4-取代喹啉類化合物及其應用的製作方法

2023-06-07 10:05:36

4-取代喹啉類化合物及其應用的製作方法
【專利摘要】本發明涉及通式Ⅰ所示的4-取代喹啉類衍生物、構型異構體及其藥學上可接受的溶劑化物或前藥，其中取代基A、R1、R2具有在說明書中給出的含義。本發明還涉及通式Ⅰ的化合物具有強的抑制c-Met激酶的作用，並且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物在製備治療由於c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的用途，特別是在製備治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
【專利說明】4-取代喹啉類化合物及其應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及新的4-取代喹啉類化合物及構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物或其前藥，它們的製備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及喹啉 類化合物較強的抑制c-Met激酶的作用，並且還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、 水合物、溶劑化物或其前藥在製備治療由於c-Met激酶異常高表達所引起疾病的藥物中的 用途，特別是在製備治療和/或預防癌症的藥物中的用途。 技術背景
[0002] 惡性腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，隨著環境汙染等外界因素的變 化，全世界癌症發病人數正在逐年上升，據世界衛生組織統計，目前全世界每年約診斷出 1〇〇〇萬腫瘤患者，700萬人死於由腫瘤引起的相關疾病，因此惡性腫瘤已成為僅次於心血 管疾病的人類第二大殺手。
[0003] 肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF)又稱分散因子（scatter factor, SF)，是酪氨酸激酶受體c-Met的配體。HGF/c-Met信號通路是由HGF作用於c-Met， 引起一系列信號轉導蛋白的酶促反應，促發相應生物學效應的信號傳遞路徑。c-Met和/ 或HGF的下調或者調節異常、c-Met的過度表達與突變都和不受控制的細胞增殖和生存有 關。這樣的因素在早期腫瘤發生、腫瘤細胞的侵襲生長和轉移中起到關鍵性的作用，這也使 c-Met成為抗癌藥物開發的重要靶標之一。
[0004] C-Met和HGF的過度表達與預後診斷不良有關。也有證據支持了 HGF作為癌症 發生、癌症侵襲和轉移的調節劑的作用（綜述參見：Herynk，M.H·和Radinsky，R. (2000) In Viv〇14:587-596)。最新的數據也證實了腫瘤細胞增殖、生存和侵襲的抑制作用與抑制 c-Met 結合於 HGF 和 c-Met 受體的二聚化有關（Michieli 等（2004) Cancer Cell6:61-73)。 專利（US2005/0037431、US2004/0166544)中介紹到抑制c-Met在腫瘤異種移植小鼠模型上 導致減慢腫瘤生長，c-Met的特異性抗體已被表達以阻斷HGF與c-Met的結合。c-Met也在 非小細胞肺癌和小細胞肺癌細胞，肺癌、乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中過度表達。由於c-Met 似乎在多種腫瘤的形成中起重要作用，多種抑制策略已被用於該受體酪氨酸激酶。
[0005] 近年，已有多種與腫瘤密切相關的酪氨酸激酶類受體的抑制劑被應用於各期臨 床實驗治療腫瘤。c-Met抑制物，特別是對c-Met異常活化的腫瘤細胞具有高度選擇性和 敏感性的小分子化合物，在結構優化後有可能成為高效、低毒的新一代抗腫瘤藥物。而對 這些抑制劑的研究，不僅有助於腫瘤侵襲轉移機制的研究，而且為區分這類化合物中的藥 效基團、藥動基團和毒性基團提供了基礎，從而為設計有效、低毒的新化合物提供重要的 借鑑作用。
[0006] 文獻報導的Foretinib(Fig. 1)屬於喹啉類化合物，是一種口服的c-Met和VEGFR/ KDR激酶抑制劑，其對c-Met激酶和KDR激酶的IC5(I值分別為0. 4和0. 8nM，目前已進入II 期臨床研究階段。臨床研究表明，Foretinib對多種人腫瘤細胞株（人肺癌細胞、人胃癌細 胞等）表現出顯著的抑制增殖作用，其IC 5(I值達0. 004μ g/mL。
[0007]

