通過gaba藥物調節眼生長和近視的製作方法
2023-06-12 03:41:51
專利名稱：：通過gaba藥物調節眼生長和近視的製作方法
技術領域：
：本發明涉及對出生後眼生長和近視的控制。特別是，本發明涉及γ-氨基丁酸(GABA)對影響眼發育的視網膜機制的作用，以及與GABA受體相互作用的藥物和組合物對眼生長和屈光形成的影響。
背景技術：
：據詁計，全球大約每4個人中就有1個人患有近視(通常稱為近視眼)。這些病例中的至少一半是屬於軸性近視，即眼沿視軸方向延長了。出生時人的眼傾向於在視軸方向比較短，導致幼兒有遠視(通常稱為遠視眼)的趨勢。幼年時期，隨著眼的發育，眼角膜和晶體的長度增加，光學特性發生改變。理想的情況下，在遠處不需要作急劇的視力校正，這種眼是正常眼。但是，如果眼視軸延伸太遠，則遠處的影像聚焦在視網膜平面的前面，形成了軸性近視。另一方面，如果眼的視軸長度仍然是太短，則近處的影像聚焦在視網膜平面的後面，結果是遠視。已提出的多種治療方法和藥物都是針對在眼前面的聚焦機制。它們大部都試圖或者通過局部使用藥物來阻斷眼的聚焦能力(稱為調節作用)，或者通過使用正透鏡使之不需要近聚焦，實際上將由這種透鏡來履行近聚焦的作用。使眼聚焦肌肉睫狀肌鬆弛的局部藥物被稱為睫狀肌麻醉劑，已經使用了近百年。最近已取得了顯著的進展，表明近視可致使眼遭受視網膜影像衰退。已表明，可以對鳥類或靈長動物實驗性誘發軸性近視，其中是例如通過縫合眼瞼或佩帶影像擴散護目鏡，使眼的視網膜喪失形成的影像(Weisel和Raviola，自然26666(1977))。對靈長類動物如猴誘發的實驗性近視，非常類似於人通常的軸性近視。因此，視覺過程顯然有助於一種反饋機制，通過此反饋機制，出生後的眼生長可受到正常的調節，並確定了此動物的屈光誤差，表明這種機制是神經性的，並且很可能起源於視網膜。令人信服的證據已揭示，在使出生後眼的生長與視覺輸入相關連的過程中視網膜起主導性作用(Wallman，視網膜研究進展12133-153(1993)；Stone，在「關於近視的最新資料第六屆國際近視學術討論會會利」中，Tokoro主編，東京Springer，241-254(1997))。並已暗示幾種視網膜神經遞質與屈光的形成和近視的發病機理有關(Stone，1997；Fischer等，比較神經學雜誌3931-15(1998)；Fischer等，自然神經科學2706-712(1999)；Fujikado等，現代眼研究16992-996(1997)；PickettSeltner等，視神經科學14801-809(1997)；Stone等，美國國家科學院院刊86704-706(1989)；Stone等，眼科學研究與視學科學42557-565(2001))。多種視網膜神經遞質定位於視網膜無長突細胞的一種或另一種亞型。假定存在視覺影像調節的眼生長的，複雜的但仍然未充分明確的特徵(Schaeffel等，視覺研究391585-1589(1999))，那麼涉及無長突細胞的推測與內層視網膜對複雜的影像特徵進行加工(Kolb，眼11904-923(1997))，以及多成分機制指導正常視覺過程的觀點是一致的。美國專利No.5,055,302；5,122,522和5,356,892(Laties和Stone)公開了分別使用血管活性腸肽(VIP)，PHI或這些肽的相似物或者硝化甘油，對成熟動物控制不正常的出生後眼生長的方法。與眾多的影響實驗性近視的神經藥理學藥物相對比，只發現了比較少的藥物可對具有完整視覺輸入的眼改變其生長和屈光形成，可能是因為支配眼生長的視覺依賴性機制決定了藥物的作用。例如，多巴胺激動劑，鴉片和鹼性成纖維細胞生長因子，每種都可抑制形狀喪失性近視(form-deprivationmyopia)，但是沒有一種能改變非閉塞眼的生長或其屈光作用(Stone等，1989；Rohrer等實驗眼研究58553-561(1994)；Fischer等，視覺神經科學151089-1096(1998)；美國專利No.5,284,843；5,360，801和5,571,823)。僅在唯一的一個研究中，觀察到毒蕈鹼拮抗劑阻礙非閉塞眼的生長和在遠視方向誘發屈光改變的開發性作用(Cottriall等，實驗眼研究74103-111(2002))。據報導對小雞未帶護目鏡眼的生長和屈光作用有影響的其它藥物包括神經毒毒如紅藻氨酸，N-甲基-D-天冬氨酸和河豚毒素等(Stone等2001；Fischer等1998；Wildsoet等，眼科學研究與視覺科學29311-319(1998)；Ehrlich等，在「Ciba基礎專題文集155近視和對眼生長的控制」中，(Bock；Widdows編輯)ChichesterJohnWiley和Sons.pp63-88(1990)；McBrien等，視覺研究351141-1152(1995)；也見美國專利No5,637,604和5,461,052)。GABA(γ-氨基丁酸)是一種廣泛分布的抑制性胺基酸神經遞質，定位於中樞神經系統和視網膜內。在脊椎動物的視網膜內，GABA定位於大的不同的神經細胞群(Nguyen-Legros等，顯微鏡研究技術3626-42(1997))，並且與無長突細胞和水平細胞的信號發送有關(Kolb，1997；Barnstable，神經生物學的現代觀點3520-(1993)；Slaughter，視網膜和眼研究進展14293-312(1995)。美國專利No.5,385,939和5,567,731(Laties和Stone)公開了一種組合物，用於抑制成熟動物的眼出生的異常的軸向生長，這種組合物包含GABAB受體拮抗劑，還公開了一種方法，用於通過給予γ-氨基丁酸拮抗劑，減緩和控制靈長動物眼弱視的發展。但是，迄今為止尚未報導過GABA或其受體存在於眼的外周神經中，或者眼的非視網膜組織中。小雞像許多其它脊椎動物一樣，在其視網膜中包含有許多以GABA為基礎的細胞內核層中的無長突細胞，神經節細胞層中的水平細胞和一些神經元，這些細胞很可能是被替代的無長突細胞，內和外網織層具有許多神經纖維(Fischer等1998；Agardh等，眼科學研究與視覺科學27674-678(1986)；Mosinger等，實驗眼研究42631-644(1986)；Hamassaki-Britto等，比較神經學雜誌313394-408(1991)；Watt等，腦研究634317-324(1994))。因此，小雞已經成為本領域用於視網膜研究的公認的模型動物，並且一些發現已證明，它可以代表包括人和其它哺乳動物在內的其它脊椎動物。傳統上GABA受體被分類為三個主要的亞型GABAA，GABAB和BABAC受體(Chebib等，臨床實驗藥理學和生理學26927-940(1999))。GABAA和GABAc受體各由配體門控的氯化物通道組成。據信大多數GABAA受體是由來自多亞單位種類(α1-6，β1-4，γ1-3，δ、ε、θ和/或π)的5個亞單位組成(Barnard等，藥理學評論50291-313(1998)；Barnard，在「GABA和甘氨酸神經傳遞的藥理學」(Mhler編輯)中，柏林，Springer，pp79-99(2001))。GABAC受體由一個或幾個三種不同的ρ亞單位組成，還不知道這種受體是否與其它亞單位種類的蛋白質複合(Barnard等1998；Bormann等，在「GABA和甘氨酸神經傳遞的藥理學」(Mhler編輯)內，柏林，Springer，pp271-296(2001))。儘管其獨特的藥理學，結構，遺傳學和功能(Bormann等2001)，最近還是將GABAC受體重新分類作為GABAA受體家族的GABAA0r亞型(Barnard等1998)。因此，在此將一般通常的術語「GABAA受體」用於畢扣扣靈敏感性GABA受體的大家族，而將「GABAA0r受體」用於以前被稱為「GABAC受體」的，畢扣扣靈-不敏感性的含有ρ的GABAA受體。