包含氨氯地平和氯沙坦的藥物組合物的製作方法

2023-06-12 13:39:41 1

專利名稱：：包含氨氯地平和氯沙坦的藥物組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於預防或治療心血管病症的包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽和氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的組合物，以及其製備方法。
背景技術：
：高血壓可以區分為原發性或繼發性高血壓，大多數(約90-95%)的高血壓屬於原發性高血壓類別。雖然繼發性高血壓通常能通過糾正已知的原因治療，但原發性高血壓的準確病因尚未闡明，因此通常通過放鬆療法、飲食療法以及運用任選地與藥物療法相結合的療法治療。著名的抗高血壓藥包括利尿藥、交感神經阻滯藥以及血管擴張劑。血管擴張劑是最廣泛地開處方的抗高血壓藥，根據它們的藥理作用將它們分成若干組，包括ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑以及鈣通道阻滯劑。在高血壓的治療中，對於降低併發症的危險如冠心病以及心血管疾病例如中風、心力衰竭以及心肌梗塞而言，將血壓始終維持在正常範圍之內比簡單地將血壓水平本身降低更重要。因此，抗高血壓藥應該可有效地用於長期治療高血壓。此外，使用具有不同的藥理作用的兩種或更多種藥物的組合的高級療法使得可能改善預防或治療效果而降低由長期給藥單一藥物導致的副作用。本發明的發明人因此努力研製用於預防或治療心血管病症而沒有上述問題的改善的組合物，並且發現了包含具有不同的藥理學活性的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的藥物組合物。
發明內容因此，本發明的一個目的是提供用於預防以及治療心血管病症的組合物，其包含具有不同的藥理學活性的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽。本發明的另一個目的是提供用於製備所述組合物的方法。本發明的一個方面提供了用於預防以及治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽。本發明的上述及其他目的以及特徵將由於以下發明說明書與附圖而變得明顯，所述附圖分別顯示圖l:顯示試驗例1中獲得的氨氯地平溶出速率的圖；圖2:顯示試驗例2中獲得的氯沙坦溶出速率的圖；圖3:顯示試驗例3中獲得的氨氯地平溶出速率的圖；圖4:顯示試驗例4中獲得的氨氯地平溶出速率的圖；以及圖5:顯示試驗例5中獲得的氨氯地平溶出速率的圖。具體實施例方式氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸酯的通用名，並且第89167號EP專利公開各種形式的氨氯地平藥物學可接受的鹽。用於本發明的氨氯地平藥物學可接受的鹽可以使用形成非毒性、藥物學可接受的酸加成鹽的酸形成，其包括但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯磺酸鹽以及右旋樟腦磺酸鹽。所述酸加成鹽之一氨氯地平苯磺酸鹽現作為Novasc(商標)銷售，並且第452491號韓國專利公開了具有改善的物理性質即比氨氯地平苯磺酸鹽更高的溶解度和穩定性的氨氯地平的右旋樟腦磺酸鹽。因此，可用於本發明的最優選的氨氯地平藥物學可接受的鹽是氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽。氨氯地平是可用於治療心血管病症如心絞痛(agina)、高血壓和充血性心力衰竭的長效鈣通道阻滯劑。然而，已經報導了延長的氨氯地平抗高血壓療法常常導致副作用如劑量限制性外周水腫，尤其是踝水腫。氨氯地平誘導的踝水腫例如被認為是由於腿部毛細管前小動脈的優先擴張以及生成的流出液體進入胞間隙。推薦的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的每日劑量是0.520毫克、優選110毫克、更優選510毫克。氯沙坦是公開於第5,608,075、5,138,069、禾n5,153,197號美國專利的2-丁基-4-氯代-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)[l，l'-聯苯基]-4-基]甲基]-lH-咪唑-5-甲醇的通用名。氯沙坦鉀現可作為Cozaar(商標)獲得。因此，可用於本發明的優選的氯沙坦藥物學可接受的鹽是氯沙坦鉀。氯沙坦阻滯血管緊張素II及其受體的相互作用，主要被用來治療高血壓、心力衰竭、缺血性的外周循環病症、心肌缺血(心絞痛)、糖尿病性神經病變和青光眼，以及用於預防心肌梗塞後心力衰竭的發展。