時優選保持足夠的柔性以防止在帶塗層的醫療設備的膨脹/收縮時膜破裂。根據本發明的某些膜和塗層提供了這些相同的物理和機械性質，或基本上相同的性質，即使當塗層和膜暴露的最大溫度小於大約最大預定溫度。當塗層/膜包括熱敏感的藥物或治療試劑或藥物時，例如受到化學或物理降解或其它熱引起的負面作用時，或者當醫療設備的塗層熱敏感基底例如受熱引起的組成或結構降解時，這顯得特別重要。
取決於本發明的塗層和膜待施加的特定設備和該設備所需的特定使用/結果，用於製備該設備的多氟共聚物可以是晶體的、半晶體的或無定形的。
當設備沒有關於其暴露於高溫方面的限制或約束時，可以使用晶體多氟共聚物。當暴露於它們的玻璃轉化(Tg)溫度之上時，晶體多氟共聚物傾向於對抗在施加的應力或重力作用下流動的趨勢。與它們的完全無定形對應物相比，晶體多氟共聚物提供了更堅韌的塗層和膜。另外，晶體聚合物更加潤滑和更容易地被操作以通過捲曲和移送過程來用於安裝諸如鎳鈦諾支架這樣的自膨脹支架。
當暴露於高溫是關心的問題時，例如當熱敏感藥物性或治療試劑包含在塗層和膜中時，或當設備設計、結構和/或使用杜絕暴露於該高溫時，半晶體和無定形多氟共聚物是有利的。包括較高濃度，例如大約30wt％-45wt％的第二部分，例如HFP，其與第一部分共聚，例如VDF，的半晶體多氟共聚物彈性體具有減小的摩擦係數和相對於無定形多氟共聚物彈性體的自阻塞的優點。當加工、包裝和輸送塗有這種多氟共聚物的醫療設備時，該特徵可以具有顯著價值。另外，包括該較高含量的第二部分的這種多氟共聚物彈性體用於控制聚合物中諸如雷帕黴素這樣的某種試劑的溶解性，因此控制該試劑通過基質的滲透性。
用於本發明的多氟共聚物可以由各種已知的聚合方法製備。例如，可以利用如同POLYMER 30，2180，1989，Ajroldi等人的Fluoroelastoomers-dependenceof relaxation phenomena on composition中公開的高壓、自由基、半連續乳液聚合技術來製備無定形多氟共聚物，其中的一些可以是彈性體。另外，可以使用這裡公開的自由基分批乳液聚合技術來獲得半晶體的聚合物，即使當包括較高濃度的第二部分。
如上所述，支架可以包括多種材料和多種幾何形狀。支架可以由生物相容材料製造，包括生物穩定和生物吸收材料。合適的生物相容金屬包括但不限於不鏽鋼，鉭，鈦合金(包括鎳鈦諾)，和鈷合金(包括鈷鉻鎳合金)。合適的非金屬生物相容材料包括但不限於聚醯胺，聚烯烴(即，聚丙烯，聚乙烯等)，非吸收性聚酯(即，聚對苯二甲酸乙酯)，和生物吸收脂肪族聚酯(即，乳酸，羥乙酸，丙交酯，乙交酯，對二氧雜環己酮，三亞甲基碳酸酯，ε-己內酯的均聚物和共聚物，和它們的共混物)。
成膜生物相容聚合物塗層通常施加於支架以減少通過支架的血流中的局部紊流，以及不良組織反應。從其形成的塗層和膜也可以用於將藥物活性材料給藥至支架放置的部位。一般而言，在其它可能參數中，待施加於支架的聚合物塗層的量將根據用於製備塗層的特定多氟共聚物、支架設計和塗層所需的效果而變化。一般而言，帶塗層的支架包括大約0.1到大約15％重量百分比的塗層，優選從大約0.4到大約10％重量百分比。該多氟共聚物塗層可以在一個或多個塗層步驟中被施加，這取決於待施加的多氟共聚物的量。在支架塗層過程中不同的多氟共聚物可以用於不同的塗層。實際上，在某些示例性實施例中，使用包含多氟共聚物的稀釋的第一塗層溶液作為首塗層以促進隨後可以包括藥物活性材料的多氟共聚物塗層的粘附是非常有利的。該個別的塗層可以由不同的多氟共聚物製備。
另外，頂塗層可以被施加以延遲藥物試劑的釋放，或它們可以用作輸送不同藥物活性材料的基質。塗層可以用於分期釋放藥物或控制置於不同層的不同試劑的釋放。
多氟共聚物的共混物也可以用於控制不同試劑的釋放速度或提供期望的塗層性質平衡，即彈性，韌性等，和藥物輸送特徵，例如釋放曲線。在溶劑中具有不同溶解性的多氟共聚物可以用於建立不同的聚合物層，這些聚合物層可以用於輸送不同的藥物或控制藥物的釋放曲線。例如，包括85.5/14.5(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)和60.6/39.4(wt/wt)的聚(偏二氟乙烯/HFP)的多氟共聚物都溶於DMAc。然而，僅僅60.6/39.4(wt/wt)的PVDF多氟共聚物溶於甲醇。因此，包括藥物的第一層85.5/14.5 PVDF多氟共聚物可以覆蓋用甲醇溶劑製造的60.6/39.4 PVDF多氟共聚外塗層。該頂部塗層可以用於延遲包含在第一層中的藥物的藥物輸送。可選擇地，第二層可以包括不同的藥物以提供隨後的藥物輸送。通過交替設置第一多氟共聚物層和另一層而可以提供多層不同的藥物。本領域的技術人員可以容易地理解到多種分層方法可以用於提供所需的藥物輸送。
可以通過在塗層混合物中混合一種或多種治療試劑和塗層多氟共聚物配製塗層。治療試劑可以是液體，細微分開的固體，或任何其它合適的物理形式。任選地，塗層混合物可以包括一種或多種添加劑，例如諸如稀釋劑、攜帶體，賦形劑，穩定劑或類似物的無毒附助物質。其它合適的添加劑與聚合物和藥物活性試劑或化合物一起配製。例如，親水聚合物可以添加到生物相容疏水塗層以改進釋放曲線，或者疏水聚合物可以添加到親水塗層中以改進釋放曲線。一個例子是將親水聚合物添加到多氟共聚物塗層以改進釋放曲線，所述親水聚合物選自由聚環氧乙烷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，羧甲基纖維素，和羥甲基纖維素組成的組。可以通過監測治療性試劑在體外和/或體內的釋放曲線來確定合適的相對量。
塗層施加的最佳條件是多氟共聚物和藥物試利具有共同的溶劑。這提供了溼塗層，該溼塗層是真溶液。在聚合物在溶劑中的溶液中包含作為固態分散的藥物試劑的塗層是不太理想的但是仍可用。在分散條件下，必須小心地保證分散的藥物粉末的粒度(原始粉末大小及其凝聚物和團聚體)足夠小，不會導致不規則的塗層表面或阻塞需要基本保持無塗層的支架的糟。在分散物施加於支架上，和塗層膜表面的光滑度需要提高，或者需要保證藥物的所有顆粒完全包封在聚合物中的情況下，或在藥物的釋放速度降低的情況下，用於提供藥物的持續釋放的相同多氟共聚物或進一步限制藥物擴散出塗層的其它多氟共聚物的透明的(僅僅是多氟共聚物)外塗層可以被施加。可以通過浸塗而施加外塗層並用心軸來清除槽。該方法公開於美國專利No.6153252中。施加外塗層的其它方法包括旋塗和噴塗。如果藥物非常容易溶於塗層溶劑，外塗層的浸塗可能會產生麻煩，其溶脹多氟共聚物，該透明的塗層溶液作為零濃度吸收劑並再溶解事先沉積的藥物。在浸漬浴中所用的時間需要被限制，使得藥物不會萃取出進入無藥物浴中。應當儘快乾燥，從而事先沉澱的藥物不會完全擴散到外塗層中。
治療試劑的量將取決於使用的特定藥物和治療的醫療條件。典型地，藥物量佔塗層總重量的大約0.001％到大約70％，更典型地大約為塗層總重量的0.001％到大約60％。藥物佔塗層總重量的比例可能小至0.0001％。
用於包括藥物試劑的塗層膜的多氟共聚物的量和類型將根據所需的釋放曲線和使用的藥物量而變化。該產品可以包含相同或具有不同分子量的不同多氟共聚物的共混物，以提供所需的釋放曲線或給定配方的一致性。
多氟共聚物可以通過擴散釋放分散的藥物。這能夠導致有效量(0.001μg/cm2-min到1000μg/cm2-min)藥物的延長輸送(超過大約1到2000小時，優選2到800小時)。這種劑量可以由治療的主體，病情的嚴重度，處方醫師的判斷和類似的情況而決定。
藥物和多氟共聚物的個體配方可以在合適的體外和體內模型中實驗以獲得所需的藥物釋放曲線。例如，藥物可以與多氟共聚物或多氟共聚物的共混物一起配製，其被塗到支架上並放置在攪動或循環流體系統中，例如25％的乙醇/水溶液。可以採集循環流體的樣品以確定釋放曲線(例如通過HPLC，UV分析或使用用放射性標記的分子)。藥物化合物從支架塗層釋放到腔的內壁可以在合適的動物系統中建模。然後可以通過適當的手段監測藥物釋放曲線，例如通過在特定時間採集樣品並分析樣品的藥物濃度(使用HPLC來檢測藥物濃度)。血栓形成能夠使用血小板內成像方法在動物模型中建模，該方法載於Hanson和Harker，Proc.Natl.AcadSci.美國853184-3188(1988)。使用該方法或類似的方法後，本領域的技術人員將能夠配製各種支架塗層配方。
儘管本發明並不要求，一旦施加於醫療設備，塗層和膜可以被交聯。交聯可以通過任何已知的交聯機制實現，例如化學、熱或光。另外，交聯抑制劑和促進劑可以用於可應用和合適的場合。在這些利用包括藥物試劑的交聯膜的示例性實施例中，固化可以影響藥物從塗層擴散的速度。交聯多氟共聚物膜和本發明的塗層也可以不帶有藥物的使用，以改進可植入醫療設備的表面。
實施例實施例1PVDF均聚物(Solef1008來自Solvay Advanced Polymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm大約為175℃)和聚(偏二氟乙烯/HFP)多氟共聚物被作為支架的可能塗層來進行測試，其中偏二氟乙烯/GFP分別為92/8和91/9重量百分比的聚偏二氟乙烯/HFP(例如，Solef11010和11008，Solvay Advanced Polymers，休斯頓，德克薩斯州，Tm分別大約為159℃和160℃)，其由F19NMR決定。這些聚合物溶於溶劑，例如但不限於DMAc，N，N-二甲基甲醯胺(DMF)，二甲亞碸(DMSO)，N-甲基毗略烷酮(NMP)，四氫呋喃(THF)和丙酮。聚合物塗層這樣製備，通過以5wt％將聚合物溶解在丙酮中作為首塗層，或者通過以30wt％將聚合物溶解在50/50的DMAc/丙酮中作為外塗層。塗層通過浸漬施加於支架並在空氣中在60℃下乾燥幾小時，之後在60℃下在a＜100mmHg的真空下乾燥三小時，從而產生白色的泡沫膜。當施加時，這些膜不牢固地附著到支架上並剝落，這表示它們太易碎。當以這種方式塗覆的支架加熱到175℃以上，即高於聚合物的熔化溫度，形成了透明的粘附膜。由於塗層需要例如高於聚合物的熔化溫度的高溫來獲得高質量的膜。如上所述，由於它們的熱敏感性，因此高溫加熱處理對於大多數藥物化合物而言是不可接受的。
實施例2多氟共聚物(Solef21508)被評估，其包括由F19NMR決定的共聚14.5wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯。該共聚物比實施例1所述的多氟均聚物和共聚物具有更少的晶體。它也具有低熔點，據報導其為大約133℃。再次，包括大約20wt％多氟共聚物的塗層從50/50的DMAc/丙酮中的聚合物溶液施加。在60℃下(在空氣中)乾燥幾小時之後，在60℃下在a＜100mtorrHg的真空下乾燥三小時，從而獲得透明的粘附膜。這不需要高溫加熱處理來獲得高質量的膜。該塗層比實施例1的塗層更光滑和更有粘附性。當膜從金屬上脫離時，一些進行膨脹的帶塗層的支架表現出某些程度的附著力損失和「隆起」。當需要時，可以對包含該共聚物的塗層進行改進，例如通過將增塑劑或類似物加入到塗層組合物中。由該塗層製造的膜可以用於覆蓋支架或其它醫療設備，尤其是在那些設備不易膨脹到支架的程度的地方。
重複上述的塗層過程，這次用包括85.5/14.6(wt/wt)(偏二氟乙烯/HFP)和佔塗層固體總重量的大約30wt％的雷帕黴素(Wyeth-Ayerst Laboratories，費城，賓夕法尼亞州)的塗層。產生的透明膜在帶該塗層的支架膨脹時偶爾會破裂或剝落。據認為在塗層組合物中包含增塑劑和類似物將導致能在支架和其它的醫療設備上使用的塗層和膜對這種破裂和剝落不敏感。
實施例3仍有更高HFP含量的多氟共聚物被測試。該系列聚合物不是半晶體的，而是市場上銷售的彈性體。其中的一種共聚物是F！uorelTMFC2261Q(來自Dyneon，3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，它是一種60.6/39.4(wt/wt)聚偏二氟乙烯/HFP的共聚物。儘管該共聚物具有理想的低於室溫的Tg(Tg約為負20℃)，但是它在室溫甚至在60℃是沒有粘性的。當用差示掃描熱量法(DSC)或廣角X線衍射測量時，該聚合物沒有可測的結晶度。上述形成於支架上的膜是無粘性的、透明的，並且當支架膨脹時它不發生意外地膨脹。
重複上述的塗層過程，這次用包括60.6/39.4(wt/wt)(聚偏二氟乙烯/HFP)和分別佔塗層固體總重量的大約9wt％、30wt％和50wt％的雷帕黴素(Wyeth-AyerstLaboratories，費城，賓夕法尼亞州)的塗層。包括大約9wt％和30wt％的雷帕黴素的塗層提供了白色、粘性、韌性的膜，該膜在支架上不發生意外地膨脹。以相同方式包含50wt％藥物的膜導致了膨脹時附著力的損失。
一旦乾燥，多氟共聚物的共聚單體組分的變化也能夠影響固態塗層的性質。例如，包含聚合14.5wt％HFP的85.5wt％聚偏二氟乙烯的半晶體共聚物Solef21508與大約30wt％的雷帕黴素(藥物重量除以總固體重量，例如藥物加上共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均勻溶液。當膜乾燥後(60℃/16小時，之後在100mmHg的真空中60℃/3小時)，得到透明的塗層，其表示藥物在聚合物中的固體溶液。相反，當60.6/39.5(wt/wt)PDVF/HFP的無定形共聚物FluorelTMFC2261Q在DMAc/MEK中形成類似的30％雷帕黴素溶液並且類似地乾燥，得到白色膜，其表示藥物和聚合物的相分離。與前面晶體的Solef21508的透明膜相比，第二種包含藥物膜更緩慢地將藥物釋放到25％乙醇水的體外實驗溶液中。兩種膜的X線分析表明藥物以非晶體形式存在。在包含高HFP的共聚物中的藥物很差或很低的溶解性導致了藥物通過薄塗層膜的低滲透。滲透性是擴散物質(在該情況下是藥物)通過膜(共聚物)的擴散速度和膜中藥物的溶解度的乘積。
實施例4來自塗層的雷帕黴素的體外釋放結果圖3是85.5/14.5偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數據曲線，其表示作為時間函數的藥物釋放部分，其不帶有外塗層。圖4是用於相同的多氟共聚物的數據曲線，其上設置了外塗層，其表示透明的外塗層對釋放速度的重要影響。如這裡所示，TC150表示包括150微克外塗層的設備，TC235表示235微克外塗層等。進行頂部塗層之前的支架平均具有750微克塗層，所述塗層包括30％的雷帕黴素。圖5是用於60.6/39.4偏二氟乙烯/HFP多氟共聚物的數據曲線，其表示作為時間函數的藥物釋放部分，其表明了不使用外塗層時從塗層的釋放速度的明顯控制。通過將藥物加載到膜上而控制釋放。
實施例5來自聚(VDF/HFP)的雷帕黴素的體內支架釋放動力學正常餵食的九個紐西蘭自兔(2.5-3.0kg)在手術前24小時被餵食阿斯匹林，恰在手術前再次餵食並用作下面的研究。在手術時，用乙醯丙嗪(0.1-0.2mg/kg)為動物術前用藥，用氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)使其麻醉。給予動物單次手術劑量的肝素(1501U/kg，靜脈注射)。
執行右頸總動脈的動脈切除術，將5F導管插入器(Cordis公司)放置在脈管中並用縛線錨定。注入碘造影劑以可視化右頸總動脈，頭骨幹和主動脈弓。使用事先完成的血管造影圖，可控引導線(0.014英寸/180cm，Cordis公司)經插入器插入並順序地進入每個髂動脈併到達動脈直徑最接近2mm的位置。塗有聚(VDF/HFP(60.6/39.4)和30％雷帕黴素製造的膜的兩個支架在每個動物中可執行的部位展開，每個髂動脈中植入一個，使用3.0mm氣囊和充氣8-10ATM 30秒，1分鐘間隔之後第二次充氣8-10 ATM 30秒。血管造影追蹤顯示兩個髂動脈以證實支架的正確展開位置。
在該程序的最後，扎結頸動脈並使用一分層阻斷閉合術用3/0vicryl縫合線縫合皮膚。對動物施用布託啡諾(0.4mg/kg，皮下注射)和慶大黴素(4mg/kg，肌肉注射)。康復後，動物返回至它們的籠中並被允許自由飲食。
由於早亡和手術困難，兩個動物沒有用於該分析。帶支架的脈管在下述的時間點從剩下的七個動物中去除一個脈管(一個動物)在植入後10分鐘；六個脈管(三個動物)在植入後40 分鐘到2小時之間(平均1.2小時)；兩個脈管(兩個動物)在植入後3天；和兩個脈管(一個動物)在植入後7天。在一個在2小時去除脈管的動物中，該支架從主動脈取回而不是從髂動脈。在去除時，動脈被小心地從支架的遠端和近端剪斷。然後脈管被小心地切開以取出支架，並被洗滌以去除任何殘留血，支架和脈管立即被冷凍，單獨地包裝在箔片中，貼上標籤並在-80℃下保持冷凍。當收集了所有樣品時，脈管和支架被冷凍、運輸和隨後用於分析組織中的雷帕黴素，其結果顯示在圖4中。
實施例6提純聚合物以大約10wt％FluorelTMFC2261Q共聚物溶解在MEK中並在50/50的乙醇/水的混合物中進行洗滌，乙醇/水對MEK溶液的比率為14∶1。聚合物沉澱並通過離心作用與溶劑相分離。該聚合物再次溶解於MEK並重複洗滌過程。在每個洗滌步驟之後該聚合物在60℃下在真空烘箱中(＜200mtorr)乾燥。
實施例7帶塗層的支架在豬冠狀動脈中的體內實驗使用浸漬和擦拭法使CrossFlex支架(購於Cordis，JohnsonJohnsonCompany)塗上「原始樣品」FluorelTMFC2261Q PVDF共聚物和實施例6的提純的多氟共聚物。使用環氧乙烷和標準周期對帶塗層的支架進行消毒。該帶塗層的支架和裸金屬支架(對照)被植入到豬冠狀動脈中，它們在那裡保持28天。
在植入和在第28天時對豬進行血管造影術。血管造影的結果表明未帶塗層的對比支架具有大約21％的再狹窄。「原始樣品」多氟共聚物具有大約26％的再狹窄(等於對比支架)並且經洗滌的共聚物具有大約12.5％的再狹窄。
對於裸金屬對比，未提純的共聚物和提純的共聚物，組織學結果報告第28天的新內膜面積分別為2.89±0.2，3.57±0.4，和2.75±0.3。
由於雷帕黴素通過進入周圍組織而起作用，因此優選地其僅僅附著到與一個組織接觸的支架表面。典型地，僅僅支架的外表面接觸組織。因此，在一個示例性實施例中，僅僅支架的外表面塗有雷帕黴素。
在正常條件下，該循環系統必須自封閉，否則血液從損傷處的連續損失將危及生命。典型地，幾乎最嚴重地大出血通過稱為止血的過程來迅速地加以阻止。止血通過一系列步驟實現。在高流速時，止血是包括血小板凝集和纖維蛋白形成的事件的組合。血小板凝集導致由於形成細胞堵塞而減小血流，同時級聯生化步驟導致纖維蛋白凝塊的形成。
如上所述，纖維蛋白凝塊響應損傷而形成。特定區域發生血液凝固或凝固的某些情況可能造成健康風險。例如，在經皮冠狀動脈腔內血管成形術期間，動脈壁的內皮細胞通常受損，由此暴露內皮下細胞。血小板附著到這些暴露的細胞。凝集的血小板和受損的組織引發進一步導致血液凝固的生化過程。血小板和纖維蛋白血塊可能阻止血液正常流動到關鍵部位。因此，需要控制各種醫療過程中的血液凝固。阻止血液凝固的化合物被稱為抗凝血劑。實際上，抗凝血劑是凝血酶形成或功能的抑制劑。這些化合物包括諸如肝素和水蛭素這樣的藥物。當用於這裡時，肝素包括所有直接或間接的凝血酶或Xa因子抑制劑。
除了是有效的抗凝血劑，肝素也被證明能夠抑制體內平滑肌細胞生長。因此肝素可以有效地與雷帕黴素結合而用於治療血管疾病。實際上，除了肝素起到抗凝血劑的作用之外，雷帕黴素和肝素的組合可以通過兩個不同的機制抑制平滑肌細胞生長。
由於其多功效的化學性質，肝素可以用多種方法固定或附著到支架上。例如，肝素可以通過各種方法固定到各種表面上，所述方法包括Guire等人的美國專利No.3959078和4722906以及Cahalan等人的美國專利No.5229172，5308641，5350800和5415938中提出的光聯接法。肝素化的表面也能夠通過從諸如Ding等人的美國專利No.5837313，6099562和6120536中提出的矽酮橡膠這樣的聚合物基質的受控釋放而實現。
與雷帕黴素不同，肝素作用於血液中的循環蛋白並且肝素僅僅需要接觸血液而起效。因此，如果與諸如支架這樣的醫療設備結合，其優選僅僅位於接觸血液的一側。例如，如果肝素通過支架給藥，它僅僅需要位於支架的內表面上而起效。
在本發明的示例性實施例中，支架可以與雷帕黴素和肝素組合而用於治療血管疾病。在該示例性實施例中，肝素固定到支架的內表面以使它與血液接觸，雷帕黴素固定到支架的外表面以使它與周圍組織接觸。圖7示出了圖1中支架100的帶102的截面。如圖所示，帶102在其內表面110上塗有肝素108並在其外表面114上塗有雷帕黴素112。
在本發明的可選擇示例性實施例中，支架可以包括固定至其內表面的肝素層，和固定到其外表面上的雷帕黴素和肝素。利用當前的塗層技術，肝素傾向於與其要固定的表面形成比雷帕黴素更強的結合。因此，首先將雷帕黴素固定到支架的外表面，然後將肝素層固定到雷帕黴素層是可能的。在該實施例中，雷帕黴素可以更牢固地附著到支架，同時仍有效地從其聚合物基質洗脫並通過肝素而進入周圍組織。圖8示出了圖1中描述的支架100的帶102的截面。如圖所示，帶102在其內表面110上塗有肝素108並在其外表面114上塗有雷帕黴素112和肝素108。
有許多可能的方法用於將肝素層固定到雷帕黴素層，即夾帶或用易蝕結合形成共價鍵。例如，肝素可以被引入到聚合物基質的外塗層。在另一實施例中，不同形式的肝素可以直接固定到聚合物基質的外塗層上，例如圖9中所示。如圖所示，疏水肝素層116可以固定到雷帕黴素層112的外塗層118上。由於雷帕黴素和肝素塗層代表不相容的塗層施加技術，因此使用了疏水形式的肝素。雷帕黴素是一種基於有機溶劑型塗層，而自然形態的肝素是水基型塗層。
如上所述，雷帕黴素塗層可以通過浸漬、噴灑或旋塗法和/或這些方法的任意組合施加於支架。可以使用各種聚合物。例如，如上所述，可以使用聚(乙烯-共乙烯基醋酸酯)和聚甲基丙烯酸丁酯共混物。也可以使用其它聚合物，但不限於，例如，聚偏氟乙烯共六氟丙烯和聚乙基丁基甲基丙烯酸酯共己基甲基丙烯酸酯。如上所述，屏障或頂塗層也可以用於調節雷帕黴素從聚合物基質的溶出。在上述的示例性實施例中，肝素薄層施加於聚合物基質的表面。由於這些聚合物系統是疏水的並與親水肝素不相容，因此需要進行適當的表面改進。
可以使用各種方法和使用各種生物相容的材料將肝素施加到聚合物基質表面。例如，在一個實施例中，在水或酒精溶液中，聚乙烯亞胺可以施加到支架上，並注意不要降解雷帕黴素(例如，pH＜7，低溫)，之後在水或酒精溶液中施加肝素鈉。作為表面改進的擴展，共價肝素可以通過醯胺型化學作用(使用二醯亞胺碳激活劑，例如EDC)或還原胺化化學作用(使用CBAS-肝素和氰基硼氫化鈉來耦合)而聯接在聚乙烯亞胺上。在另一示例性實施例中，如果其與光引發劑部分適當接合，肝素可以光聯接到該表面上。在該改進的肝素配方施加到共價支架表面時，光暴露導致塗層表面上肝素的交聯和固定。在又一示例性實施例中，肝素可以與疏水季銨鹽絡合，使分子可溶解在有機溶劑中(例如，肝素苯甲烴銨酯，肝素troido癸基甲基銨酯)。肝素的該配方可以與疏水雷帕黴素塗層相容，並且可以直接施加到該塗層表面，或者施加到雷帕黴素/疏水聚合物配方中。
如上所述，特別需要注意的是支架可以由多種材料形成，包括各種金屬，聚合物材料和陶瓷材料。因此，可以使用各種技術將各種藥物、試劑、化合物組合固定其上。具體而言，除了上述的聚合物材料之外可以使用生物聚合物。生物聚合物通常可以歸類為自然聚合物，而上述聚合物可以描述為合成聚合物。可以利用的典型生物聚合物包括瓊脂糖，藻酸鹽，明膠，膠原和彈性蛋白。另外，藥物、試劑或化合物可以與其它經皮輸送的醫療設備結合使用，例如移植物和輸注氣囊。
除了利用抗增殖劑和抗凝固劑，也可以結合抗炎劑組合使用。這種組合的一個例子可以是將諸如地塞米松這樣的抗炎劑皮質類固醇加入到例如雷帕黴素、克拉屈濱、長春新鹼、紫杉醇、或氧化氮供體的抗增殖劑和諸如肝素這樣的抗凝固劑中。與單獨使用任一試劑相比，這種組合療法可以產生更好的治療效果，即更少的增殖和更少的炎症，炎症為一種增殖刺激。將包括抗增殖劑、抗凝固劑和抗炎劑的支架輸送到受損血管可以獲得額外的治療效果，包括限制局部平滑肌細胞增殖程度，減少對於增殖的刺激，即炎症，和減少凝固的效果，從而增強支架的再狹窄限制作用。
在本發明的另一示例性實施例中，生長因子抑制劑或細胞因子信號轉導抑制劑例如ras抑制劑、R115777，或P38激酶抑制劑、RWJ67657或酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸磷酸化抑制劑，可以與諸如紫杉醇、長春新鹼或雷帕黴素這樣的抗增殖劑組合使用，從而可以通過不同的機制抑制平滑肌細胞的增殖。可選擇地，諸如紫杉醇、長春新鹼或雷帕黴素這樣的抗增殖劑可以與諸如滷夫酮這樣的細胞外基質合成抑制劑組合使用。在上面的情況下，通過不同的機制起作用的試劑可以協同地起到減少平滑肌細胞增殖和血管增生的作用。本發明也意味著包括兩種或多種這樣藥劑的其它組合。如上所述，這些藥物、試劑或化合物可以全身用藥，通過藥物輸送導管局部輸送，或被配製以從支架的表面輸送，或作為全身或局部治療的組合而使用。
除了抗增殖劑、抗炎劑和抗凝固劑，其它藥物、試劑或化合物也可以與醫療設備結合使用。例如，免疫抑制劑可以單獨使用或與其它藥物、試劑或化合物組合使用。病毒媒介物和諸如質粒這樣的非病毒基因媒介物中的諸如修飾基因(包括重組DNA的核苷酸)這樣的基因治療輸送機構也可以通過醫療設備局部引入。另外，本發明可以與基於細胞的治療一起使用。
除了上述所有的藥物、試劑、化合物和修飾基因，沒有正常治療或生物學活性的化學試劑也可以與本發明結合使用。通常被稱為潛藥的這些化學試劑是這樣一些試劑，當它們通過一種或多種機制引入活體時可以具有生物活性。這些機制包括機體所提供的化合物的加入或機體所提供的另一試劑導致的化合物從試劑的解離。典型地，潛藥更容易被機體吸收。另外，潛藥也可以提供某些附加的延時釋放措施。
如上所述，雷帕黴素可以單獨使用或與一種或多種藥物、試劑和/或化合物組合使用以用於防止血管損傷之後的再狹窄。
組蛋白是細胞染色質的一部分，其幫助DNA的包裝和基因的轉錄。存在幾種組蛋白，每一種具有能夠與陰離子DNA相互作用的淨正電荷。這些組蛋白形成核小體亞基，DNA纏繞在核小體亞基周圍。通過乙醯轉移酶和脫乙醯基酶的乙醯化作用/脫乙醯作用對組蛋白的化學修飾以及其它翻譯後修飾幫助調節組蛋白的形狀，並且隨後調節DNA到轉錄酶的可及性。在靜止細胞中，基因轉錄至少部分地由結合到DNA的組蛋白的乙醯化作用(轉錄打開)和脫乙醯作用(轉錄關閉)的平衡調節。因此，影響乙醯化作用和脫乙醯作用之間的平衡可以最終影響基因轉錄，並且由於增殖途徑很大程度上取決於基因轉錄，因此隨後影響細胞增殖。組蛋白脫乙醯基酶具有兩種基本類型，RPd3類和Hdal類蛋白。
可以使用的其它藥物、試劑和/或化合物包括其它組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其包括曲古抑菌素A及其類似物和衍生物，和類似的試劑。這些試劑包括短鏈脂肪酸，例如丁酸酯、丁酸苯酯、丙戊酸酯和異羥肟酸，例如曲古抑菌素，SAHA及其衍生物，oxamfialin，ABHA，scriptaid，pyroxamide，和propenamides，含環氧甲酮環四肽，例如trapoxins、HC毒素、chamydozm、diheteropeptin、WF-3161和Cy1-1和Cy-2，不含環氧甲酮環四肽，例如FR901228和apicidin，苯甲醯胺，例如MS-275(MS-27-275)、Cl-994和其它苯甲醯胺類似物，和各種混雜結構，例如depudecin和有機硫化合物。
曲古抑菌素A是一種組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，其主要在細胞周期的G1和G2期抑制癌細胞增殖。細胞周期的G1和G2期是由基因轉錄表徵的時期。曲古抑菌素A的抗增殖活性和細胞周期抑制曲線的點首先由低nM範圍的抗增殖IC50`s在癌細胞系表徵(Woo等，J.Med Chem，452877-2885，2002)。另外，曲古抑菌素A已被表明具有抗血管生成活性(Deroanne等，Oncogene 21(3)427-436，2002)。
