基因組測試和生酮化合物用於治療降低的認知功能的用途的製作方法

2023-06-12 14:28:21

專利名稱：：基因組測試和生酮化合物用於治療降低的認知功能的用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及選擇用於就降低的認知功能進行治療的患者的方法，其中所述治療包括以對於治療降低的認知功能而言有效的量給所述患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。降低的認知功能與下列病症相關年齡相關的記憶損害(AAMI)、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、弗裡德賴希共濟失調(FRDA)、GLUTl-缺陷型癲癇、矮怪病和Rabson-Mendenhall症候群、冠狀動脈旁路移植術(CABG)痴呆、麻醉引起的記憶喪失、亨廷頓舞蹈病及許多其他病症。
背景技術：
：阿爾茨海默病阿爾茨海默病(AD)是主要影響老年人的進行性神經變性病症。1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD起因於在膽鹼能神經元的亞群中降低的代謝率。腦葡萄糖代謝的測量表明，在AD中葡萄糖代謝減少了20-40%，從而導致臨界低水平的ATP。補償在AD中降低的腦代謝率的嘗試已取得某些成功。AD患者中血清酮體水平的升高提高了認知得分(Reger，Henderson等人，2004)和USP。帕金森病(PD)帕金森病(PD)是在阿爾茨海默病後第二種最常見的神經變性疾病的進行性神經變性病症。據估計的PD患病率在普通美國群體中為0.3%，和在大於85歲的那些人中為4-5%的患病率。PD的特徵在於運動異常，包括震顫、肌肉僵硬、缺乏隨意運動和姿勢不穩定。PD的主要神經病理學特徵是在黑質緻密部(SNpc)中多巴胺能神經元的喪失以及在殘留的多巴胺能神經元中嗜酸性胞漿內包含體(Lewy小體)的存在。因此，存在有對於更有效的PD治療，特別是對於神經保護性的治療的需要。儘管散發性PD的原因是不確定的，但幾個路線的證據暗示，在氧化磷酸化方面的缺陷可能促成了其發病。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)阻斷線粒體電子傳遞鏈的複合物I(NADH-泛醌氧化還原酶)，並且引起多巴胺能神經元的喪失和PD的典型症狀。已經在PD組織中報導了複合物I活性的減少。這個缺陷並不僅限於腦，而是還已在來自PD患者的血小板中被發現。D-β-羥基丁酸(BHB)是由肝細胞以及在較少程度上由星形膠質細胞產生的酮體。當葡萄糖供應是有限的(例如在飢餓期間)時候，BHB充當腦中的備選能源。已發現BHB通過增強氧化磷酸化來保護免於MPTP-相關的複合物I抑制(Tieu，2003)。弗裡德賴希共濟失調(FRDA)FRDA是特徵在於進行性共濟失調、肥厚型心肌病、胰島素抵抗性糖尿病的早發、病殘和早產兒死亡的隱性疾病。FRDA是由弗氏共濟失調蛋白(210個胺基酸的核編碼的線粒體蛋白質)缺乏引起的遺傳性病症。該蛋白質的低水平是由於內含GAA重複的擴展，從而導致減少的mRNA水平。FRDA患者顯示出順烏頭酸酶這種線粒體酶的活性的減少。順烏頭酸酶負責檸檬酸向異檸檬酸的轉化，這是在Krebs循環(也稱為檸檬酸或TCA循環)中的第一個步驟。人患者中弗氏共濟失調蛋白的缺乏被認為主要導致在TCA循環方面的缺陷。近期的工作顯示，血液酮體的升高(對于禁食的正常應答)可以增加線粒體的檸檬酸和異檸檬酸水平，因而克服了在FRDA中發現的順烏頭酸酶的阻斷。基於酮體的療法可以為這群患者提供有效的治療。GLUTl-缺陷型癲癇GLUTl-缺陷型癲癇的特徵在於嬰兒癲癇發作、延緩發育和具有精神發育遲緩的獲得性小頭。GLUTl-缺陷型癲癇起因於在GLUTl基因中幾種類型的突變。葡萄糖轉運蛋白I(GLUTl)是負責將葡萄糖從血流轉運到腦中的主要蛋白質。在標準膳食條件下，腦幾乎完全依賴於血液葡萄糖用於能量。然而，在某些情況(例如飢餓)下，酮體可以提供不同於葡萄糖的能源。酮體不依靠用於向腦中進行轉運的GLUT1，因此可以在GLUTl-缺陷型症候群中提供能量。因此，酮體療法可以成為用於這些患者的終生治療的實際方法。矮怪病禾口Rabson-Mendenhall症候群矮怪病和Rabson-Mendenhall症候群是特徵在於抗胰島素性、持續性高血糖症和生長遲緩的罕見疾病。受試者很少存活超過20歲。這些症候群起因於胰島素受體基因中的突變，這降低所述受體對於胰島素的親和力。目前的治療由施用劑量漸增的胰島素(直至數千單位/天)組成。由於胰島素與其受體的差的結合，因而這個治療僅產生弱的結果。已顯示，酮體模擬PDH多酶複合物的胰島素刺激效應，從而增加KrebsTCA循環代謝產物水平，增加以ATP形式的能量輸出，並且增強代謝效率。富含酮的或生酮的膳食可以證明是這些病狀的有效治療。年齡相關的記憶損害衰老在正常成人中引起生理學各個方面的衰退，包括記憶性能。在認知性能中的此類與年齡相關的減退已被醫師們認識到了很長時間。已在幾種標準記憶測試中檢測出了老年人中記憶性能的損害，包括韋克斯勒記憶量表(WechslerMemoryScale,WMS)以及立即和延遲的視覺復現測試(VisualReproductionTest)(Trahan等人，Neuropsychology,198819(3)，第173-89頁)、Rey聽覺詞語學習測試(ReyAuditoryVerbalLearningTest,RAVLT)(Ivnik,R.J.等人，PsychologicalAssessment:AJournalofConsultingandClinicalPsychology,1990(2)第304-312頁)及其他(關於綜述可參見Larrabee和Crook,Int.Psychogeriatr,19946(1)第95-104頁)。其他疾病和症候群大量的其他疾病和症候群與減少的代謝相關。此類病狀包括冠狀動脈旁路移植術(CABG)痴呆、麻醉引起的記憶喪失、亨廷頓舞蹈病及許多其他。顯然的是，在代謝方面的幹預可以幫助遭受此類痛苦的人。因此，本領域存在有開發出用於治療和/或預防認知損害(特別是在正衰老的或老年的哺乳動物例如人中)的組合物和方法的需要。在本說明書中自始至終引用了各種出版物，包括專利、公開的申請、技術文章和學術文章。這些所引用的出版物中的每一個通過提及而以其整體合併入本文。本文所提及的那些專利和申請的部分列表包括例如，2007年7月31日提交的USSN60/953，074，"GenomictestinginAlzheimer'sdiseaseandotherdiseasesassociatedwithreducedneuronalmetabolism"；2007年5月14日提交的USSN60/917,886，"InhibitorsofAcetyl-CoACarboxylaseforTreatmentofHypometabolism，，;2005年5月3日提交的USSN11/123,706,"MethodforReducingLevelsofDiseaseAssociatedProteins，，;2006年6月15日提交的USSN11/424,429，「MethodToReduceOxidativeDamageAndImproveMitochondrialEfficiency」；2005年8月25日提交的USSN10/546,976,"Novel-ChemicalEntitiesandMethodsfortheirUseinTreatmentofMetabolicDisorders"；2001年5月1日提交的USSN09/845,741；2004年12月28日提交的USSN10/152，147，現在的USPN6，835，750；2004年12月22日提交的USSN11/021,920；2006年1月13日提交的USSN11/331，673；2006年12月14日提交的USSN11/611，114；和2007年6月29日提交的USSN11/771，431。發明概述在一個實施方案中，本發明包括這樣的方法選擇具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能或處於具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的危險中的患者；在所述患者中測定至少一種特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，在由SEQIDNO21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的雜合性，在由SEQIDNO18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，在由SEQIDNO:6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGFlR)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，在由SEQIDNO:9所顯示的相關部分處關於白介素(ILlB)rsll43627的胸腺嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:10所顯示的相關部分處關於ILlBrsl6944的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和在由SEQIDNO:15所顯示的相關部分處關於LDLRrsl799898的胞嘧啶而言的純合性；以及選擇具有至少一種所述特定基因型的患者用於進行治療，其中所述治療包括以對於治療或預防由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能而言有效的量給所述患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。