儘管報導了氯沙坦導致低的咳嗽或水腫發生率，其有時誘導如眩暈或直立性低血壓的副作用。推薦的氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的每日劑量是0.1500毫克、優選1200毫克、更優選25200毫克。本發明的包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽和氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的組合物可以實現與常規的單一製劑相比改善的心血管病症如心絞痛、高血壓、動脈痙攣、深靜脈(deepvein)、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭和心肌梗塞預防或治療效果，而最小化兩種藥物的副作用。然而，由於以下問題，本發明的氨氯地平和氯沙坦混合製劑不能簡單地通過將兩種藥物混合製備。第一個問題是氯沙坦的膠凝。在高pH例如pH4.0或pH6.8下，氯沙坦易於在水中溶解，但因為其膠凝，其在低pH(例如pH2.0或pH1.2)下在含水藥物中非常緩慢地釋放。因此，預計包含氯沙坦的混合製劑的溶出速率和生物利用度不能令人滿意，因為當口服給藥時所述製劑首先暴露於具有低pH值的酸性胃液(gastrcnicfluid)。此外，由於氯沙坦的膠凝，氨氯地平可能被鎖在所述製劑的內部。例如，如顯示試驗例1的結果的圖1中可見，通過簡單地將兩種藥物混合製備的片劑不符合氨氯地平的溶出標準即在30分鐘內溶出80%。因此，甚至在低pH條件之下，可接受的混合製劑必須不存在氯沙坦膠凝的問題。第二個問題是簡單地將兩種藥物混合的混合製劑的藥物穩定性由於氯沙坦對氨氯地平藥物穩定性的不利的影響而迅速降低。因此，在本發明範圍內還包括氨氯地平和氯沙坦的混合製劑，其中兩種藥物之間的接觸通過將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與氯沙坦或其藥物學可接受的鹽物理隔離而最小化，並從而改善了氨氯地平和氯沙坦的溶出速率和穩定性。根據本發明的一個實施方案，所述氨氯地平-氯沙坦混合製劑可以通過使用單獨的氨氯地平顆粒或單獨的氨氯地平形式製備以在所述製劑中將氨氯地平與氯沙坦物理地隔離。亦即，本發明的混合製劑可以通過包括以下步驟的方法製備1)將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽造粒以獲得單獨的顆粒；以及2)將所述單獨的顆粒部分與包含氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的混合物混合。與比較例1的混合製劑(使用氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的簡單混合物獲得的片劑)相比，通過該方法製備的實施例1至4的混合製劑顯示提高的氨氯地平溶出速率，同時維持令人滿意的氯沙坦溶出速率(參見圖1至3)，並且還顯示出高的氨氯地平藥物穩定性(參見表l)。根據本發明的另一個實施方案，本發明的混合製劑可以採取氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的雙層片的形式。如實施例8記載，所述雙層片可以通過以下方法製備用雙層片壓片機將單獨的氨氯地平顆粒配製為片劑、將所述片劑與包含氯沙坦的混合物混合、以及將所得到的混合物配製為雙層片。如圖4所示，由此獲得的雙層片還顯示與實施例1的製劑所觀察到的類似的改善的氨氯地平溶出速率。根據本發明的另一個實施方案，本發明的通過使用氨氯地平顆粒製備的混合製劑或雙層片可以進一步在所述氨氯地平以及氯沙坦成分之間包含包衣層，其可以通過包括以下步驟的方法製備將包衣材料噴霧至單獨的氨氯地平顆粒上，將所述包衣的顆粒乾燥，以及將所述包衣的顆粒與氯沙坦混合。根據本發明的另一個實施方案，本發明的其中氨氯地平與氯沙坦彼此隔離的製劑可以採取包覆有氨氯地平的氯沙坦片劑的形式。這種片劑可以通過包括以下步驟的方法製備將氨氯地平溶解或分散在包衣溶液中、並且用所得到的分散體(dispersant)包衣氯沙坦片劑。該片劑可以進一步在所述氯沙坦片劑和所述氨氯地平包衣層之間包含隔離層。所述用於分散氨氯地平的過程的包衣溶液可以是已知的包衣材料之一的溶液，其可以包括但不限於甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。因此，在進一步的實施方案中，在本發明範圍之內還包括用於預防或治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯7沙坦或其藥物學可接受的鹽，所述包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的部分與所述含有氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的部分相分離。