GABAB受體是偶聯於腺苷環化酶或Ca++和K+通道的促代謝的G-蛋白連接的受體。GABAB受體的功能之一是調節神經遞質和神經肽的釋放(Bormann，藥理學科學的趨勢2116-19(2000)；Bowery，在「GABA和甘氨酸神經傳遞的藥理學」(Mhler，編輯)中，柏林，Springer.pp311-328(2001))。GABAA、GABAA0r和GABAB受體亞型各自都在脊椎動物的視網膜內廣泛地被表達(Lukasiewicz等，細胞發育生物學9293-299(1998))。實際上，GABAA0r受體在腦組織中的主要定位是神經視網膜。在多種類型的視網膜神經元中，GABAA受體既存在於突觸前位置，又存在於突觸後位置。發現GABAA0r受體主要存在於雙極細胞，但不是絕對的。GABAB受體傾向於定位在無長突細胞和神經節細胞的突觸後。用雞獲得的資料符合於這些普遍規律。藉助於免疫組織化學已顯示，GABAA受體存在於視網膜的內、外網織層以及不同類型的視網膜無長突細胞的胞體中(Yazulla等，比較神經學雜誌78015-26(1989))。GABAA0r受體也定位於顯然與雙極細胞的突起相應的二個網織層(Koulen等，比較神經學雜誌380520-532(1997)。小雞視網膜中的原位雜交，已在對應於水平細胞、雙極細胞、無長突細胞或許還有神經節細胞細胞體的視網膜水平鑑別出GABAA0rmRNA(Albrecht等，神經科學通訊189155-158(1995))。但是，迄今還沒有GABAB受體的生物化學表徵，在視網膜內也沒有發現它們在細胞水平的定位。在視網膜內，GABA同可能與眼生長控制有關的其它神經遞質共同定位和/或相互作用(Stone，1997；Stone等，美國國家科學院學報85257-260(1988)；Guo等，現代眼研究14385-389(1995))，這些神經遞質包括多巴胺(Stone等1989；Nguyen-Legros等1997；Kazule等，視覺神經科學10621-629(1993))，乙醯膽鹼(Stone等，2001；Hamassaki-Britto等1991；Agardh，斯堪地那維亞生理學報12633-38(1986)；Santos等，歐洲神經科學雜誌102723-2730(1998)；Fischer等，腦研究79448-60(1998)；Duarte等，神經科學研究雜誌58475-479(1999)；Neal等，視覺神經科學(855-642001))。美國專利No.5,385,939和5,567,731(Laties和Stone)首先證明GABA受體與眼的發育有關聯，它們公開了一種組合物，用於抑制成熟動物眼異常的出生後軸向生長，這種組合物包含GABAB受體拮抗劑，並且公開了一種方法，用於通過給予GABAB拮抗劑減緩和控制靈長動物眼弱視(惰眼)的發展。在隨後的報導中，發現了許多對quisqualic酸毒性相對有抗性的含有GABA的視網膜神經元，對眼給予這種神經毒素之後，實驗性近視仍然發展。然後有人提出，視網膜GABA可能以某種方式同近視眼的形成相關連(Fischer等，1998)，但是，除了如上所述的本發明者對GABAB受體拮抗劑的初步研究之外，迄今這僅僅是一個仍然未經證實的設想。因此，在到本發明為止，關於GABAB受體在出生後眼生長控制、屈光形成或近視形成中的作用，還沒有任何直接的補充證據，也沒有進一步闡明涉及的任何其它GABA受體亞型或GABA藥物機制，這樣構成了生物學系統不可預測的特性，表示視網膜GABA的功能還遠沒有被認識，還仍然是本領域一個未滿足的需要。而且還需要有組合物和方法，用於影響出生後發育中的眼在軸向和中緯線方向尺寸的發育。概述本發明提供了直接的證據，證明在視網膜內與γ-氨基丁酸(GABA)受體相互作用的藥物，具有影響眼發育的作用，本發明還包括幾種組合物和方法，用於控制出生後發育中的眼的生長和屈光形成，並包括對近視的控制。在受控制的分析中，受試者的眼有些戴上了單側護目鏡用於誘導近視，並每日接受玻璃體內注射針對主要GABA受體亞型的激動劑或拮抗劑，藉助於屈光測量，以及超聲波和測徑儀測量，試驗這些藥物對眼發育的作用。發現GABAA或GABAA0r受體的拮抗劑可抑制形狀喪失性近視。GABAA拮抗劑顯示出對中緯線方向的近視形成比對軸向的近視形成有比較大的抑制作用，GABAA0r拮抗劑對軸向和中緯線方向表現出平行的抑制作用。試驗時發現一種GABAA0r激動劑，但不是任何GABAA激動劑，可改變試驗動物戴護目鏡眼的近視屈光。GABAB受體拮抗劑也比GABAB受體激動劑更多地延緩近視發展，對戴護目鏡的抑制軸向生長比抑制中緯線方向擴大更有效。戴護目鏡的眼中視網膜GABA含量顯示出稍有減少。當對未戴護目鏡的眼給藥時，GABAA和GABAA0r激動劑和拮抗劑也可改變眼的生長，更多地是刺激它生長。但是，只有一種GABAA激動劑顯示出誘發近視屈光。其中的幾種試劑可刺激眼在軸向的生長，但不刺激在中緯線方向的生長。GABAB激動劑和GABAB拮抗劑也刺激眼生長，但不改變屈光作用。因此，根據本發明的發現，影響GABAA，GABAA0r和GABAB受體的藥物，可調節出生後的眼的生長和屈光形成。這些藥物對眼的解剖學作用進一步提示，不是簡單地調節眼的大小，而是調整了眼的形狀。發揮作用的視網膜部位，在形狀喪失的眼中同GABA及其受體，以及視網膜生物化學發生改變的已知的眼定位相符合。因此本發明的一個目標是，提供一種能有效地改變幼年動物或兒童眼生長和屈光形成的GABA受體激動劑或拮抗劑，或者其它化合物。這種變可以是抑制或逆轉近視，例如藉助於適合的藥劑，抑制近視的眼中的軸向延長或中緯線方向擴大。這種改變還可以包括藉助於適合的藥劑刺激眼生長和減輕遠視，以便抑制或逆轉遠視。還提供了一種方法，用於控制受試者成熟的眼出生後的眼生長和視覺誤差的形成，包括通過給予眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物，或者其它種類的藥物，來調節受試者成熟中的眼中GABA的視網膜水平。進一步的目標是提供幾種可影響成熟中的眼中視網膜內GABA受體類型GABAA，GAGAB或GABAA0r的組合物；並提供幾種方法，其中優選地是以眼視網膜內至少一種類型GABA受體的至少一種激動劑的治療有效量給予這種組合物。在另一優選的實施方案中，所提供的是給予一種藥物或化合物，它含有眼視網膜內至少一種類型GABA受體的至少一種治療有效量的拮抗劑。還有一個目標是提供上述的幾種方法和組合物，其中的調節步驟包括抑制或逆轉出生後受試者的眼近視。優選地是縮小軸向長度或玻璃體腔的深度，同時相應地減小了近視屈光。在還有另一個優選實施方案中，是給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體激動劑或拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。這種GABAA受體拮抗劑的實例是SR95531或畢扣扣靈。在補充的優選實施方案中，給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體激動劑或拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。一種這樣的GABAA0r受體激動劑是CACA，一種這樣的GABAA0r受體拮抗劑是TPMPA。在另一優選的實施方案中，是給予成熟中的眼處於一種載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體激動劑或拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。一種這樣的GABAB受體拮抗劑是巴氯芬，一種這樣的GABAB受體拮抗劑是CGP46381。