在另一個實施方案中，本發明包括治療由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的方法。該方法可以包括下列步驟選擇具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能或處於具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的危險中的患者；以及在所述患者中測定至少一種特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQIDNO:3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，在由SEQIDN0:3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，在由SEQIDN0:21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(AP0E)rs405509的A/C而言的雜合性，在由SEQIDNO18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，在由SEQIDNO:6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGFlR)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，在由SEQIDNO:9所顯示的相關部分處關於白介素-1β(ILlB)rsl143627的胸腺嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO10所顯示的相關部分處關於ILlBrsl6944的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和在由SEQIDNO15所顯示的相關部分處關於LDLRrsl799898的胞嘧啶而言的純合性。該方法可以進一步包括以對於治療或預防由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能而言有效的量給具有至少一種所述特定基因型的患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。附圖簡述圖1證明了在由治療引起的ADAS-Cog變化方面IDE和APOE多態性之間的相互作用。發明詳述本發明的新的領悟是，特殊的多態性可用於選擇用於就由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能進行治療的患者，其中所述治療包括給患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。特殊的多態性與「應答者」相關，即其中包括施用能夠增加酮體濃度的化合物的治療方法與功效相關的患者群體。在本發明中還包括治療具有降低的認知功能的患者的方法，其包括就特殊的多態性對患者進行測試，並且基於所述特殊的多態性的存在來選擇用於治療的患者。在一個實施方案中，本發明包括這樣的方法選擇具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能或處於具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的危險中的患者；在所述患者中測定至少一種特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，在由SEQIDNO21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(APOE)rs405509的A/C而言的雜合性，在由SEQIDNO18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，在由SEQIDNO:6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGFlR)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，在由SEQIDNO:9所顯示的相關部分處關於白介素(ILlB)rsll43627的胸腺嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO10所顯示的相關部分處關於ILlBrsl6944的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和在由SEQIDNO:15所顯示的相關部分處關於LDLRrsl799898的胞嘧啶而言的純合性；以及選擇具有至少一種所述特定基因型的患者用於進行治療，其中所述治療包括以對於治療或預防由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能而言有效的量給所述患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。在另一個實施方案中，本發明包括治療由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的方法。該方法可以包括下列步驟選擇具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能或處於具有由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能的危險中的患者；以及在所述患者中測定至少一種特定基因型的存在，所述特定基因型包括，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，在由SEQIDNO21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(AP0E)rs405509的A/C而言的雜合性，在由SEQIDNO18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，在由SEQIDNO:6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGFlR)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，在由SEQIDNO:9所顯示的相關部分處關於白介素-1β(ILlB)rsll43627的胸腺嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:10所顯示的相關部分處關於ILlBrsl6944的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，在由SEQIDNO:25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和在由SEQIDNO:15所顯示的相關部分處關於LDLRrsl799898的胞嘧啶而言的純合性。該方法可以進一步包括以對於治療或預防由減少的神經元代謝所引起的降低的認知功能而言有效的量給具有至少一種所述特定基因型的患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。就特定基因型對患者進行的測試可以通過本領域通常已知的方法來進行。具體地，基於特殊的目的基因型，選擇合適的引物對於技術人員來說是常規的。存在有關於在引物設計方面的指導的眾多在線工具，例如在處可獲得的算法Primer3(v.0.4.0)，其允許選擇合適的引物以用於檢測所靶向的DNA序列。一旦選擇出引物，通過從用EDTA抗凝的靜脈血中提取基因組DNA來進行DNA提取，這可以根據製造商的說明書，通過本領域已知的方法例如QIA-ampBlood-DNA微型-試劑套件(Qiagen)來完成。為了檢測特定的多態性，可以通過使用本領域已知的方法來將經適當地設計的引物組用於擴增包含目的多態性的區域。基因分型可以通過PCR產物的直接測序來確定，其中使用本領域已知的產品例如ABIPRISMBigDyeTerminatorCycleSequencingReadyReactionKitfPABIPRISM377DNASequencer(AppliedBiosystems,FosterCity,CA,USA)。在一個實施方案中，所述基因型包括關於胰島素降解酶(IDE)的SNPIDErs2251101(也稱為IDE_7)而言的雜合性(C/T)。在另一個實施方案中，所述基因型包括關於胰島素降解酶(IDE)的SNPrs2251101(也稱為IDE_7)就C/C而言的純合性的不存在。IDE(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS7421。EnsemblGeneIDENSG00000119912。基因組定位可以在染色體10上於位置94，201，421-94，323，813處找到該基因。該基因的起始位於ContigAL356128.27.1.191935中。描述胰島素降解酶(EC3.4.24.56)(胰島素溶酶)(胰島素酶)(胰島素蛋白酶)。來源Uniprot/SWISSPR0TP14735。