一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺的製備方法
2023-06-12 00:00:16 1
專利名稱：一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5 a -雄甾_3_酮-17 3 -甲 醯胺的製備方法。本發明屬於化學藥品製造領域。
背景技術：
有關非那雄胺(Finasteride)的製備方法報導的專利文獻很多。例如 US4760071, US5886184, US5652365, US5670643, US7038050, US7164022, CN10486753A, CN101531698A等採用許多方法製備了非那雄胺。中國專利公開號CN101531698A公開了以3_羰基_4_雄甾烯-17 3 -羧酸甲酯為 原料，經氧化開環、閉環、氫化、酯高壓胺解四步反應，製得非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮 雜-5 a -雄甾-3-酮-17 0 -甲醯胺(VII)。其採用的四步反應總收率為52%。美國專利US5652365公開了以3-羰基-4-氮雜-1-雄甾烯-17 0-羧酸酯為原料， 與叔丁胺滷化鎂反應製得非那雄胺。N-叔丁基-4-氮雜-5 a -雄甾_3_酮-17 0 -甲醯胺(VII)是非那雄胺的關鍵中 間體，經1、2位脫氫一步反應，就可製得非那雄胺原料藥。
發明內容
本發明的目的是提供一種非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5a-雄 甾-3-酮-17 0-甲醯胺的製備方法，該方法工藝合理，生產成本低，反應收率高。為了實現本發明目的，本發明提供一種N-叔丁基-4-氮雜-5 a _雄 甾-3-酮-17 0 -甲醯胺的製備方法，其包括如下步驟1)以30-羥基-雄甾-5-烯-170-羧酸(I)為原料，與無水甲醇或無水乙醇在 有機強酸或無機強酸催化下，生成3 0 -羥基-雄留-5-烯-17 0 -羧酸甲酯或乙酯(化合 物 II)；2)化合物II以甲苯為溶劑經脫水後，在異丙醇鋁催化下與環已酮進行沃氏氧化 反應，生成3-羰基-雄甾-4-烯-17 3 -羧酸甲酯或乙酯(化合物III)；3)化合物III在丙酮_碳酸氫鈉水溶液體系中與高碘酸鈉和高錳酸鉀進行氧化開 環反應，生成開環物(IV)；4)開環物(IV)再在冰醋酸和醋酸銨中回流反應生成3-羰基-4-氮雜-雄 甾-5-烯-17 0 -羧酸酯(化合物V)；5)化合物V以冰醋酸作溶劑，在鈀炭催化下加氫得到3-羰基-4-氮雜-5 a -雄 甾-17 0-羧酸酯(化合物VI)；6)化合物VI再在惰性有機溶劑中，與由滷代烷、鎂片、叔丁胺製備的叔丁胺基滷 化鎂試劑反應，得到非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5 a -雄甾-3-酮-17 0 -甲醯胺 (化合物VII)。
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本發明以3 3 -羥基-雄甾-5-烯-17 3 -羧酸⑴為原料製備N-叔丁基-4-氮 雜-5 a -雄留-3-酮-17 0 -甲醯胺(化合物VII)，其合成路線如下所示 其中R為甲基或乙基。其中，步驟1)中所述有機強酸為有機磺酸類或磺基水楊酸類，所述有機磺酸類 為苯磺酸、對甲苯磺酸等；所述無機強酸為硫酸、磷酸等；有機強酸或無機強酸的用量為 3 3 -羥基-雄甾-5-烯-17 0 -羧酸(I)原料重量的0. 01-0. 3倍；無水乙醇或無水甲醇的 體積用量為30-羥基-雄甾-5-烯-170-羧酸(I)原料重量的3-50倍(ml/g)；反應溫度為30°C至反應溶劑的回流溫度。收率為95-97%。步驟2)中所述脫水在加熱回流下進行；所述沃氏氧化反應在加熱回流下反應1-3小時，催化劑異丙醇鋁的用量為化合物 II重量的0. 1-0. 3倍，環己酮的體積用量是化合物(II)重量的1-5倍(ml/g)。反應結束 後降溫，加入10%氫氧化鈉水溶液，分層，再用水洗至中性，水蒸氣蒸餾，過濾，濾餅用甲醇 精製，烘乾，得3-羰基-雄留-4-烯-170-羧酸甲酯(III)。用甲醇精製後產物HPLC純度 為99 %，反應和精製收率達到78-80 %。步驟3)中的反應溫度為0°C至溶劑回流溫度。丙酮的體積用量為化合物III重量 的5-25倍(ml/g)，碳酸氫鈉的用量為化合物III重量的0. 5-2. 5倍，反應體系中水的總體 積用量是化合物III重量的5-25倍(ml/g)，高碘酸鈉的用量是化合物III重量的2-5倍， 高錳酸鉀的用量是化合物III重量的0. 01-0. 1倍。反應結束後，降溫，過濾，減壓蒸去大部分丙酮，降溫，用10%的硫酸調pH至3，過 濾，水洗至中性，烘乾即得開環物(IV)。經檢測，其HPLC純度為96%以上，收率90-92%。