因此，在另一個實施方案中，在本發明範圍之內還包括用於預防或治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽，所述組合物通過以下步驟製備單獨地將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽造粒以獲得氨氯地平顆粒部分、以及將所述氨氯地平顆粒部分與包含氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的混合物相混合。本發明的組合物可以進一步包含包覆在所述氨氯地平顆粒部分上的包衣層。在另一個實施方案中，在本發明範圍之內還包括用於預防或治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽，所述組合物為雙層片的形式，其中氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽形成單獨的不同的層。此外，本發明的雙層片可以進一步包含形成於所述氨氯地平層上的包衣層。在另一個實施方案中，在本發明範圍之內還包括用於預防或治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽，所述組合物為包覆有氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的片劑的形式。此外，本發明的組合物可以進一步在位於所述氯沙坦片劑和所述氨氯地平包衣之間包含隔離層。在本發明的用於預防或治療心血管病症的組合物中，所述氨氯地平顆粒以及所述包含氯沙坦的混合物可以分別包含藥物學可接受的載體或賦形劑。所述藥物學可接受的載體或賦形劑可以包括微晶纖維素、乳糖、擰檬酸鈉、磷酸鈣、甘氨酸、澱粉、崩解劑(例如澱粉羥基乙酸鈉、交聯羧甲纖維素鈉以及複合矽酸鹽)以及造粒粘合劑(例如聚乙烯吡咯垸酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠以及阿拉伯膠)。此外，本發明的組合物可以進一步包含潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、山嵛酸甘油酯以及滑石。在本發明優選的實施方案中，所述氨氯地平顆粒部分可以包含的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及賦形劑的量對應於在1:10至1:60範圍內的重量比。當重量比低於l:10時，所述組合物的溶出速率變得較差(參見實施例5-7以及圖4)，並且當重量比超過l:60時，所述組合物變得體積過大而不易於給藥。此外，在本發明的組合物中，可以使用的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的量對應於在1:2.5至1:20、優選l:5至1:IO範圍內的重量比。本發明的組合物可以以片劑、膠囊或多顆粒形式通過各種口服途徑包括口腔、口以及舌下(hypoglossus)途徑給藥。然而，應當理解本發明組合物的給藥途徑應該由負責醫生基於所述患者的症狀以及需求確定。本發明進一步的方面提供了用於製備包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的本發明藥物組合物的方法，其包括以下步驟a)將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與藥物學可接受的賦形劑的混合物溼法造粒並乾燥，以獲得氨氯地平顆粒部分；以及b)將步驟a)中獲得的氨氯地平顆粒部分與包含氯沙坦或其藥物學可接受的鹽以及藥物學可接受的賦形劑的混合物混合。以下實施例意圖進一步舉例說明本發明而非限制它的範圍。實施例實施例l混合片I的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽微晶纖維素磷酸二氫鈣澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉硬脂酸鎂7.84mg(氨氯地平5mg)70.0mg60.0mg12.0mg3.0mg70.0mg50.0mg80.0mg12.0mg2.0mg使用70.0毫克/片的純化水將氨氯地平顆粒部分的各成分溼法造粒、通過20目篩、並且乾燥以獲得具有規定量的所述成分的顆粒部分。根據相應的量將乾燥的氨氯地平顆粒部分與所述氯沙坦混合物部分的各成分混合，並將所得到的混合物配製為具有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。