還有一個目標是提供了上述的幾種方法和組合物，其中的調節步驟對誘導出生後受試者的眼生長和減輕其遠視(對於後者是通過刺激近視的屈光位移)，或者它們的組合。優選地是增加軸向長度或玻璃腔的深度，相應地減小了遠視屈光(或者增加了近視屈光)，並且減少了成為遠視的趨勢。在優選的實施方案中，是給予成熟中的眼處於一種載體或稀釋劑中的治療有效量的GABA受體激動劑或拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。一種這樣的GABAA激動劑是蠅蕈醇(muscimol)，一種這樣的GABAA0r拮抗劑是TPMPA。本發明還有另一個目標是提供一種測定GABA藥劑效果的方法，這種GABA藥劑是被用於控制動物成熟中的眼的出生後眼生長和視覺誤差的形成。將在隨後的詳述、實施例和附圖部分論述本發明的另外的目標、優點和新穎特徵，所有的這些都僅僅是為了說明的目的，而不算以任何方式對本發明加以限制，並且通過考察如下描述或者通過對本發明的實施的了解，本發明對於本領域的技術人員將是顯而易見的。附圖簡述結合參閱附圖，將能更好地理解本發明上面的概述，以及下面的詳述。圖1A-1C圖示描述藥物對戴護目鏡眼的屈光的作用，即藥物的抗近視活性。圖1A顯示對GABAA受體選擇性作用的藥物，圖1B顯示對GABAA0r受體選擇性作用的藥物，以及圖1C顯示對GABAB受體選擇性作用的藥物對屈光的作用。用交叉線標記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護目鏡小雞比較對照組，以便使對照組與其它組區分，n＝每個隊列中小雞的數目。數據表示戴護目鏡眼減去對側對照眼的差值。P-值用於表示對藥物治療的戴護目鏡眼與對側賦形劑治療的未戴護目鏡眼之間的差值使用單向方差分析(ANOVA)的結果。n.s＝不顯著。圖2圖示描述GABAA和GABAA0r選擇性藥物(激動劑和拮抗劑)對戴護目鏡眼尺寸的作用，即藥物抑制近視中眼過度生長的活性。每個實驗組小雞的數目顯示在圖1中。用交叉線標記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護目鏡小雞比較對照組，以便使對照組與其它組區分。數據表示戴護目鏡眼減去對側對照眼的差值。P-值用於表示對藥物治療的戴護目鏡眼與對側賦形劑治療的未戴護目鏡眼之間的差值使用單向方差分析的結果。n.s＝不顯著。圖3圖示描述對GABAB受體選擇性作用的藥物對戴護目鏡眼尺寸的作用，即藥物抑制近視中眼過度生長的活性。每個實驗組小雞的數目顯示在圖1中。用交叉線標記的柱表示僅給予賦形劑處理的戴護目鏡小雞比較對照組，以便使對照組與其它組區分。數據表示戴護目鏡眼減去對側對照眼的差值。P-值用於表示對藥物治療的戴護目鏡眼與對側賦形劑治療的未戴護目鏡眼之間的差值使用單向方差分析的結果。n.s＝不顯著。圖4圖示描述所指示的藥物對未戴護目鏡眼屈光的作用。在總體的方差分析中鑑定出三個藥物顯示具有對屈光的作用，但是，僅蠅蕈醇誘發了藥物治療眼與對側賦形劑治療眼相比較的統計學顯著性屈光改變。對柱加陰影以便使不同劑量的作用相互區分，但是，在圖4中的每個圖片中，陰影與各個劑量水平一致。所顯示的P-值用於表示使用雙向重複測量值方差分析(單因素重複，用眼作重複的因素)檢驗藥物作用的統計學強度。n.s＝藥物治療的眼與對側僅以賦形劑治療的眼相比較無顯著性差異。+在劑量比較中達到統計學顯著性，但在治療的眼與僅用賦形劑治療的眼相比較中未達到統計學顯著性的作用。圖5圖示描述藥物對未戴護目鏡眼尺寸的作用，這些藥物至少影響其中一個參數。每個隊列中小雞的數目顯示在圖4中。對柱加陰影以便使不同劑量的作用相互區分，但是，在圖5中的每個圖片中，陰影與各個劑量水平一致。所顯示的P-值用於表示使用雙向重複測量值方差分析(單因素重複，用眼作重複的因素)檢驗藥物作用的統計學強度。n.s＝不顯著。＝僅在劑量-眼相互作用中達到統計學顯著性，但在藥物治療的眼與對側僅以賦形劑治療的眼相比較中未達到統計學顯著性的作用。對本發明優選實施方案的描述動物或人眼的通常視覺功能是，形成影像的光通過晶體，被視網膜接受，視網膜將此信息傳遞至視神經，然後視神經將它傳遞至腦。在此視覺過程中，視網膜神經化學物質(即神經活性的化合物)是關鍵性成分。具體地說，形成影像的光被視網膜的光感受器，即視杆細胞和視錐細胞感受。在將影像信息傳送至腦的有規律的過程中，與光感受器相關聯的視網膜神經細胞釋放出神經化學物質，並傳遞電信號，將信息傳遞至相鄰的作為視網膜中細胞網絡一部分的視網膜細胞，藉此將信號的組成和特徵導向視神經。這些光感受器起換能器的作用，將光能轉變成電信號和/或化學信號。當使處於出生後生長過程中動物的眼失去視覺(例如通過在眼上固定半透明的或使影像扭曲的護目鏡)，或者使眼發生視網膜影像消退時，結果通常是出現導致近視的異常眼生長。在影像喪失或消退的時間過程中，發現某些視網膜神經化學物質的代謝已發生了改變，導致視網膜內這些物質的濃度改變。具體地說，已注意到，在成熟中的鳥或靈長類動物視覺影像喪失的時間過程中，視網膜內化學物質改變與導致近視的眼過度生長同時發生。本發明包括幾種方法，用於通過將與GABA受體相互作用的眼藥物或組合物給予幼年的成熟中的動物或人眼，來控制出生後的眼生長和屈光誤差的形成。活性藥物通過調節GABA的視網膜水平而發揮作用，在近視時顯示其降低了。儘管眼對GABA藥物的生長應答過程是複雜的，但是，在此提供的證據表明，GABA受體激動劑或拮抗劑可改變眼的生長，既影響形狀喪失性近視的發展，又影響具有正常視覺輸入眼的生長。雖然在形狀喪失性近視眼視網膜GABA濃度的改變是少量的，但是在多種測試動物中這種改變的一致性，支持以GABA為基礎的視網膜神經元與眼生長控制相關聯的觀點。已知GABA可由不同的視網膜神經元表達，並且GABA及其受體在眼中的定位也是已知的，與這些資料和事實相結合，本發明的發現是對如下原理的進一步支持視網膜可調節眼生長，並且視網膜GABA可調節屈光形成。概括地說，通過控制出生後的眼中神經化學物質的存在，或者藉助於這種神經化學物質的激動劑或拮抗劑，包括在年幼動物眼成熟的過程中通常導致近視的條件下，使此神經化學物質發生改變的一些環境因素，可以對出生後成熟中的動物的眼抑制視覺誤差障礙，如近視、遠視或弱視等的形成或發展。通過給予影響眼生長和屈光形成的神經化學物質，其激動劑或拮抗劑，或者其它組合物，可達到預防或治療近視的目的。按另一種方式也可達到此目的，即通過給予原本與天然存在的神經化學物質的合成，貯存、釋放，受體相互作用、重吸收或降解過程相互作用的藥物，影響這種天然存在的神經化學物質的組織水平和/或生物利用度，其中該神經化學物質及其激動劑或拮抗劑可影響近視眼或遠視眼的生長和屈光形成。儘管靈長類的眼與鳥類的眼之間存在顯著的解剖學差異，但是，如通過對小雞和幼猴所作的研究表明，小雞的影像喪失誘發的近視(形狀喪失性近視)與靈長類動物的這種近視非常相似。對於這兩種動物都有證據表明，對出生後眼生長的控制基本上局限於眼內，顯然是來源於視網膜。因為雞成熟快，在與本發明相關的研究中廣泛地使用了新生的小雞。一個有用的小雞模型是形狀喪失模型，其中是藉助於護目鏡或眼瞼縫合使一隻眼的視覺模糊，導致同側眼擴大和成為近視。在這種情況下，是將形狀喪失性近視用於鑑定對阻止兒童近視具有潛在效果的藥劑。對於如在此所描述的小雞模型，使一些小雞佩戴單護目鏡用於誘發近視，並且每日接受玻璃體內注射針對主要GABA受體亞型的激動劑或拮抗劑。然後藉助於屈光測量法，以及超聲波和測徑儀測量，對眼進行研究，試驗這些藥物對眼發育的影響。為了比較的目的，使另一些小雞也佩戴單側護目鏡，測定GABA的含量。作為在本發明中使用的術語，神經化學物質的激動劑或拮抗劑，是對此神經化學物質在視網膜組織內的作用具有影響的化合物。