SEQIDNO:3顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了SNPrs2251101的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型包括關於胰島素樣生長因子1受體前體(IGFR-I)的rs2229765就A而言的純合性。IGFlR(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS10378。EnsemblGeneID=ENSG00000140443。基因組定位可以在染色體15上於位置97，010，302-97，319，034處找到該基因。該基因的起始位於ContigACl18658.4.1.168727中。描述胰島素樣生長因子1受體前體(EC2.7.10.1)(胰島素樣生長因子I受體)(IGF-I受體)(⑶221抗原)[包含胰島素樣生長因子1受體α鏈；胰島素樣生長因子1受體β鏈]。來源Uniprot/SWISSPR0TP08069。SEQIDNO:6顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了SNPrs2229765的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是在ILlBrsll43627處關於T而言的純合性。在另一個實施方案中，所述基因型是在ILlBrs16944處關於C而言的純合性。ILlB(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS2102，具有EnsemblGeneIDENSG00000125538。可以在染色體2上於位置113，303，808-113，310,827處找到該基因。該基因的起始位於ContigAC079753.7.1.154214中。描述為白介素_1β前體(IL-1β)(分解代謝物)。來源:Uniprot/SWISSPROTP01584。rsl143627為C/T置換，並且SEQIDNO9顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了該SNP的放置。rsl6944(dbSNP125)為A/G置換，並且SEQIDNO:10顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了該SNP的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是在LDLRrs2738447處關於C而言的純合性。該基因是人CCDS組的成員CCDS12254，具有EnsemblGeneIDensg00000130164。可以在染色體19上於位置11，061，155-11，103，838處找到該基因，並且該基因的起始位於ContigAC011485.6.1.128618中。描述為低密度脂蛋白受體前體(LDL受體)。來源Uniprot/SffISSPROTP01130。SEQIDNO:24顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了該SNP的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是在LDLRrs7259278處關於G而言的純合性。該基因是人CCDS組的成員CCDS12254，具有EnsemblGeneIDensg00000130164。可以在染色體19上於位置11，061，155-11，103，838處找到該基因，並且該基因的起始位於ContigAC011485.6.1.128618中。描述為低密度脂蛋白受體前體(LDL受體)。來源Uniprot/SffISSPROTP01130。SEQIDNO:25顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了該SNP的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是在LDLRrsl799898處關於C而言的純合性。LDLR(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS12254，具有EnsemblGeneIDensg00000130164。可以在染色體19上於位置11，061，155-11，103,838處找到該基因，並且該基因的起始位於ContigACOl1485.6.1.128618中。描述為低密度脂蛋白受體前體(LDL受體)。來源Uniprot/SWISSPROTP01130。SEQIDNO:15顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了該SNPrsl799898的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)K變體rs1803274就G/A而言的雜合性。BCHE(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS3198。EnsemblGeneID為ENS00000114200。可以在染色體3上於位置166，973，387-167，037，944處找到該基因。該基因的起始位於ContigAC009811.14.1.171083中。膽鹼酯酶前體(EC3.1.1.8)(醯基膽鹼醯基水解酶)(膽鹼酯酶II)(丁醯膽鹼酯酶)(擬膽鹼酯酶)。來源Uniprot/SWISSPROTP06276。SEQIDNO:18顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了SNPrs1803274的多態性。在另一個實施方案中，所述基因型是關於載脂蛋白E(APOE)啟動子變體rs405509的A/C而言的雜合性。rs405509是-219變體，並且具有A/C等位基因。APOE(HGNCSymbolID)。該基因是人CCDS組的成員CCDS12647。EnsemblGeneID為ENSG00000130203。可以在染色體19上於位置50，100,879-50,104,489處找到該基因。該基因的起始位於ContigAC011481.4.1.107567中。載脂蛋白E前體(Apo-E)。來源Uniprot/SWISSPR0TP02649。SEQIDNO21顯示了該基因的所選擇出的部分，其鑑定了SNPrs405509的多態性。如本文所使用的，減少的神經元代謝是指可以導致神經元代謝減少的所有可能的機制。此類機制包括但不限於，線粒體功能障礙、自由基攻擊、活性氧類別(ROS)的產生、ROS-誘導的神經元凋亡、葡萄糖轉運或糖酵解缺陷、膜離子電位的不平衡、鈣流出的功能障礙，等等。在另一個實施方案中，患者具有由減少的神經元代謝所引起的與疾病相關的降低的認知功能或者處於發展出由減少的神經元代謝所引起的與疾病相關的降低的認知功能的危險中，例如與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、弗裡德賴希共濟失調(FRDA)、GLUT1-缺陷型癲癇、矮怪病和Rabson-Mendenhall症候群、冠狀動脈旁路移植術(CABG)痴呆、麻醉引起的記憶喪失、亨廷頓舞蹈病及許多其他相關的降低的認知功能。根據本發明，高的血液酮水平將會為具有受損的葡萄糖代謝的腦細胞提供能源，從而導致在認知功能方面的經改良的性能。如本文所使用的，「患者」是指可以從由於減少的神經元代謝而引起的疾病和病狀的治療中獲益的任何哺乳動物，包括人。在一個實施方案中，能夠升高哺乳動物身體中的酮體濃度的化合物包括「中鏈甘油三酯」或「MCT」，其是指與三個脂肪酸分子以酯形式相連的任何甘油分子，每個脂肪酸分子具有含5-12個碳的碳鏈。MCT可以由下述通式來表示formulaseeoriginaldocumentpage11其中R1、R2和R3是在被酯化至甘油主鏈的碳主鏈中具有5_12個碳的脂肪酸。本發明的結構化脂質可以通過本領域已知的任何方法來製備，例如直接酯化、重排、分級、酯交換等。例如，所述脂質可以通過植物油例如椰子油的重排來製備。鏈長的長度和分布可以依來源油而變。例如，包含1-10%C6,30-60%C8,30-60%C10U-10%ClO的MCT通常源自棕櫚油和椰子油。在R1、R2和R3處包含超過大約95%C8的MCT可以通過辛酸向甘油的半合成酯化來製備。此類MCT具有類似的表現，並且被包括在本文所使用的術語MCT之內。MCT包含鏈長為5-12個碳的脂肪酸，並且已得到充分研究。MCT與更常見的長鏈甘油三酯(LCT)不同地進行代謝。特別地，當與LCT相比較時，MCT更容易被消化以釋放出中鏈脂肪酸(MCFA)，其展示出增加的門靜脈吸收率，並且經歷專性氧化(obligateoxidation)。MCFA具有比長鏈脂肪酸(LCFA)低得多的熔點，因此MCFA和相應的MCT在室溫下是液體。與LCFA相比較，MCFA更小且在生理pH下更為離子化，因此MCFA在水溶液中可溶得多。相對於LCT而言，MCT的小尺寸和減少的疏水性增加了消化和吸收率。當進行消化時，MCT首先由從甘油主鏈上切割下脂肪酸鏈的脂肪酶進行加工。在前十二指腸中的某些脂肪酶優先地水解MCT(相對於LCT而言)，並且釋放出的MCFA隨後直接通過胃黏膜而部分地吸收。在胃中未吸收的那些MCFA被直接吸收到門靜脈中，並且不包裝入脂蛋白中。源自正常膳食脂肪的LCFA再酯化成LCT，並且包裝入乳糜微粒中以用於在淋巴中進行轉運。相對於MCT而言，這極大地減慢了LCT的代謝。因為血液轉運比淋巴快得多，所以MCFA迅速到達肝臟。在肝臟中，MCFA經歷專性氧化。