營養製劑的製作方法

2023-06-12 06:01:31 2

專利名稱：營養製劑的製作方法
交叉引用本申請是2003年11月14日提交的美國專利申請10/714,156的部分繼續申請；該申請是2001年10月9日提交的現已放棄的美國專利申請2002/0044961，SN 09/972,664的繼續申請；該申請是1999年5月27日提交的現已放棄的SN 09/320,559的部分繼續申請，其都被併入本文作為參考。
背景技術：
本發明涉及新的軟明膠包封營養增補劑，特別是包含必需脂肪酸和鐵、以及維生素和礦物質的孕婦用軟明膠包封營養增補劑。本發明另外涉及使用所述增補劑為妊娠或授乳婦及其胎兒和/或哺乳幼兒提供營養支持的方法。增補劑被特別地設計成能減少與給用常規的產前營養增補劑有關的使人厭惡的味道、反胃、胃食管返流、消化不良和噁心，和生產所述增補劑的方法。
必需脂肪酸(花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)對於胎兒適當發育和母親的適當生物學功能來說是必不可少的。儲存的脂肪酸供應是支持大多數身體生化途徑的生物化學砌塊。然而，已經有文獻報導，母親的必需脂肪酸狀況下降是已知的現象。Otto，S.J.等人，Maternal and Neonatal Essential Fatty Acid Status in PhospholipidsAnInternational Comparative Study，European Journal of Clinical Nutrition，April 1997，Vol.51，No.4，232-242。因此，因為必需脂肪酸是胎兒發育所必需的，孕婦和/或哺乳期婦女必須在妊娠和哺乳期間自始至終持續保持多種脂肪酸的充足水平。
亞油酸和亞麻酸是必需脂肪酸的前體，其通過飲食攝入獲得。花生四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)是維持母親和胎兒健康所需的必需脂肪酸。
亞油酸是脂肪酸的ω-6家族的重要前體。身體利用亞油酸合成重要的20碳脂肪酸一花生四烯酸，其幫助維持細胞膜的結構完整性。
亞麻酸是ω-3家族的重要前體。身體需要這種脂肪酸以產生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。許多的身體組織需要EPA和DHA。DHA在視網膜和腦的大腦皮層中特別重要。在出生之前，胎兒身體中一半的DHA聚集在腦中，在出生之後也有一半的DHA聚集在腦中，表明了脂肪酸在妊娠期間對於胎兒的重要性，和隨後在哺乳期間對幼年嬰兒的重要性。
妊娠期間的鐵補充是常規的，因為缺鐵性貧血是妊娠和授乳婦通常遇到的。如果可能，這種貧血可用飲食治療應對。然而，婦女的貧血或胃狀況的嚴重程度如晨吐等使得這個辦法不可行。因此，可給用鐵增補劑，包括另外的維生素如維生素B-12和葉酸，以增加鐵的吸收。
胃腸運動性問題在婦女妊娠的所有階段都是常見的。大約45％到85％的婦女據報告在妊娠期間經歷消化失調。Olans等人，Gastroesophageal Reflux in Pregnancy，Gastrointest Endosc Clin N Am4(4)699-712(1994)。孕婦經歷的典型症狀包括打嗝、胃灼熱、胃食管返流、消化不良、反胃、對使人不快的氣味和/或味道的敏感性增加、噁心和嘔吐。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。這些症狀被認為部分地由妊娠期間女性身體中發生的生理變化引起。
隨著妊娠的進展，由於黃體酮水平升高，胃腸運動性增加，其引起與消化道有關的平滑肌鬆弛。同前。胃排空時間的延遲和位於食管和胃接合處的括約肌的鬆弛可以引起胃液返流到食管中，如胃食管返流。同前。隔膜裂孔的鬆弛可以加重這種狀況。同前。
回流物的腐蝕性和不能從食管清除回流物可以引起胃灼熱或胃灼熱樣症狀。同前。在有些情況下，胃灼熱症狀伴隨有胃內容物反胃到口腔中。The Merck Manual，1850-1866(16th Ed.1992)。
如果不加以控制和/或治療，胃食管返流的狀況可能自行持續。由於胃內容物的腐蝕性，食道重複暴露於這些物質下可以引起食道括約肌的永久性功能不全。同前。此外，在更嚴重的情況中，食管炎、胃食道狹窄、食管潰瘍和Battert氏組織變形可以產生複雜的胃食管返流的情況。同前。因此，該狀況的控制和治療是極其重要的。
與妊娠有關的胃腸失調在程度上通常是溫和的並且被看作是妊娠經歷的平常部分。然而，這些事實沒有減輕孕婦經歷的不適或該狀況的可能的併發症的嚴重程度。此外，與孕婦醫學治療的任何方法一樣，最主要的擔心在於所提出的藥物療法的可能致畸性。許多胃腸道藥物或者是已知的致畸胎劑，或者沒有進行充分研究其對妊娠人群的影響。
已經注意到，出於倫理學和法醫學的考慮，用於治療胃食管返流的藥物沒有慣例地或有力地在孕婦中進行的隨機對照試驗中進行試驗。Broussard等人，Treating Gastroesophageal Reflux Disease duringPregnancy and LactationWhat are the Safest Therapy Options，Drug Saf，19(4)325-37(1998)。例如，得自PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.的膽鹼能拮抗劑Cystospaz_由於其對食道括約肌壓力的積極效果而可以用於胃食管返流處方的藥物類別，但是其不推薦用於孕婦，因為沒有進行動物生殖研究。此外，不知道CYSTOSPAZ_片或CYSTOSPAZ-M_膠囊是否在對孕婦給用時可以危害胎兒。Physicians′Desk Reference，2526-7(53d Ed.1999)。
其它膽鹼能拮抗劑具有類似的預先警告。由於缺乏充分的動物生殖研究，以及因為不知道藥物對胎兒的影響，得自A.H.Robins Company的Donnatal_不推薦對孕婦給用。同前，在2636頁。得自Schwarz Pharma，Inc.的Kutrase_、以及得自Schwarz Pharma，Inc.的Levsin_和得自A.H.Robins Company的Robaxisal_，都帶有類似的關於對孕婦和/或授乳婦處方的預先警告。同前，在2907頁；還參見同前，在2910頁；還參見同前，在2646頁。
結果，大多數醫生最初開始用侵略性的生活方式改變和膳食變化治療孕婦的胃腸道失調，而不是用藥物療法。Katz等人，Gastroesophageal Reflux Disease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.，27(1)153-67(1998)。雖然這種治療方法主要是由於擔心通過藥物療法使胎兒接觸到致畸物質，但是已經發現生活方式和膳食控制在助長鬆弛時經常是非常有效的。Katz等人，Gastroesophageal RefluxDisease during Pregnancy，Gastroenterol.Clin.North.Am.27(1)153-67(1998)。
膳食控制包括分離引起胃食管返流症狀的那些食物或食物類別。The Merck Manual，749(16th Ed.1992)。典型地，加劇該狀況的常見食物為油炸的或脂肪類食物、含咖啡因的飲料或食物如咖啡和巧克力，和辛辣食物。認為這些食物刺激產酸和/或產生較低的食道括約肌能力。同前；還參見Nebel等人，Symptomatic Gastroesophageal RefluxIncidence and Precipitating Factors，Am.J.Dig.Dis.21(11)953-6(1976)。
此外，已經發現可以通過指導孕婦以頻繁間隔少量多次進食和增加碳水化合物的量同時降低脂肪攝取而引起胃腸道鬆弛。Morton，Treating Nausea and Vomiting in Pregnancy，Am.Fam.Physician，48(7)1279-84(1993)。其它一般提議包括制定清淡飲食、避免討厭的食物氣味和從膳食方案中刪去產前維生素。同前。