在體外細胞培養研究中，曲古抑菌素A已被表明能夠完全抑制人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖並具有大約6nM的抗增殖IC50。圖51是細胞培養研究中曲古抑菌素A抑制冠狀動脈平滑肌細胞的曲線圖。因此局部輸送的曲古抑菌素A可以基本上抑制血管損傷之後新內膜的形成是可能的。
如上所述，雷帕黴素是一種由吸溼性鏈黴菌產生的大環三烯抗生素，其公開於美國專利No.3929992中。已發現雷帕黴素抑制體內血管平滑肌細胞的增殖。因此，特別是在生物或機械引起的血管損傷之後，或者是哺乳動物預先接受這樣的血管損傷的情況下，雷帕黴素可以用於治療哺乳動物中內膜平滑肌細胞增生、再狹窄和血管堵塞。雷帕黴素起到抑制平滑肌細胞增殖的作用，並且不會干擾血管壁的再內皮化。
雷帕黴素通過多種機制起到抑制平滑肌細胞增殖的作用。另外，雷帕黴素減少了由血管損傷導致的其它影響，例如炎症。雷帕黴素作用的機制和各種功能將在下面詳細描述。本申請的所有地方使用到的雷帕黴素應當包括雷帕黴素，雷帕黴素類似物，衍生物和結合FKBPl2並且具有與雷帕黴素相同的藥理學特性的同系物(congener)，如下文詳細描述的。
通過響應血管成形術期間釋放的絲裂信號而拮抗平滑肌增殖，雷帕黴素減少了血管增生。在細胞周期最晚的G1期對介導平滑肌增殖的生長因子和細胞因子的抑制被認為是雷帕黴素的主要作用機制。然而，當全身用藥時雷帕黴素也公知地能夠防止T細胞增殖和分化。這是其免疫抑制作用和其能夠防止移植物排斥的基礎。
負責雷帕黴素作用的分子活動仍待闡明，其中雷帕黴素是一種公知的抗增殖劑，其用於減少新內膜增生的程度和持續時間。然而已經知道雷帕黴素進入細胞並結合到被稱為FKBPl2的高親和性胞質蛋白。雷帕黴素和FKBPl2的絡合物又結合到並抑制稱為「雷帕黴素的哺乳動物靶點」或TOR的磷酸肌醇(PI)-3激酶。TOR是一種蛋白激酶，其在介導與平滑肌細胞和T淋巴細胞中有絲分裂生長因子和細胞因子相關的下遊信號事件中起到關鍵作用。這些事件包括p27的磷酸化，p70 s6激酶的磷酸化和4BP-I的磷酸化，4BP-1是一種蛋白翻譯的重要調節劑。
認識到雷帕黴素通過抑制新內膜增生而減少再狹窄。然而，有證據表明雷帕黴素也可能抑制再狹窄的其它主要組分，即負性再塑。再塑是一種過程，其機制還未被清楚地理解，但是隨著時間其導致了外彈性膜的收縮和腔面積的減小，一般在人體內大約3到6個月的時間。
負性或縮窄性血管再塑可以通過血管造影而定量化為在沒有支架堵塞過程的損傷部位的直徑狹窄的百分比。如果以後在損傷處沒有發生腔損失，可以推斷負性再塑已經被抑制。確定再塑程度的另一方法包括使用血管內超聲(1VUS)測量損傷處外彈性膜面積。血管內超聲技術能夠成像外彈性膜和血管腔。從手術後時間點到之後的4個月和12個月，靠近和遠離支架的外彈性膜的變化反映了再塑的變化。
雷帕黴素對再塑施加影響的證據來自使用帶雷帕黴素塗層的支架的人體植入研究，其表明在損傷處和在支架中具有很低程度的再狹窄。通常在支架的任意側約5毫米，即遠端和近端，測量損傷處參數。由於支架未用於在這些區域控制再塑，這些區域仍然由氣囊膨脹影響，因此可以推斷雷帕黴素防止了血管再塑。
下面表1中的數據表明，即使在12個月時，在雷帕黴素治療的組中損傷處直徑狹窄百分比仍較低。因此這些結果支持了雷帕黴素減小再塑的假設。
接受帶雷帕黴素塗層的支架的患者中血管造影的損傷處直徑狹窄的百分比(％，平均值±SD，和「n＝」)

表1.0支持雷帕黴素減少負性再塑的其它證據來自血管內超聲數據，該數據從下面表2所示的首度人體臨床實驗獲得。
接受帶雷帕黴素塗層的支架的患者中的匹配IVUS數據

表2.0該數據顯示近端或遠端的脈管面積存在微小的損失，這表明在經帶雷帕黴素塗層的支架治療的脈管中發生了負性再塑的抑制。
除了支架本身之外，沒有解決血管再塑的有效方案。因此，雷帕黴素可能代表一種控制血管再塑現象的生物學方法。
可以假設雷帕黴素以幾種方式減少負性再塑。通過特定地阻止血管壁中響應損傷的成纖維細胞的增殖，雷帕黴素可以減少血管瘢痕組織的形成。雷帕黴素也可以影響參與膠原形成或代謝的關鍵蛋白的翻譯。
用於本文中的雷帕黴素包括雷帕黴素和所有雷帕黴素類似物，衍生物和結合FKBP12並且具有與雷帕黴素相同的藥理學特性的同系物。
在優選實施例中，作為減少或防止再狹窄的一種手段，通過局部輸送設備輸送雷帕黴素以控制氣囊血管成形術後動脈段的負性再塑。儘管可以使用任何輸送設備，優選的輸送設備包括支架，該支架包括洗脫或釋放雷帕黴素的塗層或鞘套。用於該設備的輸送系統可以包括局部輸注導管，該輸注導管以給藥者控制的速度輸送雷帕黴素。在其它實施例中，可能需要使用注射。
雷帕黴素也可以使用口服劑量形式或長期可注射的補給形式或貼片全身輸送，以在大約7-45天的時間內輸送雷帕黴素，從而獲得足夠抑制負性再塑的血管組織濃度。當在選擇用或不用支架進行血管成形術之前幾天用藥時，這種治療用於減少或防止再狹窄。
豬和兔模型中產生的數據顯示雷帕黴素以一定劑量範圍(35-430ug/15-18mm冠狀動脈支架)從非腐蝕聚合物支架塗層釋放到血管壁中，這產生了使新內膜增生減少50％-55％的高峰，如下面的表3所示。該減少在大約28-30天達到最大，在豬模型中在90-180天的時間內通常不能維持該減小，如下面的表4所示。
用帶雷帕黴素塗層支架的動物研究。
數值為平均值±平均值的標準差


1支架術語EVA/BMA 1X，2X和3X分別表示大約500μg、1000μg和1500μg總質量(聚合物+藥物)。TC為30μg、100μg或300μg的無藥物的BMA外塗層；二相性的；EVA/BMA中2X1X雷帕黴素層由100μg的無藥物BMA層分隔。2支架植入前0.25mg/kg/dX14d之後繼續用0.5mg/kg/dX3d的加載劑量。
*來自EVA/BMA對照p＜0.05。**來自金屬p＜0.05。
#炎症得分(0＝基本不涉及內膜；1＝涉及內膜＜25％；2＝涉及內膜＞25％；3＝涉及內膜＞50％)。
表3.0帶有雷帕黴素塗層支架的豬的180天研究。
數值為平均值±平均值的標準差

表4.0與上述動物血管壁相比，雷帕黴素從非腐蝕聚合物支架塗層釋放到人體血管壁產生了關於支架中新內膜增生減少的程度和持續時間的良好結果。
與動物模型中觀察到的結果相比，基於新內膜中減少的程度和持續時間，植入包含的雷帕黴素的劑量範圍與動物模型中研究的相同並使用上述相同聚合物基質的帶雷帕黴素塗層支架的人體表明了新內膜增生的更多減少。使用血管造影和血管內超聲測量，人體對雷帕黴素的臨床反應表明基本上全部消除了支架內的新內膜增生。這些結果至少維持一年，如下面的表5所示。
使用雷帕黴素塗層支架治療的患者(N＝45個患者)


QCA量化冠狀動脈造影SD標準差IVUS血管內超聲表5.0當從支架輸送時，雷帕黴素通過導致支架中新內膜增生的顯著減少維持至少一年而在人體中產生了意料不到的效果。人體中該效果的程度和持續時間不能從動物模型數據推測。在本文中使用的雷帕黴素包括雷帕黴素和所有雷帕黴素類似物，衍生物和結合FKBP12並且具有與雷帕黴素相同的藥理學特性的同系物。
這些結果可能是由於多種因素。例如，雷帕黴素在人體中的更大效果是由於其對人體血管損傷病理生理學比對血管成形術的動物模型的病理生理學的作用機制(多種)更敏感。另外，施加到支架的藥劑和控制藥物釋放的聚合物塗層的組合在藥物的效果中起到重要作用。
如上所述，通過拮抗響應血管成形術損傷期間釋放的絲裂信號的平滑肌增生，雷帕黴素減少了血管增生。而且，已知當全身用藥時雷帕黴素能夠防止T細胞增生和分化。業已確定當雷帕黴素從支架以低劑量在一段時間內(大約2-6周)持續用藥時其影響血管壁中的局部炎症效果。該局部抗炎效果是顯著和意料不到的。與平滑肌抗增殖作用組合，雷帕黴素的這種雙重作用導致其特殊功效。
因此，從局部設備平臺輸送的雷帕黴素通過抗炎作用和平滑肌抗增殖作用的結合而減少了新內膜增生。用於本文的雷帕黴素表示雷帕黴素及其所有類似物，衍生物和結合FKBP12並且具有與雷帕黴素相同的藥理學特性的同系物。局部設備平臺包括支架塗層，支架鞘套，移植物和局部藥物輸注導管或多孔氣囊或任何其它用於藥物、試劑或化合物的原位或局部輸送的合適裝置。
從表6所示的實驗數據可以明顯看出雷帕黴素的抗炎作用，在該表中，從支架輸送的雷帕黴素與從支架輸送的地塞米松對比。地塞米松是一種有效的甾族抗炎劑，其作為參考標準。儘管地塞米松能夠減少炎症得分，但是雷帕黴素比地塞米松更有效地減少炎症得分。另外，與地塞米松不同，雷帕黴素明顯地減少了新內膜增生。

*＝顯著水平P＜0.05表6.0已發現當雷帕黴素從支架輸送時能夠減少血管組織中的細胞因子水平。圖1的數據表明雷帕黴素非常有效地減少血管壁中單核細胞趨化蛋白(MCP-1)的水平。MCP-1是為血管損傷期間產生的促炎症反應/趨化細胞因子的一個例子。MCP-I的減少表示雷帕黴素減少促炎症反應介質表達的有利作用和有助於從支架局部輸送的雷帕黴素的抗炎作用。已認識到損傷引起的血管炎症是新內膜增生發展的主要誘因。
由於雷帕黴素可以抑制血管中局部炎症，因此認為這可以解釋雷帕黴素在抑制新內膜方面的意外優點。
如前所述，雷帕黴素在不同水平上起作用，從而產生所需的效果，例如防止T細胞增殖，抑制負性再塑，減少炎症，和防止平滑肌細胞增殖。儘管這些功能的真實機制還未完全明白，但是可以詳細描述已確認的機制。
雷帕黴素的研究表明，通過阻礙細胞周期而防止平滑肌細胞增殖是一種減少新內膜增生的有效策略。在接受從支架局部輸送的雷帕黴素治療的患者中已經觀察到後期腔損失和新內膜斑體積的顯著和持續減少。本發明將詳細描述雷帕黴素的機制包括抑制細胞周期和減少新內膜增生而不產生毒性的其它方法。
細胞周期是嚴密控制的生化級聯事件，其調節細胞複製的過程。當細胞由適當的生長因子刺激時，則從細胞周期的Go(靜止)期進入G1期。在DNA複製(S期)之前，與隨後細胞周期的治療相比，即在S，G2或M期，在細胞周期的G1期的選擇性抑制可以提供細胞保存和成活力的治療優點，同時保持抗增殖效果。
因此可以通過選擇性地作用於細胞周期的G1期的細胞周期抑制劑來防止體內血管和其它腔管中的內膜增生。細胞周期的G1期的這些抑制劑可以是小分子，肽，蛋白，寡核苷酸或DNA序列。具體而言，這些藥物或試劑包括與通過G1期的細胞周期的進展相關的細胞周期蛋白依賴激酶(cdk′s)，尤其是cdk2和cdk4的抑制劑。
選擇性地作用於細胞周期G1期的藥物、試劑或化合物的例子包括小分子，例如flavopiridol及其結構類似物，已發現它們能夠通過細胞周期蛋白依賴激酶的拮抗作用在G1期晚期抑制細胞周期。可以使用增加內源激酶抑制蛋白kip的治療試劑，其可以選擇性地抑制細胞周期蛋白依賴激酶，該內源激酶抑制蛋白被稱為P27，有時被稱為P27kipl。這包括小分子，肽和蛋白，其阻礙P27的降解或增強P27的細胞產生，包括能夠轉染基因以產生P27的基因媒介物。可以使用星孢素和通過抑制蛋白激酶來阻礙細胞周期的相關小分子。也可以使用包括酪氨酸激酶阻斷劑類的蛋白激酶抑制劑，其選擇性地抑制蛋白激酶以拮抗平滑肌中響應多種生長因子的信號轉導，所述生長因子例如為PDGF和FGF。
上述的任何藥物、試劑或化合物可以全身給藥，例如，口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻服或真皮注射，或局部給藥，例如通過支架塗層，通過支架覆蓋物或局部輸送導管。另外，為了保持藥物或試劑與靶組織接觸3天-8周的時間，上述的藥物或試劑可以配製成用於快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，雷帕黴素與FKPB12的絡合物結合到並抑制稱為雷帕黴素的哺乳動物靶點或TOR的磷酸肌醇(P1)-3激酶。TOR催化作用的拮抗劑起到活性部位抑制劑或變構調節劑，即變構調節的間接抑制劑的作用，其模仿雷帕黴素的作用但是不需要FKBP12。TOR的直接抑制劑的潛在優點包括更好的組織滲透和更好的物理/化學穩定性。另外，其它潛在的優點包括更好的選擇性和特異性作用，這是由於對存在於不同組織中的多種TOR異構形式中的一個的拮抗劑的特異性，和可能不同的下遊效應譜，其導致更大的藥效和/或安全性。
該抑制劑可以是小有機分子(大約mw＜1000)，其可以是合成的或自然衍生物。渥曼青黴素是一種抑制該類蛋白功能的試劑。它也可以是肽或寡核苷酸序列。該抑制劑可以全身給藥(口服，靜脈注射，肌肉注射，皮下注射，鼻服或真皮注射)或局部給藥(支架塗層，支架覆蓋物，局部藥物輸送導管)。例如，抑制劑可以從非腐蝕聚合物支架塗層釋放到人體血管壁中。另外，為了保持雷帕黴素或其它藥物、試劑或化合物與靶組織接觸3天-8周的時間，該抑制劑可以配製成用於快速釋放或緩慢釋放。
如上所述，結合氣囊血管成形術的冠狀動脈支架的植入高效地用於治療急性血管封閉並且可以減少再狹窄的風險。血管內超聲研究(Mntz等，1996)表明，冠狀動脈支架有效地防止了血管收縮，並且支架植入後的多數後期腔損傷是由於斑塊生長，其可能與新內膜增生相關。支架植入冠狀動脈後的後期腔損失幾乎高於傳統氣囊血管成形術所觀察到的兩倍。因此，由於支架至少防止了一部分再狹窄過程，因此結合支架的防止炎症和增殖的或通過多重機制防止增殖的藥物、試劑或化合物的使用可以最有效地治療血管成形術後的再狹窄。
而且，補充胰島素的糖尿病患者接受諸如支架這樣的雷帕黴素洗脫血管設備可能表現出比正常的或非補充胰島素的糖尿病患者更高的再狹窄發病率。因此，藥物的組合可能是有益的。
藥物、試劑或化合物從支架的局部輸送具有下述優點即，通過支架的支撐作用和藥物、試劑或化合物防止了脈管反衝和再塑，防止了新內膜增生的多種成分。該藥物、試劑或化合物局部給藥到帶支架的冠狀動脈也可以具有附加的治療效果。例如，利用局部輸送而非全身用藥可以獲得更高的組織濃度，並減少全身毒性，和實現單一治療並便於用藥。藥物治療的附加益處可以減小治療化合物的劑量，因而限制了它們的毒性，同時仍獲得再狹窄的減少。
雷帕黴素和曲古抑菌素A通過不同的分子機制影響細胞增殖起作用，當組合於諸如藥物洗脫支架這樣的醫療設備上時，這些試劑能夠通過不同的多種機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用是可能的。由曲古抑菌素A產生的雷帕黴素抗增殖作用的增強可以轉化為血管再形成期間血管損傷之後和其它血管手術過程之後抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需任一試劑量的減少。
曲古抑菌素A可以通過使用這裡所述的任何技術和材料附著到這裡所述的任何醫療設備。例如，曲古抑菌素A可以附著到帶有或不帶有聚合物的支架，或通過基於導管的輸送系統局部輸送。曲古抑菌素A可以通過在局部血管施加依靠基本上完全和有效地阻斷人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖來基本上阻斷新內膜形成。雷帕黴素和曲古抑菌素A以及其藥物分類中其它試劑的組合表示一種新的治療組合，與單獨使用雷帕黴素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。另外，與雷帕黴素加上曲古抑菌素A的簡單累加效應相比，不同劑量的組合可以產生新內膜生長抑制的附加增益。雷帕黴素和曲古抑菌素A的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
還是在另一可選擇示例性實施例中，雷帕黴素可以與麥考酚酸組合使用。類似於雷帕黴素，麥考酚酸是抗生素、抗炎劑和免疫抑制劑。如上所述，通過對雷帕黴素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕黴素通過抑制細胞周期G1期中的細胞起作用來減少淋巴細胞增殖。雷帕黴素在雷帕黴素的哺乳動物靶點上的下遊效應阻礙與蛋白激酶相關的隨後細胞周期的活動。與之對比，麥考酚酸通過抑制肌苷磷酸脫氫酶，一種嘌呤生物合成所必需的酶，來抑制細胞周期的S期中的免疫細胞增殖。除了其免疫抑制和抗炎症作用之外，雷帕黴素和麥考酚酸都是人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖的有效抑制劑。
由於雷帕黴素和麥考酚酸通過不同的分子機制來影響細胞周期不同階段的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性是可能的。
參考圖52，其以圖解形式地示出了用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度麥考酚酸的雷帕黴素的抗增殖作用。多個曲線表示從0到1000納摩爾濃度的不同的麥考酚酸濃度。如圖52所示，麥考酚酸加入到用雷帕黴素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕黴素劑量響應曲線向左和向上移動，這表明麥考酚酸增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素的抗增殖作用。在培養的冠狀動脈平滑肌細胞中觀察到的該增強優選轉化為血管損傷之後抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得理想抗再狹窄效果所需每種試劑量的減少。
圖53是在豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、麥考酚酸和聚合物組合的雷帕黴素的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕黴素和麥考酚酸各佔該基層重量的30％(180微克的雷帕黴素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5302表示末使用外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。曲線5304表示使用100微克的BMA外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。曲線5306表示使用200微克的BMA外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。BMA外塗層的確減緩雷帕黴素從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機制。
圖54是在豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、麥考酚酸和聚合物組合的麥考酚酸的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和麥考酚酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕黴素和麥考酚酸各佔該基層重量的30％(180微克的雷帕黴素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。曲線5402表示未使用外塗層時麥考酚酸從基層的釋放。曲線5404表示使用100微克的BMA外塗層時麥考酚酸A從基層的釋放。曲線5406表示使用200微克的BMA外塗層時麥考酚酸從基層的釋放。與雷帕黴素的藥物動力學類似，BMA外塗層會減緩麥考酚酸從基層的釋放，其又提供了更大的藥物釋放控制機制。然而，麥考酚酸在比雷帕黴素更短的時間內更完全地洗脫。
圖55是來自雷帕黴素和麥考酚酸組合的雷帕黴素的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和麥考勘酸包含在EVA/BMA聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕黴素和麥考酚酸各佔該基層重量的30％(180微克的雷帕黴素，180微克的麥考酚酸，和240微克的EVA/BMA)。對於每個塗層情況，該體外實驗進行兩次。曲線5502表示未使用外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。曲線5504表示使用100微克的BMA外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。曲線5506表示使用200微克的BMA外塗層時雷帕黴素從基層的釋放。在體外實驗中BMA外塗層的確減緩雷帕黴素從基層的釋放；然而，該釋放速度比體內實驗中更快。
圖56是在豬的藥物動力學研究中雷帕黴素和麥考酚酸兩者的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和麥考酚酸包含在帶有PVDF外塗層的PVDF聚合物基層中。該基層的總重量為600微克，雷帕黴素和麥考酚酸均等地佔該基層重量的三分之二。外塗層為200微克。曲線5602表示麥考酚酸的釋放速度，曲線5604表示雷帕黴素的釋放速度。從圖中可以容易地看出，雷帕黴素的釋放速度小於麥考酚酸的釋放速度，這與使用EVA/BMA基層和BMA外塗層時發現的結果一致。然而，帶有BMA外塗層的EVA/BMA基層看上去減慢了釋放速度，從而提供了比PVDF基層和PVDF外塗層更多的釋放速度或洗脫速度控制。
還是在另一可選擇示例性實施例中，雷帕黴素可以與克拉屈濱組合使用。克拉屈濱(2-氯脫氧腺苷或2-CdA)是嘌吟核苷、腺苷的2-氯，2′-脫氧衍生物。克拉屈濱通過腺苷脫氨基酶，即在多數細胞中發現的兩種細胞內腺嘌嶺核苷調節酶中的一種，來抗降解。另一種酶，5′-核苷酸酶在不同類型的細胞中具有不同的含量(Carson等，1983)。通過細胞內酶，即脫氧胞苷激酶對其一磷酸鹽衍生物的初始磷酸化作用，2-CdA轉化為5′-三磷酸鹽(2-CdATP)，其積聚的水平可能比正常dATP濃度大50倍。因此，在諸如白細胞這樣的脫氧腺苷激酶與5』-核苷酸酶比例較高(＞0.04)的細胞內，2-CdA和其隨後的代謝物將趨向於積聚到藥理學濃度(Carson等，1983)。已知這種高水平的三磷酸腺苷用於在快速分裂細胞中抑制酶核苷酸還原酶，從而防止DNA合成所需的脫氧核苷的合成。
在靜止細胞中，2-CdATP結合入DNA，這導致了單鏈斷裂。DNA中的斷裂引起聚(ADP-核糖)聚合酶的活化，這又導致NAD，ATP的損耗和細胞代謝的中斷(Carson等，1986；Sero等，1985)。依賴Ca2+/Mg2+的核酸內切酶的進一步活化導致斷裂DNA被分解成導致細胞程序性死亡(細胞凋亡)的多個片段。因此，2-CdA對靜止細胞和分裂細胞都會產生細胞毒性(Beutler，1992)。已經顯示克拉屈濱在其它已知在伴隨再狹窄的炎症過程中起作用的細胞類型中具有活性。另外，這裡提供的數據表明克拉屈濱也能夠抑制平滑肌細胞增殖，即以前未知的克拉屈濱作用(參見克拉屈濱示例)。因此，克拉屈濱可以具有特定範圍的治療作用，包括防止發生在動脈損傷部位的白細胞積聚和炎症，和防止血管成形術和支架植入引起的平滑肌增生。
克拉屈濱示例為了評估克拉屈濱防止細胞增生的能力，人體平滑肌細胞或內皮細胞(Clonetics，WalkersviUe，MD)以2000個細胞/cm2的密度(大約3600個細孔)接種到12孔板的每個孔中並用包含5％胎牛血清(FCS)的1.5ml培養基培養。24小時後，替換培養基，包含10ng/ml血小板衍生生長因子AB(PDGFAB；生命技術公司)的新培養基和不同濃度的克拉屈濱(0.001-10,000nM)加入到三份孔中。三天後用含克拉屈濱的新培養基替換原培養基。在第六天，細胞通過胰蛋白酶化作用分離以得到細胞懸浮液，輕微離心成小球，然後使用諾依博爾(Neubauer)血球計系統手動計數。通過臺盼藍排除法評估細胞生存能力。
表7提供了克拉屈濱不同實驗濃度對在培養的人體平滑肌細胞和內皮細胞的抑制百分比。在該模型系統中，克拉屈濱在平滑肌細胞和內皮細胞增殖中都產生了與濃度相關的減少。用於抑制平滑肌細胞和內皮細胞生長的IC50值(使載體處理細胞計數增殖減少到50％所需的濃度值)分別是23納摩爾和40納摩爾。因此克拉屈濱作為平滑肌細胞抑制劑的能力大約是作為內皮細胞抑制劑的能力的兩倍。這兩個IC50值都在報導的克拉屈濱在人單核細胞(Carmm等，J.Clin.Invest.861480-1488，1990)和正常骨髓、淋巴細胞和成淋巴細胞系(Carson，D.A.等，Blood 62-737-743，1983)上的抑制濃度範圍內。因此，已知有效地抑制周圍血白細胞增殖和骨髓細胞的克拉屈濱濃度也有效地抑制血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖。因此對於伴隨支架植入的內膜平滑肌細胞增殖的抑制，克拉屈濱是有治療性作用的。
表7使用克拉屈濱的人體血管細胞增殖的抑制克拉屈濱(nM)

值表示細胞計數中PDGF刺激增加的％。每個％是三份測定數據的均值。SMC，平滑肌細胞；EC，內皮細胞。
克拉屈濱或2-氯脫氧腺苷是一種嘌呤抗代謝潛藥，其受到細胞內磷酸化作用並結合到增殖細胞的DNA中。這導致了DNA的鏈斷裂和DNA合成的抑制。克拉屈濱能夠在G1/S期間期抑制細胞。因此克拉屈濱能抑制血管平滑肌細胞增生和抑制繼發於血管成形術過程的炎症細胞作用。
圖58以圖解形式描述在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中克拉屈濱的抗增殖活性。如同描述的，克拉屈濱完全抑制了人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖並且具有大約241納摩爾的抗增殖IC50。因此局部輸送的克拉屈濱自身可以基本上抑制血管損傷後新內膜的形成是可能的。
由於雷帕黴素和克拉屈濱通過不同的分子機製作用影響細胞周期不同時期的細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們能夠通過不同的機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖而增強彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，克拉屈濱加入到用雷帕黴素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕黴素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了克拉屈濱實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素的抗增殖活性。雷帕黴素和克拉屈濱的組合可以用於增強血管損傷後的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的任一試劑量。該組合尤其涉及對諸如雷帕黴素或紫杉醇塗層支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖57，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度克拉屈濱的雷帕黴素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到900納摩爾濃度的不同克拉屈濱濃度。如圖57所示，克拉屈濱加入到用雷帕黴素處理的細胞中增加了單獨雷帕黴素的抑制百分比。曲線5702表示僅僅雷帕黴素的響應。曲線5704表示雷帕黴素與56.25納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5706表示雷帕黴素與112.5納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5708表示雷帕黴素與225納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5710表示雷帕黴素與450納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。曲線5712表示雷帕黴素與900納摩爾濃度的克拉屈濱組合的響應。如圖所示，當克拉屈濱劑量增加時抑制百分比基本增加。