激動劑是可激活受體，導致細胞內應答的藥物。因此，激動劑模擬內源性調節化合物的作用。對於本發明，該神經化學物質的拮抗劑是一種化合物，它可對抗或阻斷此神經化學物質對視網膜組織的作用，並有效地抑制激動劑的作用，從而有效地抑制成熟中的動物眼出生後的過度或異常的軸向生長。在通常導致過度或異常的軸向生長和/或中緯線方向擴大的條件下該拮抗劑是有效的。雖然在此描述眼內給藥，並且一般來說也是優選的，但是在適合的情況下還可採用全身給藥法。GABA藥物對形狀喪失性近視的作用在本發明不同的實施方案中，來自每種類型GABA藥物的作用劑都顯著出可改變近視的進展。針對GABAA受體的拮抗劑，但不是激動劑，顯示出對形狀喪失性近視有顯著的抑制活性。在本發明優選的實施方案，受體拮抗劑畢扣扣靈和SR95531都可顯著地減少戴護目鏡眼玻璃體腔沿中緯線方向的擴大。這二種拮抗劑都未明顯地改變戴護目鏡的眼的軸向尺寸，並且僅SR95531引起近視屈光稍有減弱。在任何情況下，GABAA拮抗劑都是已報導的主要抑制戴護目鏡的眼沿中緯線方向生長的首選代表性藥物。但是，在本發明的另一優選實施方案中，GABAA0r受體拮抗劑比GABAA受體拮抗劑，顯示出更強效地對抗實驗性近視。如藉助於超聲波測量顯示，TPMPA可充分地消除近視屈光偏移，並且顯著地減少眼軸向長度和玻璃體腔的深度。它還可阻止眼沿中緯線方向擴大。GABAA0r受體激動劑CACA，對戴護目鏡眼的屈光具有可能是雙相的適度作用，但是CACA不改變眼的測量尺寸。對於GABA的選擇性藥物，不論是激動劑和拮抗劑都顯示出某種程度的抗近視活性。拮抗劑CGP46318是這些藥物中最有效的，可抑制近視並限制眼軸向、玻璃體腔和中緯線方向擴大。GABA藥物對未戴護目鏡眼的作用像對戴護目鏡的眼一樣，來自每種類型GABA藥物的作用劑都可影響未戴護目鏡眼的發育。在某些實施方案中，與GABAA和GABAA0r受體亞型相互作用的藥物被證明是最有效的，而對GABAA受體的選擇性作用劑顯示出更小效力的刺激作用。在本發明的優選實施方案，混合的GABAA激動劑蠅蕈醇(muscimol)對眼具有最強的作用，不但增加軸向和玻璃體腔的長度，而且還使中緯線直徑擴大。蠅蕈醇是所測試的可誘發統計學顯著性近視屈光偏移的唯一藥物。按推測，接受其它藥物的未戴護目鏡的眼可能仍然保持正常視覺，因為眼的光學元件補償了軸向成分的延長。在另一實施方案中，GABAA受體拮抗劑SR-95531也可增加軸向和玻璃體腔的長度，但是它對屈光的作用未達到統計學顯著性，並且它不改變未戴護目鏡眼的中緯線尺寸。對GABAA0r受體具有活性的藥物也可刺激眼生長，其中是對軸向尺寸的選擇性增長。在另一實施方案，激動劑CACA顯示出適度地刺激軸向生長，而不改變屈光或影響中緯線直徑。在另一種實施方案中，通過比較表明GABAA0r受體拮抗劑TPMPA可刺激軸向延長和玻璃體腔的深度，也不使屈光發生改變。TPMPA作用的幾何學是顯著的，因為對於TPMPA處理的未戴護目鏡的眼，中維線的尺寸實際上是縮小了。GABA藥物刺激未戴護目鏡眼生長和誘發趨向近視的屈光偏移的能力，表明這種藥劑還可以用於治療遠視。在遠視的情況下，眼傾向於比較短，但刺激眼生長就可矯正該問題。藉助於GABA藥物，當近視(或「-」)屈光偏移扣除或中和遠視屈光誤差時，也可減弱或矯正近視眼的遠視(或「+」)屈光誤差。因為遠視和近視的生長和光學作用是相反的，所以在睜開的眼中「誘發近視」建立了治療遠視的可能性。因為在兒童遠視可以導致斜視(交叉眼)和/或弱視(惰性眼)，所以這是本發明的另一種用途。基本的藥理學機制因為GABA藥物的作用是複雜的，對它們的基本藥理學機制還不能夠給予清晰地解釋。在某些情況下，激動劑和拮抗劑對生長顯示出相似的作用。甚至劑量-反應曲線也有重合的趨勢，因為某些最佳有效的藥物劑量存在於所測度範圍的中間。在對藥物的生物學應答過程中，U字形或倒U字形的劑量-反應曲線(稱為毒物刺激作用)已逐漸被認識，Calabrese等，藥理科學趨勢22285-291(2001)。除了生物有效性和其它藥物動力學因素的問題，以及不打算被一種假設束縛之外，本發明者已提出，視覺的應答可能反映出視網膜的GABA受體亞型的多樣性(Barnard等，1998；Barnard，2001；Bormann等2001)。而且在某些情況下，作為按照本發明的組合物和/或方法治療的結果，對於眼的生物化學改變可能是藉助於現有的方法不能檢測的。儘管如此，這種改變仍然發生了，並且足以實現對眼的控制，或者改變眼的生長和/或屈光。對於視網膜GABA受體的分子亞單位組成還沒有進行廣泛地表徵，並且在主要的GABA受體亞群內，目前所研究的藥物可能與多種受體亞型相互作用。因此，對GABA藥物應答的眼生長可能反映出GABA受體在視網膜中的複雜分布，視網膜中GABA受體亞單位的特殊類型，以GABA為基礎的神經元與涉及眼生長控制的其它視網膜細胞的相互作用，以及/或者對特異性或多種GABA受體亞單位不同的藥物親和性。對於作為本發明基礎的機理的認識，對本發明本身沒有影響。GABA藥物和眼的形狀神經毒素對玻璃體腔的作用(Wildsoet等，1998；Calabrese等2001)，包括對佩戴單只護目鏡的眼使玻璃體腔凸出(Wallman，1993，Wallman等，科學23773-77(1987))，多巴胺能和毒蕈鹼藥物對於實驗性近視抑制軸向延長，但不抑制中緯線擴大的作用(Stone1997；Stone1989；Stone等實驗眼研究52755-758(1991))，小雞在持續的光照下飼養，作為初始應答的眼選擇性軸向延長(Stone等，視覺研究351195-1202(1995))，都表明視網膜對玻璃體腔形狀的控制。但是，因為據推測，在此公開的生長作用可能反映出視網膜的信號傳遞，所以眼對GABA藥物的應答同樣地涉及視網膜對眼形態的控制。取決於特定的藥物和據推測的相應受體亞型，以及取決於視覺輸入以前是否受損或完整，GABA藥劑顯示出對眼的形狀具有一般化的作用，選擇性軸向或選擇性中緯線方向的作用。例如，GABAA和GABAA0r受體在調節眼的形狀中可能具有不同的作用。對於戴護目鏡的眼，GABAA激動劑或拮抗劑都主要具有抑制中緯線擴大的作用，但是GABAA0r拮抗劑TPMPA對軸向和中緯線方向具有相似的生長抑制作用。對於未戴護目鏡的眼，GABAA激動劑蠅蕈醇既在軸向又在中緯線方向使玻璃體腔擴大，但是，GABAA0r激動劑只引起了輕度的軸向延長。也是對於未戴護目鏡的眼，GABA拮抗劑可刺激軸向生長，但GABAA0r拮抗劑既刺激軸向生長又抑制中緯線方向擴大。關於眼形狀的臨床觀點，玻璃體腔的選擇性軸向延長被認為是許多人(但不是全部)近視眼的形態學特徵(Cheng等，眼科視覺科學69698-701(1992)；Mutti等，眼科視覺科學研究411022-1030(2000))。對以持續的光照中斷1212小時光暗循環的黑暗相的初始眼生長應答(Stone等1995)，以及包括本發明的GABA藥物應答，是迄今唯一已知的或已發表的，誘導玻璃體腔選擇性軸向延長的狀況。為了在動物成熟的過程中抑制軸向延長性近視，可以通過玻璃體內注射使用有效量藥劑給予治療，但是為了治療的目的，優選的是局部施用的滴眼液、油膏或凝膠，或者口服給藥的丸劑，片劑或液體。確實，在絕大多數的情況下，是通過局部施用藥物將治療劑給予人眼，通常是作為滴眼液、油膏或凝膠，但是，藉助於本發明，還可實現其它的局部給藥方式，在眼科基質中大約0.1％-4％活性藥劑濃度的滴眼液通常是優選的。例如，雖然不打算作為限制，但是，混合在適合於眼的遞送賦形劑中的GABA激動劑蠅蕈醇的1％溶液，可能是一個很好的臨床使用濃度。所謂「有效量」或「治療有效量」是指GABA藥物，單獨的或者含有載體、稀釋劑，另一種激動劑或拮抗劑，以及/或者其它協同成分的量，當以這種量對動物，優選對人給藥時，可有效地治療或預防如近視或遠視的屈光誤差，其效果可藉助於如此公開的測徑儀或超聲波測量，或者藉助於可包括眼屈光，超聲波或有關的技術的對人的標準眼檢查來確證。