步驟4)中冰醋酸的體積用量為開環物重量的5-30倍(ml/g)，醋酸銨的用量為開 環物重量的0. 3-3倍。反應結束後用甲醇精製，得到3-羰基-4-氮雜-雄留-5-烯-17 0-羧 酸甲酯或乙酯(V)，其HPLC純度98 %，收率達到89-91 %。步驟5)中反應催化劑鈀炭為鈀含量3-9%的鈀炭，加氫反應的壓力為常壓至 1. 5MPa，反應溫度為20-85°C;反應時間為5_72小時。鈀炭的用量為化合物V重量的0. 1-1 倍，每公斤化合物V所用氫氣的量為0. 01-1立方米，冰醋酸的體積用量為化合物V重量的 5-25 倍(ml/g)。反應後粗品中3-羰基-4-氮雜-5 a -雄甾-17 0 -羧酸甲酯或乙酯(VI)含量 彡96%，5 0-H異構體含量彡3%。粗品用甲醇精製後含量彡99%，收率84-86%。步驟6)中由滷代烷、鎂片、叔丁胺製備的叔丁胺基滷化鎂試劑採用先將滷代烷與 鎂片反應製成格氏試劑，再與叔丁胺反應獲得。所述滷代烷為氯甲烷或溴乙烷，所述叔丁胺 基滷化鎂為叔丁胺基氯化鎂或叔丁胺基溴化鎂。所述惰性有機溶劑為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃。其反應溫度為30°C至溶劑回流溫度，反應時間為0. 5-10小時。反應過程中，滷代烷的體積用量為化合物VI重量的0. 1-5倍(ml/g)，鎂片的用量 為化合物VI重量的0. 1-0. 8倍，叔丁胺的體積用量是化合物VI重量的0. 2-5倍(ml/g)。反應得到的粗品再用醋酸乙酯精製，得到高純度高收率的N-叔丁基-3-酮-4-氮 雜-5 a-雄甾-17 0-甲醯胺(VII)，HPLC含量為99%以上，收率89-91 %。本發明以3 3 -羥基-雄甾-5-烯-17 0 -羧酸⑴為原料，經酯化、沃氏氧化、 氧化開環、閉環、催化氫化、格氏醯胺化等六步反應製得N-叔丁基-4-氮雜-5 a -雄 甾-3-酮-17 甲醯胺(VII)，總收率達到44-51%，產物HPLC純度達到99%以上。本發明的製備方法與現有技術相比，具有以下優點1)合成路線和工藝合理，尤其適用於工業化生產。製備方法中各步中間體質量穩 定而且純度高。3-羰基-4-氮雜-5 a-雄留-17 0-羧酸酯(VI)直接與叔丁胺基滷化鎂 試劑反應，高收率、高質量地製備出N-叔丁基-4-氮雜-5 a -雄留-3-酮-17 0 -甲醯胺 (VII)，避免使用鈉氫等高危險化學品。
2)生產成本低。本發明製備方法中的氧化開環反應以丙酮代替叔丁醇作溶劑，不 但降低了溶劑成本，而且使該步反應收率提高了 10%左右。3)本發明的合成路線總收率達到44-51 %。本發明如以3_羰基_4_雄甾 烯-17 β-羧酸甲酯中間體為原料計算，經氧化開環、閉環、氫化、格氏胺化製備N-叔丁 基-4-氮雜-5 α-雄甾-3-酮-17 β -甲醯胺(VII)，四步反應總收率高達60-65 %，高於現 有技術。
具體實施例方式下面用實施例進一步描述本發明，有利於對本發明及其優點、效果更好的了解，但 所述實施例僅用於說明本發明而不是限制本發明。實施例1向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入甲醇200ml，對甲苯磺酸lg，和3β-羥 基-雄甾-5-烯-17 β -羧酸(I) 20g,攪拌下加熱回流6小時，減壓蒸去大部分甲醇，加水， 析出大量固體，降至室溫，過濾，水洗至中性，乾燥，得3 β -羥基-雄留-5-烯-17 β -羧酸 甲酯(II) 20g，收率 95.8%。實施例2向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入乙醇200ml，對甲苯磺酸lg，和3β-羥 基-雄留-5-烯-17 β -羧酸(I) 20g,攪拌下加熱回流6小時，減壓蒸去大部分乙醇，加水， 析出大量固體，降至室溫，過濾，水洗至中性，乾燥，得3 β -羥基-雄留-5-烯-17 β -羧酸 乙酯(II) 21g，收率 96.5%。IR(KBr) (cm-1) =298,2930,1729，1450，1374，1294，1229，1193，1060，956，8011H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :5. 38 (d，1Η)，4. 17 (m，2Η)，3. 58 (m，1Η)，1. 29 (t，3Η)， 1.04(S，3H)，0.71(S，3H)實施例3向裝有攪拌器、分水器和回流冷凝器的燒瓶中加入3 β _羥基-雄 甾-5-烯-17 β-羧酸甲酯(II) 20g，甲苯200ml，加熱回流分水，分盡水後，降溫，加入 環己酮40ml，加入異丙醇鋁4g，加熱回流反應2小時，降溫，加入10%氫氧化鈉水溶液 50ml,分層，再用水洗至中性，水蒸氣蒸餾，過濾，濾餅用甲醇精製，烘乾，得3-羰基-雄 甾-4-烯-17 β -羧酸甲酯(III) 15. 6g，收率78. 5%, HPLC純度為99%。