圖59是在室溫下來自於PVDF/HFP基層中未消毒克拉屈濱塗層的克拉屆濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP基層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。該基層包括具有一定比率(85/15)的PVDF/HFP和克拉屈濱。克拉屈濱佔基層的30％。外塗層也包括85/15比率的PVDF和HFP，但是沒有克拉屈濱。曲線5902表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5904表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5906表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外塗層重量為100微克時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5908表示基層重量為1800微克(540微克克拉屈濱)和外塗層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學。曲線5910表示基層重量為600微克(180微克克拉屈濱)和外塗層重量為300微克時克拉屈濱的釋放動力學。從不同的曲線可以看出，外塗層重量或厚度的增加導致克拉屈濱從塗層的釋放速度減少。
圖60是在室溫下來自於已消毒PVDF/HFP塗層中克拉屈濱的體外釋放動力學的圖解表示，所述PVDF/HFP塗層包含在25％的乙醇/水釋放介質中。曲線6002表示未使用外塗層時的釋放動力學，曲線6004表示使用外塗層時的釋放動力學。從圖中可以看出，三倍的外塗層導致克拉屈濱釋放速度的顯著減少。
圖61是來自植入約克夏種豬的Bx Velocity支架上的聚合物塗層的克拉屈濱的體內釋放動力學的圖解表示，所述支架可以從Cordis公司購得。該基層包括85/15比率的PVDF和HFP和克拉屈濱，其組合的總重量為1800微克(克拉屈濱佔30％的總重量)。外塗層包括85/15比率的PVDF/HFP但不包括克拉屈濱。外塗層的總重量為300微克。從曲線6102中可以看出，第一天後，克拉屈濱的洗脫明顯趨於平穩。
圖62是在豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、克拉屈濱和聚合物組合的雷帕黴素的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和克拉屈濱包含在EVA/BMA(50/50)聚合物基層中。該基層施加於Bx Velocity支架並植入到約克夏種豬體內。曲線6202表示雷帕黴素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕黴素，180微克克拉屈濱和240微克EVM/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。曲線6204表示雷帕黴素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括120微克雷帕黴素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。曲線6206表示雷帕黴素從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕黴素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。雷帕黴素從聚合物塗層的釋放速度基本上彼此類似。
圖63是在豬的藥物動力學研究中來自於雷帕黴素、克拉屈濱和聚合物組合的克拉屈濱的體內釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和克拉屈濱包含在EVM/BMA聚合物基層中。該基層施加於Bx Velocity支架並植入到約克夏種豬體內。曲線6302表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕黴素，180微克克拉屈濱和240微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。曲線6304表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括120微克雷帕黴素，120微克克拉屈濱和360微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。曲線6306表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層包括180微克雷帕黴素，90微克克拉屈濱和330微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。曲線6308表示克拉屈濱從600微克基層的釋放動力學，其中該基層不包括雷帕黴素，包括180微克克拉屈濱和400微克EVA/BMA，其中BMA外塗層佔200微克。如圖63所示，看上去克拉屈濱從聚合物支架塗層的洗脫受到一定程度的控制；然而，從當前結果與圖62結果的比較大致可以推斷出克拉屈濱比雷帕黴素更快地洗脫。通常，無論何種試劑似乎外塗層越厚或越重，洗脫速度越慢。
還是在另一可選擇示例性實施例中，與雷帕黴素組合的託泊替康可以防止血管損傷後的再狹窄。通過雷帕黴素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕黴素用於通過抑制細胞周期G1期中的細胞而減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。雷帕黴素在雷帕黴素的哺乳動物靶點上的下遊效應阻礙與蛋白激酶相關的隨後細胞周期的活動。託泊替康是一種通過拓撲異構酶I的抑制幹涉DNA合成的喜樹鹼類似物。該抑制導致DNA雙鏈斷裂的積聚並阻止在細胞周期S期的細胞分裂。已表明託泊替康能夠抑制人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖(Brehm等，2000)。
喜樹鹼是一種喹啉基生物鹼，其在中國喜樹和亞洲nothapodyes樹的樹皮中被發現。喜樹鹼，氨基喜樹鹼，amerogenfin，CPT-11(伊立替康)，DX-8951f和託泊替康都是DNA拓撲異構酶I抑制劑。託泊替康，伊立替康和喜樹鹼屬於通常作為抗腫瘤的一組藥物或試劑，並用於治療不同類型的癌症，包括卵巢癌和某些類型的肺癌。由於其高脂溶性和低水溶性，因此喜樹鹼尤其有利於局部輸送。低水溶性有助於使藥物保持靠近釋放部位一段更長的作用時間，當細胞周期進行時可能能覆蓋更多的細胞。高脂溶性導致了通過脂質細胞膜的藥物滲透的增加，從而導致更有效。
由於雷帕黴素和託泊替康(和喜樹鹼類似物和伊立替康)通過不同的分子機制在細胞周期的不同時期影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們能夠通過不同的多種機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。在同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，託泊替康加入到用雷帕黴素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕黴素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了託泊替康和擴展的拓撲異構酶I抑制劑類別中的其它試劑實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素的抗增殖活性。雷帕黴素和託泊替康的組合可以用於增強血管損傷後的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如帶雷帕黴素或紫杉醇塗層的支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖64，其以圖解形式描述了在2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度託泊替康的雷帕黴素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到300納摩爾濃度的不同託泊替康濃度。託泊替康濃度達到1微摩爾時在單個細胞活性試驗中是沒有細胞毒性的。如圖64所示，託泊替康加入到用雷帕黴素處理的細胞中增加了單獨雷帕黴素的抑制百分比。曲線6402表示僅僅雷帕黴素的響應。曲線6404表示雷帕黴素與18.8納摩爾濃度的託泊替康組合的響應。曲線6406表示雷帕黴素與37.5納摩爾濃度的託泊替康組合的響應。曲線6408表示雷帕黴素與75納摩爾濃度的託泊替康組合的響應。曲線6410表示雷帕黴素與150納摩爾濃度的託泊替康組合的響應。曲線6412表示雷帕黴素與300納摩爾濃度的託泊替康組合的響應。
雷帕黴素與託泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨使用雷帕黴素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕黴素加上託泊替康的簡單累加效應相比，不同劑量的雷帕黴素和託泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑可以導致新內膜生長抑制附加增益。另外，託泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以有效地針對其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
雷帕黴素與託泊替康以及其它拓撲異構酶I抑制劑的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導管。可以以不同的劑量比例實現該藥物組合的輸送以獲得所需的效果，這將隨後進行詳細描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質中。
還是在另一可選擇示例性實施例中，與雷帕黴素組合的依託泊苷可以用防止血管損傷後的再狹窄。通過雷帕黴素的哺乳動物靶點的抑制，雷帕黴素用於通過抑制細胞周期G1期中的細胞而減少平滑肌細胞增殖和淋巴細胞增殖。雷帕黴素在雷帕黴素哺乳動物靶點上的下遊效應阻礙與蛋白激酶相關的隨後細胞周期的活動。依託泊苷是一種通過拓撲異構酶II的抑制幹擾DNA合成的鬼臼毒素的細胞生長抑制葡萄糖苷衍生物。該抑制導致DNA鏈斷裂和細胞周期G2/M期中的細胞積聚，G2/M檢查點失調和隨後的細胞凋亡。
鬼臼毒素(普達非洛)和其衍生物，依託泊苷和替尼泊苷都是細胞生長抑制(抗有絲分裂)葡萄糖苷。普達非洛是鬼臼果的提取物。增殖細胞尤其易受普達非洛影響。依託泊苷用於治療睪丸癌，肺癌和其它類型的癌症。依託泊苷和替尼泊苷都阻礙兩個特殊位置的細胞周期。依託泊苷和替尼泊苷都阻礙後期分裂和DNA複製開始之間的細胞周期，並且也阻礙DNA的複製。
由於雷帕黴素和依託泊苷通過不同的分子機制在細胞周期的不同時期影響細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們能夠通過不同的多種機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄活性。在非同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞研究中，依託泊苷加入到用雷帕黴素處理的細胞中導致了抗增殖雷帕黴素劑量響應曲線向左和向上移動，如下面詳細所述，這表明了依託泊苷和擴展的拓撲異構酶II抑制劑類別中的其它試劑實際上增強了冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素的抗增殖活性。雷帕黴素和依託泊苷的組合可以用於增強血管損傷後的抗再狹窄功效和減少獲得抗再狹窄效果所需的每種試劑量。該組合尤其涉及對諸如帶雷帕黴素或紫杉醇塗層的支架這樣的單獨藥物療法具有抗藥性的患者亞群。
參考圖65，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度依託泊苷的雷帕黴素的抗增殖活性。多個曲線表示從0到800納摩爾濃度的不同依託泊苷濃度。已經發現在細胞活性測定法中依託泊苷在高達10微摩爾的濃度下無細胞毒性。如圖65所示，依託泊苷加入到用雷帕黴素處理的細胞中增加了單獨雷帕黴素的抑制百分比。曲線6502表示僅僅雷帕黴素的響應。曲線6504表示雷帕黴素與255.7納摩爾濃度的依託泊苷組合的響應。曲線6506表示雷帕黴素與340.04納摩爾濃度的依託泊苷組合的響應。曲線6508表示雷帕黴素與452.3納摩爾濃度的依託泊苷組合的響應。曲線6510表示雷帕黴素與601.5納摩爾濃度的依託泊苷組合的響應。曲線6512表示雷帕黴素與800納摩爾濃度的依託泊苷組合的響應。
雷帕黴素與依託泊苷，以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以提供一種新的治療組合，與單獨使用雷帕黴素相比，其可以更有效地抑制再狹窄/新內膜增厚。與雷帕黴素加上依託泊苷的簡單累加效應相比，不同劑量的雷帕黴素和依託泊苷以及其它細胞生長葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷可以產生新內膜生長抑制的附加增益。另外，依託泊苷以及其它細胞生長抑制葡萄糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以有效地治療其它心血管疾病，例如易損性動脈粥樣硬化斑塊。
雷帕黴素與依託泊苷，以及其它細胞生長抑制葡糖糖苷，包括鬼臼毒素及其衍生物和替尼泊苷的組合可以通過任何裝置輸送到靶組織，所述裝置包括支架和導管。可以以不同的劑量比例實現該藥物組合的輸送以獲得所需的效果，這將隨後進行詳細描述，每個藥物可以加載在不同等級的聚合物基質中。
還是在又一可選擇示例性實施例中，可以單獨或與雷帕黴素組合使用Panzem以防止血管損傷後的再狹窄。通過雷帕黴素的哺乳動物靶點(mTOR)的抑制，雷帕黴素或西羅莫司起作用以通過抑制細胞周期G1期中的細胞而減少淋巴細胞和平滑肌細胞增殖。當使用藥物洗脫支架在再血管化期間用藥時雷帕黴素或西羅莫司表現出良好的抗再狹窄效果。在最近的臨床實驗中，與裸金屬支架相比，可從Cordis公司獲得的Cypher支架在植入後一貫地表現出良好的抗再狹窄功效，其中所述Cypher支架在聚合物塗層中包含雷帕黴素或西羅莫司。儘管雷帕黴素從藥物洗脫支架或其它醫療設備的局部輸送能有效地減少再狹窄，新內膜增生的進一步減少可以使某些患者人群受益。因此，雷帕黴素與其它試劑，例如來自支架或其它醫療設備的另一抗增殖劑的組合可以進一步減少繼發於血管損傷相關過程的纖維增殖的脈管響應。
Panzem，或2-甲氧雌二醇(2ME2)是一種自然產生的內源雌激素代謝物。其許多性質提供了用於藥物輸送以治療多種適應症的許多可能配方。已表明Panzem在乳腺癌、前列腺癌和多發性骨髓瘤的病人中顯示抗癌作用。Panzem是雌激素代謝作用的副產物並通常少量地存在於身體內。然而Panzem與激素的作用不同。Panzem是血管生成的有效抑制劑，這是它成為有效抗腫瘤劑的原因。實際上，Panzem抑制向癌細胞供應氧氣和營養物的新血管的形成。panzem也似乎具有多種如上簡述的直接和間接的抗骨髓瘤作用。
如上所述，Panzem，2-甲氧雌二醇(2ME2)或甲氧基-β-雌二醇是雌激素代謝作用的產物並且目前用於對許多腫瘤適應症進行臨床評估。Panzem具有抗血管生成作用，阻止血管內皮生長因子的產生和直接抑制多種類型腫瘤細胞生長。Panzem也具有促骨髓瘤細胞凋亡(程序性細胞死亡)的作用。已發現Panzem能上調造成TRAIL介導的細胞凋亡的DR-5受體(屬於TNF受體家族)數目(AACR，2003)和具有微管穩定性質並減少缺氧誘導因子1(AACR，2003)。另外，如下面詳細所述，Panzem減小了人體冠狀動脈平滑肌細胞增生而不負面影響冠狀動脈平滑肌細胞活性。
參考圖66，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem的抗增殖作用。如曲線6600所示，Panzem是體外人體冠狀動脈平滑肌細胞增殖極有效的抑制劑。圖67以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中雷帕黴素或西羅莫司的抗增殖作用。從曲線6700和6600的比較可以看出，這兩種試劑在體外研究中都有效。
由於雷帕黴素或西羅英司和Panzem或其它雌激素受體調節劑通過不同的分子機製作用抑制細胞增殖，因此當這些試劑在藥物洗脫支架上或這裡限定的任何其它醫療設備上組合時它們能夠通過不同的多種機制下調平滑肌細胞和免疫細胞增殖(炎症細胞增殖)而增強彼此的抗再狹窄作用。圖68顯示了冠狀動脈平滑肌細胞中Panzem在雷帕黴素的抗增殖作用上對雷帕黴素的增強作用。Panzem和相關化合物對雷帕黴素的抗增殖作用的增強可以轉化為血管再形成期間和其它血管手術過程期間血管損傷之後抗再狹窄效果的增強，以及轉化為獲得抗再狹窄效果所需每種試劑量的減少。另外，Panzem和相關化合物單獨或與雷帕黴素組合的局部施加在治療易損斑塊中可能有治療作用。
參考圖68，其以圖解形式描述了在用2％的胎牛血清刺激的同步培養的人體冠狀動脈平滑肌細胞中帶有不同濃度Panzem的雷帕黴素的抗增殖作用。多個曲線表示從0到100微摩爾濃度的不同濃度的Panzem。如圖68所示，Panzem加入到用雷帕黴素處理的細胞中增加了單獨雷帕黴素的抑制百分比。曲線6802表示僅僅雷帕黴素的響應。曲線6804表示雷帕黴素與0.813微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6806表示雷帕黴素與2.71微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6808表示雷帕黴素與9.018微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6810表示雷帕黴素與30.03微摩爾濃度的Panzem組合的響應。曲線6812表示雷帕黴素與100微摩爾濃度的Panzem組合的響應。
體外細胞毒性試驗或分析可以用於確定藥物、試劑和/或化合物是否具有潛在的毒性和毒性程度。實際上，體外毒性試驗通過一種導致細胞直接損傷的藥物確定急性壞死性作用。這些試驗背後的原理是毒性化學物質影響所有細胞共同的細胞基本功能。通常，採用對照確定毒性基線。可以使用許多不同的分析方法。在本發明中，使用的細胞毒性分析是基於細胞代謝作用的檢測。代謝作用的減少表示細胞損傷。可以檢測代謝功能的試驗檢測細胞ATP水平或經MTS代謝的線粒體活性。圖69是Panzem的MTS分析結果的圖解表示。如圖所示，從6.6納摩爾到30,000.00納摩爾濃度的Panzem濃度的檢測沒有任何明顯的細胞毒性變動。該分析結果表明高達30,000.00納摩爾濃度的Panzem濃度不會減少人體冠狀動脈平滑肌細胞存活。
圖70是來自雷帕黴素和Panzem組合的雷帕黴素或西羅莫司的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和Panzem包含在聚合物塗層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架塗有400微克內層和300微克外層。內層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕黴素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外塗層。曲線7000顯示了雷帕黴素從該組合釋放的動力學。
圖71是來自雷帕黴素或西羅莫司與Panzem組合的Panzem的體外釋放動力學的圖解表示。在該研究中，雷帕黴素和Panzem包含在聚合物塗層的不同層中。在該研究中，Bx Velocity支架塗有400微克內層和300微克外層。內層包括45％的Panzem和55％的EVA/BMA(50/50)。外層包括40％的雷帕黴素和60％的EVA/BMA(50/50)。在該研究中沒有僅是聚合物的外塗層。曲線7100顯示了Panzem從該塗層釋放的動力學。從圖70和71的比較中可以看出，在測試條件下雷帕黴素比Panzem更慢地洗脫。
還是在另一供選的示例性實施例中，雷帕黴素可以與西洛他唑一起使用。西洛他唑{6[4-(1-環己基-1H-四唑-5-基)-丁醇醚基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹諾酮}為一種III型磷酸二酯酶抑制劑(環GMP-抑制的)，並具有抗血小板和血管擴張的性質。西洛他唑最初作為環核苷酸磷酸二酯酶3的一種選擇性抑制劑而被研製。希望磷酸二酯酶3對血小板和血管的平滑肌細胞的抑制可提供一種抗血小板作用和血管舒張；然而，近來的前期臨床研究已經證明西洛他唑也具有抑制各種細胞攝取腺苷的能力，一種使西洛他唑區別於其它的磷酸二酯酶3抑制劑諸如milrinone的性質。因此，已經表明西洛他唑基於許多新的作用機制具有獨特的抗血栓和血管舒張性質。
研究也已經顯示出西洛他唑在減小支架植入後的再狹窄方面的療效。例如參見Matsutani M.；Ueda H.等；「西洛他唑在預防經皮經皮冠狀動脈成形術後的再狹窄的作用」，Am.J.Cardiol 1997，791097-1099，Kunishima T.；Musha H.；Eto.；等「在成功植入冠狀動脈支架後阿斯匹林與西洛他唑的療效對比的隨機試驗(A randomized trial of aspirin versvs cilostazol therapy after successfal coronary stentimplantation)」；Clin Thor 1997，191058-1066，和Tsuchikane E.Fukuhara A.；Kobayashi T.；等「在經皮冠狀氣囊血管成形術後西洛他唑對再狹窄的影響(Impart of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary ballonangioplasty)」，Circulation 1999，10021-26。
根據本發明，西洛他唑可以被構造成用於從醫療設備或醫療設備塗層上持續釋放，以幫助減小在醫療設備表面上的血小板沉積和血栓形成。如這裡所描述的，這種醫療設備包括任何短期和長期的植入物與血液恆定接觸，諸如心肌血管、外圍和顱骨內的支架。優選地，西洛他唑可以與雷帕黴素或其它有效的抗再狹窄試劑組合結合入適當的聚合物塗層或基質中。
西洛他唑結合併且隨後從醫療設備或醫療設備塗層上持續釋放將優選減小在醫療設備表面上的血小板沉積和血栓形成。如上所述，存在臨床前和臨床證據，其表明西洛他唑也具有抗再狹窄作用，部分是由於其血管舒張劑作用。因此，西洛他唑至少在血接觸設備諸如藥物洗脫支架的兩個方面是有效的。因此，西洛他唑與另一種有效的抗再狹窄試劑包括雷帕黴素諸如西羅莫司、其類似物、衍生物、同系物和共軛物或pacilitoxel、其類似物、衍生物、同系物和共軛物的組合可以被用於心血管疾病的局部治療並減小醫療設備表面上的血小板沉積和血栓形成。儘管相對於支架進行了描述，需要重要指出的是相對於本示例性實施例描述的藥物組合物可以與任何數量的醫療設備一起使用，其中的一些在本文中作了描述。
圖75描述了西洛他唑和雷帕黴素在支架上組合的第一示例性構造。在該示例性實施例中，支架是購自Cordis公司的Bx Velocity支架。在該特定的構造中，支架7500塗有三層。第一層或內層7502包括180微克(180μg)的西羅莫司，按重量其等同於內層7502總重量的45％，和聚乙烯-共-乙烯基乙酸酯和聚丁烯甲基丙烯酸酯，EVA/BMA的共聚物基質，按重量其等同於內層7502的總重量的55％。第二層或外層7504包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同於外層7504總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質，按重量其等同於外層7504總重量的55％。第三層或擴散外塗層7506包括200微克(200μg)的BMA。對於西羅莫司和西洛他唑，其含量回收率範圍分別是標稱藥物含量的85％和98％。西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學顯示在圖76中，並且隨後進行了更詳細地描述。
圖77描述了西洛他唑和雷帕黴素在支架上組合的第二示例性構造。如上所述，該支架是購自Cordis公司的Bx Velocity支架。在該示例性實施例中，支架7700塗有三層。第一層或內層7702包括180微克(180μg)的西羅莫司，按重量其等同於內層7702總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質，按重量其等同於內層7702的總重量的55％。第二層或外層7704包括100微克(100μg)的西洛他唑，按重量其等同於外層7704總重量的45％，和EVA/BMA的共聚物基質，按重量其等同於外層7704總重量的55％。第三層或擴散外塗層7706包括100微克(100μg)的BMA。再次，對於西羅莫司和西洛他唑，其含量回收率範圍分別是標稱藥物含量的85％和98％。西羅莫司和西洛他唑的體外釋放動力學顯示在圖78中，並且隨後進行了更詳細地描述。
如可從圖76和78的比較中容易看出的，西羅莫司和西洛他唑從包含較厚BMA即200微克而不是100微克的擴散外塗層的構造的藥物釋放速度相對較慢。因此，可以通過選擇使用本文更完全詳細描述的擴散外塗層而獲得對兩種藥物的藥物洗脫速度的額外控制。擴散外塗層的選擇性使用包括厚度以及其它特徵，包括化學不相容性。
圖79描述了西洛他唑和雷帕黴素在支架上組合的第三示例性構造。該構造在結構上等於圖75中的那種構造，但西洛他唑的量減小到了50微克(50μg)。如同前述的示例性實施例，存在支架7900和三個附加層7902、7904和7906。然而，重量百分比保持相同。
上述三種構造的抗血栓形成療效顯示在圖80中。圖80描述了上述的西羅莫司/西洛他唑組合物塗層在體外牛血循環模型中的抗血栓形成特性。在體外牛血循環模型中，新鮮的牛血被肝素化以調節急性凝血時間(ACT)為大約200(200)秒。血液中血小板的含量通過使用銦111標記。在研究中，支架展開在矽酮管中，其為用於血液循環的閉合循環系統的一部分。肝素化的血液藉助於循環泵循環通過閉合循環系統。血凝和血栓隨時間而積聚在支架表面上並減小了血液通過帶支架循環的流速。當流速被減小到初始值的50％或在90分鐘沒有測試支架減小50％的流動時流動被停止。通過β計數器計數支架表面上的總放射性(鋼111)，並採用設置為圖表中的100％對照單元進行歸一化。較小的數字表示表面形成的血栓較少。與沒有附加西洛他唑化合物的對照藥物洗脫支架相比，所有的三個西羅莫司/西洛他唑雙藥物塗層組都在支架表面上減小了多於90％的血小板沉積和血栓形成。條8002代表對照藥物洗脫支架，其已經被歸一化到100％。對照藥物洗脫支架為購自Cordis公司的Cypher西羅莫司洗脫冠狀動脈支架。條8004是塗有肝素的支架併購自Cordis公司，處於BxVelocity冠狀動脈支架商標的HEPACOAT。條8006為對應於圖75中顯示的結構而構造的支架。條8008為對應於圖77中顯示的結構而構造的支架。條8010為對應於圖79中顯示的結構而構造的支架。如可從圖80中容易看到的，西洛他唑大大減小了血栓形成。