本發明的組合物為使用例如較小的如GABA藥物劑量獲得對近視顯著治療效果提供了可能性，從而減少了使用其它一些治療法可能引起的副作用以及可能的疼痛或毒性。術語「誘導」，「刺激」，「增強」，「增加」，「抑制」和「防止」等表示它們對於眼生長和近視的普通詞典含義。例如「增強」是指增加和/或誘導生長。更具體地說，「增強」是指作用於GABA受體的藥物引起或導致動物眼沿軸向或中緯線方向延長生長的能力。所謂視覺誤差的「逆轉」是指在眼近視的情況下，對至少一個參數減少眼的相對尺寸，從而使眼較少近視(或較多遠視)，或者在眼遠視的情況下，對至少一個參數增加尺寸或刺激生長，從而使眼較少遠視(或較多近視)。在配製過程中存在某些與pH，保存和/或穩定性有關的限制。作為滴眼液，大約6.5的pH是預期可接受的。緩衝劑對於滴眼液是常見的，並且對於GABAA，GABAB或GABAA0r受體激動劑或拮抗劑是必需的。還可能存在其它一些添加劑和成分，例如在Chiou的美國專利No.4,865,599(在此被引入作為參考)中所公開的那些。滴眼液給藥的通常方案可以是每天一次至每天四次，在整個醒著的時間內平均分配間隔時間。更有效的藥劑只需要較少的使用次數，或者能夠對眼使用稀釋的溶液。另一方面，通過臨床實踐，現在對油膏，凝膠，粉末的固體嵌入劑和局部沉澱劑或者其它製劑也逐步加深了認識。當需要同時給予規定劑量的藥物時，這些用藥方法可避免藥物分解的問題，並且可以改善依從性。當然，還可能通過丸劑、膠囊、液體、片劑或其它的製劑形式全身給藥，以治療有效量給予上述的活性藥劑。「受試者」是指本發明可以使用的，或者本發明可有效地調節或防止其視覺誤差的任何一種鳥類或動物。所謂「動物」是指任何一種被公認的動物，包括野生的或有商業價值的物種和家畜，以及靈長類動物和人。還進一步包括新生的，幼年的，青年或成年的動物，雖然處於發育或成熟中的眼優選地是任何動物物種的新生兒或幼年動物的眼。在使用動物的實驗中，如在此所述的，已通過使視網膜喪失所形成的影像實驗性地誘發了軸性近視，其它人已注意到，還可對靈長動物實驗性地同時誘發弱視。弱視是由導致不良視覺表現的眼不良的視覺敏銳性所證實的。通常，在成熟過程中視覺敏銳性隨之改善。已知在人類中，由於未知的原因或者部分地由於斜視(例如惰性眼)可發生弱視，特別是具有小眼的遠視兒童中。很可能的是，對成年人給予治療有效量的GABA藥物，也能防止、抑制或逆轉永久性或持續性弱視的發展。通過以上述藥劑進行類似的治療處理，對由於其它的，或者甚至是未知的原因已發展成弱視的人也很可能有幫助。藉助於本領域已知的方法可以測定GABA激動劑或拮抗劑對GABAA，GABAB或GABAA0r受體的親和性和相對親和性。對於小雞和人，通過將一隻動物的匹配的眼與另一動物的眼進行比較，或者通過以待測藥物或化合物單側處理動物的一隻眼，而另一隻眼只以藥物賦形劑處理或不作處理作為對照，可以證明軸向延長和/或中緯線方向擴大。特別是測定用於誘導或抑制動物眼軸向生長的GABA藥物作用的方法包括，使動物的一隻眼或兩隻眼與GABAA，GABAB，或GABAA0r受體的激動劑或拮抗劑接觸，並檢測眼軸向和/或中緯線方向生長的改變，然後使對照動物的另一隻眼或兩隻眼與對照藥劑或單獨用於轉送藥物的賦形劑接觸，並且測量眼的軸向和/或中緯線方向的生長。然後將被治療的眼或者以該藥物治療動物的眼在軸向和/或中緯線方向的生長，與對照的或僅用賦形劑處理的眼，或者以對照藥劑治療動物的眼進行比較。同樣地可對屈光作用進行評估。通過獲得對戴護目鏡眼與未戴護目鏡的睜開的眼作用的對比資料，可對這些比較結果作進一步評估。有可能在導致遠視的出生後眼軸向生長減少的過程中，以不同的方向和/或程度涉及在此所述的相同神經化學過程。因此有人提出，在遠視發展的過程中涉及了視網膜神經化學物質的類似的過量或缺乏現象。所以，為了治療遠視，可以採取給予有效量GABA藥物的方法。本發明是基於如下發現對幼年小雞正常視覺的眼局部定位施用一種化合物，可促進眼生長，這種促進生長的程度又對其它藥劑的調節作用是敏感的。通過同時給予GABAA，GABAB，或GABAA0r受體的激動劑或拮抗劑，可以抑制GABA藥物對生長的作用，如對本發明的睜睛模型的作用所顯示的。將在下面的實施例中對本發明作進一步描述。不能將這些實施例理解為對所附權利要求範圍的限制。實施例進行了如下實驗，以便對視網膜GABA機制在控制出生後眼生長中的作用提供直接的證據。如Stone等2001年描述的，在12小時光照黑暗循環的條件下飼養白色來亨小雞(TruslowFarms，Chestertown.MD)。在整個施加護目鏡和藥物注射過程中通過吸入乙醚麻醉小雞。實驗眼是一半小雞的右眼，和另一半小雞的左眼，在每組中以交替的順序編號。通過用腈基丙烯酸酯膠將單側半透明的白色塑料護目鏡粘附於眶周羽毛，誘發了形狀喪失性近視。整個實驗過程與「動物在眼科和視覺研究中的用途」中的ARVD分析一致。眼內給藥施加護目鏡和/或藥物注射都在小雞達到一周齡時開始進行。在進入光照期大約4小時，在無菌條件下對戴護目鏡的眼或未戴護目鏡的實驗組眼，玻璃體內注射10μl藥物+賦形劑或單獨的賦形劑，對所有的對側眼同時注射賦形劑。處理4天之後，為了進行眼檢查，以肌肉內注射氯胺酮(200mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)混合液麻醉小雞。在這天動物未接受眼內注射。以Stone等在「視覺研究351195-1202(1995)」中所述的方法進行眼屈光測定和A-超聲波掃描。當仍處於全身麻醉狀態時去掉小雞的頭，用數字測徑儀測量摘除的眼的軸向和中緯線方向的尺寸。因為小雞眼的冠狀輪廓是橢園形的，所以其中緯線方向的尺寸以最短的和最長的中緯線方向尺寸的平均數表示。表1列舉出了所研究的藥物，它們對GABA受體亞型的特徵親和性，供應商，以及每日給藥劑量(μg)範圍。在圖中和下面的結果描述中給出了特定實驗的每日給藥劑量。表1.藥物、活性和劑量範圍#Chebib等1999；Bormarm等2001；Bormann2000；Bowery，藥理毒理學年評33109-147(1993)；Bolser等，實驗治療藥理學雜誌2741393-1398(1995)；Froestl等，在「受體研究展望」中，Giardina等編輯，AmsterdamElsevier科學B.Vpp253-270(1996)；Johnston，藥理科學趨勢17319-323(1996)；Uchida等，歐洲藥理學雜誌30789-96(1996)。*計算的最大注射後玻璃體內濃度，假定帶有賦形劑的初始濃度藥物分布在150μl玻璃體液中(Rohrer等，視覺神經科學10447-453(1993))。+化合物供應商RRBI/Sigma(Natick，Ma)；TTocrisCookson(Ballwin，MO)。表1還提供了在玻璃體液內可能達到的以μM表示的最大藥物濃度的估計值，是基於假定藥物快速均勻地分布進入體積為150μl的玻璃體液中(Rohrer等，1993)。因此可以計算出類似的滴眼液的劑量。在每個藥物劑量試驗小雞的數目顯示在圖1和4中，並在下面結果中有說明。生物化學測定為了測定視網膜GABA(Allison等，分析化學561089-109(1984)，在一日齡小雞的一隻眼上安置了相同類型的護目鏡。到2周齡時，在進入光照循環4小時之後對小雞去頭，立即摘除眼，在冰凍鹽水內冷卻，用測徑儀測量軸向和中緯線方向尺寸以便證實眼已擴大，然後儘可能快地在冰上進行解剖。將視網膜立即冷凍並分別貯存在液氮中。在測定時，將每個冷凍的視網膜置於以0.3mM5-氨基戊酸HCl作為內部標準的4℃0.5ml0.1MHCIO4中，並勻漿。