【權利要求】
1. 通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中：
札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基或5-10元雜芳基，所述雜環 基和雜芳基除了與&和R2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，除了 札和R 2所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或叄鍵，所述雜環基和 雜芳基任選被1-3個相同或不同的R 3取代； 馬為（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷氧基、滷代、羥基、氰基、羧基、酯基； A的結構選自：
R4為氫或（CrC4)烷基； P為6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個任選自0、N和S的雜原子， 且P任選1-3個R5取代； 尺5為氫或為1-3個選自羥基、滷素、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Q-Q)烷 基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CfQ)烷氧基、（CfQ)烷基硫基、任選被羥基、氨基或滷代 的（Q-Q)烷基或（Q-Q)烷氧基或（Q-Q)烷基硫基、被單或二（CfQ烷基）取代的氨基、 (Q-C；)烷基醯氨基、游離的、成鹽的、酯化的和醯胺化的羧基、（Q-C；)烷基亞磺醯基、磺醯 基、（Q-C；)烷基醯基、氨基甲醯基、被單或二沁-(： 6烷基）取代的氨基甲醯基、（Ci-Q)亞烷 基-氧基的取代基。
2. 權利要求1的通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中： 札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成5-10元雜環基，優選5-6元雜環基；所述雜 環基除了與&和1?2連接的氮原子外，任選含有1-4個選自N、0和S的雜原子，除了 &和1?2 所連接的氮原子外，所述雜環基任選包括1或2個碳碳雙鍵或春鍵，所述雜環基任選被1-3 個相同或不同的馬取代。
3. 權利要求1或2所述的通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物或前藥， 其中： 札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成1-哌啶基、4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、 1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-硫代嗎啉基。
4. 權利要求1-3任何一項所述的通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或前藥， 其中： P為苯基或5-6元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個任選自0、N和S的雜原子，且P任選 1-3個馬取代。
5. 權利要求1-4任何一項所述的通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或前藥， 其中： R4為氫或甲基。
6. 權利要求1-5任何一項所述的通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或前藥， A的結構選自：
尺5為氫或為1-3個選自羥基、滷素、硝基、酯基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、 (CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、被單或二（C rC6烷基）取代的氨基、（CrC6)烷基醯氨基、磺 醯基、（Q-C；)烷基醯基、氨基甲醯基、（Ci-Cj亞烷基二氧基的取代基。
7. 下列通式I的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥： Ν' - (2-氧代-7-(三氟甲基）吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-(￠-甲氧基-7-(3-嗎 啉代丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氧代-5-氟吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氧代-5-氯吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氧代-5-溴吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-U6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (5-甲基-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-氟-7-甲基-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉 代丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(7-氯-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-(￠-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (5, 7-二甲基-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (5, 6-二氟-2-氧吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (5, 6-二甲基-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 (Ζ) -Ν' - (5, 6-二氯-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉 代丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(6-氟-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-(￠-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4, 7-二氟-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(7-氟-2-氧代吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (2-氧代-6-(三氟甲基）吲哚-3-亞甲基）-2-(3-氟-4-(￠-甲氧基-7-(3-嗎 啉代丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-羥基-3-甲氧基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(4-甲磺醯基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (2-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2, 3-二氯苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3, 4-(亞甲二氧基）苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(呋喃-2-亞甲基）-2- (3-氟-4- (￠-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡咯-2-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(噻吩-2-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡啶-4-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(4-(三氟甲氧基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(4-(二甲氨基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' _(3, 4-二氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3-溴-4-羥基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (2-氟苯亞甲基）-2- (3-氟-4- (￠-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 苯亞甲基-2- (3-氟-4- (￠-甲氧基-7- (3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基） 乙醯肼 Ν' -(1-苯基亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(1-(4-(三氟甲基）苯基）亞乙基）-2-(3-氟-4-( ￠-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(1-(4-羥基苯基）亞乙基）-2-(3-氟-4-( ￠-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-羥基-3-甲氧基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2, 3-二氯苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3,4-(亞甲二氧基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡 咯-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡咯-2-亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(噻吩-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-(三氟甲氧基）苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-(二甲氨基）苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3, 4-二氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡 咯-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -苯亞甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2, 6-二氯苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(1-苯基亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡咯-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(1-(4-(三氟甲基）苯基）亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(四氫吡 咯-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (1- (2, 4-二氟苯基）亞乙基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(四氫吡咯-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(4-羥基-3-甲氧基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-羥基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(4-(甲磺醯基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-羥基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2, 3-二氯苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3-羥基-4-甲氧基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3,4-(亞甲二氧基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(呋喃-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -((吡咯-2-基）亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(噻吩-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡啶-4-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-(三氟甲氧基）苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(4-(二甲氨基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3, 4-二氟苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌啶-1-基）丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-溴-4-羥基苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌啶-1-基） 丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基 哌啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(2-氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -苯亞甲基-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (2, 6-二氯苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3- (4-甲基哌啶-1-基）丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 N'-(l-苯基亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(1-( (4-三氟甲基）苯基）亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(1-(2,4-二氟苯基）亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(呋喃-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡咯-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(噻吩-2-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(吡啶-4-亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-(4-(三氟甲氧基）苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙 氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (4-(二甲氨基）苯亞甲基）-2- (3-氟-4- ((6-甲氧基-7- (3-(哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3, 4-二氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基） 喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(2-氟苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν'-苯亞甲基-2-(3-氟-4-( ￠-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基） 氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(1-苯基亞乙基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）喹 啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' - (3-溴-4-羥基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基）丙氧 基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼 Ν' -(3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯亞甲基）-2-(3-氟-4-((6-甲氧基-7-(3-(哌 啶-1-基）丙氧基）喹啉-4-基）氧）苯基）乙醯肼。
8. -種藥用組合物，包含權利要求1-7中任何一項的化合物、構型異構體及其藥學上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。
9. 權利要求1-7中任何一項的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權利要求8所述的藥用組合物在製備治療和/或預防增生性疾病藥物中的應用。
10. 權利要求1-7中任何一項的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權利要求8所述的藥用組合物在製備治療和/或預防癌症的藥物中的應用。
11. 權利要求1-7中任何一項的化合物、構型異構體及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權利要求8所述的藥用組合物在製備治療和/或預防c-Met激酶異常高表達所引 起疾病的藥物的應用。
12. 權利要求1-7中任何一項的化合物及其藥學上可接受的構型異構體、鹽、溶劑化物 或前藥或權利要求8所述的藥用組合物在製備治療和/或預防肺癌、肝癌、胃癌、結腸癌、乳 腺癌的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/5377GK104086530SQ201410321292
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月7日 優先權日:2014年7月7日
【發明者】宮平, 劉亞婧, 趙燕芳, 翟鑫, 廖偉科 申請人:瀋陽藥科大學