塗有西洛他唑的設備的抗血栓形成性能的另一重要參數是藥物從塗層的釋放持續時間。這在設備植入後兩周內特別有意義。在豬中的雙藥物洗脫塗層的藥物洗脫PK研究中，西洛他唑和西羅莫司都緩慢地從塗層釋放出來，導致持續的藥物釋放曲線。豬PK研究的目的是評估藥物洗脫支架在給定的植入時間內的局部藥物動力學。正常地，三個支架被植入到豬的三個不同冠狀動脈中一段時間並隨後取出用於總的藥物回收分析。在預定的時間點回收支架；即1、3和8天。支架被回收並且存留在支架上的藥物總量通過利用HPLC(高效液相色譜)分析而進行測定總的藥物量。藥物在支架上的原始量與在給定時間回收的藥物量之間的差值代表藥物在該時期內的釋放量。藥物持續釋放到周圍的動脈組織中預防了冠狀動脈中新內膜的生長和再狹窄。正常曲線代表總的藥物釋放百分比(％，Y軸)與植入時間(天，X-軸)的關係。如在圖81中所顯示的，在植入8天後，兩種藥物的大約80％保留在藥物塗層上。此外，兩種藥物以相似的速度釋放，儘管相對大的區別存在於它們各自的logP值和水溶性之間。曲線8102代表西洛他唑並且曲線8104代表西羅莫司。它們各自的體外釋放曲線顯示在圖82中。與體內釋放曲線類似，用方塊表示的西羅莫司和用菱形表示的西洛他唑均相當慢地釋放，從兩種藥物僅有大約35％的釋放。圖81和82分別代表來自根據圖83的構造塗敷的支架的體內和體外釋放速度，其中，西羅莫司和西洛他唑處於一個單層中，而不是兩個分開的層中。在該示例性構造中，支架8300塗有兩層。第一層8302包括西羅莫司、西洛他唑和共聚物基質EVA/BMA的組合。第二層或擴散外塗層8304僅包括BMA。更具體地，在該實施例中，第一層8302包括西羅莫司和西洛他唑的組合，按重量其佔第一層8302總重量的45％，和EVA/BMA共聚物基質，按重量其佔第一層8302總重量的55％。擴散外塗層包括100微克的BMA。
圖84和85分別代表來自根據圖75的構造塗敷的支架的體內和體外釋放速度。與如可以從圖84和81的對比中容易看出的雙藥物底基塗層相比，該層狀雙藥物洗脫塗層在相同的豬PK模型中具有相對較快的釋放速度。在圖84中，曲線8402代表西洛他唑並且曲線8404代表西羅莫司。然而，兩種藥物的釋放百分比在每一個時間點都具有可比性。各自的體外釋放速度曲線顯示在圖84中，菱形代表西洛他唑並且方塊代表西羅莫司。與雙藥物底基塗層相比，兩種藥物都以快的多的速度釋放，反映了顯示在體內PK研究中的快速釋放曲線。因此，將藥物組合在單一層中引起對洗脫速度的較高程度的控制。
如上所述，雷帕黴素諸如西羅莫司和西洛他唑的組合可以比任一種藥物在單獨減小平滑肌細胞增殖和遷移時更加有效。此外，如本文所示，西洛他唑從組合塗層的釋放可以被控制為持續方式以獲得在支架表面或其它接觸血液的醫療設備表面上的廷長的抗血小板沉積和血栓形成。將西洛他唑結合入組合塗層中可以被設置為與西羅莫司在一單個層中或設置在含有西羅莫司的層之外的分開層中。由於其相對低的在水中溶解性，在體內展開支架或其它的醫療設備後，西洛他唑具有能在身體內在相對較長的時間段內保留在塗層中的潛能。相對於內層中的西羅莫司，相對較慢的體外洗脫暗示了這樣一種可能性。西洛他唑為穩定的、可溶於常見的有機溶劑中，並且與本文描述的各種塗層技術是相容的。也需要重要指出的是，西羅莫司和西洛他唑都可以結合入非吸收性的聚合物基質或吸收性基質中。
很重要要重申的是如這裡所使用的，雷帕黴素包括雷帕黴素和所有的類似物、衍生物、同系物和結合到FK3P12的偶聯物，以及其它的免疫親和素，並具有與雷帕黴素相同的藥理學性質，包括抑制mTOR。
如同隨後更加詳細說明的那樣，不相容聚合物的組合可以用於組合雷帕黴素和麥考酚酸，雷帕黴素和曲古抑菌素A，雷帕黴素和卡拉屈濱，雷帕黴素和託泊替康，雷帕黴素和依託泊苷，雷帕黴素和Panzem，雷帕黴素和西洛他唑和/或這裡所述的任何藥物、試劑和/或化合物，以提供這些藥物、試劑和/或化合物或其組合從醫療設備的受控局部輸送，。另外，這些不相容聚合物可以用於不同的組合以控制個別試劑從試劑組合的釋放速度。例如，從上述的測試可以看出麥考酚酸比雷帕黴素更快地洗脫。因此，如果需要，不相容聚合物的正確組合可以用於保證兩種試劑以相同的速度洗脫。
上述的塗層和藥物、試劑或化合物可以與許多醫療設備組合使用，尤其是與諸如支架和支架移植物這樣的可植入醫療設備組合使用。諸如下腔靜脈過濾器和吻合設備這樣的其它設備可以與其中具有藥物、試劑或化合物的塗層一起使用。圖1和2所示的示例性支架為可膨脹氣囊支架。可膨脹氣囊支架可以用於許多脈管或腔管中，其尤其適合用於冠狀動脈。另一方面，自膨脹支架尤其適合用於壓擠恢復是關鍵因素的脈管中，例如頸動脈。因此，需要特別注意的是任何藥物、試劑或化合物，以及上述的塗層，可以與本領域公知的自膨脹支架組合使用。
外科吻合術是結構的外科結合，尤其是管狀器官的外科結合，以產生它們之間的連通。血管手術常常包括產生血管之間或血管與血管移植物之間的吻合，以產生或恢復通向基本組織的血流通路。冠狀動脈旁路移植手術(CABG)是一種手術過程，該手術過程用來恢復通往供血受到一個或多個冠狀動脈的堵塞或狹窄影響的局部缺血心肌的血流。執行CABG手術的一種方法包括從體內其它位置切斷隱靜脈或其它靜脈或動脈管道，或使用人造管道，例如一種由Dacron或GoreTex管制造的管道，將作為旁路移植物的該管道從諸如主動脈這樣的存活動脈連接到堵塞或狹窄下遊的冠狀動脈。優選使用自然移植物而非合成移植物。其近端和遠端都分離的移植物被稱為「游離移植物」。第二種方法包括從其原位置變更諸如內乳動脈這樣的次要動脈的路徑，從而它可以連接堵塞下遊的冠狀動脈。該移植脈管的近端保持接附在其原位置。這種類型的移植物被稱為「蒂狀移植物」。在第一種隋況下，旁路移植物必須通過在移植物近端和遠端的端側吻合術接附到原動脈。在第二種技術中，必須在用於旁路的動脈的遠端進行至少一個端側吻合術。在下面給出的示例性實施例的描述中，將參考作為近端吻合術和遠端吻合術的游離移植物上的吻合術。近端吻合術是一種在移植脈管連接到諸如主動脈這樣的血源的一端進行的吻合術，遠端吻合術是一種在移植脈管連接至諸如冠狀動脈這樣的血流過它的目的地的一端進行的吻合術。該吻合術有時也被稱為第一吻合術或第二吻合術，其表示執行吻合術的順序而不管在移植物近端還是遠端執行該吻合術。
目前，基本上所有的血管吻合都由傳統的手工縫合進行。縫合吻合是一種耗時和困難的任務，在醫師方面需要有很多技術和實踐。重要的是每個吻合術能夠提供平滑、敞開的血流路徑以及接附完全無洩漏。在非常早的嘗試中並非總是能夠獲得完全無洩漏的密封。因此，常常需要吻合術的再縫合以封閉任何探測到的洩漏。
手工縫合吻合的耗時性在CABG手術中由於幾個原因而受到特別關注。首先，對於大部分手術過程患者需要由心肺旁路(CPB)來支持，心臟必須與體循環隔離(即，「鉗閉」)，並且心臟常常必須被停博，典型地是通過冷心臟麻痺液的灌注，從而心臟上的吻合部位在吻合縫合期間靜止且無血。心肺旁路，循環隔離和心動停止本身非常有傷害，已發現某些手術後併發症的發病率直接隨著心臟心動停止的持續時間(通常表示「鉗閉時間」)而變化。其次，由於心臟手術室時間的高費用，手術過程的任何延長可以明顯地增加醫院和患者的旁路手術費用。因此，理想的情況是通過加快吻合過程而不降低吻合術的質量或效率來減少鉗閉時間和整個手術的持續時間。
傳統手工縫合吻合術已經需要很高的手工技術，而在閉胸或開口進入胸腔鏡檢查旁路手術則需要甚至更高的手工技術，該胸腔鏡檢查旁路手術是一種新發展的手術方法，與標準開胸CABG方法相比，其設計能夠減少CABG手術的發病率。在閉胸過程中，通過患者胸部的肋間隙中的狹小的進入孔進行接近心臟的手術，該過程在胸腔鏡觀察的情況下進行。由於患者的胸部未打開，因此吻合術的縫合必須在一定距離外進行，並使用通過進入孔定位的加長器具，該器具用於接近組織和保持和操作進行吻合術的針和縫線。與開胸CABG手術期間縫合吻合術的困難程序相比，這甚至需要更高的手工技術。
為了在開胸或閉胸CABG手術期間減少進行產生血管吻合的難度，需要提供一種快速手段來在旁路移植物或動脈和主動脈或心臟的原脈管之間進行可靠的端側吻合術。加快和提高吻合術過程的第一種方法是通過U形釘固定技術。U形釘固定技術已經成功地用於許多不同區域的手術以用於更快和更可靠地接附組織。U形釘固定技術的最大進步在於胃腸區域手術。已經開發出了用於諸如腸這樣的中空或管狀器官的端端、側側和端側吻合術的各種手術U形釘固定器具。不幸的是，這些器具不容易適用於產生血管吻合。這部分地由於難以使器具微型化以使它們適合於諸如血管這樣的更小器官。可能更重要的是有必要提供一種平滑、敞開的血管路徑。用於管狀器官的端側或端端吻合術的已知胃腸U形釘固定器具設計成產生內翻吻合術，也就是，組織向內摺疊到正在接附的器官的腔中。這在胃腸手術中是可接受的，其中最重要的是接近腸道的外層(漿膜)。這是共同生長以形成牢固的永久連接的組織。然而，在血管手術中該形狀由於幾個原因而不可接受。首先，內翻脈管壁可能導致血流的中斷。這可能導致血流減少和中斷下遊局部缺血，或者更糟，血流中斷或產生的渦流可能形成局部血栓，這可能在吻合部位脫落血栓或阻塞脈管。其次，與腸道不同，當接近時血管的外表面(外膜)不會生長在一起。縫線、U形釘或其它連接設備因此需要永久地保持血管吻合的結構完整性。再次，為了建立永久的、不形成血栓的脈管，最內層(內皮)應當生長在一起以形成連續、不間斷的整個血管的內層。因此，優選地具有可以產生血管吻合的U形釘固定器具，該吻合是外翻的，即向外摺疊，或者產生直接邊邊接合而沒有內翻。
至少一種U形釘固定器具已用於在CABG手術期間執行血管吻合術。適用於CABG手術的該設備首先由Dr.Vasilii I.Kolesov設計並且隨後由Dr.EvgeniiV Kolosov改進(美國專利No.4350160)，其用於在內乳動脈(IMA)或靜脈移植物和主要為左前下行冠狀動脈(LAD)的一個冠狀動脈之間產生端端吻合術。由於該設備僅僅能夠執行端端吻合術，冠狀動脈首先必須被切斷並從周圍心肌切開，並且暴露端外翻以用於接附。該技術將設備限定在用於冠狀動脈完全堵塞的情況，因此通過完全切斷堵塞下遊的冠狀動脈來進行吻合術不會產生血流損失。因此，該設備不適用於冠狀動脈僅僅部分堵塞的情況和完全不適用於在旁路移植物和主動脈之間進行近端側端吻合術。
Kaster等人的美國專利No.5234447「一種側端血管吻合U形釘裝置(a Side-toend Vascular Anastomotic Staple Apparatus)」中描述了試圖提供一種用於側端血管吻合術的血管U形釘固定設備。Kaster等人提供了一種帶有U形釘腳的環形U形釘，該U形釘腳從該環的近端和遠端延伸以在側端吻合術中將兩個血管連接在一起。然而，Kaster等人沒有提供一個用於快速和自動地執行吻合術的完整系統。Kaster等人公開的應用吻合術U形釘的方法包括U形釘的許多手工操作，在移植物已被接附之後和它插入到主動脈壁上的開口之前，使用手工操作工具來單獨地變形U形釘的遠端叉。應用Kaster等人的U形釘時其中一個更困難的操作包括在U形釘腳的尖端上小心地外翻移植脈管，然後用U形釘腳穿刺該脈管的翻折邊緣。應用該技術的實驗嘗試被證明存在很大問題，這是因為難以操作移植脈管以及對移植脈管壁的潛在損害。對於速度、可靠性和便利性，優選的是避免在執行吻合術時需要複雜的操縱。然後進一步的彎曲操作必須在U形釘腳上執行。一旦U形釘遠端叉被變形，可能難以通過主動脈切口插入U形釘。Kaster等人的設備的另一缺點在於U形釘的遠端叉在移植脈管翻折於U形釘之上的地方穿刺移植脈管的壁。作為切開甚至刺破的位點，穿刺移植脈管的壁可能引起吻合的洩漏並且可能損害移植脈管壁的結構完整性，這可能導致嚴重失敗。由於Kaster等人的U形釘腳僅僅在選定點對吻合施加壓力，因此在U形釘腳之間存在潛在的洩漏。U形釘的遠端叉也暴露於吻合部位的血流路徑，在該吻合部位避免潛在的血栓形成非常關鍵。在U形釘穿刺壁處的移植脈管中間層的潛在暴露可能是內膜增生發作的部位，如上所述這可能損害移植物的長期能力。由於這些潛在的缺陷，需要儘可能對脈管壁無創地接附到移植脈管並且儘可能多地消除吻合部位或移植脈管腔中除了平滑的連續內膜層之外的任何外源材料或任何脈管層的暴露。
加快和改進吻合程序的第二種方法是通過使用將血管連接在一起的吻合術附件。試圖提供一種用於端側血管吻合術的血管吻合附件設備的嘗試記載於Kaster的美國專利No.4366819「一種吻合術附件(an Anastomotic Fitting)」中。該設備是一種由四個部分組成的吻合術附件，其具有移植脈管翻折於其上的管狀構件，從主動脈腔內部接合主動脈壁的環狀凸緣，固定環和接合主動脈外壁的鎖定環。另一類似的吻合術附件記載於同樣為Kaster的美國專利No.4368736中。該設備是管狀附件，其具有帶凸緣的遠端，該遠端用接附環固定到主動脈壁，和帶有用於接附到移植脈管的移植物固定圈的近端。這些設備具有許多缺點。首先，所述的吻合術附件將吻合設備的外來材料暴露於動脈中的血流路徑。這是不理想的，這是因為血流路徑中的外來材料具有導致溶血、血小板沉澱和血栓形成的趨勢。當材料暴露於血流時，對外來材料的免疫反應，例如對外來材料的排斥，或者外來材料的存在引發的自動免疫反應趨向於增強。同樣，優選的是，儘可能多的將要暴露於血流路徑的吻合術附件的內表面應覆蓋有來自靶脈管或移植脈管的血管組織，從而在血流中形成平滑、連續、血液相容的內皮層。Kaster在′819專利中描述的吻合術附件也具有潛在的缺陷，該缺陷在於將移植脈管保持在吻合附件上的釘非常接近血流路徑，因而潛在地導致了血管損傷，這可能引起吻合處的洩漏或損害脈管的機械完整性。因此，需要提供一種儘可能對移植脈管無損害的吻合術附件。諸如接附釘這樣的任何尖銳的部件應當儘可能遠離血流路徑和吻合部位放置，從而不損害脈管的吻合封閉或結構完整性。
另一種設備，即用於端端吻合術(美國專利No.4624257，4917090，4917091)的3M-Unilink設備設計成用於顯微手術，例如再接附意外傷害中斷裂的血管。該設備提供了一種吻合術夾鉗，其具有兩個外翻環，這兩個外翻環通過一系列在其相對面上的穿刺釘互相鎖定在一起。然而，該設備難以用於端側吻合術並且傾向於使靶脈管變形；因此它目前未用於CABG手術中。由於需要精細的過程來將脈管插入該設備，因此它也不適合於開口進入手術。
為了解決這些和其它問題，可取的是，提供一種在血管或其它中空器官和脈管之間進行端側吻合術的吻合設備。也可取的是，提供一種在進行吻合術期間對血管損傷最小的吻合設備，其最小化暴露於血管中血流路徑的外來材料數量並且避免洩漏問題，其促進快速內皮化和癒合。也可取的是，本發明提供一種用最小量的手工操作來快速和自動地執行吻合術的完整系統。
吻合設備可以用於連接生物組織，尤其是連接管狀器官，以產生流體通道。管狀器官或脈管之間的連接可以是側側、端端和/或端側。典型地，存在一個移植脈管和一個靶脈管。靶脈管可以是動脈、靜脈或任何其它管道或流體運載脈管，例如，冠狀動脈。移植脈管可以包括合成材料、自體脈管、同種脈管或異種移植物。吻合設備可以包括任何合適的生物相容材料，例如，金屬，聚合物和彈性體。另外，取決於待連接的類型存在用於吻合設備的多種設計和結構。與支架類似，吻合設備對靶脈管引起一些損傷，由此激起身體的反應。因此，與支架的情況相同，存在平滑肌細胞增殖的可能，這能夠導致連接被阻塞。因此，需要最小化或基本上消除平滑肌細胞增殖和吻合部位的炎症。雷帕黴素和/或其它藥物、試劑或化合物可以以類似於上述支架的方式使用。也就是說，至少吻合設備的一部分可以塗有雷帕黴素或其它藥物、試劑和/或化合物。
圖10-13顯示了用於端側吻合術的示例性吻合設備200。該示例性吻合設備200包括固定凸緣202和接附的U形釘構件204。如上所述，該吻合設備可以包括任何合適的生物相容材料。優選地，該吻合設備200包括可變形生物相容金屬，例如不鏽鋼合金，鈦合金或鈷合金。也如上所述，可以使用表面塗層或包括藥物、試劑或化合物的表面塗層，以提高設備的生物相容性或其它材料特性以及減少或基本消除身體對其置入其中產生的反應。
在示例性實施例中，當吻合術完成時，固定凸緣202位於靶脈管壁208的內表面206上。為了基本上減少溶血、血栓形成或異物反應的風險，固定凸緣202的總質量優選儘可能地小，以減少靶脈管腔210中的外來材料量。
固定凸緣202為具有一個內徑的線環形式，當完全膨脹時，其稍大於移植脈管壁214和靶血管壁208中開口216的外徑。開始，固定凸緣202的線環具有波紋形狀以減少該環的直徑，從而它將容易地適配通過靶脈管壁208中開口216。多個U形釘構件204基本上垂直於線環在近端方向延伸。在該描述性示例性實施例中，具有九個U形釘構件204接附到線環固定凸緣202。吻合設備200的其它變化可以典型地具有從四個到十二個U形釘構件204，這取決於待連接脈管的尺寸和特定應用中所需的接附可靠性。U形釘構件204可以與線環固定凸緣202整體形成或U形釘構件204可以通過焊接、銅焊或其它任何合適的連接方法接附到固定凸緣202。U形釘構件204的近端218被削尖以容易地穿刺靶脈管壁208和移植脈管壁214。優選地，U形釘構件204的近端218具有倒鉤220以當吻合設備200展開時提高接附的可靠性。吻合設備200通過將該設備安裝到應用器具222的遠端以備使用。固定凸緣202安裝到砧座224上，該砧座接附到應用器具222的加長杆226的遠端。U形釘構件204靠著錐形保持架228被朝內壓縮，該錐形保持架靠近砧座224接附到器具222。U形釘構件204通過罩230固定在該位置，該罩可滑動地安裝在加長杆226上。該罩230向遠端移動以覆蓋U形釘構件204的尖的、帶倒鉤的近端218並使它們保持靠著錐形保持架228。應用器具222然後通過移植脈管214的腔232插入。這可以通過將應用器具222通過移植脈管腔232從移植脈管214的近端向遠端插入而完成，或可以通過將應用器具222的加長杆226從遠端向近端倒裝到移植脈管腔232中而完成，這在該情況下最方便。帶有接附的吻合設備200的應用器具222遠端上的砧座224和錐形保持架228通過開口216延伸到靶脈管的腔210中。
接著，移植脈管壁214的遠端234靠著靶脈管壁208的外表面236外翻，並且移植脈管腔232位於在靶脈管壁208中開口216的中央。罩230從U形釘構件204的近端218撤回，從而允許U形釘構件204向外彈到其膨脹位置。然後在近端方向牽拉應用器具222，從而U形釘構件穿刺圍繞開口216的靶脈管壁208和移植脈管214的外翻遠端234。
應用器具222具有環狀U形釘成形器238，該U形釘成形器圍繞移植脈管214的外部。穿刺步驟期間來自於環狀U形釘成形器238的外翻移植脈管壁上的輕微壓力有助於U形釘構件204穿刺通過移植脈管壁214。應當小心以避免用環狀U形釘成形器238在該過程中在該點施加太大的壓力，這是因為U形釘構件204可能會在它們完全穿過脈管壁之前而過早地變形。如果需要，諸如彈性體這樣更柔軟材料製造的環狀表面可以提供於應用器具222，從而當U形釘構件204穿刺脈管壁時用於支持它們。
一旦U形釘構件204完全穿過靶脈管壁208和移植脈管壁214，用更大的力使U形釘成形器238下降同時用砧座224支持固定凸緣202。U形釘構件204向外變形從而尖的、帶倒鉤的端218向後穿刺通過外翻的遠端234並進入靶脈管壁208以形成永久接附。為了完成吻合，砧座224通過移植脈管腔232撤回。當砧座224通過線環固定凸緣202時，它拉直該波紋，從而線環凸緣202呈完全膨脹直徑。可選擇地，線環固定凸緣202可以由彈性材料製造，從而凸緣202可以被壓縮和保持在波紋或摺疊位置直到它在靶脈管腔210中釋放，這時它將恢復完全膨脹直徑。另一可選擇結構可以是移動形狀記憶合金吻合設備，從而固定凸緣可以被壓縮和通過靶脈管中的開口被插入，這時它可以通過將設備200加熱到形狀記憶轉換溫度之上而返回其完全膨脹直徑。
在上述的示例性實施例中，U形釘構件204和/或線環固定凸緣202可以塗有諸如雷帕黴素這樣的任何上述的試劑、藥物或化合物以防止或基本減少平滑肌壁增殖。
圖14顯示了吻合設備的一個可選擇示例性實施例。圖14是根據本發明另一示例性實施例的用於連接至少兩個吻合結構的裝置的側視圖。裝置300包括具有第一端304和第二端306的縫線302，該縫線302構造成用於以隨後描述的方式通過吻合結構。縫線302可以由多種材料形成，例如具有微小記憶的單絲材料，包括聚丙烯或聚醯胺。任何合適的直徑尺寸都可以使用，例如從8-0。當然，其它的縫線類型和尺寸也是可能的，且同樣地被本發明考慮。
針308優選被彎曲並置於縫線302的第一端304。針308的尖端310使得容易穿刺各種吻合結構和使得針308和縫線302容易地通過其中。針308可以以各種方式接附到縫線302，例如通過鍛造，優選儘可能接近地使針308和縫線302的外徑基本上匹配。
裝置300也包括置於縫線302第二端306的保持設備312。根據描述的示例性實施例，該保持設備312包括第一和第二臂314，316，並優選比縫線302更硬。第一臂314可以以多種方式連接至縫線302，例如通過鍛造，優選儘可能接近地使縫線302和保持設備312的外徑基本上匹配。保持設備312包括U形釘結構，該U形釘結構包括可彎曲的材料，該材料優選足夠柔軟和可延展以捲曲和在吻合的外部保持其捲曲位置。這種材料可以包括鈦或不鏽鋼。根據所示的實施例，該保持設備312可以被認為是U形釘，並且縫線302和針308，一種用於U形釘312的輸送系統。
圖14示出了保持設備312的許多可能的初始構造中的一個，即保持設備312剛開始通過吻合結構和/或在一個預先時間點的構造。正如將要描述的，保持設備312可從初始構造移動到保持構造，在該保持構造中保持設備312將吻合結構保持在一起。根據所示的示例性實施例，當保持設備312彎曲或捲曲時其呈保持構造，如圖19所示(在下面進一步描述)。
如圖所示，保持設備312優選地大致為V形或大致為U形，但是可以呈各種不同的形狀以適合特殊的手術環境和/或醫師偏愛。例如，臂314、316中的一個可以是直的而另一個是彎曲的，或者臂314、316可以是共線的。保持設備312的截面優選與針308同樣平滑和圓。進一步地，針308、縫線302和保持設備312的直徑優選基本上相同，尤其是針308和保持設備312的直徑相同，以避免在吻合結構中產生的孔大於U形釘312的直徑。這樣的孔可能導致出血和/或洩露。
使用裝置300的方法如圖15-19所示。首先，如圖15所示，針308穿過吻合結構318、320，該吻合結構例如為血管結構。具體而言，根據所示的示例性實施例，針308穿過血管結構318、320的邊緣322、324。然後，如圖16所示，針308將縫線302牽引到和通過結構318、320。U形釘312然後和結構318、320一起被牽引到期望的近端，如圖17-19所示，從而它接合在所示吻合和相關腔326的兩側。根據一個示例性實施例，對縫線302施加牽引以將U形釘312鉤接到適當位置。
如圖19所示和參考前面的內容，U形釘312然後從其初始構造移動到保持或捲曲構造328，其中吻合結構318、320連接在一起以實現它們之間的吻合。U形釘312在吻合的邊緣產生大致360度的環，並且捲曲部分330在腔321之外。各種不同的工具和/或機構可以用於將U形釘312捲曲成其保持構造，例如以血管夾封閉的形式。同樣的工具或可選擇的工具然後可以用於將U形釘312從縫線302分離，例如通過切斷。
因此，與許多僅僅外部地固定相對結構的現有技術的U形釘不同，所示U形釘312從血管結構的內部以及從外部將血管結構318、320保持在一起。如上所述，這具有許多優點。不僅得到了更好的接近效果，而且捲曲U形釘比打一個或多個結更簡單，並且對組織產生損傷的可能性更小。例如與需要幾次捻線的打結相比，使用簡單捲曲的U形釘封閉在吻合上產生更小的張力。由於例如用打結裝置在微創手術環境中通過小孔的打結特別繁重並且需要多至四或五次捻線來防止滑脫，本發明的實施例尤其有利於微創手術情況。根據本發明的實施例，通過該孔捲曲U形釘更簡單並且消除了許多困難。
根據一個實施例，醫師優選地用有限數量的U形釘或其它保持設備來獲得血管或其它結構的準確接近，然後用生物粘合劑或雷射技術完成吻合。例如兩個或多個保持設備可以用於初始定向或排列結構，由此作為「指導」用於引導吻合的完成。
在上述示例性實施例中，保持設備312可以塗有諸如雷帕黴素這樣的任何上述的藥物、試劑或化合物以防止或基本上減少平滑肌細胞增生。
如上所述，各種藥物、試劑或化合物可以通過醫療設備局部輸送。例如，雷帕黴素和肝素可以通過支架輸送以減少再狹窄、炎症和凝血。上面已經描述了用於固定藥物、試劑或化合物的各種技術，然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在醫療設備上是手術或治療成功的關鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導致設備的失靈。對於自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。對於氣囊可膨脹支架，氣囊的膨脹可以導致藥物、試劑或化合物從支架上通過與氣囊接觸或通過膨脹而簡單地剝離。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫療設備，防止該潛在問題是重要的。
有許多方法可以用於基本上減少上述關注的問題。在一個示例性實施例中，可以使用潤滑劑或拋出劑。該潤滑劑或拋出劑可以包括任何合適的生物相容潤滑塗層。一個典型的潤滑塗層可以包括矽酮。在該示例性實施例中，矽酮基塗層溶液可以引入到氣囊表面、聚合物基質和/或自膨脹支架輸送裝置的鞘套的內表面上並允許空氣固化。可選擇地，矽酮基塗層可以包含在聚合物基質中。然而特別需要注意的是，可以使用許多潤滑材料，其基本要求是所述材料是生物相容的，並且所述材料不幹擾藥物、試劑或化合物的作用/效果和所述材料不幹擾用於將藥物、試劑或化合物固定在醫療設備上的材料。也特別需要注意的是，一個或多個或所有的上述方法可以組合使用。
參考圖20，其示出了氣囊導管的氣囊400，該氣囊可以用於原位膨脹支架。如圖所示，氣囊400包括潤滑塗層402。該潤滑塗層402用於最小化或基本上消除氣囊400與醫療設備上塗層之間的粘附。在上述的示例性實施例中，潤滑塗層402可以最小化或基本上消除氣囊400與肝素或雷帕黴素塗層之間的粘附。潤滑塗層402可以以多種方式附著在和保持在氣囊400上，包括但不限於來自溶液或懸浮液的塗層材料的浸漬、噴灑、擦拭或旋塗，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。
諸如合成蠟這樣的材料，例如二甘醇單硬脂酸酯，氫化蓖麻油，油酸，硬脂酸，硬脂酸鋅，硬脂酸鈣，亞乙基雙(硬脂醯胺)，自然產物例如石蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、海藻酸鈉、抗壞血酸和麵粉，氟化化合物例如全氟烴類、全氟脂酸和乙醇，諸如矽酮這樣的合成聚合物，例如聚二甲基矽氧烷，聚四氟乙烯，聚氟乙醚，聚烷基乙二醇例如聚乙烯乙二醇蠟，和無機材料例如滑石，白陶土，雲母，和矽土，上述材料可以用於製備這些塗層。諸如聚對二甲苯-C澱積這樣的蒸汽澱積聚合，或全氟烴類和全氟烯類的RF等離子體聚合也可以用於製備這些潤滑塗層。
圖21顯示了圖1所示的支架100的帶102的截面圖。在該示例性實施例中，潤滑塗層500被固定到聚合物塗層的外表面。如上所示，藥物、試劑或化合物可以包含在聚合物基質中。圖21所示的支架帶102包括基層502和外塗層504或擴散層504，該基層包括聚合物和雷帕黴素，該外塗層或擴散層也包括聚合物。潤滑塗層500通過任何合適的方式附加到外塗層502，包括但不限於來自溶液或懸浮液的帶有或不帶有用於產生外塗層的聚合物的塗層材料的噴灑、擦拭、浸漬或旋塗，如果需要還接著包括固化或溶劑去除步驟。蒸汽澱積聚合和RF等離子體聚合也可以用於將這些自身適合於該澱積方法的潤滑塗層材料附加到外塗層。在另一示例性實施例中，潤滑塗層可以直接包含在聚合物基質中。