IR(KBr) (cm-1) =2948,2850,1732，1666，1613，1438，1382，1352，1292，1054，943， 904，767，512實施例4向裝有攪拌器、分水器和回流冷凝器的燒瓶中加入3 β _羥基-雄 甾-5-烯-17 β-羧酸乙酯(II) 20g，甲苯200ml，加熱回流分水，分盡水後，降溫，加入 環己酮40ml，加入異丙醇鋁4g，加熱回流反應2小時，降溫，加入10%氫氧化鈉水溶液 50ml,分層，再用水洗至中性，水蒸氣蒸餾，過濾，濾餅用甲醇精製，烘乾，得3-羰基-雄 甾-4-烯-17 β -羧酸乙酯(III) 15. 9g，收率80. 0%,HPLC純度為99%。IR(KBr) (cm-1) :2931，1731，1667，1616，1476，1450，1366，1346，1290，1194，1164， 1055，1020,955,867,781,513
實施例5向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入丙酮300ml，3_羰基-雄 甾-4-烯-17 β -羧酸甲酯(III) 60g,攪拌加熱，加入30g碳酸氫鈉溶於IOOml水的溶液，加 熱至回流，滴加180g高碘酸鈉和2g高錳酸鉀溶於800ml水的溶液，滴完後，回流1小時，降 溫，過濾，減壓蒸去大部分丙酮，降溫，用10%的硫酸調pH至3，過濾，水洗至中性，烘乾，得 甲酯開環物(IV) 57. 6g，HPLC純度為96%以上，收率90. 5%0實施例6 向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入丙酮300ml，3_羰基-雄 甾-4-烯-17 β -羧酸乙酯(III) 60g,攪拌加熱，加入30g碳酸氫鈉溶於IOOml水的溶液，加 熱至回流，滴加180g高碘酸鈉和2g高錳酸鉀溶於800ml水的溶液，滴完後，回流1小時，降 溫，過濾，減壓蒸去大部分丙酮，降溫，用10%的硫酸調pH至3，過濾，水洗至中性，乾燥，得 乙酯開環物(IV) 58g，HPLC純度為96%，收率91.4%。IR(KBr) (cm-1) =3218,2948,1735，1699，1377，1279，1218，948，8531H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :5. 75 (s，1Η)，4. 16 (m，2Η)，1. 28 (t，3Η)，1. 21 (S，3Η)，
0.74(S，3H)實施例7向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入甲酯開環物(IV)50g，醋酸胺60g和醋 酸300ml，加熱回流6小時，減壓蒸去大部分醋酸，加入水分散固體，過濾，水洗至中性，烘 幹，用甲醇精製，得到3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 β -羧酸甲酯(V) 43g，HPLC純度 98%，收率 90. 9%oIR(KBr) (cm-1) =3209,2937,1730，1662，1436，1388，1227，1199，1160，1060，923， 887，747，5121H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :8. 13 (brs，1Η)，4. 90 (t，1Η)，3. 70 (s，3Η) 1. 32 (t，3Η)，
1.12(S，3H)，0· 72(S，3H)實施例8向裝有攪拌器和回流冷凝器的燒瓶中加入乙酯開環物(IV)50g，醋酸胺60g和醋 酸300ml，加熱回流6小時，減壓蒸去大部分醋酸，加入水分散固體，過濾，水洗至中性，烘 幹，用甲醇精製，得到3-羰基-4-氮雜-雄留-5-烯-17 β -羧酸乙酯(V) 42. 5g，HPLC純度 98%，收率 89. 7%oIR(KBr)(cm-1) :3207，2934，1727，1658，1476，1389，1159，1060，953，921，858，746， 5151H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8. 15 (brs, 1H) ,4. 90 (S, 1H) ,4. 16(m,2H) 1. 29(t,3H), 1. 12(S，3H)，0· 73(S，3H)實施例9將3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 β -羧酸甲酯(V) 50g，5 %鈀碳15g，醋酸300ml 加入到高壓釜中，通入氫氣30L，調整壓力0. 5 0. 6MPa，55°C保溫反應24小時，過濾，回 收鈀碳，減壓蒸去醋酸，乙醇分散固體，過濾，烘乾，得粗品，5 α -H氫化物(VI)含量彡96%， 5 β -H異構體含量彡3%。粗品用甲醇精製後，得3-羰基-4-氮雜-5 α -雄甾-17 β -羧酸 甲酯(VI)42. 5g含量彡99%，收率84. 5%0