在4℃，以14000rpm離心此勻漿15分鐘，然後用裝有0.2μm尼龍膜的Acrodisc13mm注射器濾器過濾上清液(Gelman，Sciences，AnnArbor，MI)。為了進行衍生化，使0.02ml過濾的上清液在室溫下與含有5mM鄰-苯二醛(OPA，Sigme-Aldrich，St.Louis，MO)、50％甲醇和5mM2-甲基-丙硫醇(Sigme-Aldrich)的0.18ml15％碳酸鹽緩衝液(pH9.6)溫育6分鐘。使用裝有LC-4C電化學檢測器的高壓液相色譜系統(BioAnalyticalSystems，WestLafayette，IN)，在BeckmanUltrasphereC18反相(ODS，5μm，4-6mm×25cm)柱上對25μl衍生的樣品進行分離。用流動相58％0.1M乙酸鈉(pH5.0)和42％乙腈，以1.0ml/分鐘的流速洗脫此柱，並藉助於裝有+0.7V的玻璃碳工作電極與Ag/AgCl參比電極的檢測器進行測定。為了測定蛋白質，將離心沉澱物溶解於1.0ml1.0MNaOH中，取10μl用Bio-Rad蛋白質檢測試劑盒(Bio-RodLaboratorias，Hercules，CA)進行測定，以牛血清白蛋白作標準，按照製造商的說明書操作。GABA的濃度以μg/mg蛋白質表示。數據分析對於戴護目鏡的小雞，其主要測量結果是藥物對眼應答戴護目鏡的作用，並且將各個劑量相互進行比較，每個藥物還與賦形劑處理的對照作比較。通過單向方差分析(ANOVA)對戴護目鏡眼與對側眼之間屈光和各種測量尺寸的差異進行檢驗。對於未戴護目鏡的小雞，對屈光和測量值使用雙向重複測量值方差分析(一個因素重複，用眼作為重複的因素)將藥物處理的眼與對側賦形劑處理的眼的主要測量結果進行比較。通過將藥物處理的眼與對側眼相比較，以雙向方差分析扼要地描述了其統計學分析結果。在這種比較沒有達到統計學顯著性的情況下，但是就總體劑量或眼-劑量相互作用而言達到了p＜0.05，可認為另外的這些比較是藥物潛在活性的另一種指示。當未滿足常態或等變異的方差分析假設時，則運用了相應的秩方差分析。如果方差分析確定了一種治療作用，則可對posthoc多對比較使用Tukey檢驗，以便對特定的治療組進行鑑定，假定p＜0.05為統計學顯著(Glantz，「生物統計學入門」第四版，紐約，McGraw-Hill，pp97-98(1997))。當總體方差分析達到至少p＜0.05的顯著性水平時，附圖中顯示了其p值，並且將對組內比較所作的post-hoc檢驗顯示在下面的表中。通過斯氏成對t-檢驗，將戴護目鏡的眼中視網膜GABA水平與未戴護目鏡的對側眼中視網膜GABA濃度進行了比較。大多數實驗都未報告前房的深度和晶體的厚度，因為在幾乎所有的隊列中這些參數都未受影響。下面將要提到的唯一例外是接受CACA的未戴護目鏡小雞的晶體和前房，以及接受CGP46381的未戴護目鏡小雞的晶體。將從以相同藥物測試的不同組小雞得到的結果，連同相應的賦形劑處理對照的結果，集中在一起進行分析，數據以平均數±標準誤表示，並使用Sigmastat(SPSS.公司，芝加哥，IL)進行分析。表2.藥物對戴護目鏡眼作用的PostHoc成對比較-Tukey檢驗不顯著方差分析p≥0.05顯示了對於被單向方差分析鑑定了治療作用的每種藥物(見圖1-3，總體的方差分析結果)治療組之間統計學顯著性的Posthoc成對比較(通過Tukey檢驗確定p＜0.05)。表3.藥物對未戴護目鏡眼作用的PostHoc成對比交-Tukey檢驗*藥物處理眼與對側眼的方差分析p＜0.05，但是未通過Tukey檢驗鑑定特異性成對比較。總體劑量作用的方差分析p＜0.05，但是對藥物處理眼與對側眼鑑定出無顯著性作用；Tukey檢驗鑑定5g和100g劑量對總體的作用和對治療組內眼的作用都相互不同。僅對眼和劑量效應的相互作用方差分析p＜0.05；Tukey檢驗鑑定，對於100μg劑量，藥物處理眼與對側眼有顯著性差異。§對總體劑量作用方差分析p＜0.05，但是對藥物治療眼與對側眼對比鑑定無顯著性作用；通過Tukey檢驗鑑定特異性成對比較。不顯著.方差分析p≥0.05。通過使用對其以雙向重複測量值方差分析鑑定了治療作用的每個藥物劑量(總體方差分析結果見圖4和5)，對藥物治療眼與對側賦形劑治療眼之間統計學顯著性Posthoc成對比較進行鑑定(通過Tukey檢驗確定p＜0.05)。結果戴護目鏡的眼，GABA作用劑GABA激動劑對形狀喪失性近視沒有效果。混合的GABAA/部分GABAA0r激動劑蠅蕈醇不影響戴護目鏡眼的屈光、超聲波或測徑儀測量值(每日給藥10，50，100或500μg，n＝9-10/組，數據未被顯示)。當對戴護目鏡的眼給藥時，混合GABAA/GABAA0r激動劑TACA對屈光或尺寸測量值也沒有統計學顯著性作用(每日給藥10或100μg，n＝10-13/組，數據未被顯示)。GABAA拮抗劑主要是限制戴護目鏡眼在中緯線方向擴大，如用測徑儀測定所示。藉助於超聲波或測徑儀表明，典型的GABAA拮抗劑畢扣扣靈每日給藥劑量直至50μg仍對戴護目鏡眼的近視屈光或軸向測量值沒有作用(圖1A和2)。但是，它確實縮小了戴護目鏡眼的中緯線直徑(圖2，表2)。畢扣扣靈較高的每日給藥劑量沒有測試，因為100μg或200μg可引起視網膜變白，認為是整個視網膜水腫或其它毒性所致。類似地，GABAA拮抗劑SR95531導致戴護目鏡的眼的明顯和劑量依賴性中緯線擴大的抑制(圖2，表2)。SR95531還減小了戴護目鏡眼的近視屈光，其中50μg每日劑量最有效(圖1A，表2)。雖然SR95531導致縮小軸向長度或玻璃體腔深度的傾向的方向與減小近視屈光是相符合的(圖2)，但是其長度測量值都未達到統計學顯著性(p＝0.1或更大)。並且不像畢扣扣靈，在所使用的劑量下SR95531未引起任何可檢測的對眼毒性，在體內眼檢驗過程中或者通過檢查切開的摘除眼都未檢查出對眼的毒性。戴護目鏡的眼，GABAA0r作用劑選擇性GABAA0r激動劑CACA對於眼對護目鏡的屈光應答具有雙相作用。與在形狀喪失性近視中屈光改變的大小相比較，CACA對屈光的作用是相對輕微的(圖1B)，並且不伴有通過超聲波或測徑儀檢測的統計學可鑑定的任何軸向測量值改變(數據未被顯示)。或許這是因為軸向尺寸相應的微小改變被測量變異掩蓋了。而且，CACA對戴護目鏡的眼也不引起中緯線尺寸發生改變(數據未被顯示)。通過比較證明，GABAA0r拮抗劑TPMPA具有強效的抗近視作用(圖1，2，表2)。對於戴護目鏡的眼，通過超聲波測量表明它可減小近視屈光，阻止軸向和玻璃體腔延長，並通過測徑儀測量表明它可阻止中緯線方向擴大。通過測徑儀測量的對軸向生長的任何作用都未達到統計學顯著性。戴護目鏡的眼，GABAB作用劑GABAB激動劑巴氯芬只具有微弱的抗近視作用。它可部分地減小戴護目鏡的眼的近視屈光誤差(圖1C，表2)，但是，在所測試的兩個劑量下，超聲波或測徑儀測量結果都未顯示出統計學顯著性的生長抑制作用(圖3)。通過比較證明，高度親和性的GABAB拮抗劑CGP46381具有強效的抗近視作用(圖1C和3，表2)。它可抑制戴護目鏡的眼近視屈光偏移，軸向和玻璃體腔延長，以及中緯線方向擴大。對於戴護目鏡的眼，另兩個GABAB拮抗劑SCH50911和二羥基-沙氯芬都減小近視屈光，但是這二種藥物都沒有使眼尺寸縮小達到超聲波或測徑儀檢測統計學顯著性的程度(圖1C和3)。通過超聲波或測徑儀檢測顯示，GABAB拮抗劑CGP35348對戴護目鏡眼的屈光或過度生長沒有具統計學意義的作用(n＝9-18/組，資料未被顯示)。未戴護目鏡的眼，GABAA作用劑與其對戴護目鏡的眼缺乏作用的情況明顯不同，GABAA激動蠅蕈醇可使未戴護目鏡眼的屈光向近視偏移(圖4，表3)，50μg劑量具有最大的作用。與這種對屈光的作用相一致，蠅蕈醇還刺激軸向生長並使玻璃體腔加深，如通過超聲波或測徑儀測量所示。