如果使用自膨脹支架，潤滑塗層可以附著到約束鞘套的內表面。圖22顯示了輸送裝置鞘套14腔內自膨脹支架200的部分截面圖。如圖所示，潤滑塗層600附著到鞘套14的內表面。因此，在支架200展開時，潤滑塗層600優選地最小化或基本上消除鞘套14與帶藥物、試劑或化合物塗層的支架200之間的粘附。
在另一種方法中，物理的和/或化學的交聯方法可以用於提高包含藥物、試劑或化合物的聚合物塗層與醫療設備的表面之間或包含藥物、試劑或化合物的聚合物塗層與首塗層之間的結合強度。可選擇地，由諸如浸漬、噴灑或旋塗這樣的傳統塗層方法或由RF等離子體聚合應用的其它首塗層也可以用於提高結合強度。例如，如圖23所示，可以通過首先將諸如蒸汽聚合的聚對二甲苯-C這樣的首塗層700澱積至設備表面上，然後放置第二層702，其包括化學組成類似於製作含藥基質704的一種或多種聚合物的聚合物，例如聚乙烯-共-醋酸乙烯或聚丁基甲基丙烯酸酯，但其被改變以包含交聯部分，從而提高結合強度。然後當暴露於紫外線後第二層702與首塗層交聯。應當注意本領域的任何技術人員都可以認識到使用存在或不存在激活劑的情況下由熱激活的交聯劑也可以獲得類似的結果。然後含藥基質704使用部分或全部膨脹第二層702的溶劑層疊到第二層702上。這促進了基質的聚合物鏈挾帶進入第二層702並且逆向地從第二層720進入含藥基質704。當從塗層去除溶劑時，在層間形成聚合物鏈的互相滲透或互鎖網狀，從而增加了它們之間的粘附強度。如上所述使用外塗層706。
在諸如支架這樣的醫療設備中產生了相關的困難。在帶藥物塗層的支架的捲曲狀態，一些撐杆互相接觸，當支架膨脹時，該活動導致了包含藥物、試劑或化合物的聚合物塗層粘住和拉長。該作用可以潛在地導致塗層在某些區域從支架分離。據認為塗層自粘附的主要機制是由於機械力。當聚合物與自身接觸時，其鏈能夠纏結，從而導致類似於Velcro的機械結合。某些聚合物不互相結合，例如氟聚合物。然而對於其它聚合物，可以使用粉末。也就是說，粉末可以被應用於醫療設備表面上包含藥物、試劑或其他化合物的一種或多種聚合物中以減小機械結合。不幹擾藥物、試劑、化合物或用於固定醫療設備上藥物、試劑或化合物的材料的任何合適的生物相容材料都可以使用。例如，帶有水溶性粉末的撒粉可以減小塗層表面的粘性，這將防止聚合物粘附到自身從而減少離層的可能性。粉末應該是水溶性的從而不會產生栓塞的風險。粉末可以包括諸如維生素C這樣的抗氧化劑，或者它可以包括諸如阿司匹林或肝素這樣的抗凝血劑。使用抗氧化劑的優點在於抗氧化劑可以更長時間地保存其它藥物、試劑或化合物。
特別需要注意的是，晶體聚合物通常不具有粘性或膠粘性。因此，如果使用晶體聚合物而非無定形聚合物，那麼附加的材料不是必須的。也特別需要注意的是，不帶藥物、試劑和/或化合物的聚合物塗層可以提高醫療設備的工作特性。例如，帶或不帶藥物、試劑和/或化合物的聚合物塗層可以提高醫療設備的機械性質。帶塗層的支架可以提高柔性和增加耐久性。另外，聚合物塗層可以基本上減少或消除包括醫療設備的不同金屬之間的電化學腐蝕。這同樣適用於吻合設備。
如上所述，對於自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，在本發明的另一示例性實施例中，支架輸送設備可以進行改進以減小塗層脫離的可能性。這對於諸如長期雷帕黴素塗層支架這樣的長期支架尤為重要。另外，當輸送鞘套在支架展開期間被撤回時還存在支架自身損壞的可能性。因此，支架輸送設備可以進行改進以通過將力分布到支架的更多區域而基本上減小作用於支架某些區域的力。這裡所述的支架和支架輸送系統意味著實際上僅僅是示例性的，本領域的技術人員可以理解所公開的設計可以結合至任意數量的支架和支架輸送系統上。
圖35和36顯示了根據本發明的示例性自膨脹支架輸送裝置5010。裝置5010包括內和外同軸管。內管被稱為軸5012，外管被稱為鞘套5014。自膨脹支架7000位於鞘套5014中，其中支架7000與鞘套5014摩擦接觸，軸5012同軸地布置在支架7000的腔中。
軸5012分別具有近端5016和遠端5018。軸5012的近端5016具有接附到其上的路瓦導線接口5020。從圖44中最可以看出，軸5012的近端5016優選地為研磨不鏽鋼副管。在一個示例性實施例中，該副管是不鏽鋼的且在其近端具有0.042英寸的外徑，然後在其遠端外徑逐漸減小到0.036英寸。副管的內徑在整個長度上都為0.032英寸。逐漸減小的外徑用於延其長度逐漸改變副管的剛度。副管中剛度的改變允許在支架展開期間所需的更硬的近端或手柄端。如果近端不夠硬，當傳遞展開力時伸出下述Tuohy Borst閥的副管部分可能彎曲。副管的遠端更柔性，從而在曲折脈管中允許更好的循跡能力。副管的遠端也需要是柔性的，以最小化副管和下述螺旋部分之間的過渡。
如下面將要更詳細敘述的，軸5012具有主體部分5022，其中至少其一部分由柔性的螺旋構件5024製造，看上去非常象被壓縮或封閉的螺旋彈簧。軸5012也包括在主體部分5022遠端的遠端部分5026，其優選地由高密度聚乙烯和Nylon的共擠出物製造。這兩個部分5022和5026通過本領域普通技術人員公知的許多方法連接在一起，包括熱熔、粘合、化學結合或機械接附。
從圖37可以很好地看出，軸5012的遠端部分5026具有接附於其上的遠端尖端5028。遠端尖端5028可以由本領域公知的包括多層或單層結構的許多合適材料製造，包括聚醯胺、聚氨酯，聚四氟乙烯，和聚乙烯。遠端尖端5028具有近端5030，該近端的直徑基本上與緊靠它的鞘套5014的外徑相同。遠端尖端5028從其近端5030至其遠端5032逐漸變細到較小直徑，其中遠端尖端5028的遠端5032具有小於鞘套5014的內徑的直徑。
支架輸送裝置5010在導航到支架展開位置期間在引導線8000(如圖35所示)上滑動。當用於這裡時，引導線也可以表示具有包含在這裡的遠端保護裝置的類似引導設備。在國際申請日為1998年2月3日的PCT申請98/33443中公開了一種優選的遠端保護設備。如上所述，如果遠端尖端5028太硬，那麼它將過於強化引導線路徑並使引導線8000推靠腔壁，在一些非常曲折的環境中支架輸送裝置5010可能脫出該線。線的過於強化和使裝置推靠腔壁能夠阻礙設備到達靶區域，這是因為引導線將不再引導設備。而且，當該裝置前進和推靠腔壁時，來自於損傷的碎片能夠被移動並向上遊移動，從而導致遠端脈管腔的併發症。遠端尖端5028設計成帶有極柔性的引導前緣和向柔性較差部分的逐漸過渡。遠端尖端5028可以是中空的並且可以由許多合適的材料製造，包括40D Nylon。其柔性可以通過逐漸增加其截面直徑的厚度而改變，從而該直徑在其遠端最小，並在近端最大。也就是說，當你沿近端方向移動時，遠端尖端5028的截面直徑和壁厚增加。在遠端尖端5028的更大直徑和更厚的壁厚，即柔性更小的部分過於強化引導線之前，這使得遠端尖端5028的遠端5032能夠被引導線引導。上述線的過於強化在於由於其剛度而使該裝置規定了裝置的方向而不是跟隨引導線。
引導線腔5034具有匹配的直徑以緊靠推薦尺寸的引導線，從而在引導線8000和遠端尖端5028的引導線腔5034之間存在微小的摩擦接合。遠端尖端5028在其遠端部分5032和其近端部分5030之間具有倒圓部分5036。這有助於防止鞘套5014在遠端尖端5028上向遠端滑動，從而將鞘套5014的方邊暴露於脈管，其可能導致對那裡產生損傷。這提高了設備的「可推動性」。當遠端尖端5028遇到阻力時，它不允許鞘套5014位於其上從而暴露鞘套5014的方形切割邊緣。替代地，鞘套5014接觸遠端尖端5028的倒圓部分5036，因此傳遞施加於遠端尖端5028的力。遠端尖端5028也具有近端錐形部分5038，其有助於引導遠端尖端5028通過展開的支架7000而不具有可能抓住或懸吊在支架撐杆端部上的尖銳邊緣或腔內徑中的其它不規則。
止動器5040接附到軸5012的遠端部分5026，該止動器靠近遠端尖端5028和支架7000。止動器5040可以由本領域公知的任何合適的材料製造，包括不鏽鋼，它甚至更優選地由高度不透射線的材料製造，例如鉑，金鉭，或不透射線的充填聚合物。止動器5040可以通過包括機械結合或粘合的任何合適方法或本領域技術人員公知的其它方法接附到軸5012。優選地，止動器5040的直徑足夠大以與加載支架7000充分接觸並且不與鞘套5014摩擦接觸。如同隨後將要解釋的，在鞘套5014撤回以展開支架期間通過防止支架7000在鞘套5014中向近端移動，止動器5040有助於「推動」支架7000或在展開期間保持其相對位置。不透過射線的止動器5040也有助於在脈管中展開期間在靶損傷區域定位支架7000，其將在下面進行描述。
支架床5042被定義為是在遠端尖端5028和止動器5040之間的軸5012的部分(圖36)。支架床5042和支架7000同軸，從而包括支架床5042的軸5012的遠端部分5026位於支架7000的腔中。由於存在於軸5012和鞘套5014之間的間隙，支架床5042與支架7000保持最小接觸。當支架7000受到奧氏體相轉化溫度時，它通過在鞘套5014中在徑向方向向外移動而試圖恢復到其預設形狀。鞘套5014限制了支架7000，這將隨後進行詳細描述。不透過射線的標記物5044遠離加載支架7000的遠端而接附到軸5012，其可以由鉑，帶銥塗層的鉑，金鉭，不鏽鋼，不透過射線的充填聚合物或本領域公知的任何其它合適的材料製造。
從圖36，37和44中可以看出，軸5012的主體部分5022由柔性的螺旋部件5024製造，其類似於封閉的螺旋或壓縮的彈簧。在支架7000的展開期間，壓縮力從止動器5040到路厄引導線接口5020的傳遞是保證展開精確性的重要因素。壓縮性更強的軸5012導致更不準確的展開，這是因為當在螢光成像下觀察支架7000時未考慮軸5012的壓縮。然而，壓縮性更弱的軸5012通常具有更少的柔性，這可能減小裝置5010通過曲折脈管導航的能力。螺旋組件同時允許了柔性和對壓縮的抵抗力。當裝置5010通過動脈導航時，軸5012未被壓縮，因此螺旋構件5024自由地隨著輸送路徑彎曲。當展開支架7000時，當鞘套5014在封裝的支架7000上撤回時張力施加到鞘套5014上。由於支架7000是自膨脹的，因此它與鞘套5014接觸，該力沿著支架7000傳遞且傳遞到軸5012的止動器5040。這導致了軸5012受到壓縮力。當這些發生時，螺旋構件之間沒有間隙的柔性的螺旋構件5024將該壓縮力從一個螺旋傳遞到另一螺旋。
柔性的螺旋構件5024進一步包括蓋5046，其適配在柔性的螺旋構件5024上以幫助在彎曲和壓縮模式下抵抗螺旋構件5024的扣住。蓋5046是擠塑聚合物管，其優選地為能夠稍微延長以適應柔性的螺旋構件5024的彎曲但是不允許螺旋相互壓制的柔軟材料。蓋5046可以由許多合適的材料製造，包括Nylon和高密度聚乙烯、聚氨酯、聚醯胺、聚四氟乙烯等的共擠出物。該擠出物也接附到止動器5040上。柔性的螺旋構件5024可以由本領域公知的許多材料製造，包括不鏽鋼，鎳鈦諾和硬質聚合物。在一個示例性實施例中，柔性的螺旋構件5024由0.003英寸厚和0.010英寸寬的不鏽鋼帶狀線製造。該線可以是圓形，或更優選是扁平的，以減小柔性的螺旋構件5024的外形。
鞘套5014優選地是聚合物導管並具有終止於鞘套接口5050的近端5048(圖35)。當支架7000處於圖36所示的未展開位置時，鞘套5014也具有遠端5052，其終止於軸5012的遠端尖端5028的近端5030。鞘套5014的遠端5052包括沿其外表面布置的不透過射線的標記物帶5054(圖35)。如同下面所說明的，當標記物帶5054靠近不透過射線的止動器5040時支架7000完全展開，從而向醫師表明現在可以安全地從身體移除輸送裝置5010。
如圖36中詳細所示，鞘套5014的遠端5052包括擴大部分5056。擴大部分5056的內外徑比靠近擴大部分5056的鞘套5014的內外徑更大。擴大部分5056容納預加載的支架7000，止動器5040和支架床5042。外鞘套5014在擴大部分5056的近端向近端變細為較小尺寸直徑。在申請日為1999年2月3日、序列號為No.09/243750的共同未決美國專利申請中完全闡述了該設計，其作為參考而包含於此。減小靠近擴大部分5056的鞘套5014的外徑尺寸的特別優點在於增加了輸送裝置5010和輸送裝置5010通過其放置的引導導管或鞘套之間的間隙。使用螢光鏡檢查法，在支架展開之前和之後，通過輸送裝置5010放置於引導導管中的引導導管或鞘套注入不透過射線的溶液，醫師將看到脈管中靶部位的圖像。由於通過遞減或減小緊靠擴大部分5056的鞘套5014的外徑而增加了鞘套5014和引導導管之間的間隙，因此可以獲得更高的注入速度，從而為醫師提供了靶部位的更好成像。在支架展開之前和之後，鞘套5014的逐漸變細提供了不透過射線的流體的更高注入速度。
以前的自膨脹支架輸送系統遇到的問題在於支架嵌入到其放置於其中的鞘套中。參考圖45，該圖顯示了一種鞘套結構，該鞘套結構可以有效地用於基本上防止支架嵌入到鞘套中，同時提供了下面詳述的益處。如圖所示，鞘套5014包括至少兩層和優選三層的複合結構。外層5060可以由任何合適的生物相容材料形成。優選地，外層5060由潤滑材料形成以易於插入和移出鞘套5014。在一個優選的實施例中，外層5060包括諸如Nylon這樣的聚合物材料。內層5062也可以由任何合適的生物相容材料形成。例如，內層5062可以由多種聚合物形成，包括聚乙烯，聚醯胺或聚四氟乙烯。在一個優選實施例中，內層5062包括聚四氟乙烯。聚四氟乙烯也是一種潤滑材料，其使支架輸送更容易，從而防止對支架7000產生損傷。內層5062也可以塗有另一種材料以增加其潤滑性，從而便於支架展開。也可以使用許多合適的生物相容材料。在一個示例性實施例中，可以使用矽酮基塗層。實際上，矽酮基塗層的溶液可以通過該裝置注入並允許在室溫下固化。所用的矽酮基塗層的量應當最小化，以防止塗層轉移到支架7000上。線增強層5064分別夾在外層5060和內層5062之間。該線增強層5064可以採用許多構造。在一個示例性實施例中，線增強層5064包括一種簡單的上下織物或編織樣式。用於形成線增強層5064的線可以包括任何合適的材料並且可以是任何合適的截面形狀。在所示的一個示例性實施例中，形成線增強層5064的線包括不鏽鋼並且具有基本上圓形的截面。為了按其預期的目的起作用，如下詳細所述，該線具有0.002英寸的直徑。
組成鞘套5014的三個層5060，5062和5064共同地增強了支架展開。外層5060便於整個裝置5010的插入和移除。內層5062和線增強層5064用於防止支架7000嵌入鞘套5014。諸如本發明的支架7000的自膨脹支架在給定溫度下趨向於膨脹到其預設直徑。當支架試圖膨脹時，它施加向外的指向力並且可能嵌入到限制它臌脹的鞘套5014中。因此，線增強層5064對內層5062提供徑向或環繞強度，從而對鞘套5014中支架7000的向外指向的徑向力產生足夠的阻力。也如上所述，內層5062提供了摩擦表面的更低摩擦係數以減小展開支架7000所需的力(典型地在大約5-8磅的範圍)。線增強層5064也對鞘套5014提供了抗張強度。也就是說，線增強層5064為鞘套5014提供了更好的可推動性，即，將醫師在鞘套5014的近瑞位置施加的力傳遞到遠端尖端5028的能力，這有助於在脈管系統中穿過非常狹窄的損傷導航。線增強層5064也為鞘套5014提供了更好的抗延伸和頸縮能力，該延伸和頸縮是在為了支架展開而撤回鞘套期間拉伸載荷產生的結果。
鞘套5014可以沿其整個長度或僅僅某些部分包括所有這三層，例如沿支架7000的長度。在一個優選的實施例中，鞘套5014沿其整個長度包括所有這三層。
現有技術的自膨脹支架輸送系統並未使用線增強層。與氣囊可膨脹冠狀支架相比，由於典型的自膨脹支架的尺寸較大，因此輸送設備的直徑或外形必須也大。然而，儘可能小的輸送系統總是有利的。因此可取的是，該設備可以到達更小的脈管並且對病人造成更小的損傷。然而，如上所述，支架輸送裝置中薄增強層的優點超過了稍微增加外形的缺點。
為了最小化線增強層對裝置5010外形的影響，線增強層5064的構造可以進行改進。例如，這可以通過許多方式實現，包括改變編織的線距，改變線的形狀，改變線的直徑和/或改變所用線的數量。在一個優選的實施例中，用於形成線增強層的線包括如圖46所示的基本上呈矩形的截面。在使用基本上呈矩形截面的線時，可以保持線增強層5064的強度特性，同時明顯減小輸送裝置的外形。在該優選的實施例中，該矩形截面線具有0.003英寸的寬度和0.001英寸的高度。因此，以與圖45類似的方式編織線導致了線增強層5064的厚度減少50％，同時保持了與0.002圓形線相同的有益特性。扁平線可以包括任何合適的材料，優選包括不鏽鋼。
在另一示例性實施例中，輸送系統的鞘套可以在其內表面上包括內層或塗層，其在增加其潤滑性的同時基本上防止了支架嵌入其中。該內層或塗層可以與圖45或46所示的鞘套一起使用或作為一種可選擇的方式來減小支架展開力。如下面將要更詳細描述的，給定塗層的厚度，輸送系統的整個外形將只會最小限度地被影響。除了增加鞘套的強度和使它更潤滑之外，塗層極其生物相容，這是很重要的，這是因為它與血液接觸，雖然是至少短暫的接觸。
實際上，在該示例性的實施例中，硬質和潤滑的塗層施加或附著到自膨脹輸送系統的鞘套的內表面。該塗層具有許多優於目前使用的自膨脹輸送系統的優點。例如，該塗層具有硬質表面，所述支架對該表面施加徑向向外的指向力。如上所述，當自膨脹支架被加載到輸送系統上時，它具有持續的向外的膨脹力。該持續的和較高的徑向向外的指向力可以迫使組成輸送系統的鞘套的聚合物材料蠕變並且使支架嵌入到聚合物表面中。當用更大直徑的支架和隨後更大的徑向向外的指向力形成支架平臺時，該現象的出現將會增加。結果，因此嵌入增加了展開支架所需的力，這是由於它對輸送系統中支架的移動產生了機械阻力，從而阻礙了精確的展開和導致了對支架的潛在損壞。另外，該塗層是潤滑的，即，它具有低摩擦係數。如上所述，潤滑塗層用於進一步減小展開支架所需的力，從而增加了醫師輸送和展開支架的便利性。這對於徑向力增加、外形增加或總直徑增加的更新更大直徑的支架設計和/或帶藥物/聚合物塗層的支架設計來說尤其重要。潤滑塗層對於帶藥物/聚合物塗層的支架尤其有利。因此，塗層用於防止支架在展開前嵌入輸送系統的鞘套中和減小鞘套和支架之間的摩擦，這兩者都將減小展開力。
各種藥物、試劑或化合物可以通過諸如支架這樣的醫療設備局部輸送。例如，雷帕黴素和/或肝素可以由支架輸送以減少再狹窄、炎症和凝血。用於將藥物、試劑或化合物固定到支架上的各種技術是已知的；然而，在輸送和定位期間將藥物、試劑或化合物保持在支架上是手術或治療成功的關鍵。例如，在支架的輸送期間藥物、試劑或化合物的除去可以潛在地導致設備的失靈。對於自膨脹支架，約束鞘套的撤回可以導致藥物、試劑或化合物脫離支架。因此，為了獲得諸如支架這樣成功的治療性醫療設備，該潛在問題的防止是重要的。
圖47顯示了根據本發明的一個示例性實施例的軸和支架輸送系統經改進的鞘套的部分截面圖。如圖所示，塗層或材料的層5070附著或以其它方式接附到鞘套5014的內周緣。如上所述，塗層或材料的層5070包括硬質和潤滑物質。在一個優選實施例中，塗層5070包括熱解碳。由於其組合了高強度和優秀的組織和血液相容性的優點，熱解碳是一種公知的用於各種可植入醫療假體，並且最常用於心臟瓣膜的物質。
熱解碳在可植入醫療設備領域的用途是其物理和化學特性的獨特組合的結果，包括化學惰性，各向同性，低重量，緊密度和彈性。熱解碳屬於特定的端層碳族，其類似於石墨的結構。在石墨中，碳原子在平面六邊形陣列中以共價鍵連接，該六邊形陣列以較弱的層間鍵合互相疊加。在湍層碳中，疊加順序是紊亂的，在每層中都可能存在變形。層中的這些結構變形造成了熱解碳的優良延展性和耐久性。實際上，熱解碳的微觀結構使材料耐久、結實和耐蝕。另外，熱解碳是高度抗血栓的，並具有與血液和軟組織的固有細胞生物相容性。
如圖36和37所示，熱解碳層5070可以沿鞘套5014的整個長度或僅僅靠近支架床5042澱積。在一個優選實施例中，熱解碳層5070在支架床5042區域附著到鞘套5014。該熱解碳層5070可以使用許多已知技術澱積或附著到內周緣，所述技術是兼容的或可用於包括鞘套5014的聚合物材料。熱解碳層5070的厚度這樣選擇，使得它防止或基本減小支架嵌入鞘套5014中的可能性，同時不減小鞘套5014的柔性或增大自膨脹支架輸送系統的外形。如上所述，鞘套具有柔性和可推動性對於在體內曲折路徑中的導航是重要的。另外，常常期望減小經皮輸送設備的外形。
如上所述，尤其對於血液接觸應用，熱解碳表面被認可具有生物相容性。然而，這對於支架輸送應用僅具有極小的好處，這是因為鞘套5014中熱解碳層5070的位置僅僅最低限度地暴露於血液中，並且在體內的時間僅僅足夠輸送支架。
熱解碳層5070可以以上述的多種方式附著到鞘套的腔。在一個示例性實施例中，熱解碳層5070可以直接附著到鞘套5014的腔。在另一個示例性實施例中，熱解碳層5070可以通過首先將它應用至各種襯底，也利用公知的許多技術而間接被施加到鞘套5014的腔上。無論熱解碳層5070直接澱積到鞘套5014上或首先澱積在襯底上，都可以使用許多公知的技術，例如化學蒸汽澱積法。在化學蒸汽澱積法中，熱解碳在大約1000K到大約2500K的溫度範圍下從氣體碳氫化合物澱積到合適的下部襯底上，例如碳材料，金屬，陶瓷以及其它材料。在這些溫度下，人們可以理解可能利用襯底的需要。任何合適的生物相容、耐久的和柔性的襯底都可以被使用並且利用諸如粘合這樣的公知技術附著到鞘套5014的腔。如上所述，外形和柔性是重要的設計特徵；因此，應當考慮所選襯底材料的類型/或其厚度。特別需要注意的是，取決於澱積條件，包括溫度，類型，濃度和源氣體的流速以及下部襯底的表面積，熱解碳中可以存在多種不同的微觀結構，例如各向同性，層狀，有核襯底和殘留氫的不同量。
可以將熱解碳層5070直接附著到鞘套5014或襯底上的其它技術包括脈衝雷射切除澱積，射頻等離子體修飾，物理蒸汽澱積以及其它公知的技術。除了熱解碳之外，可以有利地提供類似特性的其它材料包括金剛石狀碳塗層，甲矽烷/矽玻璃狀表面和薄陶瓷塗層，諸如礬土，羥基磷灰石和氧化鈦。
在另一示例性實施例中，熱解碳層可以帶有如上簡述的受控有限多孔性而被應用。該受控有限多孔性具有兩個不同的優點。首先，如果支架具有熱解碳層5070，該多孔性可以用於減小接觸表面積，從而減少支架和鞘套5014的內腔之間的摩擦。其次，諸如生物相容的油、蠟和粉末這樣的潤滑材料可以注入或浸漬到塗層的多孔表面，由此提供了潤滑材料的儲存腔，從而進一步減小了摩擦係數。
圖35和36顯示了在其完全未展開位置的支架7000。這是當裝置5010插入到脈管系統中和其遠端導航到靶部位時的支架所處的位置。支架7000設置在支架床5042周圍和鞘套5014的遠端5052。軸5012的遠端尖端5028遠離鞘套5014的遠端5052。支架7000處於壓縮狀態並且與鞘套5014的內表面摩擦接觸。
當插入到患者中時，鞘套5014和軸5012在它們的近端通過Tuohy Borst閥5058互鎖在一起。這防止了軸5012和鞘套5014之間的任何滑動，這種滑動可能導致支架7000的過早展開或部分展開。當支架100到達其靶部位並準備展開時，Tuohy Borst閥5058打開，從而鞘套5014和軸5012不再互鎖在一起。
輸送裝置5010展開支架7000的方法最好參考圖39-43而進行描述。在圖39中，輸送裝置5010已插入到脈管9000中，從而支架床5042在靶疾病部位。一旦醫師確定軸5012上指示支架7000端部的不透過射線的標記帶5054和止動器5040充分地放置在靶疾病部位附近，醫生將打開Tuohy Borst閥5058。然後醫師可以握住軸5012的路厄導線接口5020，從而在將軸5012保持在固定位置。之後，醫師可以握住接附到鞘套5014近端的TuohyBorst閥5058，並且使它如圖40和41所示地向軸5012的近端滑動。止動器5040防止支架7000和鞘套5014一起向回滑動，從而當鞘套5014向回移動時，支架7000被有效地「推」出鞘套5014的遠端5052，或保持在相對於靶部位的位置。支架7000應當沿從遠端到近端的方向展開，以使在病變脈管9000產生栓塞的可能性最小。如圖42所示，當軸5014上的不透過射線的帶5054靠近不透過射線的止動器5040時，支架完全展開。裝置5010現在可以通過支架7000撤回和從患者移除。
圖36和43顯示了支架7000的優選實施例，其可以與本發明結合使用。在圖36中示出了支架7000在其展開前的未膨脹的壓縮狀態。支架7000優選地由超彈性合金如鎳鈦諾製成。最優選地，支架7000由合金製成，該合金包括大約50.5％-60％(這裡使用的這些百分比是指原子百分比)的Ni並且最優選約55％的Ni，剩下的是Ti合金。優選地，支架7000在體溫下具有超彈性，優選地具有在大約21℃-37℃範圍內的Af。支架的超彈性設計使它擠壓可恢復，如上所述，其可以用於許多不同應用的脈管裝置的支架或框架。
支架7000是具有前和後開口端的管狀構件，縱軸線在這兩端之間延伸。該管狀構件具有圖30中的第一較小直徑，以用於插入到患者中和通過脈管導航，和第二較大的直徑，以用於在脈管的靶區域展開。該管狀構件由多個在前和後端之間延伸的相鄰的箍7002形成。箍7002包括多個縱向的撐杆7004和多個連接相鄰撐杆的環7006，其中相鄰的撐杆在相對端連接從而形成大致S或Z形樣式。支架7000進一步包括多個彎曲的連接件7008，其連接相鄰的箍7002。連接件7008在其與環的連接點連接相鄰的撐杆，所述連接點偏離環的中心。
上述的形狀有助於更好地通過支架分配應變，當支架彎曲時防止金屬之間的接觸，並使各部件、撐杆、環和連接件之間的開口尺寸最小化。撐杆、環和連接件設計的數量和性質是確定支架的工作特性和疲勞壽命特性的重要因素。優選地，每個箍具有24-36之間或更多的撐杆。支架優選每箍的撐杆數和撐杆的長度(以英寸表示)之比超過200。撐杆的長度在壓縮狀態下平行於支架縱軸線進行測量。
為了試圖使部件受到的最大應變最小化，該支架利用將應變分配到支架的比其它區域更不易失效的區域上的結構形狀。例如，支架的一個脆弱區域是連接環的內半徑。該連接環承受所有支架部件的大多數變形。該環的內半徑將通常是支架上具有最高應變的區域。由於它通常是支架上的最小半徑，因此該區域也是關鍵的。通常通過保持最大的可能半徑來控制應力集中或使應力集中最小化。類似地，我們希望最小化連接件上和連接件與環的連接點的局部應變集中。實現它的一個方法是使用最大的可能半徑同時保持部件寬度，其與作用力一致。另一考慮是最小化支架的最大敞露區域。有效利用支架被從其上切斷的原始管增加了支架強度和其擋住栓塞材料的能力。
如上所述，具有聚合物和藥物、試劑和/或化合物組合的塗層的支架可以潛在地增加支架展開期間作用於支架的力。該力的增加又可以損壞支架。例如，如上所述，在展開期間，支架壓靠止動器以克服外部鞘套向回滑動的力。若使用更長的支架，例如超過200mm，那麼鞘套撤回期間作用於支架端部的力可能過大並且可能潛在地導致對支架的端部或支架的其它部分產生損傷。因此，將力分配到支架更大區域上的支架輸送設備是有利的。
圖48顯示了支架輸送部分的經改進的軸5012。在該示例性實施例中，軸5012包括多個凸部5200。該凸部5200可以包括任何合適的尺寸和形狀，並且可以由任何合適的方式形成。該凸部5200可以包括任何合適的材料，包括形成軸5012的材料。凸部5200的數量也可以變化。實際上，凸部5200可以佔據支架7000元件之間的敝露空間。所有的這些空間可以被填滿或選擇的空間可以被填滿。也就是說，凸部5200的樣式和數量優選地由支架設計決定。在該示出的實施例中，凸部或突出5200布置成使得它們佔據在相鄰的箍7002上的相鄰的環7006之間和連接件7008之間形成的空間。
凸部5200可以以許多方式形成。例如，凸部5200可以使用加熱的蛤殼式模或對開式鐵加熱衝模法形成。任一方法都允許包括突出的內軸的低成本批量生產。