IR(KBr) (cm-1) :3185，2936，1730，1664，1437，1404，1362，1310，1239，1182，1162， 910,8081H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :5. 95 (s，1H)，3. 69 (s，3H)，3. 07 (dd，1H) 2. 42 (m，3H)， 0. 92(S，3H)，0. 69(S，3H)實施例10
將3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 β -羧酸乙酯(V) 50g,5%鈀碳15g，醋酸300ml 加入到高壓釜中，通入氫氣30L，調整壓力0. 5 0. 6MPa，55°C保溫反應24小時，過濾，回 收鈀碳，減壓蒸去醋酸，乙醇分散固體，過濾，烘乾，得粗品，5 α -H氫化物(VI)含量彡96%， 5 β -H異構體含量彡3%。粗品用甲醇精製後，得3-羰基-4-氮雜-5 α -雄甾-17 β -羧酸 乙酯(VI)43g含量彡99%，收率85. 5%0IR(KBr) (cm-1) =3186,2934,1727，1681，1451，1401，1311，1188，1159，1048,8071H-WrgoomHzJDCI3) δ :5· 83(brs，1Η)，4· 16(m，2H)，3· 08(dd，1Η)，1. 32(t，3H)，
0.93(S，3H)，0. 70(S，3H)實施例11向裝有攪拌器和回流冷凝器和乾燥管的燒瓶中加入鎂片3g，四氫呋喃400ml，滴 加溴乙烷12ml，滴完後；在回流下滴加叔丁胺35ml，滴完後加入3-羰基-4-氮雜_5 α -雄 甾-17 β-羧酸甲酯(VI) 20g，反應2小時，降溫，加入水100ml，常壓濃縮至小體積，加入 400ml氯化銨水溶液，析出白色固體，過濾，水洗至中性，烘乾，用醋酸乙酯精製，得到N-叔 丁基-4-氮雜-5 α-雄甾-3-酮-17 β -甲醯胺(VII) 20. 4g，HPLC含量為99%以上，收率 90. 8%。IR(KBr) (cm-1) 3426, 3197, 2917,1699，1670，1503，1452，1404，1365，1310，1230， 1123,5031H-WrgoomHzJDCI3) δ :5. 62 (brs, 1H), 5. 10 (S, 1Η), 3. 08 (dd, 1Η), 2. 43 (m, 2Η),
1.38 (s，9Η)，0. 93 (S, 3Η)，0· 71 (S, 3Η)實施例12向裝有攪拌器和回流冷凝器和乾燥管的燒瓶中加入鎂片3g，2_甲基四氫呋喃 400ml，滴加溴乙烷12ml，滴完後；在回流下滴加叔丁胺35ml，滴完後加入3-羰基-4-氮 雜-5 α-雄甾-17 β-羧酸乙酯(VI) 20g，反應2小時，降溫，加入水100ml，常壓濃縮至小體 積，加入400ml氯化銨水溶液，析出白色固體，過濾，水洗至中性，烘乾，用醋酸乙酯精製，得 到N-叔丁基-4-氮雜-5 α -雄甾-3-酮-17 β -甲醯胺(VII) 19. 2g，HPLC含量為99%以 上，收率89. 1% ο儘管對本發明已作了詳細的說明並引證了一些具體實例，但對本領域技術人員來 說，只要不離開本發明的精神和範圍，作各種變化或修正是顯然的。
權利要求
一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺的製備方法，其特徵在於，其包括如下步驟1)以3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸為原料，與無水甲醇或無水乙醇在有機強酸或無機強酸催化下，生成成3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯；2)3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯以甲苯為溶劑經脫水後，在異丙醇鋁催化下與環己酮進行沃氏氧化反應，生成3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯；3)3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯在丙酮-碳酸氫鈉水溶液體系中與高碘酸鈉和高錳酸鉀進行氧化開環反應，生成開環物；4)開環物再在冰醋酸和醋酸銨中回流反應生成3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯；5)3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯以冰醋酸作溶劑，在鈀炭催化下加氫得到3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-羧酸酯；6)3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-羧酸酯再在惰性有機溶劑中，與由滷代烷、鎂片、叔丁胺製備的叔丁胺基滷化鎂試劑反應，得到非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺。