在進食狀態下，LCFA在肝臟中經歷很少的氧化，這主要是由於丙二醯-CoA的抑制效應。當條件有利於脂肪儲存時，作為脂肪生成中的中間體而產生丙二醯_CoA。丙二醯-CoA變構抑制肉鹼棕櫚醯轉移酶I，從而抑制LCFA轉運到線粒體中。這種反饋機制阻止脂解和脂肪生成的無效循環。MCFA在很大程度上不受下列的影響控制LCFA的氧化的調節。MCFA無需使用肉鹼棕櫚醯轉移酶I而進入線粒體，因此MCFA繞過了這個調節步驟並被氧化，不管生物體的代謝狀態如何。重要的是，因為MCFA快速進入肝臟並被迅速氧化，所以從MCFA中快速產生大量酮體，並且大口服劑量的MCT(約略20mL)將導致持續性高酮血症。本發明者的新的領悟是，可以在生酮膳食的情形外施用MCT0因此，在本發明中，可以與MCT同時食用碳水化合物。「有效量」是指本文所描述的化合物、材料或組合物的量，所述量對於達到特定的生物學結果而言是有效的。治療上述病狀的效用可以通過來自至少一種神經心理學測試的經改善的結果來進行評估。這些神經心理學測試是本領域已知的，並且尤其包括臨床變化總體印象(ClinicalGlobalImpressionofChange,CGIC)、Rey聽覺詞語學習測試(ReyAuditoryVerbalLearningTest,RAVLT)、姓名關聯測試(First-LastNamesAssociationTest,FLN)、電話撥號測試(TelephoneDialingTest,TDT)、記憶評估診所自我評定量表(MemoryAssessmentClinicsSelf-RatingScale，MAC-S)、符號數字編碼(SymbolDigitCoding,SDC)、SDC延遲回憶任務(DelayedRecallTask,DRT)、分配性注意測試(DividedAttentionTest，DAT)、視覺序列比較(VisualSequenceComparison，VSC)、DAT雙重任務(DATDualTask,DATDual)、簡短精神狀態檢查(Mini-MentalStateExamination,MMSE)和老年抑鬱量表(GeriatricDepressionScale,GDS)。術語「認知功能」是指腦的專門的、正常的或固有的生理學活性，包括但不限於下列中的至少一種精神穩定性，記憶/回憶能力，解決問題的能力，推理能力，思考能力，判斷能力，關於學習、知覺、直覺、注意和意識的能力。「增強的認知功能」或「改善的認知功能」是指通過任何本領域中合適的手段而測量的在腦的專門的、正常的或固有的生理學活性方面的任何改善，所述生理學活性包括但不限於下列中的至少一種精神穩定性，記憶/回憶能力，解決問題的能力，推理能力，思考能力，判斷能力，關於學習、知覺、直覺、注意和意識的能力。「降低的認知功能」或「受損的認知功能」是指在腦的專門的、正常的或固有的生理學活性方面的任何減退。施用可以在如所需要的或如所希望的基礎上，例如每月一次、每周一次、每天一次或每天超過一次。類似地，施用可以是每隔一天、周或月，每第三天、周或月，每第四天、周或月，等等。施用可以是每天多次。當用作普通膳食需求的補充劑時，組合物可以直接施用給患者或者與每日的飼料或食物相接觸或相混合。施用還可以在定期基礎上進行，例如作為患者中的治療方案的一部分。治療方案可以包括使患者以對於增強患者中的認知功能、記憶和行為而言有效的量定期攝取本發明的組合物。定期攝取可以是每天一次，或者每天2、3、4或更多次，在每天或每周基礎上。類似地，定期施用可以是每隔一天或周、每第三天或周、每第四天或周、每第五天或周、或者每第六天或周，並且在此類方案中，施用可以是每天多次。定期施用的目的是給患者提供最佳劑量的本發明組合物，如本文中所例示的。在一個實施方案中，本文所提供的組合物意欲用於「長期」食用，其在本文中有時稱為用於「延長的」時期。如本文所使用的，「長期」施用一般是指超過一個月的時期。長於2、3或4個月的時期包括本發明的一個實施方案。還包括包含更加延長的時期(包括長於5、6、7、8、9或10個月)的實施方案。還包括超過11個月或1年的時期。本文還考慮了延長超過1、2、3或更多年的更長期使用。如本文所使用的，「定期基礎」是指至少每周用所述組合物進行給藥或食用所述組合物。包括了更頻繁的給藥或食用，例如每周兩次或三次。還包括了包含每天至少一次食用的方案。技術人員將會意識到，所達到的酮體或特定酮體的血液水平可以是給藥頻率的有價值的量度。不論是否在本文中明確地例示，允許將所測量化合物的血液水平維持在可接受範圍內的任何頻率在本文中可以被視為是有用的。技術人員將會意識到，給藥頻率將會隨所食用或施用的組合物而變，並且某些組合物可能需要頻率或高或低的施用，以維持所測量化合物(例如，酮體)的所希望的血液水平。在一個實施方案中，該方法包括使用其中Rl、R2和R3是包含6-碳主鏈的脂肪酸的MCT(tri-C6:0)。tri-C6:OMCT在許多動物模型系統中通過胃腸道非常快速地被吸收。高吸收率導致肝臟的快速灌注和強有力的生酮應答。在另一個實施方案中，該方法包括使用其中R1、R2和R3是包含8-碳主鏈的脂肪酸的MCT(tri-C8:0)。在另一個實施方案中，該方法包括使用其中R1、R2和R3是包含10-碳主鏈的脂肪酸的MCT(tri-C10:0)。在另一個實施方案中，該方法包括使用其中Rl、R2和R3是C8:0和C10:0脂肪酸的混合物的MCT。在另一個實施方案中，該方法包括使用其中Rl、R2和R3是C6:0、C8:0、C10:0和C12:0脂肪酸的混合物的MCT。在另一個實施方案中，MCT的超過95%的Rl、R2和R3碳鏈的長度是8個碳。在另外一個實施方案中，R1、R2和R3碳鏈是6-碳或10-碳鏈。在另一個實施方案中，MCT的50%的Rl、R2和R3碳鏈的長度是8個碳，並且MCT的大約50%的Rl、R2和R3碳鏈的長度是大約10個碳。此外，可以通過乳化來增加MCT的利用。脂質的乳化增加了用於由脂肪酶進行作用的表面積，從而導致更快速的水解和MCFA的釋放。用於乳化這些甘油三酯的方法是本領域技術人員眾所周知的。在一個實施方案中，該方法包括使用碳鏈長度為6、8、10和12的MCFA或它們的混合物。治療劑的治療有效量可以是足以帶來所希望的效應的任何量或劑量，並且部分地依賴於病狀的嚴重度和階段，患者的尺寸和狀況，以及本領域技術人員容易知道的其他因素。給藥量可以作為單劑量或者作為幾個劑量(例如分成經過幾周的過程)來給予，如本文其他地方所討論的。在一個實施方案中，口服施用生酮化合物。在另一個實施方案中，靜脈內施用生酮化合物。MCT的口服施用以及靜脈內MCT和其他生酮化合物溶液的其他生酮化合物製備物是本領域技術人員眾所周知的。在一個實施方案中，包含至少一種能夠升高酮體濃度的化合物(例如，MCT或MCFA)的組合物的口服和/或靜脈內施用導致高酮血症。在一個實施方案中，高酮血症導致在腦中酮體被用於能量，即使在葡萄糖存在的情況下。此外，高酮血症導致腦血流量的大量(39%)增力Π(Hasselbalch,S.G.等人，Changesincerebralbloodflowandcarbohydratemetabolismduringacutehyperketonemia,AmJPhysiol,1996,270:E746-51)。已報導了，在正常人中，高酮血症減少與全身性低血糖相關的認知功能β章石導(Veneman,Τ.等入，Effectofhyperketonemiaandhyperlacticacidemiaonsymptoms,cognitivedysfunction,andcounterregulatoryhormoneresponsesduringhypoglycemiainnormalhumans，Diabetes，1994，43:1311_7)。請注意，全身性低血糖不同於葡萄糖代謝的局部缺陷，所述葡萄糖代謝的局部缺陷發生在任何與疾病或年齡相關的認知減退(例如AD、AAMI等)之中。在所有實施方案中，本發明給受試者提供了包含至少一種能夠升高酮體濃度的化合物的組合物。此類化合物也統稱為酮體前體化合物或生酮化合物。此類化合物包括諸如下列的化合物MCT，MCFA，以及酮體的藥物前體、代謝前體等等。例如，在一個實施方案中，能夠升高身體中的酮體濃度的化合物包括一種或多種藥物前體，其可以由受者宿主通過代謝而轉化成目標化合物。如本文所使用的，藥物前體是在身體中經歷化學轉化後展示出藥理學活性的化合物。如果藥物前體的轉化直接導致酮體的形成，那麼藥物前體還可以稱為代謝前體。MCT和MCFA必須首先氧化成乙醯-CoA，隨後在合成為酮體之前經歷幾個步驟。酮體前體化合物的類別包括下文所描述的化合物。在一個實施方案中，以這樣的劑量來施用酮體前體化合物，所述劑量對於使血液酮體增加至治療和/或預防任何與疾病或年齡相關的認知減退(例如AD、AAMI等)的發生所需的水平來說是必需的。所有這些化合物的合適劑量可以由本領域技術人員來確定。廣泛多樣的藥物前體製劑是本領域已知的。例如，藥物前體鍵可以是可水解的(例如酯或酐)，或者是通過酶促方式可生物降解的(例如醯胺)。適合於與本發明一起使用的酮體前體化合物，例如能夠升高酮體濃度的化合物，包括能夠直接升高哺乳動物(例如患者)身體中的酮體濃度的任何化合物，並且可以由本領域技術人員來確定。這些化合物可以模擬增加脂肪酸氧化的效應，並且包括但不限於酮體，D-β-羥基丁酸和乙醯乙酸，以及這些的代謝前體。在這個實施方案中所使用的術語「代謝前體」可以指包含1，3丁二醇、乙醯乙醯基或D-β-羥基丁酸部分的化合物，例如乙醯乙醯基-1-1，3-丁二醇、乙醯乙醯基D-β-羥基丁酸和乙醯乙醯基甘油。具有一元、二元或三元醇的任何此類化合物的酯也包括在另外一個實施方案中。代謝前體還包括D-β-羥基丁酸的聚酯，和D-β-羥基丁酸的乙醯乙酸酯。D-β-羥基丁酸的聚酯包括被設計成由人或哺乳動物可容易地消化和/或代謝的這種聚合物的寡聚物。