凸部5200的尺寸、形狀和樣式可以進行改進以適合任何支架設計。每個凸部5200的高度優選地足夠大以補償存在於內軸5012和外鞘套5014之間的微小間隙。軸5012上的凸部或突出5200的高度H應當優選地為至少大於軸5012的外徑IM(r)和鞘套5014的內徑OM(r)之差減去設備或支架7000的壁厚WT。下面的等式表示了該關係H＞(OM(r)-IM(r))-WT例如，如果軸5012具有0.08英寸的外徑，鞘套5014具有0.1英寸的內徑，支架7000的壁厚為0.008英寸，那麼凸部或突出5200的高度為；H＞(0.100/2-0.080/2)-0.008，或H＞0.002英寸特別需要注意的是凸部5200的高度應當優選地小於鞘套的半徑和軸的半徑之差，除非凸部5200是可壓縮的。
儘管每個凸部5200很小，但凸部5200的數量可以很大，並且每個凸部5200對支架7002的不同部分施加小的作用力，從而分配該力以展開支架7000和尤其防止在其近端對支架7000產生損傷。凸部5200也在支架7000加載到輸送系統期間保護支架7000。實際上，展開期間作用於支架7000的相同力在加載期間作用於支架7000。支架的縱向柔性使得需要支架在釋放或展開時以儘可能小的力作用於支架上，以保證可重複的縮短和精確的放置。實際上，優選地，支架7000的縱向移動在展開期間被消除或基本上減少，從而消除或基本上減小支架的壓縮。若沒有凸部5200，當支架7000被展開時，壓縮力將壓縮輸送系統以及支架7000。該壓縮能量將在展開時釋放，從而減小支架7000精確放置的機會和導致了支架「跳動」的可能性，若使用凸部5200，支架7000較少可能移動，從而消除或基本上減小了壓縮。
在另一示例性實施例中，一旦支架定位於輸送設備的軸上，支架可以被加熱和從外部加壓，從而在輸送系統的內軸中製造鏡樣的印記。該印記具有三維表面，其允許鞘套撤回時支架保持在其位置。該三維印記可以單獨使用加熱、單獨加壓或使用獨立的設備來製造。
上述任何一種醫療設備可以用於將藥物、試劑或化合物局部輸送到不緊靠設備本身周圍的其它區域。為了避免全身藥物輸送帶來的潛在併發症，本發明的醫療設備可以用於將治療試劑輸送到靠近醫療設備的區域。例如，帶雷帕黴素塗層的支架可以將雷帕黴素輸送到支架周圍的組織以及支架上遊區域和支架下遊區域。組織滲透的程度取決於許多因素，包括藥物、試劑或化合物，藥物的濃度和試劑的釋放速度。這同樣適用於帶塗層的吻合設備。
上述的藥物、試劑和/或化合物/攜帶體或載體組合物可以以多種方式配製。例如，它們可以使用附加的組分或成分來配製，包括各種賦形劑和/或藥方組分，從而影響可製造能力，塗層整體性，消毒能力，藥物穩定性，和藥物釋放速度。在本發明的示例性實施例中，可以加入賦形劑和/或藥方組分以同時獲得快速釋放和長期釋放藥物洗脫曲線。這種賦形劑可以包括鹽和/或諸如酸/鹼這樣的無機化合物，或緩衝組分，抗氧化劑，表面活性劑，多肽，蛋白，包括蔗糖、葡萄糖或/右旋糖的碳水化合物，諸如EDTA、穀胱甘肽這樣的螫合劑，或其它賦形劑或試劑。
特別需要注意的是，上述任何一種醫療設備可以帶有包括藥物、試劑或化合物的塗層或僅僅帶有不包含藥物、試劑或化合物的塗層。另外，整個醫療設備可以帶有塗層或部分設備帶有塗層。該塗層可以均勻或不均勻。該塗層可以不連續。
如上所述，許多藥物、試劑和/或化合物可以通過許多醫療設備局部輸送。例如，支架和吻合設備可以包含帶有藥物、試劑和/或北合物的塗層以治療各種疾病狀況和下面詳細描述的機體反應。帶塗層或以其它方式包含治療劑量的藥物、試劑和/或化合物的其它設備包括上面簡單描述的支架移植物，和使用支架移植物的設備，例如用於治療腹主動脈瘤以及諸如胸主動脈瘤這樣的其它動脈瘤的設備。
如同其名稱所暗示的，支架移植物包括支架和接附於其上的移植物材料。圖24顯示了一個示例性支架移植物800。該支架移植物800可以包括任何類型的支架和隨後詳細描述的任何類型的移植物材料。在所示的示例性實施例中，支架802是自膨脹設備。典型的自膨脹支架包括互連撐杆的可膨脹網格或網狀構造。在本發明的一個優選實施例中，網格例如通過雷射切割由材料的整體管制造。
根據本發明，支架可以具有不同的構造。例如，支架可以構造成帶有撐杆或形成重複幾何形狀的類似結構。本領域的技術人員將容易地認識到支架可以構造成或適於包括某種特徵和/或執行某些功能，以及可以使用其它設計以提高該待徵或功能。
在圖24所示的本發明的一個示例性實施例中，基體或支架802的撐杆可以構造成至少兩個箍804，每個箍804包括形成菱形的許多撐杆806，其大約具有九個菱形。支架802可以進一步包括Z形環808，其用於互相連接相鄰的箍。該Z形環808可以由許多交替的撐杆810形成，其中每個環具有54個撐杆。
支架802的內或外表面可以覆蓋著或支持移植物材料。移植物材料812可以由本領域技術人員公知的許多材料製造，包括聚脂，Dacron，Teflon，聚氨酯多孔聚氨酯，矽酮，聚乙烯，對苯二酸酯，膨脹的聚四氟乙烯(ePTFE)和各種材料的共混物的織物或其它構造。
移植物材料812可以具有各種構造，以優選地獲得預定的機械性質。例如，移植物材料可以包含單線或多線織造和/或褶皺樣式，或者可以被打褶皺或不被打褶。例如，移植物材料可以構造成平紋織物，緞紋織物，包括縱褶皺，間斷褶皺，環形或螺旋褶皺，徑向褶皺，或其組合。可選擇地，移植物材料可以進行針織或編織。在本發明的示例性實施例中，移植物材料被打褶，該褶皺可以連續或不連續。而且，該褶皺可以沿縱向，圓周向或它們的組合。
如圖24所示，移植物材料812可以包括多個沿其表面延伸的縱向褶皺814，其通常平行於支架移植物800的縱軸線。褶皺814允許支架移植物800在其中央周圍塌陷，當它被輸送到患者時往往發生這種情況。這提供了較小外形的輸送系統，並且允許從那裡受控地和一致地層開。據認為該構造使起皺和其它不規則形狀的發生最小化。在隨後膨脹時，支架移植物800呈其自然圓柱形狀，並且褶皺814均勻和對稱地打開。
另外，由於褶皺814指示了平行於縱軸線的方向，因此它們有助於方便支架移植物製造，並允許支架沿這些線接附到移植物，從而防止了接附之後移植物相對於支架的意外扭曲。將支架移植物800推出輸送系統所需的力也可以被減小，這是因為僅僅移植物的褶皺邊緣與輸送系統的內表面摩擦接觸。褶皺814的另一優點在於血液傾向於通常均勻地在褶皺814的溝中凝結，由此阻礙了移植物表面上不對稱或大血塊的形成，從而減小了栓塞風險。
如圖24所示，移植物材料812也可以包括一個或多個優選為多個徑向的褶皺中斷816。該褶皺中斷816典型地大致為圓形並且垂直於縱軸線定向。褶皺中斷816允許移植物和支架在選擇點更好地彎曲。該設計提供了一種具有良好的褶皺能力和提高的抗紐結性的移植物材料。
上述的移植物材料可以被編織、針織或織造，並且可以是經線或緯線針織的。如果該材料是經線針織的，它可以帶有絲絨或毛巾樣表面；其被認為加快了血塊的形成，從而促進了支架移植物或支架移植物部件與周圍細胞結構形成整體。
移植物材料可以通過本領域技術人員公知的許多結構或方法接附到支架或其它移植物材料，包括用諸如聚氨酯膠水這樣的粘合劑；聚偏乙烯氟化物，聚丙烯，Dacron或任何其它合適材料的多種傳統的縫線；超聲焊接；機械過盈配合；和U形釘。
支架802和/或移植物材料812可以塗有任何上述的藥物、試劑和/或化合物。在一個示例性實施例中，雷帕黴素可以使用上述的任何材料和過程附著到移植物材料812的至少一部分。在另一示例性實施例中，雷帕黴素可以附著到移植物材料812的至少一部分，並且肝素或其它抗血栓劑可以附著到支架802的至少一部分。使用該構造，帶雷帕黴素塗層的移植物材料812可以用於最小化或基本消除平滑肌細胞增生，並且帶肝素塗層的支架可以基本上減小血栓形成的機會。
使用的(一種或多種)特定聚合物取決於其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也可以影響(一種或多種)聚合物的選擇。如上所述，雷帕黴素可以使用上述的(一種或多種)聚合物和過程附著到支架材料812的至少一部分。在另一典型的實施例中，雷帕黴素或任何其它的藥物、試劑和/或化合物可以使用多種公知的技術直接包含到移植物材料812中。
還是在另一可選擇示例性實施例中，支架移植物可以由帶有夾在它們之間的移植物材料的兩個支架形成。圖25是支架移植物900的一個簡單圖示，其由內支架902，外支架904和夾在它們之間的移植物材料906形成。支架902，904和移植物材料906可以由上述的同樣材料形成。與前面相同，內支架902可以塗有諸如肝素這樣的抗血栓劑或抗凝血劑，而外支架904可以塗有諸如雷帕黴素這樣的抗增殖劑。可選擇地，移植物材料906可以塗有任何上述的藥物、試劑和/或化合物，以及它們的組合，或者所有這三個元件可以塗有相同或不同的藥物、試劑和/或化合物。
還是在另一可選擇示例性實施例中，支架移植物設計可以改變以包括移植物套囊。如圖26所示，移植物材料906可以圍繞外支架904摺疊以形成套囊908。在該示例性實施例中，套囊908可以加載有各種藥物、試劑和/或化合物，包括雷帕黴素和肝素。這些藥物、試劑和/或化合物可以使用上述的方法和材料或通過其它方法附著到套囊908。例如，這些藥物、試劑和/或化合物可以收集在套囊908中，並且移植物材料906起到擴散屏障的作用，藥物、試劑和/或化合物通過該屏障洗脫。選擇的特定材料及其物理性質將決定洗脫速度。可選擇地，形成套囊908的移植物材料906可以如上所述地塗有一種或多種聚合物以控制洗脫速度。
支架移植物用於治療動脈瘤。動脈瘤是動脈壁的一層或多層的病態擴張，通常由系統性膠原合成或結構缺陷造成。腹主動脈瘤是一種在腹部主動脈的動脈瘤，通常位於或靠近兩個髂動脈中的一個或兩個或靠近腎動脈。動脈瘤常常在病變主動脈的腎下部分發生，例如，在腎的下方。胸主動脈瘤是在胸部主動脈中的動脈瘤。當未進行治療時，動脈瘤可能破裂，這通常導致快速的致死性出血。
動脈瘤可以按照它們的位置以及按照一個簇中動脈瘤的數量來分類或確定類型。典型地，腹主動脈瘤可以分為五種類型。I型動脈瘤是位於腎動脈和髂動脈之間的單擴張。典型地，在I型動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間和在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是健康的。
IIA型動脈瘤是位於腎動脈和髂動脈之間的單擴張。在IIA型動脈瘤中，在腎動脈和動脈瘤之間的主功脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴張延伸到了主動脈分叉。IIB型動脈瘤包括三個擴張。一個擴張位於腎動脈和髂動脈之間。與IIA型動脈瘤相同，在腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是健康的，但在動脈瘤和髂動脈之間的主動脈是不健康的。另兩個擴張位於主動脈分叉和外髂動脈與內髂動脈之間的分叉之間的髂動脈中。在髂動脈分叉與動脈瘤之間的髂動脈是健康的。IIC型動脈瘤也包括三個擴張。然而，在IIC型動脈瘤中，髂動脈中的擴張延伸到髂動脈分叉。
III型動脈瘤是位於腎動脈和髂動脈之間的單擴張。在III型動脈瘤中，腎動脈和動脈瘤之間的主動脈是不健康的。也就是說，擴張延伸到了腎動脈。
腹主動脈瘤破裂在美國目前是第十三大死亡原因。腹主動脈瘤的常規處理是手術旁路，將移植物放置到相關的或擴張的區段。儘管使用合成移植物通過經腹膜或腹膜後方法的切除術是標準的治療方法，但是它伴隨著顯著的風險。例如，併發症包括手術期間心肌缺血，腎衰竭，陽痿，腸缺血，感染，下肢缺血，麻痺性脊髓損傷，腸動脈瘻，和死亡。腹主動脈瘤的手術治療在無症狀病人中具有5％總死亡率，在有症狀病人中具有16％-19％的總死亡率，在腹主動脈瘤破裂的病人中具有高達50％的總死亡率。
除了高死亡率之外，傳統手術相關的缺點包括大手術傷口和腹腔的開口所帶來的長期恢復時間，難以將移植物縫合到主動脈，支持和增強移植物的現有血栓的損失，手術不適合於具有腹主動脈瘤的許多病人，以及在動脈瘤破裂之後在緊急場所進行手術所遇到的問題。而且，在醫院中的典型恢復期在一至兩周，在家中的康復期在兩至三個月，如果發生併發症，那麼甚至更長。由於具有腹主動脈瘤的許多病人具有其它慢性疾病，例如，心臟、肺、肝和/或腎疾病，而且伴隨的事實情況是許多病人年齡較大，因此他們並非是適合手術的理想人選。
動脈瘤的發生並不限定於腹部區域。儘管腹主動脈瘤通常最常見，在主動脈的其它區域或其一個分支的動脈瘤也是可能的。例如，動脈瘤可能發生於胸主動脈。與腹主動脈瘤的情況相同，用於治療胸主動脈中的動脈瘤的公認方法是手術修補，包括將動脈瘤段用假體設備替換。如上所述，該手術是主要的治療方法，其伴隨著高風險並且具有高死亡率和發病率。
在過去的五年中，已經進行了關於研製諸如導管引導這樣的微創經皮技術以用於治療特別是腹主動脈瘤這樣的動脈瘤的大量研究。脈管支架的發展促進了該研究，所述脈管支架能夠並且已經與標準的或薄壁移植物材料結合使用以用於產生支架移植物或內移植物。微創治療的潛在優點包括手術死亡率和發病率的減小和更短的住院期和重症監護期。
支架移植物或內假體現在已被FDA批准並且商用。該輸送過程典型地包括高級血管造影技術，該血管造影技術通過諸如股總動脈或支氣管動脈這樣的遠距離動脈的手術切割獲得的脈管入口執行。合適尺寸的導入器將被放置到引導線上。該導管和引導線通過動脈瘤，並且合適尺寸的導入器容納支架移植物，該支架移植物將沿著引導線前進到合適的位置。支架移植物設備的典型展開需要撤回外鞘套並且用內穩定設備保持支架移植物的位置。多數支架移植物是自膨脹的；然而，可能需要諸如氣囊血管成形術這樣的附加血管成形手術來固定支架移植物的位置。支架移植物放置之後，可以獲得標準血管造影圖像。
由於上述設備典型地大於20F(3F＝1mm)的大直徑，因此動脈切開術閉合需要手術修補。一些過程可能需要附加的手術技術，例如腹下動脈栓塞形成，脈管結紮，或手術旁路，以充分地治療動脈瘤或保持血液流動到雙下肢。同樣，一些過程將需要附加的高級導管引導技術，例如血管成形術，支架放置，和栓塞形成，以便成功地排除動脈瘤和有效地控制洩漏。
儘管上述的內假體代表對傳統手術技術的明顯改進，仍需要改進該內假體，它們的使用方法和它們對於各種生物條件的適用性。因此，為了提供一種安全和有效的可選擇方法來治療包括腹主動脈瘤和胸主動脈瘤的動脈瘤，目前已知的內假體及其輸送系統所具有的許多困難必須被克服。內假體的使用受到的一個關注是內洩漏和脈管系統的正常流體動力學的破壞的防止。使用任何技術的設備應當優選地能夠簡單地被定位和在需要時被重定位，應當優選地提供高度的流體密封，和應當優選地被錨定以防止移動同時不幹擾動脈瘤脈管和分支脈管中的正常血流。另外，使用該技術的設備應當優選地能夠被錨定、密封和保持在分叉脈管、曲折脈管、高度有角度脈管、部分病變脈管、鈣化脈管、畸形脈管、短脈管和長脈管中。為了實現該目標，內假體應當優選地可延伸和可重構，同時保持嚴密的和長期的流體密封和錨定位置。
該內假體也應當優選地能夠使用導管、引導線和基本上不需要開口外科手術介入的其它設備來經皮輸送。因此，導管中內假體的直徑是重要的因素。尤其對於諸如胸主動脈這樣的更大脈管中的動脈瘤來說更是如此。
如上所述，一種或多種支架移植物可以用於治療動脈瘤。這些支架移植物或內假體可以包括許多材料和構造。圖27示出了用於治療腹主動脈瘤的一個示例性系統。該系統1000包括第一假體1002和兩個第二假體1004和1006，其以組合方式旁路通過動脈瘤1008。在該示出的示例性實施例中，系統1000的近端部分可以定位在動脈瘤1008的動脈上遊的一部分1010內，系統1000的遠端部分可以定位在該動脈或諸如髂動脈1012和1014這樣的不同動脈的下遊部分。
用於依據本發明的系統內的假體典型地包括支撐體，支架或互連撐杆的網格，其限定內部空間或腔，該腔具有開放的近端和開放的遠端。該網格也限定了內表面和外表面。網格的內和/或外表面，或一部分網格可以覆蓋著或支持至少一種墊圈材料或移植物材料。
在本發明的優選實施例中，假體可在膨脹或充氣位置和未膨脹或放氣位置之間移動，可移動到它們之間的任何位置。在本發明的一些示例性實施例中，可取的是提供了一種僅僅從完全塌縮向完全展開移動的假體。在本發明的其它示例性實施例中，可取的是膨脹假體，然後使假體塌縮或部分塌縮。這種能力有利於醫師正確地定位或重定位假體。根據本發明，該假體可以是自膨脹的，或可以使用諸如氣囊之類的可充氣設備膨脹。
再次參考圖27，系統1000展開在腹主動脈的腎下頸1010中，其在該動脈分叉成第一和第二總髂動脈1012，1014的上遊。圖27示出了定位在腎下頸1010的第一假體或支架墊圈1002；兩個第二假體1004，1006，其近端匹配地接合支架墊圈1002的近端部分，其遠端延伸到總髂動脈1012或1014中。如圖所示，每個第二假體的主體形成通過動脈瘤1008位置的通道或流體流動路徑。在本發明的優選實施例中，系統1000的部件限定了一個流體流動路徑，該路徑旁路通過動脈瘤所處的動脈部分。
第一假體包括支持密封材料或泡沫材料的支撐基體或支架，其至少一部分定位成通過生物流體流動路徑，即通過血流路徑。在本發明的優選實施例中，第一假體，支架，和密封材料可徑向膨脹，並在該假體的近端部分和該假體的遠端部分之間限定了中空空間。該第一假體也可以包括用於在動脈中定位和錨定該假體的一種或多種結構，和用於將至少一個第二假體接合和固定在適當位置的一種或多種結構，例如旁路假體。
第一假體的支撐基體或支架可以由多種材料形成，可以構造成多種形狀，並且它們的形狀和用途在本領域中是公知的。典型的現有技術的支架公開於美國專利4733665(Palmaz)；美國專利4739762(Palmaz)和美國專利4776337(Palmaz)，上述每個專利作為參考而包含於此。
在本發明的優選實施例中，第一假體的支架是可塌縮的、柔性的，和自膨脹網格或基體，由諸如鎳鈦諾或不鏽鋼這樣的金屬或合金製成。由不鏽鋼形成的結構可以通過以預定方式構造不鏽鋼來使之自膨脹，例如通過將它扭曲成編織構造。更優選地，該支架是支持密封材料的管狀框架。這裡所用的術語管狀表示具有限定在其中延伸的中空空間或腔的一個或多個側壁的任何形狀；截面形狀可以通常為圓柱形，橢圓形，卵形，矩形，三角形或任何其它的形狀。而且，當受到壓支架或假體的各種力時該形狀可以被改變或可變形。
由支架支持的密封材料或墊圈元件可以由多種材料形成，可以構造成多種形狀，並且它們的形狀和用途在本領域中是公知的。根據本發明的這方面使用的材料公開於美國專利4739762(Palmaz)和美國專利4776337(Palmaz)，這兩個專利都作為參考包含於此。
密封材料或墊圈構件可以包括任何合適的材料。典型的材料優選地包括生物耐久的和生物相容的材料，包括但不限於開口泡沫材料和閉孔泡沫材料。典型的材料包括聚氨酯，聚乙烯，聚四氟乙烯；和其它多種聚合物材料，優選地為織造的或針織的，其提供了柔性的結構，例如Dacron。尤其優選高度可壓縮的泡沫，優選地保持捲曲的小型外形以利於更好地輸送。在壓縮狀態下該密封材料或泡沫優選基本上不透血液。
該密封材料可以覆蓋支架的一個或多個表面，即可以沿內壁或外壁或這兩者定位，並且優選地延伸通過支架的近端或近端部分，該密封材料有助於阻止任何企圖在第一假體周圍，例如在第一假體和動脈壁之間，和在旁路假體在第一假體的腔中展開之後在一個或多個旁路假體周圍流動的血液(下面將詳細描述)。
在本發明的優選實施例中，密封材料伸展或覆蓋支架近端的一部分和沿著支架的外壁的至少一部分。
在本發明的一些示例性實施例中，可取的是覆蓋支架近端部分的密封材料部分包括一個或多個孔、口、點、狹縫、套筒、瓣、薄弱點、導向裝置或類似物，以用於定位引導線，用於定位諸如第二假體這樣的系統部件，和/或用於接合，優選匹配地接合諸如第二假體這樣的一個或多個系統部件。例如，構造成蓋或類似物並具有孔的密封材料可以部分地堵塞支架腔。
這些開口可以具有多種構造，這主要取決於其用途。這些結構促進了一個或多個假體，優選多個假體在第一假體中的正確並排放置，並且在本發明的一些實施例中，該密封材料可以構造成或適於幫助保持完全展開的系統或部件的特定形狀。而且，這些開口可以在假體的展開前存在，或作為展開過程的一部分形成於假體中。這些開口的各種功能從下面的描述中將變得明顯。在本發明的示例性實施例中，密封材料是具有單孔的泡沫蓋。
該密封材料可以通過多種接附到其的連接裝置的任何一種接附到支架上，所述連接裝置包括聚偏氟乙烯，聚丙烯，Dacron或其它任何合適材料的多種傳統的縫線。將密封材料接附到支架的其它方法包括粘合，超聲焊接，機械過盈配合和U形釘。
一個或多個標記物可以可選地在遠端和近端之間布置在支架中或支架上。優選地，兩個或多個標記物被規定尺寸和/或定位，以確定假體上的位置，或確定相對於吻合部件或其它系統部件的假體，或其一部分的位置。
第一假體典型地在動脈瘤的動脈通道上遊展開，並用於打開和/或擴張動脈，以正確地定位和錨定該系統的各種部件，並且與其它部件組合，密封系統或其部分以防止流體洩漏。例如，該密封假體可以在患者的腎下頸中在腹主動脈瘤和腎動脈之間展開，以幫助修補腹主動脈瘤。
圖27-29顯示了本發明的一個典型的密封假體。密封假體1002包括圓柱形或卵形自膨脹網格，支撐體，或支架1016，其典型地由多個互連的撐杆1018形成。支架1016限定了內部空間或腔1020，該腔具有兩個開放端部，近端1022和遠端1024。一個或多個標記物1026可以可選地在近端1022和遠端1024之間布置在支架中或支架上。
支架1016可以進一步包括至少兩個但優選八個(如圖28所示)間隔開的縱向腿1028。優選地，腿從由撐杆1018形成的菱形的每個頂點1030延伸。至少一個腿但優選地每個腿包括靠近其遠端的凸緣1032，該凸緣允許支架1016在部分地或幾乎全部展開之後其可回收到它的輸送裝置中，從而它能夠翻轉或另外地重定位以更正確地對準。
圖29顯示了覆蓋支架墊圈1002的近端1022的密封材料1034。在圖29所示的示例性實施例中，密封假體1002包括密封材料1034，該密封材料1034具有第一開口或孔1036和第二開口或狹縫1038。該墊圈材料至少覆蓋支架的內部或外部的一部分，並且最優選地基本上覆蓋支架的所有外部。例如，墊圈材料1034可以構造成從近端1022向遠端1024覆蓋支架1016，但是優選地不覆蓋縱向腿1028。
該密封材料1034有助於在旁路假體1004和1006展開後(如圖27所示)阻礙任何企圖在它們周圍流動的血液和阻礙血液在支架墊圈1002自身附近流動。對於該實施例，密封材料1034是沿支架1016的外部和支架1016的內部的至少一部分定位的可壓縮構件或墊圈。
第二假體1004和1006可以包括諸如參照圖24所述的支架移植物，並且可以塗有上述的任何藥物、試劑和或化合物。也就是說，該支架和/或移植物材料可以使用上述任何聚合物和過程塗有上述任何藥物、試劑和/或化合物。支架墊圈1002也可以塗有上述任何藥物、試劑和/或化合物。也就是說，該支架和/或密封材料可以使用上述任何聚合物和過程塗有上述任何藥物、試劑和/或化合物。特別地，雷帕黴素和肝素是防止平滑肌細胞增生和血栓形成的重要因素。也可以使用其它藥物、試劑和/或化合物。例如促進再內皮化的藥物、試劑和/或化合物可以用於促進假體結合到活體中。而且，栓塞材料可以包含到支架移植物中以減小內洩漏的可能性。
特別需要注意的是，用於修補腹主動脈瘤的上述系統是該系統的一個例子。包括支架移植物的許多動脈瘤修補系統可以塗有合適的藥物、試劑和/或化合物及其它們的組合。例如，胸主動脈瘤可以以類似的方式被修補。不管動脈瘤的類型或其在活體中的位置如何，包括該修補系統的部件可以塗有關於支架移植物的上述的合適藥物、試劑和/或化合物。
與動脈瘤尤其是腹主動脈瘤的治療相關的困難在於內洩漏。通常內洩漏被定義為血液持續流出支架移植物的腔外部，但是在動脈瘤囊或用支架移植物進行治療的相鄰脈管段內。實際上，內洩漏由兩個主要機制中的一個導致，其中每個機制都具有許多可能的形式。第一個機制涉及動脈瘤囊或脈管段的不完全密封或排斥。第二個機制涉及逆流。在該類型的內洩漏中，由於來自開放的側支血管，尤其是腰動脈或腸繫膜下動脈的逆流，進入動脈瘤的血流被反向。甚至當在支架移植物周圍獲得完全密封時該類型的內洩漏也可能發生。由於支架移植物失效，例如移植物織物的撕裂，內洩漏的產生也可能。
內洩漏可以被分類。I型內洩漏是在支架移植物近端或遠端接附部位的移植物周圍洩漏。實際上，當由於在支架移植物的端部不有效或不充分的密封導致形成持續的移植物周圍血流通道時，發生該類型的內洩漏。I型內洩漏可能有多種產生原因，包括支架移植物的尺寸不合適，支架移植物的移動，支架移植物的不完全膨脹和動脈腔的不規則形狀。II型內洩漏是持續的側支血流從主動脈的開放分支進入動脈瘤囊。實際上，動脈瘤囊中的壓力低於側支，從而導致逆向血流。II型內洩漏的來源包括副腎動脈，睪丸動脈，腰動脈，骶中動脈，腸繫膜下動脈和脊髓動脈。III型內洩漏可以由腹主動脈瘤修補系統或諸如支架移植物的其部件的結構失效導致。III型內洩漏也可以由採用模塊部件的系統中接合處故障而導致。III型內洩漏的來源包括撕裂，破裂或支架移植物織物中的孔，模塊部件的不合適尺寸和模塊部件的有限重疊。IV型內洩漏是血流通過移植物材料本身。血流通過移植物材料的孔或通過織物中的小孔，將移植物材料接附到支架上的U形釘或縫線導致產生了上述的孔。通過所述孔的血流通常發生於高度多孔移植織物。V型內洩漏或內張力是動脈瘤囊的持續或反覆的加壓，沒有任何放射學可探測的內洩漏。V型內洩漏的可能產生原因包括由血栓、高度多孔的移植物材料，或相鄰的主動脈腔傳遞的壓力。
存在許多用於上述每一個類型內洩漏的治療選擇。特定的治療選擇主要取決於內洩漏的產生原因並且該選擇並不總是成功。本發明涉及現有血管內腹主動脈瘤修補系統或設備的改進，例如這裡所述的典型設備，希望其能夠消除或基本上減小內洩漏的發生率。
該改進包括用下述的促進傷口恢復的藥物、試劑和/或化合物來對組成腹主動脈瘤修補系統的部件的至少一部分進行塗層。例如，圖27所示的典型系統1000的各部分可以塗有一種或多種引起或促進傷口恢復過程的藥物、試劑和/或化合物，從而減小或基本減小內洩漏的風險。尤其有利的是，對兩個第二假體1004和1006的端部和整個第一假體1002進行塗層，這是因為這些區域最容易發生內洩漏。然而，對整個支架移植物，即移植物材料和支架進行塗層可以證明是有益的，這取決於內洩漏的類型。由於使用目前可用的方法並非總是能夠阻止內洩漏，根據本發明的局部輸送的傷口恢復試劑的使用可以用於有效地阻止或防止急性或慢性的內洩漏。特別需要注意的是，本發明可以與任何腹主動脈瘤修補系統，或與可能發生內洩漏的任何其它類型的移植物部件組合使用。本發明可以用於I、III、IV和V型內洩漏。
正常的傷口恢復基本上發生在三個階段或期間，其具有某種程度的重疊。第一階段是細胞遷移和炎症。該階段持續幾天。第二階段是成纖維細胞增殖2-4周，並帶有膠原合成。第三階段是傷疤的再塑，其典型地持續一個月到一年。第三階段包括膠原交聯和活性膠原更新。
如上所述，存在某些藥物、試劑和/或化合物，其可以通過修補系統局部輸送到修補部位，其促進了傷口恢復，而這又可以消除或基本上減少內洩漏的發生率。例如，傷口恢復早期膠原產量的增加導致了更大的傷口強度。因此，膠原可以與修補系統組合以增加傷口強度和促進血小板積聚和血纖維蛋白形成。另外，某些生長因子可以與修補系統組合以促進血小板積聚和血纖維蛋白形成以及增加傷口強度。
血小板衍生生長因子誘導有絲分裂並且是血清中用於結締組織生長的主要促細胞分裂劑。血小板因子4是血小板釋放的蛋白，其通過中和肝素而促進凝血。血小板衍生生長因子和血小板因子4在炎症和修補中是重要的。它們對於人體單核細胞，中性白細胞，平滑肌細胞，成纖維細胞和炎症細胞具有活性。轉化生長因子β是多肽激素或生物因子複合物家族的一部分，其由機體產生以用於控制骨髓產生的血細胞的生長、分裂和成熟。轉化生長因子β在組織和血小板中被發現，其公知地用於刺激體內移植的傷口腔中總蛋白，膠原和DNA含量。已表明與膠原組合的轉化生長因子β在傷口恢復中極其有效。