產前維生素的刪除對於孕婦是存在問題的建議。雖然已知維生素增補劑可以引起不適的胃腸道影響，即，嘔吐、反胃、胃食管返流、消化不良和/或噁心，並且可能由於味道、氣味、大小和/或片劑的質地而使服用令人厭惡，但孕婦具有提高的營養需求也是公知的事實。母親的身體提供其中胚胎演變和胎兒發育的環境。參見UnderstandingNutrition，479-480(Whitney and Rolfes Eds.6th Ed.，1993)。因此，妊娠期間母親的營養狀況直接影響胎兒和胚胎的發育，因此關係到先天缺陷的發生。參見同前。
特別地，在妊娠的前20-25天期間，胎盤還沒有成形，胎體循環還沒有建立。因此，在這期間，胎兒通過消化母親的子宮細胞和血液滲出物的擴散得到養分。參見Schorah，Importance of Adequate FolateNutrition in Embryonic and Early Fetal Development，Vitamins andMinerals in Pregnancy and Lactation，167-176(Berger，Ed.，Vol.16，1988)。認為在妊娠的前20-25天期間的良好營養供應是為子宮內膜提供必需微量元素養分的最佳濃度所必需的。參見同前。
此外，增加的先天缺陷發生已經與母親營養不足有關。在患有營養缺乏(主要是低血液葉酸和維生素C濃度)的婦女中已經有報導孕婦患有神經管缺陷的情況，即，脊柱裂或無腦畸形(anacephaly)。Smithells，Vitamin Deficiencies and Neural Tube Defects，Arch.Dis.Child，51944-50(1976)。
孕婦的營養狀況的重要性彰顯在目前可用的產前維生素的數目上。The Physicians′Desk Reference描述了多種孕婦用維生素和礦物質增補劑。例如，得自The Fielding Company的Nestabs_CBF孕期製劑每劑量包含4,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D、30I.U.的維生素E、120mg的維生素C、1mg的葉酸、3mg的維生素B1、3mg的維生素B2、20mg的煙醯胺、3mg的維生素B6、8mcg的維生素B12、20mg的鈣、100mcg的碘、15mg的鋅和50mg的鐵。NESTABS_CBF是特別配製用於在妊娠和哺乳期間使用的並且只有片劑形式可用。參見Physicians′Desk Reference，1011(53d Ed.，1999)。
得自Lederle Laboratories的產前維生素和礦物質製劑Materna_每劑量包含5,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D、30I.U.的維生素E、120mg的維生素C、1mg的葉酸、3mg的維生素B1、3.4mg的維生素B2、10mg的維生素B6、20mg的煙醯胺、12mcg的維生素B12、30mcg的生物素、10mg的泛酸、200mg的鈣、150mcg的碘、27mg的鐵、25mg的鎂、2mg的銅、25mg的鋅、25mg的鉻、25mg的鉬、5mg的錳和20mcg的硒。Materna_設計用於在受孕之前、在整個妊娠期間和哺乳和不哺乳的母親的產後期間提供維生素和增補礦補充，並且只有片劑形式可用。參見同前，在1522-3頁。
得自Mead Johnson Nutritionals，Mead JohnsonCompany的多種維生素和多種礦物質增補劑Enfamil_Natalins_RX每劑量提供4000I.U.的維生素A、80mg的維生素C、400I.U.的維生素D、15I.U.的維生素E、1.5mg的維生素B1、1.6mg的維生素B2、17mg的煙酸(niacin)、4mg的維生素B6、1mg的葉酸、2.5mcg的維生素B12、30mcg的生物素、7mg的泛酸、200mg的鈣、54mg的鐵、25mg的鋅和3mg的銅。Enfamil_Natalins_RX配製用於補充妊娠和哺乳期間的飲食，並且只有片劑形式可用。參見同前，在1692頁。
得自Sanofi Pharmaceuticals，Inc.的Prenate_Ultra產前維生素每劑量包含90mg的元素鐵、150mcg的碘、200mg的鈣、2mg的銅、25mg的鋅鋅、1mg的葉酸、2700I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D3、30I.U.的維生素E、120mg的維生素C、3mg的維生素B1、304mg的維生素B2、20mg的維生素B6、12mcg的維生素B12、20mg的煙醯胺和50mg的多庫酯鈉。Prenate_Ultra表明用於在妊娠和哺乳和不授乳母親的產後期間改善婦女的營養狀況，並且只有片劑形式可用。參見同前，在2802頁。
得自Schwarz Pharmaca，In.的Niferex_-PN製劑每劑量包含60mg的鐵、1mg的葉酸、50mg的維生素C、3mcg的維生素B12、4,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D、2.43mg的維生素B1、3mg的維生素B2、1.64mg的維生素B6、10mg的煙醯胺、125mg的鈣和18mg的鋅。Niferex_-PN表明用於預防和/或治療與妊娠和哺乳有關的膳食維生素和礦物質缺乏，並且只有片劑形式可用。參見Physicians′DeskReference，(53d Ed.，1999)2916-7。
也得自Schwarz Pharmaca，Inc.的Niferex_-PN Forte製劑每劑量包含60mg的鐵、1mg的葉酸、50mg的維生素C、3mcg的維生素B12、5,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D、30I.U.的維生素E、80mg的維生素C、1mg的葉酸、3mg的維生素B1、3.4mg的維生素B2、4mg的維生素B6、20mg的煙醯胺、12mcg的維生素B12、250mg的鈣、200mcg的碘、10mg的鎂、2mg的銅和25mg的鋅。Niferex_-PN指示用於預防和/或治療與妊娠和哺乳有關的膳食維生素和礦物質缺乏，並且只有片劑形式可用。參見同前，在2917-8頁。
得自Solvay Pharmaceuticals，Inc.的Advanced Formula Zenate_產前多種維生素/礦物質增補劑每劑量包含3,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D、10I.U.的維生素E、70mg的維生素C、1mg的葉酸、1.5mg的維生素B1、1.6mg的維生素B2、17mg的煙酸、2.2mg的維生素B6、2.2mg的維生素B12、200mg的鈣、175mcg的碘、65mg的鐵、100mg的鎂和15mg的鋅。Advanced Formula Zenate_是用於與受孕前後、妊娠和哺乳有關的營養應激的膳食增補劑。參見同前，在3128頁。
得自Ther-Rx Corporation的Precare_產前多維生素/礦物質製劑每劑量包含50mg的維生素C、250mg的鈣、40mg的鐵、6mcg的維生素D、3.5mg的維生素E、2mg的維生素B6、1mg的葉酸、50mg的鎂、15mg的鋅和2mg的銅。Precare_指示用於在整個妊娠和產後期間提供維生素和礦物質的補充，用於哺乳和不哺乳的母親，並且只有囊片形式可用。參見同前，在3163頁。
得自Warner Chilcott Laboratories的Natafort_產前多種維生素每劑量包含1,000I.U.的維生素A、400I.U.的維生素D3、11I.U.的維生素E、120mg的維生素C、1mg的葉酸、2mg的硝酸硫胺、3mg的核黃素、20mg的煙醯胺、10mg的維生素B6、12mcg的維生素B12和60mg的鐵。Natafort設計成能用於在整個妊娠期間以及哺乳和不哺乳的母親的產後期間提供維生素和礦物質的補充，並且只有片劑形式可用。參見同前，在3212頁。
得自本發明的受讓人KV Pharmaceuticals的營養增補劑PrimaCare包括必需脂肪酸、維生素和礦物質礦物質，並且要求保護兩個劑型，軟明膠膠囊和片劑。
軟明膠膠囊劑型為柔韌的、整體的、密封的軟殼，由明膠、增塑劑和少量的水組成，並且包含組合形成為液體、懸浮液或半固體中心的一種或多種活性成分的填充物。軟明膠技術先前已經在多種參考文獻中描述。例如，Yu等人，美國專利5,071,643公開了用於加強酸性、鹼性或兩性藥物的溶解度的溶劑系統，以生產適合於填充軟明膠膠囊或兩段包囊的高濃度溶液。該溶劑系統包括含0.2-1.0摩爾當量的藥物和1-20％的水的聚乙二醇。可加入甘油或聚乙烯吡咯烷酮以進一步提高某些藥物的溶解度。該溶劑系統能夠使藥物的溶解度提高40-400％。