這些優選地長2至100個重複，通常長2至20個重複，和最適宜地長3至10個重複。可用作酮體前體的聚D-β-羥基丁酸或末端氧化的聚D-β-羥基丁酸酯的例子在下面給出formulaseeoriginaldocumentpage15在每種情況下，如此選擇n，即使得所述聚合物或寡聚物在施用給人或哺乳動物身體後容易地被代謝，從而提供升高的在血液中的酮體水平。η的值是O至1，000，更優選地O至200，更加優選地1至50，最優選地1至20，特別適宜地3至5的整數。在每種情況下，m是1或更大的整數，其與一種或多種陽離子的複合物或者其鹽用於在治療或營養中使用。陽離子和通常的生理學鹽的例子在本文中描述，並且另外還包括鈉、鉀、鎂、鈣，其各自通過形成鹽複合物的生理學抗衡離子、L-賴氨酸、L-精氨酸、甲基葡糖胺和本領域技術人員已知的其他那些來進行平衡。在酮體前體化合物的定義中還包括了可用於治療減少的神經元代謝的數種其他酮體前體化合物；包括多元醇的酯、3-羥基酸酯和甘油酯，如下文更充分地描述的。如本文所使用的，「衍生物」是指這樣的化合物或化合物的部分，所述化合物衍生自或在理論上可衍生自母體化合物；術語「羥基」由式-OH表示；術語「烷氧基」由式一OR表示，其中R可以是烷基，包括低級烷基，其任選被鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、商代烷基或雜環烷基取代，如下文所定義的；術語「酯」由式一OC(O)R表示，其中R可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、滷代烷基或雜環烷基，如下文所定義的；術語「烷基」被定義為1至24個碳原子的支化或非支化的飽和烴基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。「低級烷基」是具有1至10個碳原子的支化或非支化的飽和烴；術語「鏈烯基」被定義為具有2至24個碳原子並且具有包含至少一個碳-碳雙鍵的結構式的烴基團；術語「炔基」被定義為具有2至24個碳原子並且具有包含至少一個碳_碳三鍵的結構式的烴基團；術語「滷代烷基」被定義為這樣的如上定義的烷基，其具有一個或多個被滷素(F、Cl、Br、I)取代的在這些基團上存在的氫原子；術語「環烷基」被定義為由至少3個碳原子組成的基於非芳香族碳的環。環烷基的例子包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語「雜環烷基」是這樣的如上定義的環烷基，其中環的至少一個碳原子被雜原子置換，所述雜原子例如為但不限於氮、氧、硫或磷；術語「脂肪族基團」被定義為包括如上文所定義的烷基、鏈烯基、炔基、滷化烷基和環烷基。「低級脂肪族基團」是包含1至10個碳原子的脂肪族基團；術語「芳基」被定義為任何基於碳的芳香族基團，包括但不限於苯、萘等。術語「芳香族」還包括「雜芳基」，其被定義為具有至少一個摻入到芳香族基團的環內的雜原子的芳香族基團。雜原子的例子包括但不限於，氮、氧、硫和磷。芳基可以被一個或多個基團取代，包括但不限於烷基、炔基、鏈烯基、芳基、商化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羥基、羧酸或烷氧基，或者芳基可以是未取代的；術語「芳烷基」被定義為具有與芳基相附著的如上定義的烷基的芳基。芳烷基的例子是苄基；「酯化」是指醇與羧酸或羧酸衍生物產生酯的反應；「酯交換」是指酯與醇形成新的酯化合物的反應。術語「3-羥基丁酸」與術語「3-羥丁酸」可互換使用。在一個實施方案中，能夠升高酮體濃度的化合物包括根據下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage16其中R是多元醇殘基；η、m和χ表示整數；並且m小於或等於χ。適合於與(R)-3-羥基丁酸及其衍生物形成酯的生理學上相容的醇包括一元和多元醇。通過使用更短的(R)-3-羥基丁酸寡聚物，多元醇的酯給出更高密度的(R)-3-羥基丁酸當量/當量的(R)-3-羥基丁酸衍生物。更短的寡聚物一般更容易水解，從而產生升高的在血液中(R)-3-羥基丁酸的濃度。適合於製備此類酯的多元醇的例子包括碳水化合物和碳水化合物衍生物，例如碳水化合物醇，碳水化合物的例子包括但不限於，阿卓糖、阿拉伯糖、右旋糖、赤蘚糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、乳糖、來蘇糖、甘露糖、核糖、蔗糖、塔羅糖、蘇糖、木糖等。可用於製備(R)-3-羥基丁酸衍生物的碳水化合物的另外例子包括氨基衍生物，例如半乳糖胺、葡糖胺和甘露糖胺，其中包括N-乙醯衍生物，例如N-乙醯葡糖胺等。碳水化合物的例子還包括碳水化合物衍生物，例如烷基糖苷。碳水化合物醇的例子包括但不限於，甘油、甘露醇、核糖醇、山梨糖醇、蘇糖醇、木糖醇等。上文列出的碳水化合物和碳水化合物醇的對映異構體也可以用於製備根據上式的(R)-3-羥基丁酸衍生物。實施方案包括這樣的化合物，其中η是1至大約100；其中χ是1至大約20；其中m是1至大約20。一個實施方案包括其中R為(R)_l，3-丁二醇的化合物。在另一個實施方案中，能夠升高酮體濃度的化合物包括下式的化合物formulaseeoriginaldocumentpage16以及formulaseeoriginaldocumentpage17其中η和m獨立地是1至大約100的整數。在某些實施方案中，η和m是相同的；η和m是不同的；和其中η和m是3。此外，能夠升高酮體濃度的化合物包括根據下式的R-3-羥基丁酸的酯化合物formulaseeoriginaldocumentpage17其中η是1至大約100的整數。在一個實施方案中，η是3。能夠升高酮體水平的其他化合物包括3-羥基酸。所述組合物包括3-羥基酸、其線性或環狀寡聚物、3-羥基酸或寡聚物的酯、3-羥基酸的衍生物及其組合。在一個實施方案中，所述組合物包括包含3、4或5個單體亞單位的R-3-羥基酸的環狀大環內酯。3-羥基酸包括3-羥基丁酸、3-羥基戊酸、3-羥基己酸和3-羥基庚酸。在某些實施方案中，寡聚物的長度必須是這樣的，即使得衍生物具有對於單體的持續釋放來說合適的消化率。在另一個實施方案中，將環狀三聚體(三交酯(triolide))與其他環狀寡交酯(oligolide)或線性酯和/或兩者的混合物相組合地使用。3-羥基酸的通式為formulaseeoriginaldocumentpage17其中R1選自氫、甲基、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、醯胺、滷素。R2和R3獨立地選自氫、甲基、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、醯胺、滷素、羥基、酯、氮_取代的基團和/或氧-取代的基團。R4選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、醯胺、滷素、羥基、酯、氮_取代的基團和/或氧_取代的基團。此外，當R4不是氫或滷素時，R3可以與R4直接鍵合，並且R4可以是甲基。其他能夠升高酮體水平的化合物包括甘油酯，S卩，具有下式的至少一種酮酸或羥酸的不容易溶於水的甘油酯formulaseeoriginaldocumentpage17其中，基團R1、R2和R3中的兩個或三個彼此獨立地是下列基團中的一個或多個乙醯乙酸、α-酮基丙酸、β-羥基丁酸和α-羥基丙酸，並且當基團RpR2和R3中僅兩個是任何所述基團時，它們中的第三個是羥基或者是包含2至24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的殘基。設想了其他甘油酯，特別是具有下式的至少一種酮酸或羥酸的不容易溶於水的甘油酯formulaseeoriginaldocumentpage18其中一個R基團是氫，和兩個R基團是(一COCH2,COCH3)。此外，其中每個R是相同或不同的並且是氫或(一COCH2,COCH3),條件是至少一個R不是氫，和其中R'是甚至碳數目為2至20個碳的線性酸酯。在一個實施方案中，本發明還提供了本發明的組合物，以在施用上方便的製劑，其包括摻入到各種容器中的劑量單位。可以以對於增加患有減少的神經元代謝疾病的患者的認知能力而言有效的量來施用本發明的組合物(例如，包含MCT的那些)的給藥量，例如在具有任何與疾病或年齡相關的認知減退(例如AD、AAMI等)的患者中。在一個實施方案中，本發明的組合物導致升高了身體中的酮濃度，並且在這個實施方案中，所述組合物以對於誘導高酮血症而言有效的量進行施用。在一個實施方案中，高酮血症導致在腦中酮體被用於能量。在一個實施方案中，所述組合物增加哺乳動物或患者中至少一種類型的酮體的循環濃度。在一個實施方案中，循環酮體是D-β-羥基丁酸。循環酮體的量可以在施用後許多時間點處進行測量，並且在一個實施方案中，在預測接近血液中的峰濃度的時間點處進行測量，但還可以在預測的峰血液濃度水平之前或之後進行測量。然後，任選地調整在這些非尖峰時間點處所測量的量，以反映在預測的峰時間點處的所預測的水平。在一個實施方案中，所預測的峰時間點位於大約2小時時。峰循環血液水平和時機可以依本領域技術人員已知的因素而變，包括個體消化率，食物、飲料等的共攝食或者前或後攝食，如本領域技術人員已知的。在一個實施方案中，所達到的D-β-羥基丁酸的峰血液水平為大約0.05毫體積摩爾濃度(mM)至大約50mM。用於測定D-β-羥基丁酸的血液水平是否提高到大約0.05至大約50mM的另一種方法是通過測量D-β-羥基丁酸的尿排洩而獲得在大約5mg/dL至大約160mg/dL的範圍內的範圍。