每當血塊開始形成時就會在身體中發生一系列反應。這些反應的主要引發劑是被稱為組織因子/VIIa複合物的酶系統。因此，組織因子/VIIa可以用於促進血塊形成並因此增強傷口恢復。已知用於引發血栓形成的其它試劑包括凝血酶，血纖維蛋白，纖溶酶原激活劑引發劑、二磷酸腺苷和膠原。
與修補系統的各種部件組合的這些藥物、試劑和/或化合物的使用可以用於通過血塊的形成和傷口恢復來消除或基本上減小內洩漏的發生率。
包括系統1000的部件的該支架和/或移植物材料可以塗有任何上述的藥物、試劑和/或化合物。上述的藥物、試劑和/或化合物可以使用任何上述的材料和過程附著到一部分部件或所有部件。例如，該藥物、試劑和/或化合物可以包含到聚合物基質中或直接附著到該系統的部件的各個部分。
所用的特定的(一種或多種)聚合物取決於其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響(一種或多種)聚合物的選擇。
如上所述，可以塗有各種藥物、試劑和/或化合物的其它可植入的醫療設備包括外科U形釘和縫線。這些醫療設備可以塗有任何上述的藥物、試劑和/或化合物以治療各種病症和/或最小化或基本上消除機體對設備植入的反應。
圖30示出了不帶塗層的或裸露的外科U形釘3000。該U形釘3000可以由具有指定應用所需的強度要求的任何合適的生物相容性材料形成。通常，外科U形釘包括不鏽鋼。圖31示出了包括多個通孔3002的外科U形釘3000的示例性實施例，所述通孔優選地包含上述的一種或多種藥物、試劑和/或化合物。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以在帶有或不帶有聚合物混合物的情況下注入到通孔3002中。例如，在一個示例性實施例中，通孔3002的尺寸可以這樣規定，使得該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接注入其中並且基於通孔3002的尺寸以特定的速度洗脫。在另一個示例性實施例中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以與用於控制洗脫速度的合適的聚合物混合，並注入或加載到通孔3002中。在又一可選擇示例性實施例中，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以注入或加載到通孔3002中，然後用聚合物將其覆蓋以控制洗脫速度。
圖32示出了外科U形釘3000的示例性實施例，其包括基本覆蓋其整個表面的塗層3006。在該實施例中，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以使用許多公知的技術直接附著到U形釘3000上，上述公知的技術包括噴灑或浸漬，或者所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以混合或包含至聚合物基質中，然後附著到U形釘3000。可選擇地，所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接附著到U形釘3000的表面，然後擴散屏障可以應用於該層一種或多種藥物、試劑和/或化合物上。
儘管許多藥物、試劑和/或化合物可以與外科U形釘3000結合使用以治療各種病症和/或減小或基本上消除機體對U形釘3000植入的反應，但在一個優選實施例中，該外科U形釘3000塗有抗增殖劑。這種設備的優點在於抗增殖劑塗層可以起到預防新內膜增生的作用。如上所述，新內膜增生常常發生在身體受到損傷的部位，例如吻合部位，並發生在組織之間或組織和移植物之間，其常常是在增生發生的部位。通過使用包括抗增殖劑的U形釘，新內膜增生的發生率可以顯著地減小或消除。
雷帕黴素是公知的抗增殖劑，其可以用於外科U形釘3000之上或之內並且可以包含到任何上述的聚合物材料中。使用雷帕黴素的附加效果在於其抗炎症作用。該雙重作用不僅用於減少新內膜增生而且用於減少炎症。這裡所用的雷帕黴素包括雷帕黴素，西羅莫司，依維莫司及所有類似物，衍生物和結合FKBP12的結合物，以及其它親免素，並具有與雷帕黴素相同的藥理學特性，包括抑制MTOR。
在本發明的又一可選擇示例性實施例中，外科U形釘3000可以由諸如聚合物材料這樣的材料製造，其包含所述一種或多種藥物、試劑和/或化合物。無論特定的實施例，可以按照上述控制一種或多種藥物、試劑和/或化合物的洗脫速度。
現在參考圖33，其顯示了縫線材料4000的一部分。該縫線4000可以包括通常用於製造可吸收或不可吸收縫線的任何合適的材料。如圖所示，縫線4000包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的塗層4002。與外科U形釘3000上的塗層相同，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接應用到縫線4000或者它可以混合或包含到聚合物基質中，然後再附著到縫線4000。也如上所述，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以附著到縫線4000，然後擴散屏障或頂塗層可以附著到該一種或多種藥物、試劑和/或化合物上以控制洗脫或釋放速度。
圖34顯示了滲有一種或多種藥物、試劑和/或化合物4004的縫線材料4000的一部分。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以直接滲入到縫線材料4000中，包含到聚合物基質中，然後再滲入縫線材料4000中。可選擇地，該一種或多種藥物、試劑和/或化合物可以滲入縫線材料4000，然後用聚合物材料將其覆蓋。
在又一可選擇示例性實施例中，縫線4000可以由諸如包含一種或多種藥物、試劑和/或化合物的聚合物材料的材料形成。例如，該一種或多種藥物、試劑/或化合物可以混合到聚合物基質中，然後被擠出和/或通過浸漬法來形成以形式縫線材料。
所用的特定的(一種或多種)聚合物取決於其附著的特定材料。另外，特定的藥物、試劑和/或化合物也影響聚合物的選擇。雷帕黴素可以與聚(偏二氟乙烯)/六氟丙烯一起使用。
醫療設備引入到活體尤其是活體的脈管系統中引起了活體反應。典型地醫療設備所提供的益處遠超出任何與活體反應相關的併發症。內皮化是一種使合成材料製造的設備更具有血液相容性的優選方式或手段。內皮是形成所有血管內層的內皮細胞的單層。內皮調節血液和周圍組織之間的交換，並由基底膜(即細胞外基質)包繞，該細胞外基質將上皮細胞層和包括脂肪細胞和肌肉細胞的其它細胞類型與結締組織分隔開。
內皮細胞覆蓋或排列在整個血管系統，包括心臟、動脈、靜脈、毛細血管和它們之間的任何物質的內表面上，內皮細胞控制物質的通過和白細胞運輸進出血流。儘管更大的血管包括多層不同的組織，但是最小的血管基本上由內皮細胞和基底膜形成。內皮細胞具有很高的能力來改變或調整它們的數量和排列以適合局部要求。實際上，如果不是由於內皮細胞增殖和再塑，血管/組織生長和修復的網狀系統是不可能實現的。
即使在成人活體中，所有血管系統的內皮細胞保持細胞分裂和遷移的能力。例如，如果靜脈或動脈的一部分由於損傷或病變而缺少了內皮細胞，那麼相鄰的內皮細胞增殖並遷移到受影響的區域以覆蓋暴露表面。內皮細胞不僅修復缺少內皮細胞的區域，而且它們能夠產生新的血管。另外，與本發明直接相關，新形成的內皮細胞將覆蓋可植入醫療設備，包括支架和其它類似設備。
如上所述，內皮化是一種使合成材料製造的設備更血液相容的手段，因此更適合於活體。對於某些醫療設備在脈管系統中任何地方的引入，一個目標是減少醫療設備的血栓形成。這是設備特異性的，例如某些醫療設備可能需要形成血栓以用於恢復和固定。因此，這些特殊醫療設備的內皮化是優選的。自體內皮細胞的來源是重要的，因此優選增殖步驟來獲得足夠的細胞以覆蓋醫療設備的整個暴露表面而不考慮醫療設備設計的複雜性。因此，優選的是對該醫療設備進行塗層或提供一些局部手段來引入化學藥物、試劑、藥物、化合物和/或生物元件，以促進或增殖在移植部位的內皮細胞。
根據本發明的一個示例性實施例，諸如支架這樣的可植入腔內醫療設備可以用任何上述方式和選擇性地作用於內皮細胞的血管內皮生長因子VEGF一起附著。血管內皮生長因子及其各種相關的同系物可以通過這裡所述的任何方法直接附著到任何這裡所示的和所述的醫療設備上。例如，VEGF可以包含到聚合物基質中或直接附著到醫療設備上。
促進內皮細胞激化的其它因子包括成纖維細胞生長因子家族的成員。加速細胞遷移的各種試劑可以增加內皮化，包括上調整合蛋白的試劑。一氧化氮可以促進內皮化。另外，促血管生成劑也刺激內皮化。
可選擇地，該醫療設備可以由這樣的材料製造，該材料的物理材料性質促進了內皮細胞朝設備遷移。實際上，由於活體產生了內皮細胞，因此吸引內皮細胞的任何材料或塗層都是優選的。
本領域所公知的，諸如聚合物這樣的生物相容材料的外塗層的應用可以用於控制治療劑量的藥物、試劑和/或化合物或其組合從諸如支架基底塗層這樣的醫療設備基底塗層洗脫。該基層通常包括一種或多種藥物、試劑和/或化合物的基質和諸如聚合物這樣的生物相容材料。洗脫的控制由外塗層材料提供的物理屏障，化學屏障，或物理屏障和化學屏障的組合產生。當外塗層材料充當物理屏障時，洗脫由外塗層的厚度變化來控制，由此改變藥物、試劑和/或化合物從基層基質擴散出來的擴散路徑長度。實際上，基層基質中的該藥物、試劑和/或化合物通過外塗層中的間隙擴散。因此，外塗層越厚，擴散路徑越長，反過來，外塗層越薄，擴散路徑越短。特別需要注意的是，基層和外塗層厚度都可以由醫療設備的預期總外形來限制。為了充當化學屏障，外塗層優選地包括與藥物、試劑和/或化合物更不相容的材料以基本上防止或減緩擴散，或者為與基層基質更不相容的材料以提供藥物、試劑和/或化合物在釋放前必須通過的化學屏障。特別需要注意的是，藥物、試劑和/或化合物的濃度將影響擴散速度；不過，如這裡所述的，藥物、試劑和/或化合物的濃度由所需的治療劑量規定為某個範圍。
在一個示例性實施例中，諸如支架這樣的醫療設備可以使用聚合物材料，所述材料主要充當化學屏障以用於控制雷帕黴素從支架洗脫。這裡所用的雷帕黴素包括雷帕黴素，西羅莫司，依維莫司及其所有類似物，衍生物和結合FKBlP的結合物，以及其它親免素，並具有與雷帕黴素相同的藥理學特性，包括抑制mTOR。在該示例性實施例中，該塗層包括基層藥物、試劑和/或化合物和帶有外塗層的聚合物基質，該外塗層僅包括聚合物。該外塗層聚合物和基層聚合物是不能混合的或不相容的，從而產生化學屏障。然而，與包括完全相同的聚合物或包含不同比率的相同組分的聚合物的基層和外塗層進行比較。儘管主要的控制機制是化學屏障，外塗層也提供了有限的物理屏障，這將在隨後進行描述。
在該示例性實施例中，基層可以包括任何合適的含氟聚合物，而外塗層可以包括任何合適的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在優選的實施例中，基層藥物、試劑和/或化合物/聚合物基質包括如上詳細所述的共聚物聚偏二氟乙烯共六氟丙烯(PVDF/HFP)。用於該示例性基層實施例的該共聚物包括與六氟丙烯共聚的偏二氯乙烯，比例為60wt％的偏二氟乙烯和40wt％的六氟丙烯。如上所述，外塗層聚合物可以包括任何合適的丙烯酸脂或甲基丙烯酸酯。在優選的實施例中，外塗層聚合物包括聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA。
PVDF/HFP和BMA是不可混合的或不相容的聚合物，當使用公知技術使它們混合和從溶液中沉澱時，它們將經歷相分離。正是這種不相容性使得丙烯酸聚合物的外塗層充當諸如雷帕黴素這樣的藥物、試劑和/或化合物從基層基質釋放的化學屏障(主要機制)和物理屏障(次要機制)。
PVDF/HFP基層和BMA外塗層的組合具有優於其它組合的許多優點，包括耐久性增加，潤滑性增加和洗脫速度控制增強。PVDF/HFP是一種柔性的聚合物。柔性的聚合物使醫療設備塗層更耐久，這是因為當支架或其它設備受到變形時它們傾向於移動或讓步。聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)或BMA是一種更具有熱塑性而非更彈性的聚合物，因此比PVDF/HFP更硬。更硬的聚合物意味著更硬的表面，而更硬的表面是更潤滑的表面。在如上所述的設備輸送和展開期間聚合物外塗層的潤滑性是重要的。潤滑塗層在典型地需要回收輸送鞘套的自膨脹支架的輸送中尤其有益。如果該塗層不潤滑，輸送鞘套的回收可能移動其中包含藥物、試劑和/或化合物的塗層的位置。潤滑塗層對於氣囊可膨脹支架也有好處，其中展開期間支架/氣囊分離也可能移除塗層。與含氟聚合物結合使用的丙烯酸聚合物是優良的上述化學和物理屏障，因此增強了洗脫速度控制。
儘管該示例性實施例中的塗層可以用於這裡所述的多種可植入醫療設備，然而下面所述的示例性塗層實施例與鎳-鈦自膨脹支架結合使用。
現在參考圖49，其顯示了多個含氟聚合物/含氟聚合物和含氟聚合物/丙烯酸塗層配方的體內藥物釋放曲線。該體內過程涉及評估雷帕黴素洗脫支架的洗脫特性，其中該支架帶有用於基層和外塗層的多個聚合物塗層配方。豬是被確定為用於血管內支架研究的動物種類，並且被有關的管理機構批准用於該研究。該體內研究利用Sus Scrofa種類豬和約克夏種豬中的公豬。可從Cordis公司獲得的S.MA.R.TTM支架被放置到髂動脈和股動脈中，可從Cordis公司獲得的PALMAZGENESISTM支架被放置到腎動脈，可從Cordis公司獲得的CYPHERTM支架被放置到冠狀動脈中。在第2、4和8天的每個對三分之一豬實施安樂死，取出支架和周圍脈管並分析藥物含量。
圖49中所示的數據表示體內雷帕黴素從帶塗層的S.M.A.R.TTM的釋放，如這裡所述的，該支架是20毫米長的鎳-鈦支架。在每個PVDF/HFP基層中雷帕黴素與聚合物的重量比例是30/70，而在聚丙烯共乙烯醋酸/聚(n-丁基甲基丙烯酸酯)(EVA/BMA)基層中是33/67。曲線4902表示塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕黴素基層並帶有167微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外塗層的支架的洗脫釋放速度。曲線4904表示塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕黴素基層並帶有350微克PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為85/15)外塗層的支架的洗脫釋放速度。曲線4906表示塗有EVA/BMA和雷帕黴素基層(33％EVA，33％BMA和33％雷帕黴素)並帶有350微克BMA外塗層的支架的洗脫釋放速度。曲線4908表示塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕黴素基層並帶有150微克BMA外塗層的支架的洗脫釋放速度。曲線4910表示塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕黴素基層並帶有350微克BMA外塗層的支架的洗脫釋放速度。曲線4912表示塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)和雷帕黴素基層並帶有490微克BMA外塗層的支架的洗脫釋放速度。
從圖49中所表示的數據可以理解雷帕黴素從不同塗層組合的洗脫釋放速度。由於基層和外塗層的化學性質相同，因此帶有PVDF/HFP外塗層的PVDF/HFP基層提供了藥物洗脫的較小物理屏障和極小的化學屏障。由於EVA/BMA藥物基質和BMA外塗層化學性質的相容性，因此EVA/BMA基層上的BMA外塗層提供了物理屏障。BMA外塗層提供了對於洗脫的稍大的有效屏障，這是因為基層基質(EVA/BMA)和外塗層(僅有BMA)化學性質的不同。然而，由於不相容的聚合物化學性質所產生的化學屏障，在PVDF/HFP基層基質和BMA外塗層中觀察到對雷帕黴素洗脫的最大屏障。然而即使在化學屏障中，外塗層厚度或密度的改變仍然對藥物洗脫產生附加程度的物理屏障，從而導致了同時提供化學和物理屏障來控制藥物化合物釋放的塗層系統，如曲線4908，4910和4912所示。
根據本發明的利用不相容的聚合物化學性質與外塗層不同的厚度相結合的思想利用了通常被視為具有負面效果的化學不相容性來獲得期望的效果。如曲線4912所示，3天的最大洗脫釋放基本上小於50％，而如曲線4902所示，對於PVDF/HFP基層和PVDF/HFP外塗層，三天的最大洗脫釋放基本上大於75％。
儘管這裡示範了PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)共聚物和BMA聚合物的特定例子，但是該原理可以應用於含氟聚合物家族中的任何聚合物與丙烯酸(聚(烷基)丙烯酸和聚(烷基)甲基)丙烯酸酯)家族中的任何聚合物組合。
參考圖50，其相對於圖49顯示了上述同樣的含氟聚合物/丙烯酸塗層配方的體外藥物釋放曲線。在體外實驗過程中，該支架暴露於連續表面活性介質流中24小時。暴露於介質導致了藥物、試劑和/或化合物(在該例中是雷帕黴素)從支架洗脫。介質流被引導通過紫外/可見光的分光光度計，從支架洗脫的雷帕黴素濃度被確定為時間的函數。基於釋放的雷帕黴素相對於總藥物含量的部分進行計算，總藥物含量由來自同批次支架上藥物含量分析確定。
體外實驗的結果類似於體內實驗的結果。實際上，曲線5002，5004，5006，5008，5010，5012的驗證再次表明，由於不相容的聚合物化學性質所產生的化學屏障和由更厚的外塗層產生的物理屏障，如曲線5012所示，在PVDF/HFP基層基質和BMA外塗層中觀察到對雷帕黴素洗脫的最大屏障。
也需要引起注意的是，塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質和BMA外塗層的支架比塗有PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)基層基質和PVDF/HFP(VDF∶HFP的重量比例為60/40)外塗層的支架更耐久。
洗脫治療藥物、試劑和/或化合物的帶有塗層的可植入醫療設備的設計需要平衡許多設計因素。例如，塗層加入到可植入醫療設備改變了設備的外形，而這又可能影響設備輸送。更具體而言，在支架上加上塗層增加了支架的直徑，而這又可能使輸送更加困難。因此，優選的是最小化塗層的厚度同時增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度。增加治療藥物、試劑和/或化合物的濃度可以增加其進入周圍組織或血流的洗脫速度。增加洗脫速度又會過早地耗盡該藥物、試劑和/或化合物。因此，本發明提供了一種機制，由此藥物、試劑和/或化合物濃度可以增加，而同時保持控制洗脫速度和保持較小的外形。實際上，在該雙層方法中由外塗層提供的化學和物理屏障提供了一種增加藥物、試劑和/或化合物濃度的手段，如果優選地，可以保持較小的外形，如果優選地，可以保持對洗脫速度的更準確控制。
另外，需要強調該多層的重要性；多層聚合物方法具有單層方法所不能提供的耐久性，柔性和潤滑性方面的優點。
血管疾病包括那些影響含血管區域的疾病。例如，狹窄是生物體(例如人)的動脈腔管變窄或壓縮，通常是由於動脈粥樣硬化/冠心病(CHD)而引起。再狹窄是在經皮幹預諸如血管成形術和支架後重新出現的狹窄。再狹窄的潛在機制包括由血管反衝、負性血管重塑、血栓形成和新內膜增生所產生的組合影響。已知氣囊血管成形術之後的再狹窄主要是由於血管重塑和新內膜增生而引起，並且支架後的再狹窄主要是由新內膜增生引起。
狹窄和再狹窄的治療不同。由CHD引起的狹窄經常影響生活的質量，並可能導致中風、心臟病發作、突然死亡以及肢體喪失或由狹窄引起的肢體功能喪失。血管的再通也可能是需要的，以治療那些患有狹窄和再狹窄疾病的個體。冠狀動脈旁路可以被用於置換心臟血管並恢復正常的血液流動。在其他情況下，可以進行氣囊血管成形術以增加受損區域的腔尺寸。總之，這些治療解決了與狹窄有關的問題，但它們也可能產生再狹窄問題，其可能引起重新出現心臟綜合症和死亡。而且，這些治療在本質上不是根治性的，並因此通常不被使用直到出現重大疾病進展。
一種類型的狹窄是動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化影響中和大動脈，並且其特徵在於侵入動脈腔的斑狀、內壁變厚，並且在最嚴重的形式下，引起阻塞。動脈粥樣硬化斑塊包括細胞內和細胞外脂質、平滑肌細胞和結締組織基質的堆積。動脈粥樣硬化的最早損傷就是脂肪斑紋，其進化成覆蓋動脈的纖維性斑塊。動脈粥樣硬化的血管已經減小了心臟收縮的擴張和反常波傳播。動脈粥樣硬化的治療通常定位在其併發症，例如心律失常、心臟病、腎衰竭、中風和外周動脈閉塞。
更具體地，動脈粥樣硬化是動脈的增厚和增硬，並且通常被認為其由諸如膽固醇這樣的脂肪物質，細胞廢物，炎症細胞，鈣和其它物質在動脈的內層或內膜的逐漸堆積而導致。這些物質的累積又可以刺激受影響動脈壁中的細胞產生導致細胞進一步堆積的另外物質。
動脈粥樣硬化是緩慢的、複雜的疾病過程，其典型地從兒童時代開始，並且隨著個體年齡的增長而發展。發展的速度可以受到多種因素的影響，包括血液膽固醇濃度，糖尿病，肥胖，身體不活動，高血壓和吸菸。該累積通常被稱為斑塊並且可以增大足以明顯減少通過受影響動脈的血流。
實際上，上述各種物質的沉澱以及由此導致的另外的細胞物質或成分的增殖顯著地增大了內膜，而這又減少了受影響動脈腔的截面積，而這又減小了供應一個或多個器官的氧氣。該沉澱或斑塊也可以破裂並形成血栓，該血栓能夠完全堵塞受影響動脈中的血流或者脫落並栓塞在身體的另一部分。如果發生這些事件中的任意一個，當受影響的動脈注入心臟時個體將患上心肌梗塞，當受影響的動脈向腦部供血時個體將患上中風。如果受影響的動脈向肢體或附肢供血時可以導致壞疽。
如上所述，傳統知識認為，心肌梗死是由動脈粥樣硬化導致的嚴重堵塞產生。動脈中脂質的沉積增加和隨起的組織反應導致了受影響的一個或多個動脈的狹窄，而這又可以導致心絞痛和最終的冠狀動脈堵塞，心臟性猝死或血栓性中風。然而，最近的研究導致了對動脈粥樣硬化理解的改變。現在的研究人員相信至少一些冠狀動脈疾病是一種炎症過程，其中炎症導致斑塊累積或發展和破裂。通常被稱為易損斑塊的傾向於破裂的這些斑塊本質上並不堵塞受影響的一個或多個動脈的血流，而是與膿腫非常相似，它們可以混入到動脈壁中從而難以被檢測。實際上，這些易損斑塊不能通過傳統的血管造影術和/或螢光透視法被看到，並且它們通常不引起缺血症狀。然而，如隨後所述，用於確定易損斑塊存在的技術正在提高。
由於多種原因，這些所謂的易損斑塊更可能腐蝕或破裂，從而產生栓塞和暴露的利於形成血栓的組織表面。因此，現在已接受的觀點是急性心肌梗塞，心臟性猝死和血栓性中風的主要原因是由於導致血栓形成的易損動脈粥樣硬化斑塊的破裂。因比，這些易損斑塊比其它斑塊更危急生命，並且是高達60％一80％的心臟病發作的原因。
具體而言，不穩定或易損斑塊是在動脈粥樣硬化血管中形成的炎症性血管損傷。易損斑塊具有活躍性炎症，細胞增生和不同程度的腔阻塞的特徵。在形態學上，易損斑塊包括與疊加在脂質核上的脈管腔接觸的纖維蓋和微孔細胞材料。與產生缺血症狀的長期穩定斑塊相比，易損斑塊損傷通常不產生堵塞。由於這個原因，它們不容易被檢測到。
易損斑塊的標誌是活躍性炎症並帶有明顯的炎症細胞浸潤，主要是T淋巴細胞和巨噬細胞，從而導致蛋白水解酶的生成，該蛋白水解酶本質上消化纖維蓋的壁，從而引起斑塊不穩定和逐漸斑塊破裂。斑塊破裂將脂質核中非常容易形成血栓的材料暴露於血流，從而導致堵塞性血栓的快速形成。如上所述，破裂的易損斑塊是急性冠狀動脈和大腦綜合症的主要原因。這些包括不穩定心絞痛，心肌梗塞，Q波和非Q波心肌梗塞，腦中風和暫時性腦缺血。也就是說，破裂的易損斑塊在心血管發病率和死亡率中佔有明顯比例。
由於目前可用的檢測易損斑塊的有效技術的缺乏，易損斑塊的治療通常僅僅在斑塊破裂和臨床症狀已產生之後開始。目前正在研究的檢測技術包括精確磁共振成像，在發炎過程產生熱的前提下測量動脈壁溫度的熱傳感器，彈力傳感器，血管內超聲，光學相干的斷層攝影術，造影劑，和近紅外線和紅外線。由於開發出更好的診斷方法以在易損斑塊損傷破裂前鑑別它們，就能夠在危險的臨床症狀產生前治療離散的損傷。然而易損斑塊的治療優選地如下所述。
在活性易損斑塊中存在兩個主要生理過程，即發炎和脂類堆積和代謝。發炎是一個延續過程，其包括纖維蓋的發炎和產生易破裂的蓋。脂類代謝是活性的脂質池或核的形成，該脂質池或核包括易受破裂影響的柔軟的血膽固醇過多的脂質材料。發炎過程是易損斑塊疾病的急性期，而脂類代謝是慢性期。
設計成保持脈管能力和包括多層塗層結構的支架或其它支撐體結構可以用於有效地治療易損斑塊，其中所述塗層結構包括用於治療發炎和脂類代謝過程的一種或多種治療試劑、藥物和/或化合物。在一個示例性實施例中，包括具有兩層釋放剖面的塗層的支架可以用於治療急性和慢性期的易損斑塊。例如，諸如皮質類固醇，非甾類抗炎劑，乙醯水楊酸，撲熱息痛和布洛芬這樣的抗炎症治療藥物可以包含到塗層結構中以用於「快速釋放」和用更短的總持續時間治療急性期易損斑塊疾病，降脂劑或脂類調節劑可以包含至塗層結構中以用於「緩慢釋放」和用更長的總持續時間治療慢性期易損斑塊疾病。支架/藥物結構可以使用多種不可再吸收或可再吸收聚合物以控制，調節和/或優化輸送外形從而獲得優化的生理效果。也就是說，特定的治療藥物和/或化合物輸送外形可以與支架結合使用以治療所有形式的易損斑塊，例如快速釋放抗炎藥物、試劑和/或化合物，從而治療纖維蓋的發炎破裂，和緩慢釋放降脂或脂類調節藥物、試劑和/或化合物，從而影響易損斑塊脂質池的尺寸和組成。
該支架可以包括任何合適的支撐體結構，包括由不鏽鋼或其它金屬合金構造的氣囊可膨脹支架，和/或由鎳鈦諾或其它形狀記憶合金構造的自膨脹支架。可選擇地，該支架可以由非金屬材料製造，例如陶瓷和/或聚合物，其可以是生物可降解的。該生物可降解的支架可以起到臨時支撐體的作用並且在數天或數周到數月和數年的時間範圍內逐漸溶解。該支架可以安裝到輸送導管上並且如上述治療再狹窄那樣通過血管腔經皮輸送到易損斑塊損傷部位。如上所述，該支架設計成保持脈管開放同時也提供了對薄弱或可能薄弱的纖維蓋的結構支撐並且防止其破裂。該支架也提供了一種用於防止損傷進一步擴侵的手段。
近來的研究已經揭示了不同性別的激素可能對血管的功能具有不同的影響。例如，在心血管病中的性別差異很大程度上歸因於雌激素對女性的保護作用；絕經前女性具有較低的冠狀心臟病發生率。特別是，雌激素對脂質外形具有公知的有利影響。更重要的是，雌激素可能直接影響血管的反應性，其是動脈硬化症的重要成分。近來的流行病學研究顯示激素取代療法(HRT)可以在絕經後女性中減小冠狀動脈疾病的風險。更具體地，許多流行病學研究表明雌激素取代療法(ERT)可以保護絕經後女性的心肌。這些激素療法的有利作用也可以應用於男性。不幸地是，由於雌激素可能對女性的子宮和乳腺造成高增生作用以及對男性造成女性化的作用，雌激素的全身應用具有局限性。
這些有利影響的機制可能是多方面的。已知雌激素可有利地改變導致動脈粥樣化的脂質外形，並且也可能對血管壁具有直接作用。雌激素可能對脈管系統具有快速和長期的作用，包括局部產生凝結和溶血纖因子、抗氧化劑以及產生其它影響血管的分子，諸如一氧化氮和前列腺素，所有的這些都是公知的可影響血管疾病的發展。
試驗性的工作表明雌激素也可以直接或通過男性和女性中的雌激素受體作用於內皮和平滑肌細胞。這似乎對動脈粥樣硬化過程的多個步驟具有抑制作用。相對於幹涉性的心臟病學而言，雌激素似乎抑制了氣囊對血管壁損傷的反應。雌激素可以修復並加速體外和體內的內皮細胞生長。早期的內皮細胞整合修復可能通過增加一氧化氮的可利用性而有助於減少對損傷的反應。這接著可以直接抑制平滑肌細胞的增殖。在試驗性的研究中，雌激素已經顯示出可抑制平滑肌細胞響應於氣囊損傷的增殖和遷移。也已經證明雌激素可抑制外膜的成纖維細胞遷移，其可能接著對負性重塑具有影響。