實施例2:混合片II的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽甘露醇磷酸二氫鈣澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水7.84mg(氨氯地平70.0mg60.0mg12.0mg3.0mg70.0mg-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀甘露醇澱粉羥基乙酸鈉硬脂酸鎂50.0mg80.0mg12,0mg2.0mg重複實施例1的步驟，但使用甘露醇代替微晶纖維素，由此製備含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。實施例3:混合片III的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽15.68mg微晶纖維素140.0mg磷酸二氫鈣120.0mg澱粉羥基乙酸鈉24.0mg聚維酮6.0mg純化水140.0mg50.0mg80.0mg12.0mg2.0mg重複實施例1的步驟，但分別使用兩倍對應量的氨氯地平顆粒部分中記載的各成分，由此製備含有10毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。實施例4:混合片IV的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽15.68mg微晶纖維素140.0mg磷酸二氫鈣120.0mg澱粉羥基乙酸鈉24.0mg聚維酮6.0mg純化水140.0mg-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀100.0mg微晶纖維素160,0mg澱粉羥基乙酸鈉24.0mg硬脂酸鎂4.0mg重複實施例3的步驟，但分別使用兩倍對應量的氯沙坦混合物部分中記載的各成分，由此製備含有IO毫克氨氯地平和100毫克氯沙坦的混合片。實施例5:混合片V的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽7.84mg(氨氯地平5mg)微晶纖維素35.0mg-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉硬脂酸鎂li磷酸二氫鈣澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水30.0mg6.0mg1.5mg35.0mg-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉硬脂酸鎂50.0mg80.0mg12.0mg2.0mg重複實施例1的步驟，但在製備氨氯地平顆粒部分的步驟中基於1重量份氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽使用IO重量份的量的其餘賦形劑，由此製備混合片。實施例6:混合片VI的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽微晶纖維素磷酸二氫牽丐澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水7.84mg(氨氯地平231.0mg198.0mg40.0mg10.0mg462.0mgmg)-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉硬脂酸鎂50.0mg80.0mg12.0mg2.0mg重複實施例1的步驟，但在製備氨氯地平顆粒部分的步驟中基於1重量份氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽使用60重量份的量的其餘賦形劑，由此製備12混合片,實施例7:混合片vn的製備-氨氯地平顆粒部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽微晶纖維素磷酸二氫鈣澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水15.68mg(氨氯地平10mg)462.0mg396.0mg80.0mg20.0mg924.0mg-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉50.0mg80,0mg12.0mg2.0mg重複實施例3的步驟，但在製備氨氯地平顆粒部分的步驟中基於1重量份氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽使用60重量份的量的其餘賦形劑，由此製備混合片。