在其他實施方案中，峰血液水平提高到大約0.1至大約50mM,大約0.1至大約20mM，大約0.1至大約10mM，大約0.1至大約5mM，更優選地升高到大約0.15至大約2mM，大約0.15至大約0.3mM，和大約0.2至大約5mM，儘管取決於製劑和宿主必然將會發生變化，例如如上文所討論的。在其他實施方案中，所達到的D-β-羥基丁酸的峰血液水平將為至少大約0.05mM,至少大約0.ImM,至少大約0.15mM,至少大約0.2mM,至少大約0.5mM,至少大約ImM，至少大約1.5mM,至少大約2mM，至少大約2.5mM,至少大約3mM,至少大約4mM，至少大約5mM，至少大約10mM，至少大約15mM，至少大約20mM，至少大約30mM，至少大約40mM，和至少大約50mM。用於本發明組合物的化合物的劑量的有效量，即以對於治療或預防由減少的神經元代謝引起的認知功能喪失而言有效的量的能夠升高酮體濃度的化合物，對於本領域技術人員將是顯而易見的。如本文上面所討論的，此類有效量可以根據所公開的血液酮水平來確定。當能夠升高酮體濃度的化合物為MCT時，在一個實施方案中，MCT劑量在大約0.05g/kg/天至大約10g/kg/天的MCT的範圍內。在其他實施方案中，該劑量在大約0.25g/kg/天至大約5g/kg/天的MCT的範圍內。在其他實施方案中，該劑量在大約0.5g/kg/天至大約2g/kg/天的MCT的範圍內。在其他實施方案中，該劑量在大約0.lg/kg/天至大約2g/kg/天的範圍內。在其他實施方案中，MCT的劑量為至少大約0.05g/kg/天，至少大約0.lg/kg/天，至少大約0.15g/kg/天，至少大約0.2g/kg/天，至少大約0.5g/kg/天，至少大約lg/kg/天，至少大約1.5g/kg/天，至少大約2g/kg/天，至少大約2.5g/kg/天，至少大約3g/kg/天，至少大約4g/kg/天，至少大約5g/kg/天，至少大約10g/kg/天，至少大約15g/kg/天，至少大約20g/kg/天，至少大約30g/kg/天，至少大約40g/kg/天，和至少大約50g/kg/天。適宜的單位劑量容器和/或製劑尤其包括片劑、膠囊、錠劑、糖錠、硬糖、營養方條狀食品(nutritionalbar)、營養飲料、定量噴霧劑、乳膏和栓劑。所述組合物可以與藥學上可接受的賦形劑例如明膠、油和/或其他藥學上有活性的試劑相組合。例如，所述組合物可以有利地與不同於目標化合物的其他治療劑或預防劑相組合和/或組合使用。在許多情況下，與目標組合物的聯合施用增強了此類試劑的功效。例如，所述化合物可以有利地與抗氧化劑、增強葡萄糖利用效率的化合物及其混合物聯合使用。在一個實施方案中，用生酮化合物例如MCT、MCFA直接地對受試者進行靜脈內輸注，至對於治療和預防減少的神經元代謝疾病的發生而言所需的水平。靜脈內脂質和酮體溶液的製備是本領域技術人員眾所周知的。在一個實施方案中，本發明提供了包含MCT和肉鹼的混合物的製劑，以提供升高的血液酮水平。此類製劑的性質將依賴於施用的持續時間和途徑。此類製劑可以在0.05g/kg/天至10g/kg/天的MCT和0.05mg/kg/天至10mg/kg/天的肉鹼或其衍生物的範圍內。在一個實施方案中，MCT劑量可以在0.05g/kg/天至10g/kg/天的MCT的範圍內。該劑量可以在0.25g/kg/天至5g/kg/天的MCT的範圍內。該劑量還可以在0.5g/kg/天至2g/kg/天的MCT的範圍內。在某些實施方案中，肉鹼或肉鹼衍生物劑量可以在0.05mg/kg/天至10mg/kg/天的範圍內。肉鹼或肉鹼衍生物劑量可以在0.lmg/kg/天至5mg/kg/天的範圍內。肉鹼或肉鹼衍生物劑量還可以在0.5mg/kg/天至lmg/kg/天的範圍內。取決於例如製劑和/或宿主，必然將會發生變化。在一個實施方案中，製劑包含與大約1至大約2000mg肉鹼相組合的大約1至大約500g乳化的MCT的範圍。MCT的量可以為至少大約lg，至少大約10g，至少大約50g，至少大約100g，至少大約150g，至少大約200g，至少大約250g，至少大約300g，至少大約400g。肉鹼的量可以為至少大約lg，至少大約50g，至少大約100g，至少大約250g，至少大約500g，至少大約lOOOg，至少大約1250g，至少大約1500g。另一種製劑包含與500mgL-肉鹼相組合的用50g甘油單酯和甘油二酯乳化的50gMCT(95%triC8:0)。此類製劑被良好地耐受，並且一般在人受試者中誘導高酮血症3-4小時。MCT的日劑量還可以就MCT的克數/kg哺乳動物體重(BW)而言進行測量。MCT的日劑量可以為大約0.0lg/kg至大約10.0g/kg哺乳動物BW。優選地，MCT的日劑量為大約0.lg/kg至大約5g/kg哺乳動物BW。更優選地，MCT的日劑量為大約0.2g/kg至大約3g/kg哺乳動物。更加優選地，MCT的日劑量為大約0.5g/kg至大約2g/kg哺乳動物。在某些實施方案中，本發明的化合物可以與碳水化合物共施用，或者與碳水化合物共配製。碳水化合物可以包括超過一種類型的碳水化合物。合適的碳水化合物是本領域已知的，並且包括簡單糖，例如葡萄糖、果糖、蔗糖等，其來自常規來源例如玉米糖漿、甜菜等。如果進行共配製，那麼待使用的碳水化合物的量可以包括至少大約0.lg，至少大約lg，至少大約10g，至少大約50g，至少大約100g，至少大約150g，至少大約200g，至少大約250g，至少大約300g，至少大約400g。肉鹼的量可以為至少大約lg，至少大約50g，至少大約100g。所述組合物可以包含大約15%至大約40%的碳水化合物，基於乾重。此類碳水化合物的來源包括穀物或穀類，例如稻、玉米、高粱、苜蓿、大麥、大豆、卡諾拉油菜、燕麥、小麥或其混合物。所述組合物還任選地包含其他組分，所述其他組分包括諸如下列的碳水化合物乳清粉和其他乳製品或副產品。在另一個實施方案中，本發明的方法進一步包括測定患者的基因型或特殊的等位基因。在一個實施方案中，測定患者的載脂蛋白E基因的等位基因。已發現，當升高的酮體水平由MCT引起時，非E4攜帶者的表現比具有E4等位基因的那些更好。此外，具有E4等位基因的那些具有更高的禁食酮體水平，並且所述水平以2小時時間間隔繼續升高。因此，E4攜帶者可能需要更高的酮水平或者能增加使用存在的酮體的能力的試劑。在另一個實施方案中，包含能夠增加酮體濃度的化合物的組合物是被配製成特別用於人食用的食物產品。這些將會包括旨在提供人類的必需膳食需求的食物和營養物以及其他人膳食補充劑。在一個實施方案中，被配製用於人食用的食物產品是完全的且營養平衡的，而在其他實施方案中，它們旨在作為待與經良好平衡或配製的膳食相關聯地使用的營養補充劑。在另一個實施方案中，所述組合物是食品補充劑，例如飲用水、飲料、液體濃縮物、凝膠、酸乳酪(yogurt)、粉末、顆粒、糊狀物、懸浮液、咀嚼物(chew)、小塊食物(morsel)、招待物(treat)、休閒食品(snack)、小丸、丸劑、膠囊、片劑或任何其他遞送形式。營養補充劑可以被特別配製成用於由特定物種或者甚至個體哺乳動物例如伴侶哺乳動物或人進行食用。在一個實施方案中，營養補充劑可以包含相對濃縮的劑量的MCT，從而使得該補充劑可以以小量施用給哺乳動物，或者可以在施用給哺乳動物之前進行稀釋。在某些實施方案中，在施用給哺乳動物之前，營養補充劑或其他含MCT的組合物可能需要與水等進行混合，例如以便調整劑量，使得它更可口，或者允許以更小劑量來進行的更頻繁的施用。MCT的來源包括任何合適的來源，半合成的、合成的或天然的。MCT的天然來源的例子包括植物來源，例如椰子和椰子油、棕櫚仁和棕櫚仁油；以及動物來源，例如來自各種物種中的任一種(例如山羊)的乳。實施例提供了下列實施例，僅用於舉例說明目的而不希望限制本發明的範圍。實施例1.在阿爾茨海默病的基於酮體的治療中的藥物基因組學用於阿爾茨海默病的一種有希望的治療是酮病的誘導。研究KET-04-001在用生酮試劑治療的一組輕度至中度AD患者中檢查了幾種遺傳標誌物的藥物基因組學效應。測試化合物是AC-1202。AC-1202是被設計為即使在膳食中存在有碳水化合物的情況下也安全地升高血清酮體的中鏈甘油三酯(MCT)的製劑。由於其優異的安全性特性以及在脂質吸收不良病症和生酮膳食中的長期的歷史使用，因而選擇MCT用於這個研究。由於AC-1202的獨特的物理性質，它與更常見的長鏈甘油三酯(LCT)不同地進行代謝。如果食用了足夠大量的AC-1202，那麼可以誘導出輕度狀態的酮病。受試者篩選出了被診斷為具有可能AD的253位參與者。該研究召募了被診斷為具有根據NINCDS-ADRDA和DSMIV標準的輕微至中等嚴重度的可能AD的門診病人，在篩選時具有14至24(包括在內)的匪SE得分。在篩選前24個月內的CT或MRI必須顯示沒有腫瘤、結構異常或變性疾病的徵候。要求受試者具有彡4的改良的Hachinski缺血量表(ModifiedHachinskiIschemiaScale)得分。受試者及其護理者提供了知情同意，其包括關於基因分型的可選條款。隨他們的意思，參與者可以同意就APOE和/或另外的DNA標誌物進行測試。遺傳信息不與在場人員或研究參與者共享。在篩選時的關鍵淘汰標準包括通過>13的Cornell痴呆抑鬱量表(CornellScaleforDepressioninDementia)得分而確定的重症抑鬱，通過甲狀腺功能評估而確定的在臨床上顯著的甲狀腺功能減退症，在基線前12個月內在臨床上顯著的B12缺乏，在臨床上顯著的腎病或腎功能不全，在臨床上顯著的肝病或肝功能不全，以及任何類型的糖尿病。接受目前批准的AD藥物療法的受試者對於加入該研究來說是合格的，條件是他們在篩選前已經在穩定給藥上維持了至少3個月，並且被要求在該研究的持續時間自始至終保持在穩定給藥上。研究設計受試者以11的比率進行隨機化，以接受AC-1202或相匹配的安慰劑90天。使用具有4的區組大小的排列區組隨機化編碼(permutatedblockrandomizationcode)。