它還增加了未戴護目鏡的眼的中緯線直徑(圖5，表3)。對於未戴護目鏡的小雞，通過檢測GABAA激動劑蠅蕈醇對賦形劑治療的對側眼的作用(ANOVA；p＜0.05)，證實它能夠誘導近視屈光偏移。賦形劑處理的對側眼的屈光隨蠅蕈醇給藥劑量改變5μg(0.86±0.58D)，10μg(+0.11±0.82D)，50μg(1.78±1.21D)，200μg(3.82±0.83D)，其中通過Tukey檢驗表明，10μg和200μg劑量之間相互有統計學差異(「D」＝屈光度，即屈光的單位，其中「-」值表示近視，「+」值表示遠視)。據推測，因為所顯示的數據已對對側眼進行了校正(圖4)，所以對側眼的這種近視程度可認為是在200μg給藥劑量下近視屈光偏移的明顯喪失。在未戴護目鏡的蠅蕈醇處理的小雞中，對於對側眼超聲波或測徑儀測量參數都顯示，沒有證據表明該藥物具有對生長的作用，並且在200μg劑量下蠅蕈醇對治療眼的生長作用沒有喪失(圖5)，這些都支持如下結論蠅蕈醇可刺激未戴護目鏡眼的生長並誘導近視。但是，發現對於藥物處理的眼，當與它們對側的僅以賦形劑處理的對照眼相比較時，混合的GABAA激動劑TACA既不影響其屈光，也不影響眼的測量尺寸(每日給藥劑量10μg或100μg，n＝10/組，數據未被顯示)。GABAA拮抗劑SR95531也可刺激眼生長(圖5，表3)，但比蠅蕈醇的作用稍微小些。與賦形劑處理的對側眼相比較，SR95531促進軸向生長，如通過測徑儀測量所示，並且使玻璃體腔延長，達到可比較的量。儘管藥物處理的眼與對側眼相比較沒有顯著性，但是在劑量比較時，超聲波測量軸向長度確實顯示眼的顯著性伸長(p＝0.02)。Tukey檢驗鑑定在100μg藥物劑量治療的眼與對照眼有顯著性差異。對於屈光，發現總體劑量效果(p＝0.046)，但是在將藥物處理的眼與對側眼相比較時，達到1-2屈光度的近視偏移都沒有達到統計學顯著性(p＝0.07)。SR95531對未戴護目鏡眼的中緯線直徑沒有顯著性作用。鑑於其對視網膜可能的毒性作用(見上述)，沒有對未戴護目鏡的眼檢驗畢扣扣靈的作用。未戴護目鏡的限(包括對前房和晶體的作用)，GABAA0r作用劑選擇性GABAA0r激動劑CACA雖然不影響屈光作用(圖4，或資料未被顯示)，但通過超聲波測量表明，它對軸向長度有輕微的刺激作用(圖5，表3，n＝9-10/組)，並具有增加玻璃體腔長度的趨勢(圖5，p＝0.056)。將藥物處理組眼與賦形劑處理組眼的主要結果相比較(見上述方法)顯示，CACA不影響晶體的厚度或前房的深度(對於晶體p＝0.22，對於前房p＝0.80)，但是，在總體劑量比較中，CACA對晶體和前房都具有統計學顯著性作用(對晶體p＝0.001，對前房p≤0.001)。關於這方面，接受10μg劑量的小雞不同於接受其它劑量的小雞，它們都具有比較薄的晶體和比較深的前房。對於晶體，Turkey檢驗鑑定發現，接受10μg劑量的小雞總體眼晶體的厚度，都統計學不同於接受100μg或200μg劑量小雞的晶體厚度。對於接受10μg劑量的小雞，對各個藥物處理和賦形劑處理的眼晶體測量為2.22±0.02mm。接受10μg劑量藥物處理的小雞眼晶體比以100μg或200μg給藥的小雞晶體薄0.16mm，接受10μg劑量賦形劑處理的小雞對側眼晶體比其它兩個隊列的賦形劑處理的小雞對側眼晶體薄0.10mm。對於眼內的比較，Tukey檢驗鑑定藥物處理的眼的差異具有統計學顯著性，但賦形劑處理的眼不具統計學顯著性。對於前房，Tukey檢驗鑑定表明，接受10μg劑量的小雞眼前房統計學不同於接受50，100，或200μg劑量的小雞的前房。在10±μg劑量組，藥物處理的和賦形劑處理的前房的測量值分別為1.32±0.03和1.31±0.03mm，而接受10μg劑量藥物處理的和賦形劑處理的小雞的前房比以較高劑量處理的眼前房深大約0.08-0.14mm。對於眼內的比較，Tukey檢驗鑑定顯示，在藥物處理的眼中，10μg劑量統計學不同於100μg和200μg劑量，並且，接受10μg劑量的小雞對側賦形劑處理的眼，統計學不同於接受200μg劑量的對側眼。其它生長測量值均未達到統計學顯著性(圖5)。當對未戴護目鏡的眼給藥時，GABAA0r拮抗劑TPMPA以適度的程度刺激軸向生長和玻璃體腔長度(圖5，表3)。不同於對軸向尺寸的作用，TPMPA可縮小未戴護目鏡眼的中緯線直徑。正如所給予的多種藥物對未戴護目鏡眼的作用一樣，給藥時引起的輕微近視屈光偏移達到了統計學顯著性(p＝0.02)，但是，當藥物治療的眼與對側眼相比較，未發現這種偏移作用(p＝0.14)。未戴護目鏡的眼，GABAB作用劑當對未戴護目鏡的眼給予GABAB激動劑巴氯芬，引起玻璃體腔適度地加深。當用測徑儀測量時，軸向延長的可比量達到了統計學顯著性水平，但是通過超聲波測量時未達到統計學顯著性水平(圖5，表3，每個給藥劑量的n＝8)。對於未戴護目鏡的眼，包括對屈光的作用在內(資料未被顯示)，巴氯芬的其它作用都未達到統計學顯著性水平。還以每日給藥2次試驗了抗近視最有效的GABAB拮抗劑CGP46381，測定它對未戴護目鏡眼的作用(n＝10/組)。對於未戴護目鏡的眼，CGP46381可稍微增加其玻璃體腔的長度(圖5，表3)。藉助超聲波或測徑儀測量的該軸向長度可比增加量沒有達到統計學顯著性水平。雖然通過將藥物處理的眼與賦形劑處理的眼相比較表明，CGP46381對晶體的厚度沒有影響(ANOVAp＝0.58)，但是在劑量比較中它對晶體確實具有統計學顯著性作用(p＝0.03)，表現出接受10μg劑量的小雞總體晶體厚度都統計學不同於接受100μg劑量的小雞晶體。在接受10μg劑量的小雞，對藥物處理眼的晶體和賦形劑處理眼的晶體進行測量，分別為2.27±0.04mm和2.26±0.03mm。與接受100μg劑量的藥物處理眼的晶體和賦形劑處理眼的晶體相比較，這些測量值分別厚0.07mm和0.06mm。對於眼內的比較，Tukey檢驗鑑定在藥物處理的眼內這些差異具有統計學顯著性，但在賦形劑處理的眼內不具有統計學顯著性。CGP46381對屈光(資料未示出)，前房深度(資料未示出)或中緯線直徑(圖5)都不引起統計學可鑑定的改變。視網膜生物化學通過HPLC-ED檢測，測定出未戴護目鏡的眼內GABA的水平為10.8±0.2μg/mg蛋白，此測定值與所發表的小雞視網膜中的數值是一致的(Nistico等，病理和藥理化學研究通訊4029-39(1983))。對側戴護目鏡的眼中GABA水平測定為10.3±0.2μg/mg蛋白。儘管此差異的數值很小，但是近視的眼中視網膜GABA的減少確實達到了統計學顯著性水平(N＝23對眼，p＜0.02，雙尾斯氏成對t檢驗)。小結GABA藥物既抑制形狀喪失性近視，又影響具有正常視覺輸入的眼的生長，因此在調節眼生長和屈光形成的機制中涉及識別GABA的受體。對這些藥物的應答中既涉及離子通道門控受體(GABAA和GABAA0r受體)，又涉及G-蛋白連接的受體(GABAB受體)。這些藥物的複雜解剖作用有力地支持了如下事實視網膜機制調節發育中眼的形狀，並且不僅僅是調節眼的整個尺寸。在神經視網膜的作用部位與以下內容一致已知的GABA及其受體在眼內的定位，在形狀喪失的眼中視網膜GABA水平小量但一致地降低，以及眼發育對這些藥物的應答。儘管尚未揭示明確的作用機制，但是，GABA藥物對戴護目鏡眼和未戴護目鏡(睜開的)眼生長的作用特徵，以及視網膜中富含GABAA0r受體的事實提示，在研究調節眼生長和幾何形狀的視網膜機制的過程中，加進了一個有效的GABA藥理學因素。而且，因為接受蠅蕈醇被延長的眼變成了近視，而接近具有不同特異性的藥物的眼仍保持正常視覺，所以，GABA藥物似乎可用於深入地研究視網膜屈光正常化的機制。