Stone，美國專利5,827,535公開了帶有印上的圖示如字母、名稱、標識語、繪圖等的軟明膠膠囊，和生產這種軟明膠膠囊的方法。
Ratko等人，美國專利5,422,160和5,246,635公開了在其表面的至少一部分上具有紋理的軟明膠膠囊和用於生產這種軟明膠膠囊的方法和裝置。
Steele等人，美國專利5,200,191公開軟明膠膠囊生產方法，其包括使形成膠囊的軟明膠膠囊經過應激消除步驟，其中將軟明膠膠囊置於隧道式乾燥機中並暴露於高溫和高溼度條件。
Coapman等人，美國專利5,141,961公開了在外部加熱或水的存在下將難溶性藥學活性物質溶解在聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中的方法。
Cimiluca的美國專利5,641,512公開了軟明膠膠囊組合物，其包括在包含黃嘌呤衍生物如咖啡因的軟殼中的止痛劑。
Yu等人，美國專利5,360,615公開了用於加強酸性、鹼性或兩性藥物的溶解度的溶劑系統，以生產適合於填充軟明膠膠囊或兩段包囊的高濃度溶液。該溶劑系統包括聚乙二醇，其包含每摩爾當量藥物為0.2-1.0摩爾當量的離子化劑，和1-20％的水。
以上討論的組合物和方法在不同的方面有所不足。首先，組合物沒有特別地配製用於以軟明膠膠囊劑型給用脂肪酸和鐵。即使認識到對產前維生素的容易吞咽形式的需要的上述參考文獻也限於包衣片或囊片形式，而沒有進行優化使令人討厭的味道和/或氣味、反胃、胃食管返流、消化不良和/或噁心最小化和使容易吞咽或攝食最大化。此外，討論的軟明膠膠囊製劑沒有提供關於配製包含脂肪酸和鐵、以及用於產前患者的其它維生素和礦物質的具體的營養組合物的任何指導。因此，這些參考文獻在改善對於孕婦口服給用維生素和礦物質增補劑方面是不充分的。另外，鐵在軟明膠膠囊中的存在傾向於使凝膠交聯，使其不溶於水。這引起在攝食之後不能溶解和釋放其內容物。最後，前述公開的組合物沒有提供關於得到產前維生素的生物活性軟明膠膠囊劑型的最佳方法的指導。
因此，本領域仍需要用於遞送脂肪酸和鐵、以及維生素和其它礦物質的軟明膠膠囊產前維生素和礦物質增補劑，其對患者的胃腸道有最小的副作用，以及維持患者的總體健康狀態。此外，特別需要促進孕婦的身體健康和令人愉快地攝取從而提供高的患者順從性同時使患者的費用最小化的軟明膠膠囊製劑。
還特別期望可以得到用於滿足孕婦的營養需要、設計成能對胃腸系統具有最小衝擊的製劑，特別是提供用於長時間遞送脂肪酸和鐵的製劑。由於妊娠期間系統的敏感性和期望在妊娠期間減少和避免藥物，這種軟明膠膠囊製劑的優點在於它們不引起胃腸道失調。因此，需要常規的、全面的方法，用於滿足要求或希望參與產前維生素和礦物質食物療法但是由於胃腸系統敏感性而不能這樣做的孕婦的生理需要。

發明內容
在本發明的一個方面中，提供了用於對孕婦或授乳婦給用的軟膠囊營養增補劑。該營養增補劑包括至少一種選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一種可藥用的鐵化合物，其中所述營養增補劑以軟明膠殼劑型形式提供。
在本發明的另一個方面中，提供了生產用於對所述孕婦或授乳婦給用的軟膠囊營養增補劑的方法。該方法包括至少一種選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一種可藥用的鐵化合物，其中所述方法以軟明膠殼劑型提供。
在本發明的又一個方面中，提供了用於對孕婦或授乳婦給用的營養增補劑的方法。該方法包括口服給用軟膠囊，其包括至少一種選自至少一種必需脂肪酸、至少一種必需脂肪酸前體、至少一種必需脂肪酸的衍生物及其混合物的必需脂肪酸；和至少一種可藥用的鐵化合物，其中所述方法以軟明膠殼劑型提供。
這些僅是本發明的說明性方面。
詳細說明如本文中使用的，軟明膠是指包含填充物的，特別是包含液體、懸浮液或半固體的整體的、密封的軟或半軟的明膠殼。
令人討厭的味道是指通常與包含營養化合物的口服劑型有關的討厭的味道，或通常認為是對大多數人、特別是對孕婦或授乳婦不適口的任何味道。
難以吞咽或攝食可指對口服攝入營養化合物的妨礙能力。首先這可能由於增補劑的令人討厭的味道和/或氣味、胃腸道的敏感性或患者的生理機能和營養化合物的物理性質之間的另外的不相容性，不限於此。
生物學活性核心組合物可指包含在軟明膠殼內並且由懸浮在食用油或聚合物中的營養化合物組成的液體、懸浮液或半固體的組合物，其可進一步用於治療、預防、診斷、醫治或緩和疾病或病患、用於影響解剖結構或生理機能或改變外部影響對身體的衝擊。
營養化合物可指為身體的細胞和形成胚胎或胎兒、以及哺乳幼兒的任何化合物，包括但不限於任何維生素、礦物質、酶、微量元素、微量營養素、脂肪酸、甘油三酯、胺基酸、草藥化合物、電解質、蛋白質、碳水化合物、其衍生物或其組合。
本發明的主題部分地基於孕婦具有特殊的營養需求和通過滿足這些需要實現的實質的生理學益處的發現。具體地，本發明涉及對孕婦或授乳婦給用必需脂肪酸和多種形式的鐵。
本發明的主題另外感興趣的是由於孕婦胃腸道的敏感性增加而使滿足孕婦營養需求的能力受到阻礙的發現。然而，可能通過進行生活方式和膳食改變使這種敏感性最小化。本發明的主題產物提供最優的營養組分，並且以考慮了孕婦胃腸道敏感性增加的劑型倍提供。
不限於理論，本發明的主題組合物和方法可能因為它們提供對於保持母親的健康狀態和幼兒發育來說至關重要的必需脂肪酸和鐵的來源而是有效的。此外，所述營養素以設計成能對胃腸道有較低影響的劑型提供，在於所述劑型是軟的和柔韌的設計，並且使令人討厭的味道和/或氣味最小化。或者，該組合物和方法可能因為它們不觸發、刺激或催化對胃腸道有消極影響的反應而是有效的。
本發明的主題營養增補劑包含用於對孕婦給用的特定營養組合物，用於減輕在妊娠期間可能發生的營養缺乏。另外，本發明的主題還滿足對已經發現缺乏時引起先天缺陷的特定維生素和礦物質的需要，以及在妊娠期間提供全面的健康。本發明的主題製劑根據妊娠的生理應激優化增補劑的營養益處。
本發明的主題營養組合物以劑型即軟明膠膠囊形式提供，用於對孕婦給用，其使得令人討厭的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、噁心或妊娠期間吞咽或攝取營養劑困難最小化。軟明膠膠囊劑型在其對胃腸道具有低衝擊影響方面的有效性似乎是與劑型是小尺寸和柔韌的、軟的物理性能有關。本發明的主題軟明膠膠囊具有光滑的外表面，其具有為將吞咽阻力減到最小而提供的彈性特徵。因而，軟明膠膠囊可能具有更少地消極影響食道括約肌和從而引起或加重胃食管返流狀況的趨勢。前述的性質以及將營養組合物預分散在核心基質中，降低活性物對酸性胃腸道環境的反應性，從而用於減少回流和反胃現象的發生。此外，軟明膠膠囊的明膠殼使得通常與常規維生素和礦物質增補劑有關的令人討厭的味道和/或氣味最小化，並且從而減少與這些不利特點有關的反胃、消化不良、噁心和嘔吐。
本發明的主題營養組合物配製用於提供妊娠期間的最佳健康狀態，和用於使任何對胃腸道可能的消極影響最小化。通過使用軟明膠膠囊製劑減少的所述消極影響的程度被許多外因減小，所述外因例如以下非限制性例子壓力、酒精攝入、咖啡因攝入、吸菸、差的膳食控制、差的患者順從性、等等。此外，組合物的有效性可由於多種原因在個體間有所不同，例如遺傳傾向性、健康因素等等，不限於此。
對軟明膠膠囊營養劑使令人討厭的味道、反胃、胃食管返流、消化不良、噁心或吞咽或攝取困難達到最小化的作用進行定量是困難的。然而，患有與妊娠有關的正常胃腸道失調即非並發的胃灼熱、胃食管返流、消化不良、噁心、反胃、嘔吐等的平均健康孕婦可能通過使用本發明製劑使這些症狀最小化。此外，即使對於經歷比正常類型更嚴重的胃腸道失調的孕婦也可能發現本發明的主題製劑對這些症狀有積極影響，特別是在通過攝食常規的維生素和礦物質片劑引起或加重胃腸道痛苦時或在她們的狀況使得不可能攝取常規的片劑形式的產前增補劑時。
本發明主題考慮了由均勻地懸浮在食用油或聚合物中的營養化合物組成的粘性生物學活性核心組合物。優選地，營養化合物佔生物學活性核心組合物的約2重量％到98重量％。更優選地，營養化合物佔生物學活性核心組合物的約3重量％到97重量％。然而，最優選地，營養化合物佔生物學活性核心組合物的約4重量％到96重量％。
在本發明的選擇性實施方案中，劑型可為如本領域技術人員公知的其它劑型形式。