2.權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟1)中所述有機強酸為有機磺酸類或磺基 水楊酸類，所述有機磺酸類為苯磺酸、對甲苯磺酸等；所述無機強酸為硫酸、磷酸；反應溫 度為30°C至反應溶劑的回流溫度。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，步驟2)中所述脫水在加熱回流下 進行；所述沃氏氧化反應在加熱回流下反應1-3小時，催化劑異丙醇鋁的用量為30-羥 基-雄甾-5-烯-17 3 -羧酸甲酯或乙酯重量的0. 1-0. 3倍，環己酮的體積用量為3日-羥 基_雄甾-5-烯-17 0 -羧酸甲酯或乙酯重量的1-5倍(ml/g)。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟3)中的反應溫度為0°C 至溶劑回流溫度，丙酮的體積用量為3-羰基-雄留-4-烯-17 0 -羧酸甲酯或乙酯重量的 5-25倍(ml/g)，碳酸氫鈉的用量為3-羰基-雄甾-4-烯-17 ^ -羧酸甲酯或乙酯重量的 0. 5-2. 5倍，反應體系中水的總體積用量為3-羰基-雄甾-4-烯-17 0 -羧酸甲酯或乙酯重 量的5-25倍(ml/g)，高碘酸鈉的用量為3-羰基-雄留-4-烯-17 ^ -羧酸甲酯或乙酯重量 的2-5倍，高錳酸鉀的用量為3-羰基-雄甾-4-烯-17日-羧酸甲酯或乙酯的重量0.01-0. 1 倍。
5.根據權利要求1-4任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟4)中冰醋酸的體積用量 為開環物重量的5-30倍(ml/g)，醋酸銨的用量為開環物重量的0. 3-3倍。
6.根據權利要求1-5任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟5)中反應催化劑鈀炭為 鈀含量3-9%的鈀炭，加氫反應的壓力為常壓至1.5MPa，反應溫度為20-85°C ；反應時間為 5-72小時。鈀炭的用量為3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 ^ -羧酸酯重量的0. 1-1倍， 每公斤3-羰基-4-氮雜-雄留-5-烯-17 0 -羧酸酯所用氫氣的量為0. 01-1立方米，冰醋 酸的體積用量為3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17 0 -羧酸酯重量的5-25倍(ml/g)。
7.根據權利要求1-6任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟6)中由滷代烷、鎂片、叔 丁胺製備的叔丁胺基滷化鎂試劑採用先將滷代烷與鎂片反應製成格氏試劑，再與叔丁胺反 應獲得。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於，所述滷代烷為氯甲烷或溴乙烷，所述叔丁 胺基商化鎂為叔丁胺基氯化鎂或叔丁胺基溴化鎂。
9.根據權利要求1-8任意一項所述的方法，其特徵在於，步驟6)中所述惰性有機溶劑 為四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；其反應溫度為30°C至溶劑回流溫度，反應時間為0. 5-10 小時；滷代烷的體積用量為化合物VI重量的0. 1-5倍(ml/g)，鎂片的用量為化合物VI重 量的0. 1-0. 8倍，叔丁胺的體積用量是化合物VI重量的0. 2-5倍(ml/g)。
全文摘要
本發明提供了一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺的製備方法，以3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸為原料，經17-位羧酸酯化、3-位羥基沃氏氧化、再氧化開環、胺化閉環、催化加氫，然後與叔丁胺基滷化鎂試劑反應，高產率製得非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲醯胺。本發明的製備方法合成路線和工藝合理，生產成本低，尤其適用於工業化生產。製備方法中各步中間體質量穩定而且純度高。
文檔編號C07J73/00GK101863954SQ20101011193
公開日2010年10月20日 申請日期2010年2月22日 優先權日2010年2月22日
發明者倪江中, 吳美洲 申請人:浙江省仙居縣陽光生物製品有限公司