實施例8:雙層片的製備-氨氯地平片部分-氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽微晶纖維素澱粉羥基乙酸鈉聚維酮純化水7.84mg(氨氯地平70.0mg60.0mg12.0mg3.0mg70,0mgmg)-氯沙坦混合物部分-氯沙坦鉀50.0mg微晶纖維素80.0mg澱粉羥基乙酸鈉12.0mg硬脂酸鎂2.0mg根據相應的量，使用70.0毫克/片的純化水將氨氯地平片部分記載的各成分溼法造粒、通過20目篩、並且乾燥。通過使用雙層片壓片機(MRC-45，SejongPharmatech)將乾燥的氨氯地平顆粒部分配製為片劑，根據相應的量向其中添加氯沙坦混合物部分中記載的各成分，並且將所得到的混合物配製為含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的雙層片。比較例1:非分離的氨氯地平和氯沙坦的直接壓製片劑的製備氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽微晶纖維素磷酸二氫鈣澱粉羥基乙酸鈉聚維酮氯沙坦鉀7.84mg(氨氯地平150.0mg60.0mg24.0mg3.0mg50.0mg2.0mgmg)根據相應的量將實施例1中記載的所有成分一起混合，並且將混合物配製為含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的直接壓製片劑。試驗例l:氨氯地平的溶出試驗將實施例1中製備的混合片和比較例1中製備的非分離的混合物的片劑在下列條件下分別進行藥物溶出試驗。-試驗條件-溶出介質(Effluent):500mlof0.01NHCl(pH2.0)溶出試驗系統USP槳法，75rpm溫度37。C-分析條件-柱用於5微米液相色譜的填充有十八垸基矽烷化的矽膠的不鏽鋼柱(內徑4.6毫米，長度25釐米)流動相甲醇和0.03M磷酸二氫鉀的混合物(600:400,v/v)檢測器紫外分光光度計(237nm)流速1.5ml/min進樣體積20^1-溶出速率的標準-在30分鐘內超過80%。-結果-如圖1所示，實施例1中製備的氨氯地平-氯沙坦混合片顯示比比較例1中製備的非分離的混合物的直接壓製片劑高兩倍的氨氯地平溶出速率。此外，比較例1中製備的片劑的溶出速率不滿足所需要的標準，而實施例1的片劑滿足所述標準。試驗例2:氯沙坦的溶出試驗將實施例1中製備的混合片和比較例1中製備的非分離的混合物的片劑在下列條件下分別進行藥物溶出試驗。-試驗條件-溶出介質(Effluent):純化水溶出試驗系統USP槳法，50rpm溫度37。C-分析條件-柱用於5微米液相色譜的填充有十八烷基矽垸化的矽膠的不鏽鋼柱(內徑4.6毫米，長度25釐米)流動相流動相A-磷酸鹽緩衝液乙腈(850:150,Wv)流動相B-乙腈濃度梯度系統tableseeoriginaldocumentpage16檢測器紫外分光光度計P50nm)流速1.5ml/min進樣體積10|ll-溶出速率的標準-在45分鐘內超過85%。-結果-如圖2所示，實施例1中製備的氨氯地平-氯沙坦的混合片與比較例1中製備的非分離的混合物的片劑未顯示任何氯沙坦溶出速率的顯著差異，並且所有兩種片劑均滿足所述標準。這表示氨氯地平的單獨的造粒未影響氯沙坦的溶出速率。試驗例3:實施例1至4的製劑的氨氯地平溶出試驗將通過使用分離的顆粒製備的實施例1至4的混合片分別在與試驗例1相同的試驗和分析條件之下進行藥物溶出試驗。-結果-如圖3中可以看出，儘管各成分的含量或種類有所區別，但各實施例中製備的混合片顯示相似的氨氯地平溶出速率。試驗例4:實施例l、5和6的製劑的氨氯地平溶出試驗將實施例1、5和6中製備的混合片分別在與試驗例1相同的試驗和分析條件之下進行藥物溶出試驗。-結果-如圖4所示，實施例6中獲得的通過使用基於1重量份的氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽60重量份的量的其餘賦形劑製備的片劑顯示與實施例1中獲得的製劑相似的氨氯地平溶出速率，而通過使用基於1重量份氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽IO重量份的量的其餘賦形劑製備的實施例5的片劑顯示比實施例1的製劑稍低的溶出速率。實施例5中獲得的製劑在30分鐘時的溶出率是80%，滿足所述標準，並且因此可以預期當其餘賦形劑的量低於10重量份時本發明製劑的溶出速率將不能令人滿意。試驗例5:實施例1和8的製劑的氨氯地平溶出試驗將實施例1獲得的混合片以及實施例8中獲得的雙層片分別在與試驗例1相同的試驗和分析條件之下進行藥物溶出試驗。