本發明的主題組合物包括必需脂肪酸。必需脂肪酸是任何生物學有用的脂肪酸，並且可包括多不飽和的短、中或長鏈的脂肪酸，ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸以及任何脂肪酸如ω-3、ω-6和ω-9脂肪酸的前體和衍生物。這種脂肪酸和前體包括花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、油酸、亞麻酸和亞油酸。本發明的脂肪酸可來自任何來源，包括但不限於天然的或合成的油、脂肪、蠟或其組合。此外，本文中的脂肪酸可被衍生化，形成非氫化的油、部分氫化的油、完全氫化的油或其組合，不限於此。脂肪酸的非限制性的示例性來源包括植物油、魚油或海產油(marine oil)、芥花子油、植物油、紅花油、向日葵油、旱金蓮種子油、芥子油、橄欖油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴蘇棕櫚果油、棕櫚油、低芥酸菜籽油、棕櫚仁油、羽扇大豆油、椰子油、亞麻籽油、月見草油、荷荷芭油(jojoba oil)、動物脂、牛脂、黃油、雞油、豬油、奶油脂肪、牛油樹脂或其組合。具體的非限制性的示例性魚油或海產油包括貝類油、金槍魚油、鯖魚油、鮭魚油、鯡油、鱭魚油、鯡魚油、鱒魚油、沙丁魚油、得自海藻或海草的油或其組合。
在本發明的一個實施方案中，油類是藻類產物。主要存在於海中的來自褐色、紅色和綠色海藻科的大藻類的應用在美國專利5,539,133中用作EFA的來源，所述專利被併入本文作為參考。這其中，特別感興趣的是得自Phaeoophyceae和紅藻科的那些。然而，某些物種在世界其它地區也用於人體營養，最主要的是在北歐和東亞(日本)的沿海國家。這些大藻類可以在海洋的許多大陸架區域發現並且可以實際上無限量得到。幾種大藻類物種還在海洋的隔開區域中故意養殖(水產養殖)。
現在令人驚訝地發現，如果使用有機溶劑或冷凝氣體，可以通過經濟的方法從這些大藻類提取具有高LCP比例的脂質。此外，在真正的提取之前，將大藻類粉碎特別是研磨，使得得自這些大藻類並用於本發明的方法的原料具有50mm的粒徑。此外，在粉碎之前或之後將大藻類乾燥，使得它們的含水量為50重量％。
ω-3和ω-6脂肪酸前體是早前存在的生化物質，並且是轉化為更穩定的和決定性的產物即ω-3和ω-6脂肪酸的前體。這些生化物質包括但不限於亞麻酸和亞油酸。
孕婦和/或授乳母親的脂肪酸狀況對於胎兒的腦、免疫系統和心血管系統的形成具有重要意義，並且在胎兒或乳兒的身體的每個器官中有某種作用。亞油酸是脂肪酸的ω-6家族的最重要的成員。身體利用亞油酸合成重要的20碳脂肪酸—花生四烯酸，其幫助維持細胞膜的結構完整性。另外，脂肪酸還獨立於細胞膜作為細胞內的信號。必需脂肪酸的絕對和相對水平決定它們的生物學作用。因此，維持其適當的水平對於孕婦來說是至關重要的。
本發明的主題還包括提供鐵的材料或物質。這些可選自羰基鐵、可溶性鐵鹽、微溶性鐵鹽、不溶性鐵鹽、螯合鐵和鐵絡合物。優選的螯合的鐵絡合物為美國專利4,599,152和4,830,716的主題。在選擇性的實施方案中，使用不與本發明的必需脂肪酸或構成軟殼的明膠反應的鐵。非活性鐵的說明性例子包括羰基鐵，以及已經通過本領域中公知的方法被密封以防止與必需脂肪酸反應的鐵化合物。在本發明的主題的優選的、非限制性方面中，可被囊封的可溶性鐵鹽選自次磷酸鐵、清蛋白鐵、三氯化鐵、檸檬酸鐵、含糖氧化鐵(ferric oxide saccharate)、檸檬酸鐵銨、氯化亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、碘化亞鐵、硫酸亞鐵、乳酸亞鐵、富馬酸亞鐵、亞鐵血紅素、三甘氨酸鐵、二甘氨酸亞鐵、硝酸鐵、氫氧化糖酸亞鐵、硫酸鐵、葡糖酸鐵、天冬氨酸鐵、硫酸亞鐵七水合物、磷酸亞鐵、抗壞血酸鐵、甲酸亞鐵、乙酸亞鐵、蘋果酸亞鐵、穀氨酸亞鐵、膽鹼檸檬酸亞鐵(ferrous cholinisocitrate)、硫酸甘氨酸亞鐵鹽(ferroglycine sulfate)、氧化鐵水合物、可溶性焦磷酸鐵、氫含糖氧化鐵、糖酸鐵錳、鹼式硫酸鐵、硫酸鐵銨、硫酸亞鐵銨、倍半氯化鐵、檸檬酸膽鹼鐵、檸檬酸鐵錳、檸檬酸奎寧鐵、檸檬酸鐵鈉、乙二胺四乙酸鐵鈉、甲酸鐵、草酸鐵銨、草酸鐵鉀、草酸鐵鈉、腖合鐵、腖合鐵錳、其它可藥用的鐵鹽、及其組合。
在本發明的主題的另一個優選的非限制性方面中，微溶性鐵鹽選自乙酸鐵、氟化鐵、磷酸鐵、焦磷酸鐵、焦磷酸亞鐵、糖酸化碳酸亞鐵、碳酸亞鐵塊(mass)、琥珀酸亞鐵、檸檬酸亞鐵、酒石酸亞鐵、富馬酸鐵、琥珀酸鐵、氫氧化亞鐵、硝酸亞鐵、碳酸亞鐵、焦磷酸鐵鈉、酒石酸鐵、酒石酸鐵鉀、鹼式碳酸鐵、甘油磷酸鐵、糖酸鐵、氫含糖氧化鐵、糖酸鐵錳、硫酸亞鐵銨、其它可藥用的鐵鹽、及其組合。如上所述，如果期望非活性的鐵，可將這些鐵鹽囊封。
在本發明的主題的又一個優選的非限制性方面中，不溶性鐵鹽選自焦磷酸鐵鈉、碳酸亞鐵、氫氧化鐵、氧化亞鐵、氫氧化鐵、草酸亞鐵、其它可藥用的鐵鹽、及其組合。如上所述，如果期望非活性的鐵，可將這些鐵鹽做成膠囊。
在本發明的主題的又一個優選的非限制性方面中，鐵絡合物選自聚糖-鐵絡合物、methylidine-鐵絡合物、EDTA-鐵絡合物、鄰二氮雜菲鐵絡合物、對甲苯胺鐵絡合物、糖酸亞鐵絡合物、葡萄酸鐵鈉絡合物(Ferrlecit)、葡萄糖酸亞鐵絡合物、ferrum vitis、氫氧化糖酸亞鐵絡合物、鐵-芳烴夾心絡合物、乙醯丙酮鐵絡合物鹽、鐵-右旋糖酐絡合物、鐵-糊精絡合物、鐵-山梨醇-檸檬酸絡合物、含糖氧化鐵、富馬酸亞鐵絡合物、鐵卟啉絡合物、鐵酞菁絡合物、磺酸鈉絡合物(iron cyclam complex)、二硫代羧基-鐵絡合物、去鐵胺-鐵絡合物、博來黴素-鐵絡合物、ferrozine-鐵絡合物、鐵全滷代卟啉絡合物、亞烷基二胺-N，N-二琥珀酸鐵(III)絡合物、羥基吡啶酮-鐵(III)絡合物、氨基糖苷-鐵絡合物、轉鐵蛋白-鐵絡合物、硫氰酸鐵絡合物、鐵絡合氰化物、卟啉鐵(III)絡合物、多氨基多碳酸鹽鐵絡合物、二硫代氨基甲酸鹽鐵絡合物、多柔比星鐵絡合物、小紅莓類-鐵絡合物、MGD-鐵絡合物、硫胺鐵B、檸檬酸亞鐵絡合物、硫酸亞鐵絡合物、葡糖酸鐵絡合物、琥珀酸亞鐵絡合物、多葡萄糖基吡喃基鐵絡合物、多氨基二琥珀酸鐵絡合物、膽綠素-鐵絡合物、去鐵酮鐵絡合物、氫氧化鐵-右旋糖酐絡合物、二亞硝醯基二硫代氨基甲酸絡合物(dinitrosyl dithiolato iron complex)、鐵乳鐵蛋白絡合物、1，3-PDTA鐵絡合鹽、二亞乙基三胺五乙酸鐵絡合鹽、環己二胺四乙酸鐵絡合鹽、甲基亞氨基二乙酸鐵絡合鹽、二醇醚二胺四乙酸鐵絡合鹽、鐵-羥基吡啶酮絡合物、琥珀酸鐵絡合物、三氯化鐵絡合物、甘氨酸硫酸鐵絡合物、天冬氨酸鐵絡合物、葡萄糖酸鈉亞鐵絡合物、氫氧化亞鐵多麥芽糖絡合物、其它可藥用的鐵絡合物、及其組合。優選的鐵在US 4,599,152和US 4,830,716中公開，其被全文併入本文作為參考。
本發明的主題製劑可包含維生素B6或其衍生物。維生素B6的衍生物包括由維生素B6形成的在結構上不同於維生素B6但是保持了維生素B6的活性作用的化合物。這種衍生物包括但不限於吡哆醇、維生素B6的鹽、維生素B6的鹼性鹽、維生素B6的螯合物、及其組合等。維生素B6可作為單一的形式或作為多種不同形式的組合存在於本發明的組合物內。組合物中的維生素B6的具體量根據使用的劑型即立即釋放或控制釋放劑型進行調節。在說明性的實施方案中，B6為約10mg到約150mg。
在立即釋放組合物的情況中，優選組合物中維生素B6的量為約1mg到約115mg。更優選地，立即釋放組合物中維生素B6的量為約2mg到約110mg。更優選地，立即釋放組合物中維生素B6的量為約3mg到約107mg。最優選地，立即釋放組合物中維生素B6的量為約4mg到約105mg。
在本發明的主題的控制釋放組合物中，優選維生素B6的量為約75mg到約125mg。更優選地，控制釋放組合物中維生素B6的量為約85mg到約115mg。更優選地，控制釋放組合物中維生素B6的量為約90mg到約110mg。最優選地，控制釋放組合物中維生素B6的量為約95mg到約105mg。
本發明的主題的組合物可包括葉酸化合物或其衍生物。葉酸的衍生物包括葉酸、蝶醯穀氨酸，以及由葉酸形成的在結構上不同於葉酸但是保持葉酸的活性作用的化合物。這種衍生物的非限制性例子包括葉酸的鹽、葉酸的螯合物、其組合等。葉酸可作為單一的形式或作為多種不同形式的組合存在於本發明的組合物內。本發明的組合物中的葉酸可以多種類型的劑型存在，包括但不限於立即釋放或控制釋放劑型。本發明的組合物可包括延長釋放的葉酸，因為這種葉酸使胃腸道副作用最小化。優選葉酸的量為約0.4mg到約5.0mg。更優選地，這些組合物中葉酸的量為約0.5mg到約4mg。最優選地，這些組合物中葉酸的量為約1mg到約3mg。以下，術語葉酸和葉酸酯(folate)的應用被認為包括其前體、衍生物和代謝物。