因此，除了這裡描述的藥物之外，局部或區域給藥雌激素、雷帕黴素和/或其組合可以被用於治療或穩定易損斑塊損傷。這裡所用的雌激素應當包括17β-雌二醇(在化學上描述為1，3，5(10)-estradien-3，17β-二醇，化學表達式為C18H24O2)，具有雌激素活性的17β-雌二醇的合成或天然類似物或衍生物，或17β-雌二醇的生物活性代謝物，諸如2-甲氧基雌二醇。17β-雌二醇為一種在機體自身內產生的天然雌激素。因此，當局部、區域或全身給藥17β-雌二醇時，應當沒有生物相容性問題。
17β-雌二醇通常被視為最有效的雌激素。通常知道絕經前女性比其她的個體具有較低的冠狀心臟病發病率並且這些女性產生較高水平的17β-雌二醇。17β-雌二醇已經被稱為一種天然的血管保護劑，提供了通過許多細胞機制介導的血管保護作用。已經確定17β-雌二醇可以在血管損傷後抑制平滑肌細胞增殖和遷移，促進再內皮化並恢復正常的內皮功能。此外，已知17β-雌二醇具有多態性即以多種不同的方式出現的能力、抗動脈粥樣化性、抗炎性和抗氧化性。
因此，17β-雌二醇可以與雷帕黴素一起用於治療易損斑塊。可以通過兩種治療試劑的組合作用來治療易損斑塊，它們通過不同的機制協同發揮作用，以減小平滑肌細胞增生、發炎和動脈硬化症。
與支架結合使用的一種或多種治療藥物、試劑和/或化合物任選地防止新內膜增生，該新內膜增生通常發生於支架術中並且如上詳細描述的可能導致再狹窄和設備失靈。另外，同樣或另外的治療藥物、試劑和或化合物優選地通過減少局部發炎和防止纖維蓋的進一步腐蝕而穩定或鈍化損傷。該一種或多種治療藥物、試劑和/或化合可以輸送到施加於支架撐杆或嵌入形成支架本身的材料的聚合物基質塗層，並且可以在預定的期間釋放到脈管壁，並優選地利用上面簡述的雙曲線釋放速度。
在治療血管損傷後的再狹窄和治療易損斑塊中，除了如這裡所述的各種藥物、試劑和/或化合物的局部輸送之外，有利的是提供各種藥物、試劑和/或化合物的區域輸送。區域輸送的藥物、試劑和/或化合物與局部輸送相同或不同。這裡所用的區域輸送應當表示輸送到大於局部輸送設備覆蓋區域的區域，所述局部輸送設備如這裡所公開的，包括支架和其它可植入醫療設備。例如，輸注導管可以用於將預定治療劑量或劑量範圍的一種或多種藥物、試劑和/或化合物給藥到靠近堵如狹窄性或易損斑塊損傷這樣的疾病部位的多個部位。實際上，該一種或多種藥物可以靠近損傷或遠離損傷給藥，或直接給藥到損傷中，或它們的任何組合。該一種或多種藥物可以以多種方式給藥，包括外膜輸注。劑量和輸注部位的數量取決於多種因素，包括藥物、試劑和/或化合物的類型，藥物、試劑和/或化合物的擴散特性和身體中待治療的區域。事實上，該藥物、試劑和/或化合物被輸注到靠近和/或遠離損傷的外膜組織以及損傷周圍的外膜組織，然後從輸注部位徑向和縱向分布。
如這裡所述的，帶藥物塗層的支架可以用於治療和/或防止再狹窄和易損斑塊。該支架可以塗有這裡所述的多種藥物或藥物的組合。例如，單獨或組合的雷帕黴素可以從支架或其它可植入醫療設備局部輸送。在該示例性實施例中，同樣或不同的藥物也可以通過基於導管的設備區域輸送。實際上，基於導管的設備可以用於輸送與局部輸送設備相關的或完全不同的附加量的一種或多種藥物。藥物的區域輸送是有利的，這由於多種原因，包括更高的劑量和更廣的覆蓋面積。另外，某些藥物在可注入形式下可以比溶解或懸浮在聚合物塗層中更有效。而且，藥物治療可以針對患者個體而進行改變。
除了雷帕黴素之外，可以區域輸送以用於治療易損斑塊的其它藥物包括諸如阿司匹林和塞來考昔的非甾類抗炎劑，諸如雌激素的甾類劑，諸如曲格列酮的代謝劑，和諸如依諾肝素，普羅布考，水蛭素和apo-Al-MII.ANO的抗凝血劑。因此，這些藥物可以單獨使用或與雷帕黴素組合使用。
許多基於導管的設備可以用於區域藥物輸送。在一個示例性實施例中，該藥物輸送設備包括用於介入手術的微製造手術設備或微型針。該設備是可從加利福尼亞州San Leandros的EndoBionies公司獲得的EndoBionics MicroSyringeTM輸注導管，並且可以具有下述特徵。
該微型針基本垂直於脈管(動脈或靜脈)壁被插入，以儘可能地消除對病人的損傷。直到該微型針位於輸注部位後，其被恰當地定位，使得它不會用其尖端擦划動脈或靜脈壁。具體而言，該微型針在接附到導管的執行器或鞘套的壁中保持封閉，從而它在介入期間不會傷害病人或在操作期間不會傷害醫師。當到達輸注部位時，執行器沿脈管的移動中止，控制該執行器以使該微型針基本上垂直於脈管的中軸線向外穿刺，所述脈管例如為導管插入到其中的脈管。
如圖72A-73B所示，微製造手術設備7210包括具有執行器主體7212a和中心縱軸線7212b的執行器7212。該執行器主體或多或少地形成具有開口或狹縫7212d的C形輪廓，該開口或狹縫基本上沿該C形輪廓長度延伸。如下面詳細所述，當該執行器在其未啟動狀態時(收攏狀態)，顯型針7214位於執行器主體中，如圖72B所示。當該執行器在被操作成在其啟動狀態時(展開狀態)，該微型針移出執行器主體，如圖73B所示。
該執行器可以在其近端7212e和遠端7212f分別被治療導管7220的前端7216和末端7218封住。該導管末端用作通過使用不透過射線的塗層或標記物將執行器定位在血管中的裝置。該導管末端也在該執行器的遠端7212f形成密封。該導管的前端在該執行器的近端7212e提供了必要的相互連接(流體的，機械的，電的或光的)。
保持環7222a和7222b分別位於執行器的遠端和近端。導管末端連接到保持環7222a，而導管前端連接到保持環7222b。所述保持環由10-100微米的細的、相當硬的材料，例如聚對二甲苯(C、D或N型)，或金屬，例如鋁，不鏽鋼，金，鈦或鎢製造。所述保持環在執行器的每端形成剛性的基本上為C形的結構。該導管可以連接到保持環，例如通過對焊，超聲焊接，聚合物整體封裝，或諸如環氧樹脂這樣的粘合劑。
執行器主體進一步包括位於保持環7222a和7222b之間的中心可膨脹部分7224。該可膨脹部分7224包括當激活流體供應該區域時用於快速膨脹的內開放區域7226。中心部分7224由細的半剛性或剛性可膨脹材料製造，例如聚合物，例如聚對二甲苯(C，D或N型)，矽酮，聚氨酯或聚醯亞胺。在啟動時，中心部分7224可膨脹，其有些類似於氣囊設備。
當激活流體應用到開放區域7226時，中心部分能夠經受高達大約100大氣壓的壓力。製造中心部分的材料由剛性或半剛性材料，這是因為當激活流體從開放區域7226去除時，中心部分基本返回其初始構造和方向(未啟動狀態)。因此，從這點上來說，中心部分與本身沒有穩定結構的氣囊很不相同。
執行器的開放區域7226連接到從導管前端延伸到執行器近端的輸送通道，管或流體路徑7228。激活流體通過該輸送管供應給開放區域。該輸送管可以由Teflon或其它惰性塑料構造。激活流體可以是鹽溶液或不透過射線的染料。
微型針7214可以靠近中心部分7224的中間布置。然而，如下所述，這不是必要的，尤其當使用多個微型針時。該微型針附著到中心部分的外表面7224a。該微型針通過諸如氰基丙烯酸酯這樣的粘合劑附著到表面7224a。可選擇地，該微型針可以通過金屬或聚合物網狀結構7230連接到表面7224a，該網狀結構本身通過粘合劑附著到表面7224a。該網狀結構可以由例如鋼或尼龍製造。
該微型針包括尖端7214a和柄7214b。該微型針尖端能夠提供插入邊緣或點。該柄7214b可以是中空的並且該尖端可以具有出口7214c，該出口允許藥物或藥品輸注到患者體內。然而，該微型針不需要是中空的，它可以被構造成類似於神經探針以完成其它任務。如圖所示，該微型針大致垂直地從表面7224a延伸。因此，如所述的，該微型針將基本上垂直於其被插入的脈管或動脈的軸線運動，以允許直接穿刺或破壞脈管壁。
該微型針進一步包括藥物或藥品供應通道，管或流體路徑7214d，其使微型針與導管前端合適的流體相互連接的流體連通。該供應管可以與柄7214b整體地形成，或者它可以作為單獨的元件形成，其隨後例如通過諸如環氧樹脂這樣的粘合劑連接到柄。
針7214可以是30號或更小的鋼針。可選擇地，該微型針可以由聚合物，其它金屬，金屬合金或半導體材料製作。例如，該針可以由聚對二甲苯、矽酮或玻璃製造。
在使用中，導管7220通過動脈或靜脈插入並且在患者的諸如靜脈7232這樣的脈管系統中移動，直到到達特定的靶區域7234，如圖74所示。導管7220可以沿事先插入到患者體內的引導線7236前進，這在基於導管的傳統介入過程中是公知的。可選地，導管7220也可以跟隨事先插入的包圍引導線的引導管(未示出)的路徑。無論在那種情況下，執行器都是中空的並且具有小外形並與引導線適配。
在導管7220的操縱期間，公知的方法螢光透視法或磁共振成像法(MRI)可以用於對導管成像和幫助將執行器7212和微型針7214定位在靶區域。當導管在患者體內被引導時，微型針保持收攏或保持在執行器主體內，從而不會對脈管壁產生損傷。
當被定位在靶區域7234中之後，導管的移動被中止並且激活流體供應到執行器的開放區域7226，導致可膨脹部分7224快速地展開，並沿基本垂直於執行器主體7212a的縱向中心軸線7212b的方向移動微型針7214，從而穿刺脈管壁7232a。僅僅需要花大約100毫秒到2秒的時間將微型針從其合攏狀態轉化為展開狀態。
執行器在保持環7222a和7222b處的端部保持剛性地固定到導管7220上。因此它們在啟動期間不變形。由於執行器以合攏結構作為開始，因此其所謂的鼓起形狀作為不穩定屈曲模式存在。在啟動時，該不穩定導致微型針大致垂直執行器主體的中心軸線大幅運動，導致血管壁的快速穿刺而沒有大的動量轉移。結果，產生了微小的開口，同時對周圍組織造成極小的損傷。而且，由於動量轉移相對較小，因此在啟動和穿刺期間僅僅需要可忽略的偏壓力來將導管和執行器保持在適當位置。
實際上，該微型針移動的速度很快所產生的力使得它能進入血管周圍組織7232b和血管組織。另外，由於執行器在啟動之前「停放」或停止，因此獲得了更準確的放置和對於脈管壁穿刺的控制。
微型針啟動和藥物通過微型針輸送到靶區域之後，激活流體從執行器的開放區域7226耗盡，導致可膨脹部分7224返回其初始的合攏狀態。這也導致了微型針從脈管壁收回。該正收回的微型針再次由執行器套住。
如上所述，該微型針或其它基於導管的輸送系統可以用於將包括雷帕黴素的一種或多種藥物、試劑和/或化合物輸送到動脈粥樣硬化斑塊部位。該類型的區域輸送可以單獨使用或與帶有附著到其的相同或不同藥物的可植入醫療設備組合使用。該一種或多種藥物、試劑和/或化合物優選地輸送到靠近損傷的外膜隙。
如這裡所述，通過不同於或除了從可植入醫療設備傳輸之外的裝置來局部或區域傳輸某些藥物、試劑和/或化合物具有許多優勢。然而，藥物、試劑和/或化合物的有效性在某種程度上可以取決於其製劑。
通常，不求助於大量的表面活性劑、共溶劑等，很難產生不溶於水的和脂溶性(具有親和力，用於和/或趨向於與脂質結合)藥物諸如雷帕黴素的溶液劑型。通常，這些賦形劑(惰性物質，作為截體)，諸如吐溫20和80、克列莫佛和聚乙烯乙二醇(PEG)，對周圍的組織不同程度的毒性。因此，有機共溶劑，例如，二甲基亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙醇的使用需要最小化以減小溶劑的毒性。本質上，不溶於水藥物的液體劑型的關鍵在於去發現一種好的賦形劑和共溶劑的組合以及添加劑在最終劑型中的最佳範圍，以平衡藥物的溶解性和必要的安全界限的改進。
如從近期藥物洗脫支架諸如Cypher和Taxus藥物洗脫支架的臨床試驗的顯著結果所證明的，在血管成形術後從支架塗層釋放的有效抗炎和抗腫瘤試劑的延長的局部高濃度和組織保留時間可以基本上消除新內膜生長。在支架植入後，相對於裸金屬支架而言，從Cypher支架釋放的雷帕黴素也已經一致地表明了對再狹窄的較好療效。然而，有一些臨床情況，其中，用於局部傳輸或區域傳輸的無支架方法可能是有利的，包括分叉結合、小動脈和先前植入支架的再狹窄。因此，對有效的治療試劑可能存在需求，其僅需要局部或區域沉積，並且藥物將主要通過它良好的親脂性質和長組織保留時間性質而發揮其藥學功能。
有效治療試劑諸如雷帕黴素的局部或區域傳輸溶液比全身傳輸的試劑或通過可植入醫療設備傳輸的試劑提供了許多優勢。例如，通過在動脈壁上直接沉積藥學試劑可以達到相對高的組織濃度。取決於沉積的位置，可以獲得與通過藥物洗脫支架不同的藥物濃度曲線。此外，採用局部或區域傳輸的溶液，無需永久的植入設備諸如支架，從而消除了與其相關的潛在副作用，諸如發炎反應和長期的組織損傷。然而，需要著重指出的是，局部或區域傳輸溶液可以與藥物洗脫支架或其它帶塗層的可植入醫療設備一起使用。溶液或液體製劑的另一優勢在於調整液體製劑中的賦形劑可以很容易地改變藥物的分配和保留時間曲線。此外，液體製劑可以剛好在注入前通過預填充的多室注入設備而混合，以提高該劑型的儲存和保存限期。
根據本發明的一種示例性實施例，研製了一系列液體製劑，用於局部或區域傳輸不溶於水的化合物，諸如西羅莫司及其類似物，包括CCl-779，ABT-578和依維莫司，通過滴氣囊和導管注射針。西羅莫司及其類似物為雷帕黴素，並且這裡使用的雷帕黴素包括雷帕黴素及其所有類似物、衍生物和同系物，其結合FKBP12並具有與雷帕黴素同樣的藥學性質。相對於這些化合物在水中的溶解限，這些液體製劑增加了具有藥學活性但不溶於水的化合物的表觀溶解性2-4個數量級。這些液體製劑基於使用很少量的有機溶劑諸如乙醇(通常少於2％)和大量的安全兩親的(具有或與具有極性、並連接到非極性不溶於水的水合鏈的水溶性基團的分子有關)賦形劑注入聚乙烯乙二醇(PEG200，PEG400)和維生素E TPGS，以增強化合物的溶解性。高度不溶於水的化合物的這些液體製劑在室溫下為穩定的並容易流動。某些賦形劑，諸如維生素E TPGS和BHT可以被用於通過它們的抗氧化性質而增強西羅莫司化合物的儲存穩定性。
下面顯示的表8總結了根據本發明示例性實施例的四種不同液體製劑的賦形劑、共溶劑和藥物的濃度。通過液相色譜測定每一組分的濃度並以重量/體積圖形表示。如可從表8看出的，採用濃度為2％的乙醇、25％的水和75％的PEG200獲得濃度為4mg/ml的西羅莫司。乙醇的濃度優選為2％或更小的百分比，以避免使乙醇變為製劑中的一種活性組分。


表8如上所示，通過利用PEG200作為賦形劑並且乙醇和水作為共溶劑，可以獲得包含4mg/ml西羅莫司的液體製劑。該西羅莫司的濃度比西羅莫司在水中的溶解度高約為400-約1000倍。有效的共溶劑的內含物PEG200確保了高濃度的西羅莫司不會開始沉澱出溶液直到用水稀釋5-10倍。高濃度的西羅莫司是必需的以便在傳輸到位點後維持西羅莫司的有效並且高的局部濃度。液體製劑在室溫下為可流動的，並且可與許多傳輸設備相容。特別是，這些製劑中的每一種都可通過由商標名CRESCENDOTM指定的輸注導管成功地注入，其購自Cordis公司，邁阿密，佛羅裡達，如隨後更加詳細描述的，以及EndoBionics MicroSyringeTM輸注導管成功地注入，其可購自EndoBionics公司，San Leandros，加利福尼亞，如以上在研究豬時更加詳細描述的。
在另一示例性的實施例中，西羅莫司的液體製劑包括作為共溶劑的水和乙醇以及作為賦形劑的維生素E TPGS。採用以下過程產生該液體製劑。200mg的西羅莫司和2g的乙醇被加入到預先稱重的20ml的閃爍管中。該試管被旋轉和超聲直到西羅莫司完全溶解。隨後，將大約600mg的維生素E TPGS加入到乙醇和西羅莫司的溶液中。該試管再次被旋轉直到獲得清澈的黃色溶液為止。接著使用氮氣以減小試管中的乙醇量到大約229mg。在分離的試管中，300mg的維生素E TPGS被溶解在11ml的純水中，同時進行旋轉。維生素E TPGS和水溶液隨後加入到含有西羅莫司、維生素E TPGS和乙醇的第一試管中。第一試管隨後被強烈旋轉並持續3分鐘。最終的西羅莫司溶液為清澈的，上方帶有泡沫。在室溫下靜置後泡沫逐漸消失。西羅莫司的HPLC分析表明西羅莫司在最終溶液中的濃度為15mg/ml。最終溶液具有的乙醇濃度小於2％，如上所述，這很重要，以便將乙醇保持作為非活性組分。因此，利用維生素E TPGS作為賦形劑而不是PEG，在最終製劑中獲得了較高濃度的西羅莫司。
如下顯示的表9總結了西羅莫司的水溶液製劑的組成和視覺觀測結果，利用了不同比例的乙醇、維生素E TPGS和水。由表9中所包含的數據代表的溶液通過主要採用與上述相同的過程而產生，除了西羅莫司和維生素E TPGS的比例有所改變。

表9除了5號之外的所有上述製備在室溫和冷凍條件下作為穩定溶液保存。表9中的結果表明維生素E TPGS可以在很寬的濃度範圍內被利用，以增加西羅莫司在水溶液中的溶解性。
在另一例舉的實施例中，CCl-779為西羅莫司的一種類似物，其液體製劑利用乙醇、維生素E TPGS和水而製成。該液體製劑在與上述條件相似的條件下製備。由於其在乙醇中的溶解性較好，僅0.8克的乙醇被用於溶解200毫克的CCl-779，與2克的西羅莫司相對。當乙醇的量減小到接近230毫克後，11毫升純水，其含有300毫克的維生素E TPGS，被加入到乙醇和CCl-779的瓶中。組合溶液被旋轉3分鐘並生成清溶液。CCl-779的HPLC分析表明CCl-779的濃度在最後的溶液中為15mg/ml。在最後的溶液中，乙醇的濃度小於2％。因此，結果基本與為西羅莫司獲得的結果相同。
如上，許多基於導管的輸送系統可以被用於輸送上述的液體製劑。一種這樣的基於導管的系統為CRESCENDOTM輸注導管，該CRESCENDOTM輸注導管被指明用於將溶液諸如肝素化的鹽水和溶解血栓劑選擇性地傳輸到冠狀脈管系統。該輸注導管也可以被用於輸送液體製劑，包括本文描述的西羅莫司的液體溶液。輸注區域包括包含兩個膨脹氣囊的區域，在導管的遠端尖端處帶有多個孔。輸注區域與腔是連續的，其延伸通過導管並終止於近端接口的Luer埠。通過手工注射經過輸注口而實現輸注溶液。該導管也包括引導線腔和不透射線的標記物帶，位於輸注區域的中心，以便在螢光檢查時標記其相對的位置。
儘管所示的和所述的內容被認為是最可行和最優選的實施例，但是顯而易見的是本領域的技術人員可以明白，在不超出本發明的精神和範圍的情況下能夠對上述和顯示的特定的設計和方法進行改變。本發明並不限定於所述的和所示的特定結構，而應被理解成包含屬於附加權利要求書範圍的所有改進。
權利要求
1.一種醫療設備，包括可植入的結構第一塗層，包括治療劑量的雷帕黴素和西洛他唑的組合，結合入第一聚合物材料中，第一塗層被附著到可植入結構的表面；和第二塗層，包括第二聚合物材料，被附著到第一塗層，用於控制雷帕黴素和西洛他唑的洗脫速度。
2.根據權利要求1的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架。
3.根據權利要求1的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架移植物。
4.根據權利要求1的醫療設備，其中，所述可植入結構包括吻合設備。
5.根據權利要求1的醫療設備，其中，雷帕黴素包括西羅莫司。
6.根據權利要求1的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
7.根據權利要求1的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
8.根據權利要求1的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
9.根據權利要求1的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
10.一種醫療設備，包括可植入的結構；第一塗層，包括治療劑量的雷帕黴素和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，包括第三聚合物材料，被附著到第二塗層，用於控制雷帕黴素和西洛他唑的洗脫速度。
11.根據權利要求10的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架。
12.根據權利要求10的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架移植物。
13.根據權利要求10的醫療設備，其中，所述可植入結構包括吻合設備。
14.根據權利要求10的醫療設備，其中，雷帕黴素包括西羅莫司。
15.根據權利要求10的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
16.根據權利要求10的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
17.根據權利要求10的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
18.根據權利要求10的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
19.根據權利要求10的醫療設備，其中，第三聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
20.根據權利要求10的醫療設備，其中，第三聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
21.一種醫療設備，包括可植入的結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合，被結合入第一聚合物材料中，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；和第二塗層，包括第二聚合物材料，被附著到第一塗層，用於控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
22.根據權利要求21的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架。
23.根據權利要求21的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架移植物。
24.根據權利要求21的醫療設備，其中，所述所述可植入結構包括吻合設備。
25.根據權利要求21的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕黴素。
26.根據權利要求25的醫療設備，其中，雷帕黴素包括西羅莫司。
27.根據權利要求21的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕黴素的類似物、衍生物、同系物和偶聯物。
28.根據權利要求21的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括類似物、衍生物、同系物和偶聯物，其結合高親合性的胞質蛋白FKBP12。
29.根據權利要求21的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇。
30.根據權利要求29的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和偶聯物。
31.根據權利要求29的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
32.根據權利要求29的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
33.根據權利要求29的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
34.根據權利要求29的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
35.一種醫療設備，包括可植入的結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，包括第三聚合物材料，被附著到第二塗層，用於控制抗再狹窄試劑和西洛他唑的洗脫速度。
36.根據權利要求35的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架。
37.根據權利要求35的醫療設備，其中，所述可植入結構包括支架移植物。
38.根據權利要求35的醫療設備，其中，所述可植入結構包括吻合設備。
39.根據權利要求35的醫療設備，其中，抗再狹窄劑包括雷帕黴素。
40.根據權利要求39的醫療設備，其中，所述雷帕黴素包括西羅莫司。
41.根據權利要求35的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括雷帕黴素的類似物、衍生物、同系物和偶聯物。
42.根據權利要求35的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括類似物、衍生物、同系物和偶聯物，其結合高親合性的胞質蛋白FKBP12。
43.根據權利要求35的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇。
44.根據權利要求43的醫療設備，其中，抗再狹窄試劑包括紫杉醇的類似物、衍生物、同系物和偶聯物。
45.根據權利要求35的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
46.根據權利要求35的醫療設備，其中，第一聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
47.根據權利要求35的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
48.根據權利要求35的醫療設備，其中，第二聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
49.根據權利要求35的醫療設備，其中，第三聚合物材料包括至少一種不可吸收的聚合物。
50.根據權利要求35的醫療設備，其中，第三聚合物材料包括至少一種可吸收的聚合物。
51.一種醫療設備，包括可植入的結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和治療劑量的西洛他唑的組合，被結合入第一聚合物材料中，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；以及第二塗層，包括被附著到第一塗層的第二聚合物材料，該第二塗層被構造成在至少七天的一段時期釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
52.一種醫療設備，包括可植入的結構；第一塗層，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和第一聚合物材料，該第一塗層被附著到可植入結構的表面；第二塗層，包括治療劑量的西洛他唑和第二聚合物材料，該第二塗層被附著到第一塗層；以及第三塗層，包括被附著到第二塗層的第三聚合物材料，該第三塗層被構造成用於在至少七天的一段時期釋放抗再狹窄試劑和西洛他唑。
53.一種治療心血管疾病的方法，包括治療劑量的抗再狹窄試劑和西洛他唑的組合的局部給藥。
全文摘要
醫療設備可塗層以最小化或基本消除生物組織對其引入機體的反應。其可塗有任何量生物相容材料。治療藥物、試劑或化合物與生物相容材料混合併附到醫療設備的至少部分，減小生物體對引入機體的醫療設備反應，促進恢復包括形成血塊，治療特定疾病包括易損斑塊。治療試劑輸送到疾病部位區。區域輸送中希望液體製劑以增加特定藥物療效和輸送能力。設備改進以促進內皮化。多種材料和塗層法將藥物、試劑或化合物保持醫療設備上直到輸送和定位。輸送可植入醫療設備的設備改進以減少展開期間損壞其的可能性。醫療設備包括支架、移植物、吻合設備、血管周圍包裹物、縫線和U形釘。多種聚合物組合控制治療藥物、試劑和或化合物從可植入醫療設備的洗脫速度。
文檔編號A61K31/436GK1970098SQ200610164128
公開日2007年5月30日 申請日期2006年10月27日 優先權日2005年10月27日
發明者R·法洛蒂科, J·Z·趙 申請人:科迪斯公司