將用獨特的地點和受試者編號標記的研究試劑盒發給受試者。參與者、施加幹預的那些人和評估結果的那些人對於組分配是不知情的。通過獨立的非不知情的醫學監控者，替換過早中止該研究的受試者並將其分配至研究產品，如此從而在每個治療組內獲得大約50位受試者。將研究產品配製為乳化的噴霧乾燥粉末，其由33%AC-1202(NeoBee895，StepanChemicalCompany)、64%阿拉伯樹膠(Instagum,CNI)和2.6%syloid(244FP,GraceDavison)組成。安慰劑是與活性製劑等熱的，並且由51%阿拉伯樹膠、37%右旋糖、10%紅花油和2%syloid(由CheminsCompany製備)組成。作為包裝在包含活性劑(等價於10克AC-1202)或相匹配的安慰劑的30克藥囊中的粉末來給出研究產品。在食用前，將所述藥囊的內容物在一個具有液體例如水、乳或果汁的8盎司玻璃杯中進行混合。這些指導稍後被修正至推薦用餐食替代飲料EnSUreTM(AbbottLaboratories)進行重構，以改善產品耐受性。對於該研究的前7天，受試者每天接受一個30克藥囊。在第8天時，要求每位受試者將劑量增至每天兩個30克藥囊，並且以那個劑量持續直到第90天。在早餐期間施用日劑量，除了在診所就診日之外，在那時要求參與者在其預定的就診之前吃早餐。安全性評估包括在篩選時和在第104天時進行的體格檢查、生命體徵測量、常規血清化學和血液學測試、以及心電圖。在所有的診所就診時記錄治療意外不良事件和在伴隨的藥物療法實施中的任何變化。β-羥基丁酸濃度水平的測定由Miami，FL的AlliedResearchInternational(以前的SFBC)收集和分析給藥前和給藥後的血清樣品，其中使用由StanbioLaboratories(Boenre，TX)供應的BHBLiquiCOlor診斷試劑盒。正常範圍(12小時禁食)為0.02mM至0.27mM。統計學分析意向治療(ITT)分析用作功效的初步分析，其中包括了經隨機化、接受了研究藥劑並且完成了至少一次隨訪就診的所有受試者。使用末次觀測值結轉(lastobservationcarriedforward,L0CF)方法來輸入所有缺失的功效數據。先驗地建立的初級終點為在第90天時在ADAS-Cog中從基線開始的變化和ADCS-CGIC總體得分。次級結果測量包括MMSE，以及與APOE基因型和BHB濃度水平相關的相互作用。關於在第90天時的Cmax血清BHB水平，使用總體雙向ANCOVA來評估治療效果，以及基因型效應和通過基因型相互作用來進行的治療。ANCOVA模型包括關於治療、基因型和通過基因型相互作用來進行的治療的獨立因素。包括了關於基線血清BHB水平的變量作為共變。通過Pearson相關性統計學來確定在第90天時的Cmax血清BHB水平和從基線總得分開始的變化之間的相關性。基因分型在研究KET-04-001中，就其影響在阿爾茨海默病中基於酮體的療法的效用的能力來選擇幾種遺傳標誌物。同意額外的遺傳分析的在研究KET-04-001中的參與者通過聚合酶鏈反應測序來就在基因IDE、LDLR、APOE,PONl、IGFRl和ILlB中的15種單核苷酸多態性(SNPs)進行基因分型(在下文更詳細地進行描述)。如下來完成基因分型根據製造商的說明書，使用QIA-ampBlood-DNA微型-試劑套件(Qiagen)，從用EDTA抗凝的靜脈血中提取基因型DNA。在最後的步驟中在200μL水中洗脫出DNA，並且貯存於-20°C直至需要時。將在本文其他地方所描述的獨特引物組用於擴增包含目的多態性的區域。以20uL的終體積，在5X緩衝液[300mMTris-HCl,pH9.0,62.5mM(NH4)2S04],2mMMgCl2,4種dNTPs(dATP、dCTP、dGTP和dTTP；各250uM)、IUAmpliTaqDNA聚合酶和8pmol每種引物中擴增DNA。樣品在95°C下變性3分鐘，在47°C下退火60秒，並且在72°C下延伸60秒。在這之後為變性(在95°C下15秒)、退火(在47°C下30秒)和延伸(在72°C下20秒)的35個循環。最後一個循環之後為在72°C下10分鐘和在25°C下1分鐘。使用ABIPRISMBigDyeTerminatorCycleSequencingReadyReactionKit,ffljlPCR確定基因分型，並且在ABIPRISM377DNASequencer(AppliedBiosystems,FosterCity,CA,USA)上進行分析。IDE_7或IDErs2251101的存在通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定(該基因的相關部分顯示在SEQIDN0:3中)。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDN01(CAGCACTTTAGGAGGCCAAG)和SEQIDNO2(CTGCCCTTACAGGGATGAAA)來產生682bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。在胰島素樣生長因子1受體前體(IGFR-I)(該基因的相關部分顯示在SEQIDNO:6中)中關於rs2229765就A而言的純合性的存在通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO:4(GGCTTAGAGTTCCCCCAAAG)和SEQIDNO5(CTTGCTGATGCCTGTGTTGT)來產生529bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。在ILlBrsl143627(該基因的相關部分顯示在SEQIDNO:9中)處關於T而言的純合性的存在以及在ILlBrsl6944(該基因的相關部分顯示在SEQIDNO10中)處關於C而言的純合性的存在通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來檢測。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO:7(CACAAAGAGGCAGAGAGACAGA)和SEQIDNO8(GTCTTGCAGGGTTGTGTGAG)來產生799bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。基因型LDLRrs2738447通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO13和SEQIDNO14來產生590bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。基因型LDLRrs7259278通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO13和SEQIDNO14來產生590bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。基因型LDLRrsll669576通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO11(CACCTGGCTGTTTCCTTGAT)和SEQIDNO12(TTCCTGTTCCACCAGTAGGG)來產生530bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。關於LDLRrsl799898的基因型通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定(該基因的相關部分顯示在SEQIDN0:15中)。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO13(GTCACAGGGGAGGGGTTC)和SEQIDNO14(CTACTGGGGAGCCTGAGACA)來產生590bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。關於丁醯膽鹼酯酶(BCHE)K變體rsl803274(該基因的相關部分顯示在SEQIDNO18中)而言的雜合性的基因型通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。正向引物為SEQIDNO:16(CAGTTAATGAAACAGATAAMATTTT)，和反向引物為SEQIDNO:17(CAATATTATCCTTCTGGATT)。基因型載脂蛋白E(APOE)啟動子變體rs405509通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定(該基因的相關部分顯示在SEQIDN0:21中)。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO19(GCCTAGCCCCACTTTCTTTT)和SEQIDNO20(AGGTGGGGCATAGAGGTCTT)來產生587bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。關於血清對氧磷酶/芳基酯酶1(P0Nl)rs662的基因型的檢測通過對從每位患者中分離出的基因組DNA的區域進行PCR擴增和測序來確定。擴增出的區域包含該多態性。使用標準分子生物學技術來進行PCR。使用引物SEQIDNO22(AAGGCTCCATCCCACATCTT)和SEQIDNO:23(TCATCACAGTTCCCCCTCTT)來產生574bp片段。純化該片段並隨後使用螢光測序技術來進行測序，以確定每位患者的基因型。