-結果-如圖5所示，儘管製劑的形式有所區別，但實施例1中獲得的混合片以及實施例8中獲得的雙層片顯示相似的溶出速率。因此，這表示不管採用何種製劑形式，通過使用分離的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的顆粒製備的本發明製劑將顯示令人滿意的溶出速率。試驗例6:氨氯地平的穩定性試驗在下列條件下以實施例1中獲得的通過使用分離的顆粒製備的混合片以及比較例1中獲得的非分離的混合物的片劑進行穩定性試驗。保溫條件在40°075%相對溼度的HDPE瓶中保溫時間0、1、2、4以及6個月試驗對象氨氯地平分析條件實施例l的分析條件結果如表1中所示。表1tableseeoriginaldocumentpage17如表1所示，實施例1中獲得的通過使用分離的顆粒製備的混合片顯示比比較例1中獲得的非分離的混合物的片劑高的藥物穩定性。如上所述，本發明的包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的組合物可以實現改善的心血管病症治療效果。此外，當給藥時，通過使用分離的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽顆粒製備的本發明組合物相對於非分離的氨氯地平和氯沙坦混合物的組合物提供了改善的溶出速率和穩定性。雖然已經根據上述特定的實施方案敘述了本發明，但應該承認，本領域技術人員可能對本發明做出各種修飾和轉變，而這些修飾和轉變同樣屬於所附權利要求書所定義的本發明的範圍內。權利要求1.用於預防或治療心血管病症的組合物，其包含氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽。2.如權利要求1所述的組合物，其中氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與氯沙坦或其藥物學可接受的鹽彼此物理地分離。3.如權利要求2所述的組合物，其通過包括以下步驟的方法製備將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽造粒以獲得氨氯地平顆粒部分，以及將所述氨氯地平顆粒部分與包含氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的混合物部分進行混合。4.如權利要求3所述的組合物，其進一步包含形成於所述氨氯地平顆粒部分上的包衣層。5.如權利要求3所述的組合物，其為雙層片的形式，其中氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及氯沙坦或其藥物學可接受的鹽分別形成單獨的層。6.如權利要求3所述的組合物，其中所述氨氯地平顆粒部分以及所述混合物部分進一步包含藥物學可接受的賦形劑。7.如權利要求6所述的組合物，其中所述氨氯地平顆粒部分包含的氨氯地平或其藥物學可接受的鹽以及藥物學可接受的賦形劑的量對應於在l:10至1:60範圍內的重量比。8.如權利要求2所述的組合物，其通過包括以下步驟的方法製備將氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的片劑用一層氨氯地平或其藥物學可接受的鹽包衣。9.如權利要求8所述的組合物，其進一步包含位於所述氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的片劑與所述氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的包衣層之間的隔離層。10.如權利要求1所述的組合物，其中所述氨氯地平的藥物學可接受的鹽是氨氯地平右旋樟腦磺酸鹽。11.如權利要求1所述的組合物，其中所述氯沙坦的藥物學可接受的鹽是氯沙坦鉀。12.如權利要求1所述的組合物，其中所述心血管病症選自心絞痛、高血壓、動脈痙攣、深靜脈、心臟肥大、腦梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。13.製備如權利要求3所述的組合物的方法，其包括以下步驟a)將氨氯地平或其藥物學可接受的鹽與藥物學可接受的賦形劑的混合物溼法造粒並乾燥，以獲得氨氯地平顆粒部分；以及b)將步驟a)中獲得的氨氯地平顆粒部分與包含氯沙坦或其藥物學可接受的鹽以及藥物學可接受的賦形劑的混合物部分進行混合。全文摘要本發明涉及包含含有氨氯地平或其藥物學可接受的鹽的部分以及另一個含有氯沙坦或其藥物學可接受的鹽的單獨的部分的藥物組合物，其顯示改善的抗心血管病症的預防和治療效果。文檔編號A61K31/44GK101472587SQ200780022975公開日2009年7月1日申請日期2007年12月7日優先權日2006年12月8日發明者李鴻基,池文赫,禹鍾守,金京洙申請人:韓美藥品株式會社