本發明的葉酸或葉酸酯可包括含還原葉酸酯的一種或多種天然異構體的組合物。還原葉酸酯的天然異構體可選自(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲醯基-(6S)-四氫葉酸、10-甲醯基-(6R)-四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、及其多穀氨醯基衍生物，其是美國專利5,997,915和6,254,904的主題。本文中引用的所有專利和申請都被併入本文作為參考。
本發明的主題組合物可包括鈣化合物或其衍生物。鈣的加入在營養上是有利的，並且鈣化合物使胃擾動減到最小，以及在葉酸存在於組合物中時增加其生物利用度。鈣的衍生物包括但不限於碳酸鈣、硫酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣、鈣磷灰石、檸檬酸-蘋果酸鈣、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣、戊酮酸鈣、骨粉、牡蠣殼，以及由鈣形成的在結構上不同於鈣但是保持鈣的活性作用的化合物。這種衍生物的非限制性例子包括鈣的鹽、鈣的螯合物、及其組合、等等。鈣可以單一的形式或多種不同形式的組合存在於本發明的組合物內。優選地，增補劑包含約50.0mg到約1,000mg的鈣。更優選地，增補劑包含約75mg到約500mg的鈣。
本發明的組合物通過一種或多種天然的生物學途徑實現在孕婦和/或授乳婦中維持必需脂肪酸狀況。例如，花生四烯酸級聯可在使母乳增濃方面起到重要作用。具體地，在花生四烯酸級聯中，亞油酸首先轉化為γ-亞麻酸，然後轉化為進一步的代謝物如二高-γ-亞麻酸和花生四烯酸，分別為前列腺素1和2系列的前體。
在說明性的非限制性實施方案中，本發明的組合物包含至少兩種脂肪酸化合物，第一種脂肪酸化合物選自亞油酸化合物，亞麻酸化合物、其衍生物及其組合。在一個實施方案中，優選第一種脂肪酸化合物為約10mg到約1000mg，更優選約50mg到約500mg，最優選約100mg到約300mg。
第二種脂肪酸化合物選自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸化合物、ω-2脂肪酸化合物、其衍生物及其組合。優選在第一種脂肪酸化合物為亞油酸或其衍生物時，第二種脂肪酸化合物是ω-6脂肪酸。在一個實施方案中，優選第二種脂肪酸化合物為約10mg到約1000mg，更優選約50mg到約500mg，最優選約100mg到約300mg。
優選地，第一種脂肪酸與第二種脂肪酸的重量比為約1∶0.001到50。更優選地，第一種脂肪酸與第二種脂肪酸的重量比為約1∶0.1到10。甚至更優選地，第一種脂肪酸與第二種脂肪酸的重量比為約1∶0.9到2.5。最優選地，第一種脂肪酸與第二種脂肪酸的重量比為約1∶1到2。
本發明的主題的脂肪酸可直接使用或作為其生物學可接受的和生理學等價的衍生物使用，如隨後詳述的。對脂肪酸的任何提及(包括在權利要求中的提及)都被看作是包括這種衍生物形式的酸。通過進入身體的生物合成途徑顯示等效性，如相當於酸本身或它們天然甘油酯的那些作用所證明的。因此，有用的衍生物的間接鑑定是通過它們在身體內對脂肪酸本身具有重要影響，但是例如γ-亞麻酸到二高-γ-亞麻酸和到花生四烯酸的轉化可以通過本發明主題所屬領域的技術人員公知的標準技術通過對血液、體脂肪或其它組織中濃度的氣相色譜分析直接地顯示。
在用於本發明的主題時，亞油酸的衍生物包括但不限於亞油酸的鹽、亞油酸的鹼性鹽、亞油酸的酯、及其組合。在用於本發明的主題時，亞麻酸的衍生物包括但不限於亞麻酸的鹽、亞麻酸的鹼性鹽、亞麻酸的酯、及其組合。本文中的鹽和鹼性鹽是指那些適用於藥學應用的經常使用的有機鹽或無機鹽。非限制性示例性的亞麻酸包括γ-亞油酸和二高-γ-亞麻酸。本發明的主題的脂肪酸可得自任何來源，包括但不限於天然或合成的油、脂肪、蠟或其組合。此外，本文中的脂肪酸可得自但不限於非氫化的油、部分氫化的油、完全氫化的油或其組合。脂肪酸的非限制性示例性來源包括植物油、魚油或海產油、芥花子油、植物油、紅花油、向日葵油、旱金蓮種子油、芥子油、橄欖油、芝麻油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、米糠油、巴巴蘇棕櫚果油、棕櫚油、低芥酸菜籽油、棕櫚仁油、羽扇大豆油、椰子油、亞麻籽油、月見草油、荷荷芭油、動物脂、牛脂、黃油、雞油、豬油、奶油脂肪、牛油樹脂或其組合。具體的非限制性示例性的魚油或海產油來源包括貝油、金槍魚油、鯖魚油、鮭魚油、鯡魚、鳳尾魚、青魚、鱒魚、沙丁魚、得自海藻或海草的油類或其組合。優選地，脂肪酸的來源為魚油或海產油、大豆油或亞麻籽油。
亞麻酸是脂肪酸的ω-3家族的重要前體。身體需要這種脂肪酸以產生二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。許多的身體組織需要EPA和DHA。DHA在視網膜和腦的大腦皮層中特別重要。在出生之前，胎兒身體中一半的DHA聚集在腦中，在出生之後也有一半的DHA聚集在腦中，表明了脂肪酸在妊娠期間對於胎兒的重要性，和隨後在哺乳期間對幼年嬰兒的重要性。
本發明的組合物中的脂肪酸可得自植物和動物來源。脂肪酸的植物和海洋來源的組合都是有利的，因為得自植物的來源只包含ω-3和ω-6前體亞麻酸和亞油酸，而海洋來源包含EPA和DHA。因此，在身體將得自植物的前體轉化使用時，其利用立即可用的EPA和DHA的海洋來源。
本發明的主題組合物可包括維生素E化合物或其衍生物。維生素E的衍生物包括但不限於α-生育酚、生育酚、三烯生育酚、以及由維生素E形成的在結構上不同於維生素E但是保持維生素E的活性作用的化合物。這種衍生物的非限制性例子包括維生素E的鹽、維生素E的鹼性鹽、維生素E的螯合物、及其組合、等等。維生素E可以單一的形式或多種不同形式的組合存在於本發明的組合物內。
本發明的主題組合物可任選地包括一種或多種以下的維生素或其衍生物，包括但不限於維生素B1、硫胺素、焦磷酸硫胺素、維生素B2、核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、維生素B3、尼克酸、煙酸、煙醯胺、尼克醯胺、煙醯胺腺嘌呤二核苷酸、色氨酸、生物素、泛酸、維生素B12、鈷胺素、甲基鈷胺素、脫氧腺苷鈷胺素、維生素C、抗壞血酸、維生素A、視黃醇、視黃醛、視黃酸、β-胡蘿蔔素、維生素D、鈣化醇、維生素D3、二羥基維生素D、1，25-二羥基膽鈣化醇、7-脫氫膽固醇、維生素K、甲基萘醌、甲萘醌、葉綠醌和萘醌。
本發明的主題組合物可任選地包括一種或多種以下的礦物質和/或痕量的礦物質或其衍生物，包括但不限於磷、鉀、硫、鈉、多庫酯鈉、氯化物、鎂、硬脂酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、硫酸鎂、錳、銅、碘化物、鋅、鉻、鉬、氟化物、硒、鉬、鈷、及其組合、及其衍生物，不限於此。礦物質化合物的非限制性的示例性衍生物包括任何礦物質化合物的鹽、鹼性鹽、酯和螯合物。
本發明的主題組合物可任選地在非致畸胎製劑中包括一種或多種以下的藥物類別，包括但不限於鎮痛藥如對乙醯氨基酚、抗酸藥、鈣抗酸藥、鎂抗酸藥、抗生素、抗組胺劑、水楊酸酯、激素藥物等。
本發明的主題可包括食用油，如以下的非限制性例子之一植物油、胡桃油、魚油、植物油、紅花油、向日葵油、橄欖油、大豆油、玉米油、紅花油、橄欖油、大豆油、玉米油、花生油、棉子油、棕櫚油、可可油、椰子油、亞麻油、棕櫚油、芥花子油、葡萄子油、核桃油、芝麻油、鱈魚肝油、金槍魚油、鮭魚油、鯖魚油、得自海藻和海草的油類、及其組合、及其衍生物。
本發明的主題可包括聚合物，如以下非限制性例子之一聚乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、PEO、聚合纖維素酯、共聚纖維素酯、纖維素衍生物、丙烯酸酯、氫化植物油、天然和合成的蠟、及其組合。