然而，本發明並不因此受限制，並打算包括幾種方法和組合物，用於對受試者成熟中的眼控制其出生後眼的生長和視覺誤差的形成，包括通過對眼給予治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物，來改變受試者成熟中眼的屈光和/或生長，這種GABA藥物或化合物包括激動劑或拮抗劑(單獨或與其它化合物組合)，以及具有改變眼屈光形成和/或眼生長作用的，任何種類的其它藥物或化合物。因為在近視時視網膜GABA的濃度發生了改變，並且視網膜GABA影響眼的屈光形成和眼生長，所以另一方面本發明還構思了改變眼屈光形成和眼生長的另一種方法，就是通過給予受試者成熟中的眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物，來調節該眼中視網膜GABA的水平，這種GABA藥物或化合物包括激動劑或拮抗劑(單獨或與其它化合物組合)，以及具有校正視網膜GABA異常作用的任何種類的其它藥物或化合物。在此說明中引證或論述的各專利、專利申請和發表論文中的公開內容，在此均以其整體被引入作為參考。雖然已根據某些優選的實施方案對上述說明書進行了論述，並且為了說明的目的作了許多詳述，但是很顯然，對於本領域的技術人員，可在本發明的精髓和範圍內對本發明作各種修改，和其它實施方案，並且根據本發明的基本原理還可以將在此所述的某些詳細內容作相當的修改。還打算將這些修改和補充的實施方案歸入所附權利要求的範圍之內。權利要求1.控制成熟中的動物或人眼的出生後生長的方法，該方法包括給予GABA或者它的至少一種激動劑或拮抗劑。2.控制成熟中的動物或人眼屈光形成的方法，該方法包括給予GABA或者它的至少一種激動劑或拮抗劑。3.權利要求1或2的方法，進一步包括改變眼中的GABA或其濃度。4.權利要求1-3中任何一項的方法，其中眼的出生後生長進一步包括異常生長。5.權利要求1-4中任何一項的方法，其中眼的出生後生長導致異常屈光。6.權利要求1-5中任何一項的方法，進一步包括給予眼治療有效量的GABA藥物或組合物。7.權利要求6的方法，其中給予影響眼中GABAA、GABAB或GABAA0r型GABA受體的GABA藥物或組合物。8.權利要求6或7的方法，其中給予的藥物或組合物包括至少一種類型GABA受體的至少一種激動劑。9.權利要求6或7的方法，其中給予的藥物或組合物包括至少一種類型GABA受體的至少一種拮抗劑。10.權利要求1-9中任何一項的方法，進一步包括抑制或逆轉出生後動物或人的眼近視或近視發作，或者近視的進展。11.權利要求10的方法，進一步包括抑制或減少眼軸向長度或玻璃體腔深度的生長，或者眼在中緯線方向的擴大，從而防止、抑制或減少近視屈光或者近視的發作或進展。12.權利要求10的方法，進一步包括抑制或減少眼軸向長度或玻璃體腔深度的生長，以及眼在中緯線方向的擴大，從而防止、抑制或減少近視屈光。13.權利要求1-9中任何一項的方法，進一步包括抑制或逆轉出生後動物的眼遠視或遠視發作、或者減緩遠視的進展。14.權利要求13的方法，進一步包括刺激或增強眼軸向長度或玻璃體腔深度的生長，或者眼在中緯線方向的擴大，從而防止、抑制或減少遠視屈光或減緩遠視的進展。15.權利要求13的方法，進一步包括刺激或增強眼軸向生長或玻璃體腔深度的生長，以及眼在中緯線方向的擴大，從而防止抑制或減少遠視屈光或減緩遠視的進展。16.權利要求1-9中任何一項的方法，進一步包括抑制或逆轉出生後動物或人的眼弱視或弱視發作，或者減緩弱視的進展。17.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體激動劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。18.權利要求17的方法，其中的GABAA受體激動劑是蠅蕈醇或TACA。19.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA受體拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。20.權利要求19的方法，其中的GABAA受體拮抗劑是SR95531或畢扣扣靈。21.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體激動劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。22.權利要求21的方法，其中的GABAA0r受體激動劑是CACA。23.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAA0r受體拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。24.權利要求23的方法，其中的GABAA0r受體拮抗劑是TPMPA。25.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體激動劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。26.權利要求25的方法，其中的GABAB受體激動劑是巴氯芬。27.權利要求1-16中任何一項的方法，進一步包括給予成熟中的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的GABAB受體拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH。28.權利要求27的方法，其中的GABAB受體拮抗劑是CGP4638，SCH50911或2羥基-沙氯芬。29.根據權利要求1-28中任何一項的用於體內治療受試者眼的方法，其中該受試者患有近視、遠視或弱視。30.根據權利要求1-28中任何一項的用於體內防止受試者眼近視、遠視或弱視的方法。31.一種控制成熟中的動物或人眼出生後生長的方法，包括給予該動物或人的眼有效量的一種神經化學物質，或者它的激動劑或拮抗劑，從而調節GABA或者其激動劑或拮抗劑的存在。32.一種檢測可影響出生後動物成熟中的眼生長的一種或多種GABA藥物或化合物作用的方法，包括給予第一隻動物的眼處於載體或稀釋劑中的治療有效量的視網膜GABA受體激動劑或拮抗劑，這種載體或稀釋劑已被緩衝至適合於眼給藥的pH；檢測第一隻眼軸向或中緯線方向，或者此兩個方向生長的改變；給予第二隻動物的眼對照藥劑，包括在第一隻眼中與視網膜GABA受體激動劑或拮抗劑一起使用的載體或稀釋劑；檢測對照藥劑對第二隻眼的作用；並且將第一隻眼生長的改變與對照藥劑對第二隻眼的作用相比較；其中第一隻眼是睜開的或被遮蓋，如通過縫合關閉或戴護目鏡，並且其中第二隻眼是與第一隻眼相同(睜開的或被遮蓋)。33.權利要求32的方法，其中第一隻動物的眼和第二隻動物的眼是在同一隻動物。34.權利要求32的方法，其中第一隻動物的眼和第二隻動物的眼是在不同的動物。35.權利要求1-34中任何一項的方法，其中的動物或受試者選自鳥類和哺乳動物，哺乳動物包括靈長類，並且其中靈長類包括人。36.用於權利要求1-35中任何一項的控制成熟中的動物眼出生後生長的物質組合物，其中在眼的生長後成熟過程中GABA發生改變。全文摘要所提供的是幾種方法和組合物，用於控制受試者成熟中的眼的出生後眼生長和視覺誤差的形成，包括通過給予眼治療有效量的至少一種GABA藥物或化合物，來改變受試者成熟中的眼的屈光和/或生長，這種GABA藥物或化合物包括激動劑或拮抗劑(單獨或與其它化合物組合)，以及具有改變眼屈光形成和/或眼生長作用的任何種類的其它藥物或組合物。還進一步提供了幾種方法和組合物，用於治療或預防近視，遠射或弱視。文檔編號A61K31/4741GK1604775SQ02825151公開日2005年4月6日申請日期2002年10月16日優先權日2001年10月16日發明者R·A·斯通申請人:賓夕法尼亞州大學信託人