本發明的主題可另外包括表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、合成的離子型表面活性劑、合成的非離子型表面流行性劑、非合成的離子型表面活性劑、非合成的非離子型表面流行性劑、聚山梨酸酯80、多硫酸化葡聚糖、葡糖胺聚糖、粘多糖、其衍生物和混合物、等等，不限於此。
本發明的主題的營養組合物的劑型還可能組合多種釋放形式，包括但不限於立即釋放、延長釋放、脈衝釋放、可變釋放、控制釋放、定時釋放、持續釋放、延遲釋放、長效、及其組合。得到立即釋放、延長釋放、脈衝釋放、可變釋放、控制釋放、定時釋放、持續釋放、延遲釋放、長效特徵及其組合的能力使用本領域技術人員公知的方法和技術進行。這些具體技術或方法的每一個都不構成本發明的主題的有創造性方面。
本發明的有創造性的主題的方法考慮了涉及在24小時時段內在單一劑量中、在24小時時段內以雙劑量或在24小時時段內以超過雙劑量的形式給用營養組合物的劑型。劑量給用可同時地或在不同的時間使用，取決於開出的劑量而定。
本發明的有創造性的主題考慮了可從多種材料製備的可藥用的載體的應用。不受其限制，這種材料包括稀釋劑、粘結劑和粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物和用於製備特定用藥組合物的各色材料如緩衝劑和吸附劑。
粘結劑可選自多種材料，如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素或其它適當的纖維素衍生物；聚維酮；丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物；藥用的上光劑、樹膠；奶衍生物如乳清、澱粉和衍生物；以及本領域技術人員公知的其它常規的粘結劑。示例性的非限制性溶劑為水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或其混合物和組合。示例性的非限制性增量物質包括糖、乳糖、凝膠、澱粉和二氧化矽。
優選事先將用於溶出改進系統的增塑劑溶解於有機溶劑中並且以溶液形式加入。優選的增塑劑可選自鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、cronotic acid、丙二醇、鄰苯二甲酸丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油及其混合物，不限於此。顯而易見，增塑劑在本質上可為疏水的和為親水的。水不溶性疏水物質如鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯和蓖麻油用於延遲水溶性維生素如維生素B6和維生素C的釋放。相反，在採用水不溶性的維生素時使用親水性增塑劑，其幫助溶解囊殼，在表面中產生通道，其有助於營養組合物釋放。
在本發明的有創造性的主題營養增補劑中使用的調味劑可為調味的提取物、揮發性油和任何其它市售的調味劑的形式，不限於此。調味劑的非限制性例子包括純的茴香提取物、純的香草提取物、純的檸檬提取物、純的橙提取物、純的胡椒薄荷提取物、純的綠薄荷提取物、純的姜提取物、仿製的香蕉提取物、仿製的櫻桃提取物、仿製的草莓提取物、仿製的懸鉤子提取物、仿製的菠蘿提取物、仿製的桃提取物、仿製的蘋果提取物、仿製的椰子提取物、香草醛、仿製的番石榴提取物、仿製的芒果提取物、滇荊芥油、月桂油、香檸檬油、肉桂油、櫻桃油、丁香油、薄荷油、留蘭香油、雪松木油、可可油、其衍生物及其組合。
本發明的有創造性的主題組合物考慮了不同粘度的製劑。液體中的粘性應力由分子相互反應產生。在將粘度用作具體製劑用於特定目的的適用性(即生物活性核心插入到軟明膠膠囊殼中的適用性)的指標時，軟明膠膠囊藥物製劑的粘度的概念是重要的。
釐泊單位頻繁用於測量易流動液體的動態粘度，並且是本發明的有創造性的主題物質的考慮的單位基礎。粘度的正式定義源自於牛頓理論，其中在平行流的條件下，剪切應力與速度梯度成正比。如果作用於彼此平行、以相對速度V彼此平行移動和被垂直距離X分開的面積A的兩個平面的每一個的力表示為F，則剪切應力為F/A，並且對於理想液體為線性的速度梯度為V/X。因此，F/A＝V/X，其中常數η為液體的粘性係數或動態粘度。Van Nostrand′s Scientific Encyclopedia，2891(6thEd.1983)。
本發明的有創造性的主題範圍內的製劑可通過本領域技術人員公知的方法製備，但不限於此。例如，但不限於此，本發明的有創造性的主題範圍內的製劑可通過將活性物質分散在適當的介質如植物油等中以形成高粘度混合物製備。在本發明的一個實施方案中，本發明的有創造性的主題通過將活性物質分散在包括飽和油如礦物油的介質中製備。優選地，混合物的粘度可為約1,000釐泊到約150萬釐泊。更優選地，混合物的粘度可為約20,000釐泊到約130,000釐泊。優選地，混合物的粘度可為約20,000釐泊到約60,000釐泊。然後使用本領域技術人員已知的技術和機器用明膠基薄膜將這個混合物進行囊封。然後將如此形成的工業單位乾燥至恆重並儲存備用。
在本發明的優選實施方案中，軟明膠膠囊殼由至少約175bloom明膠形成。175bloom明膠在封裝工藝期間提供改善的粘度，允許更穩定的注射楔入溫度。這最終產生密封改善和滲漏減少。
在又一個選擇性的實施方案中，本發明的組合物可與至少一種草藥基增補劑組合使用，如本領域中公知的。前述被認為只是對本發明的原理的說明。另外，因為本領域技術人員容易地想到許多改變和變化，所以不希望將有創造性的主題限制在所表描的特定的結構和操作中，因此，所有的適當的改變和等價物都在有創造性的主題範圍內。
以下實施例說明有創造性的主題的優選實施方案，不應將其看作是限制有創造性的主題。除非另有說明，所有的百分比都是基於最終的遞送系統或製備的製劑的重量百分比，並且所有總計等於100重量％。
實施例軟明膠膠囊營養增補劑的製備實施例1使用以下組成製備軟明膠膠囊產前增補劑碳酸鈣 150mg得自魚油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基鐵27mg亞麻酸30mg；亞油酸30mg；向日葵油 30mg；維生素C 25mg；維生素B625mg；葉酸 1mg維生素D3 170IU維生素E 30IU軟明膠增補劑的製備首先在第一容器中將礦物油和大豆油合併並且將其混合以形成均勻的油混合物，將油混合物加熱到45℃，然後加入丙二醇。在預熱到70℃的第二個容器中，加入黃色蜂蠟和大豆油並且混合，直到形成均勻的蠟混合物。將蠟混合物冷卻到35℃，然後加入到油混合物中。然後向這個合併的油和蠟混合物中加入上列的活性成分並且混合在一起以形成均勻的生物學活性混合物。然後將混合物冷卻到30℃以形成粘性生物學活性核心組合物，其後組合物準備用於封裝在軟明膠殼中。
軟明膠殼的製備通過在適當的容器中加熱純水，然後加入175bloom的明膠。將這個水明膠混合物混合，直到明膠完全溶解，然後加入甘油、防腐劑、一種或多種香料和一種或多種著色劑。將這個明膠混合物充分混合併冷卻。然後用核心組合物填充殼並根據本領域技術人員通常使用和公知的軟明膠技術成型。將得到的軟明膠膠囊回收並且儲存備用。
實施例2和3的軟明膠膠囊通過與實施例1所述的同樣的方法形成。
實施例2鈣(得自正磷酸鈣，34％Ca) 150mgω-3必需脂肪酸(得自魚油，20％EPA/48％DHA) 300mg鐵(為羰基鐵，98％Fe) 27mg亞麻酸(得自亞麻籽油NLT，45％亞麻酸) 30mg亞油酸(得自亞麻籽油NLT，17％亞油酸和向日葵油NLT65％亞油酸) 30mg；維生素C(得自酯-C，約80％的維生素C) 25mg；維生素B6(為鹽酸吡哆醇) 25mg；葉酸 1mg維生素D3(得自膽鈣化醇1mm IU/g) 170IU維生素E(得自醋酸生育酚980IU/g) 30IU
實施例3鈣(得自正磷酸鈣) 150mg得自魚油的ω-3必需脂肪酸 150mg羰基鐵27mg亞麻酸30mg；亞油酸30mg；向日葵油 30mg；維生素C 25mg；維生素B625mg；葉酸 1mg維生素D3 170IU維生素E 30IU如此描述了本發明，顯而易見，其可在多方面進行變化。不應將這種變化認為是偏離本發明的精神實質和範圍，並且所有這種改變都被看作是在權利要求範圍內。
權利要求
1.營養增補劑，其包括選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸；和至少一種可藥用的鐵化合物；其中所述營養增補劑在膠囊中提供。
2.權利要求1的營養增補劑，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
3.權利要求1的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
4.權利要求1的營養增補劑，其中所述可藥用的鐵化合物被結合在所述營養增補劑中。
5.權利要求1的營養增補劑，其另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
6.營養增補劑，其包括選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸；和與所述的至少一種必需脂肪酸不反應的至少一種可藥用的鐵化合物；其中所述營養增補劑在膠囊中提供。
7.權利要求6的營養增補劑，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
8.權利要求6的營養增補劑，其中鐵化合物是羰基鐵。
9.權利要求6的營養增補劑，其中鐵化合物是密封的鐵化合物。
10.權利要求6的營養增補劑，其另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
11.權利要求6的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
12.權利要求6的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
13.權利要求12的營養增補劑，其中必需脂肪酸為ω-3脂肪酸。
14.權利要求6的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括約10mg到1000mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約10mg到1000mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.01到10。
15.權利要求6的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括約50mg到500mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約100mg到500mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.09到2.5。
16.權利要求6的營養增補劑，其中必需脂肪酸包括約100mg到300mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約100mg到300mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶1到2。
17.權利要求6的營養增補劑，其中至少一種必需脂肪酸包括選自亞麻酸、亞油酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種脂肪酸。
18.權利要求6的營養增補劑，其中至少一種必需脂肪酸包括選自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸。
19.權利要求6的營養增補劑，其另外包括葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物。
20.權利要求19的營養增補劑，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物低於約5mg。
21.權利要求19的營養增補劑，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物為約0.4mg到約5mg。
22.權利要求6的營養增補劑，其另外包括鈣。
23.權利要求22的營養增補劑，其中鈣選自碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣及其混合物。
24.權利要求6的營養增補劑，其另外包括維生素C。
25.權利要求24的營養增補劑，其中所述維生素C包括抗壞血酸鈣和蘇糖酸鈣。
26.權利要求6的營養增補劑，其另外包括維生素B6。
27.權利要求6的營養增補劑，其中至少一種必需脂肪酸和至少一種可藥用的鐵化合物溶解於包括飽和油的介質中。
28.營養增補劑，其包括約150mg的正磷酸鈣；約300mg的得自魚油的ω-3必需脂肪酸；約27mg的羰基鐵；約30mg的亞麻酸；約30mg的亞油酸；約30mg的向日葵油；約25mg的維生素C；約25mg的維生素B6；約1mg的葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物；約170IU的維生素D3；和約30IU的維生素E。
29.權利要求28的營養增補劑，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
30.生產用於對所述孕婦或授乳婦給用的營養增補劑的方法，該方法包括將選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸與至少一種可藥用的鐵化合物混合到介質中以形成粘性混合物；和將粘性混合物封裝入膠囊。
31.權利要求30的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
32.權利要求30的方法，其中必需脂肪酸包括選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
33.權利要求30的方法，其中至少一種必需脂肪酸和至少一種可藥用的鐵化合物溶解於包括飽和油的介質中。
34.權利要求30的方法，其中營養增補劑另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
35.生產用於對所述孕婦或授乳婦給用的營養增補劑的方法，該方法包括將選自必需脂肪酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸與至少一種與所述的至少一種必需脂肪酸物不反應的可藥用的鐵化合物分散到介質中以形成粘性混合物；和將粘性混合物封裝入軟明膠殼劑型中。
36.權利要求35的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
37.權利要求35的方法，其中鐵化合物是羰基鐵。
38.權利要求35的方法，其中鐵化合物是密封的鐵化合物。
39.權利要求35的營養增補劑，其另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
40.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物的必需脂肪酸。
41.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
42.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸為ω-3脂肪酸。
43.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括約10mg到1000mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約10mg到1000mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.01到10。
44.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括約50mg到500mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約50mg到500mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.09到2.5。
45.權利要求35的方法，其中必需脂肪酸包括約100mg到300mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約100mg到300mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶1到2。
46.權利要求35的方法，其中至少一種必需脂肪酸包括選自亞麻酸、亞油酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種脂肪酸。
47.權利要求35的方法，其中至少一種必需脂肪酸包括選自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸。
48.權利要求35的方法，其另外包括葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物。
49.權利要求48的方法，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物低於約5mg。
50.權利要求48的方法，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物為約0.4g到約5mg。
51.權利要求35的方法，其另外包括鈣。
52.權利要求51的方法，其中鈣選自磷酸二鈣和磷酸三鈣。
53.權利要求35的方法，其中營養增補劑另外包括維生素C。
54.權利要求53的方法，其中維生素C選自抗壞血酸鈣、蘇糖酸鈣及其混合物。
55.權利要求35的方法，其中營養增補劑另外包括維生素B6。
56.權利要求35的方法，其中至少一種必需脂肪酸和至少一種可藥用的鐵化合物溶解於包括飽和油的介質中。
57.為孕婦或授乳婦及其孩子提供營養支持的方法，該方法包括對所述孕婦或授乳婦給用營養增補劑，所述營養增補劑包括約150mg的正磷酸鈣；約300mg的得自魚油的ω-3必需脂肪酸；約27mg的羰基鐵；約30mg的亞麻酸；約30mg的亞油酸；約30mg的向日葵油；約25mg的維生素C；約25mg的維生素B6；約1mg的葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物；約170IU的維生素D3；和約30IU的維生素E。
58.權利要求57的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
59.給用營養增補劑的方法，該方法包括對孕婦或授乳婦口服給用膠囊，所述膠囊包括選自至少一種必需脂肪酸、至少一種必需脂肪酸前體、至少一種必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸；和至少一種可藥用的鐵化合物；其中所述營養增補劑在軟明膠殼劑型中提供。
60.權利要求59的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
61.權利要求59的方法，其中必需脂肪酸選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
62.權利要求59的方法，其中至少一種必需脂肪酸和至少一種可藥用的鐵化合物溶解於包括飽和油的介質中。
63.權利要求59的方法，其中營養增補劑另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
64.給用營養增補劑的方法，該方法包括對孕婦或授乳婦口服給用膠囊，所述膠囊包括選自至少一種必需脂肪酸、至少一種必需脂肪酸前體、至少一種必需脂肪酸衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸；和至少一種與所述的至少一種必需脂肪酸不反應的可藥用的鐵化合物；其中所述營養增補劑在軟明膠殼劑型中提供。
65.權利要求64的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
66.權利要求64的方法，其中鐵化合物是羰基鐵。
67.權利要求64的方法，其中鐵化合物是密封的鐵化合物。
68.權利要求64的方法，其中營養增補劑另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
69.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸選自ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸及其混合物。
70.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括ω-3脂肪酸。
71.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸為ω-3脂肪酸。
72.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括約10mg到1000mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約10mg到1000mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.01到10。
73.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括約50mg到500mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約50mg到500mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶0.09到2.5。
74.權利要求64的方法，其中必需脂肪酸包括約100mg到300mg的選自亞油酸化合物、亞麻酸化合物、其衍生物及其組合的每種化合物的第一脂肪酸化合物；約100mg到300mg的選自二十二碳六烯酸化合物、ω-3脂肪酸、ω-2脂肪酸、其衍生物及其組合的第二脂肪酸化合物；並且其中所述第一脂肪酸化合物與所述第二脂肪酸化合物的重量比為約1∶1到2。
75.權利要求64的方法，其中至少一種必需脂肪酸包括選自亞麻酸、亞油酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種脂肪酸。
76.權利要求64的方法，其中至少一種必需脂肪酸包括選自花生四烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、其前體、其衍生物及其混合物的至少一種必需脂肪酸。
77.權利要求64的方法，其另外包括葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物。
78.權利要求77的方法，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物低於約5mg。
79.權利要求77的方法，其中葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物為約0.4mg到約5mg。
80.權利要求64的方法，其另外包括鈣。
81.權利要求80的方法，其中鈣選自碳酸鈣、磷酸二鈣、磷酸三鈣及其混合物。
82.權利要求64的方法，其另外包括維生素C。
83.權利要求82的方法，其中所述維生素C包括抗壞血酸鈣和蘇糖酸鈣。
84.權利要求64的方法，其另外包括維生素B6。
85.權利要求64的方法，其中至少一種必需脂肪酸和至少一種可藥用的鐵化合物溶解於包括飽和油的介質中。
86.用於給用營養增補劑的方法，該方法包括對孕婦或授乳婦給用膠囊，所述膠囊包括約150mg的正磷酸鈣；約300mg的得自魚油的ω-3必需脂肪酸；約27mg的羰基鐵；約30mg的亞麻酸；約30mg的亞油酸；約30mg的向日葵油；約25mg的維生素C；約25mg的維生素B6；約1mg的葉酸、葉酸酯、其衍生物或代謝物；約170IU的維生素D3；和約30IU的維生素E。
87.權利要求86的方法，其中膠囊為軟明膠殼劑型。
88.權利要求86的方法，其中營養增補劑另外包括至少一種選自以下的添加劑稀釋劑、粘結劑、粘合劑、潤滑劑、增塑劑、崩解劑、著色劑、增量物質、調味劑、甜味劑、香料、芳香劑、食用油、聚合物、緩衝劑、吸附劑及其混合物。
全文摘要
本發明涉及包括必需脂肪酸和鐵的新的營養增補劑，以及與其有關的方法。
文檔編號A61K45/06GK1960715SQ200580017487
公開日2007年5月9日 申請日期2005年5月11日 優先權日2004年6月2日
發明者米切爾·I·基施納, R·索爾·萊文森 申請人:藥物技術公司