關於SNPs，使用IUPAC-IUB/GCG多義密碼。下表給出1.在DNA序列中使用的多義密碼；2.所述密碼代表了四種鹼基(A、C、T、G)中的哪些；3.所述多義密碼的互補物。formulaseeoriginaldocumentpage24每種基因型的頻率和數目顯示在表1中。注意c是指其為c/c純合子的個體，het是指關於那個SNP而言的雜合子。注意在某些情況下，不能指定出明確的基因型，並且這些用「？」符號來代表。表1.基因型的頻率和計數tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26基因型頻率相對於HapMap計劃(www.hapmap.org)中公開的數據，檢查每種多態性的頻率。在某些情況下，HapMap數據不可利用，並且使用其他資料庫，例如DECODE資料庫。HapMap資料庫基於來自全球不同地理位置的人的相對較小的取樣。存在有4個主要的人群體。第一個群體為來自奈及利亞中的伊巴丹半島的約魯巴人的個體(稱為YRI)。第二個群體來自猶他州中的CEPH計劃，專門地為具有歐洲血統的美國人(稱為CEU)。第三個群體由來自北京的漢族人群體的個體組成(稱為CHB)。第四個群體由來自東京地區的具有日本血統的無關個體組成(稱為JPT)。在大多數情況下，在KET-04-001研究中發現的頻率與來自猶他州的歐洲美國人群體的公開頻率相一致。在研究KET-04-001中，94.5%的受試者自報為高加索人/白人，4.8%為西班牙人，和0.7%為黑人。在某些情況下，頻率是不同的。例如，IDErs2251101C/C基因型的頻率在HapMap資料庫中相當低(0.0314)，而在KET-01-004研究中明顯更高(0.117)。在KET-04-001研究中c/c基因型的更高頻率可能是由於利用AD群體的Accera's研究。C/C基因型在某些研究中已被鑑定為關於AD的危險因素。此外，與隨機歐洲取樣相比較，ApoE啟動子多態性在KET-04-001群體中略微不同。這還與眾所周知的ApoE和AD的關聯性相一致。研究群體在該研究中使152位受試者隨機化。140位受試者完成至少一次在基線後的隨訪就診，這些受試者包括用於功效分析的ITT群體。關於基線特徵，治療組進行良好平衡。135位受試者(n=75AC；η=60PL)同意就APOE基因座進行基因分型。酮病在篩選(給藥前)、基線、第45天、第90天(給藥前和後)和第104天(給藥前)時測定BHB水平。在施用研究產品後2小時測量給藥後水平。篩選時的BHB水平在正常範圍內，並且在治療組之間並無不同(0.11士0.08mMAC；0.12士0.IlmMPL,ρ=0.590)。在基線、第45天和第90天這些就診日時，在給藥後2小時，AC-1202引起了血清BHB水平的顯著升高。在基線時，受試者接受1/2劑量的AC-1202，並且平均血清BHB從0.07mM增至0.14mM，這與安慰劑組顯著不同(p<0.0001)。在全劑量時獲得更高水平的BHB。在AC-1202組中平均的給藥後2小時BHB值在第45天時為0.36mM和在第90天時為0.39mM,兩者顯著不同於安慰劑組(P<0.0001)。在任何給藥前取樣時或者在14天「洗淨」後，BHB水平在AC-1202和安慰劑組之間並無不同。ADAS-Cog當使用LOCF在ITT群體中在第45天時評估ADAS-Cog得分時，存在有AC-1202治療對於在ADAS-Cog得分中從基線開始的變化的顯著效應。用AC-1202治療的受試者顯示出-0.177點的從基線開始的平均變化(負得分表示相對於基線而言的改善)，而用安慰劑治療的那些受試者顯示出1.73點的平均變化(ρ=0.024)。在第90天時，AC-1202導致在ADAS-Cog中從基線開始的平均-0.31點的變化，而安慰劑組顯示出平均1.23點的變化(ρ=0.077)。在第104天時，在2周「洗淨」後，在治療組之間在ITT群體中不存在差異(ρ=0.405)。對於ADAS-Cog的基因型效應與在ADAS-Cog中從基線開始的第90天變化相聯繫地，就一系列遺傳標誌物來檢查酮體治療的遺傳影響。ADAS-Cog得分的分析揭示，幾種所測試的標誌物的攜帶狀態表現出增加的關於AC-1202治療的功效(參見表2)。IDErs2551101。當與安慰劑相比較時，在rs2551101基因座處雜合的受試者表現出在ADAS-Cog得分中4.06點的改善(ρ=0.0068)。當與安慰劑相比較時，關於C等位基因而言不純合的受試者表現出在ADAS-Cog中2.74點的改善(ρ=0.0059)。ILlBrsll43627。當與安慰劑相比較時，關於T等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中3.5點的改善(ρ=0.0145)。ILlBrsl6944。當與安慰劑相比較時，關於C等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中3.5點的改善(ρ=0.00145)。IGFlRrs229765。當與安慰劑相比較時，關於A等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中7.3點的改善(ρ=0.0072)。IGFlRrs28401726。對於該等位基因未注意到顯著效應。PONlrs662。對於該等位基因未注意到顯著效應。LDLRrs7259278。當與安慰劑相比較時，關於G等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中2.56點的改善(ρ=0.0236)。LDLRrs2738447。當與安慰劑相比較時，關於C等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中3.51點的改善(ρ=0.037)。LDLRrsl799898。當與安慰劑相比較時，關於C等位基因而言純合的受試者表現出在ADAS-Cog中2.44點的改善(ρ=0.045)。LDLRrsll669576。對於該等位基因未注意到顯著效應。BUCHErsl803274。當與安慰劑相比較時，在rsl803274基因座處雜合的受試者表現出在ADAS-Cog中4.29點的改善(ρ=0.0133)。APOErs448647。對於該等位基因未注意到顯著效應。APOErs405509。當與安慰劑相比較時，在rs405509基因座處雜合的受試者表現出在ADAS-Cog中3.68點的改善(ρ=0.0085)。APOErs769446。對於該等位基因未注意到顯著效應。表2.通過基因型來進行的治療在第90天時在ADAS-Cog中從基線開始的變化tableseeoriginaldocumentpage28tableseeoriginaldocumentpage29tableseeoriginaldocumentpage30ADCS-CGIC和MMSE當使用LOCF在ITT群體中比較AC-1202和安慰劑時，AC-1202在任何研究時不導致對於ADCS-CGIC得分而言在分布方面的顯著差異。表2.通過基因型來進行的治療在第90天時的ADCS-CGIC得分tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32AI程序來源phgTab5在APOErs405509和PONlrs662的攜帶者中，在MMSE中從基線開始的變化方面發現了顯著的治療效果。表3.通過基因型來進行的治療在第90天時在匪SE中從基線開始的變化tableseeoriginaldocumentpage33tableseeoriginaldocumentpage34AI程序來源phgTab4在給藥方案的改變之前和之後發生的不良事件在該研究的前數個月期間，看起來由於胃腸不良事件(特別是由於腹瀉和腸胃氣脹)，相對高數目的受試者從該研究中退出。在對於中止所給出的原因進行評估後，建議研究藥劑或安慰劑應當與高蛋白質飲料(Ensure)相混合，以改善研究產品耐受性。通知了臨床地點這個決定，並隨後提供了Ensure的充足供應以用於分配給研究受試者。儘管不收集關於哪些受試者堅持到新的藥劑混合指導之時的特定數據，但Accera有理由相信，Ensure變得對於在那個點上恰好在研究中或者在該改變後加入的所有受試者來說是可利用的。為了評估在研究藥劑混合指導中的這個改變看起來是否改善了產品耐受性，在採取該改變之前和之後進行受試者中止分析。在該改變之前的中止10位受試者[31位中的9位(29.0%)，治療；和27位中的1位(3.4%)，安慰劑]中止了該研究。在這個時期過程中，在胃腸系統內的事件是退出該研究的最主要原因。在GI系統內，由於一種或多種不良事件，31位治療受試者中的7位(22.6%)和27位安慰劑受試者中的1位(3.4%)中止了該研究。在該改變之後的中止在藥劑混合指導中的該改變後，導致研究中止的不良事件的總體發生率在治療組中從29.0%輕微下降至21.9%。最值得注意的是，引起治療組中的研究退出的胃腸事件的發生率從22.6%下降至12.5%。儘管導致中止的AEs的發生率在該改變後在治療受試者中下降，但所有報告的AEs的總體發生率在這個日期後並不下降。在該改變之前，31位治療受試者中的21位(67.7%)和27位安慰劑受試者中的13位(48.1%)經歷了至少一種AE。在該改變之後，64位治療受試者中的47位(73.4%)和49位安慰劑受試者中的29位(59.2%)經歷了一種或多種不良事件(數據未顯示)。本說明書中所引用的所有出版物和專利申請通過提及而合併入本文，就如同每一單個出版物或專利申請被明確和單獨地說明通過提及而合併入本文一樣。儘管已按照示例性的實施方案描述了本發明，但本領域技術人員將會理解，可以進行各種改變以及可以用等價物替代其要素，而不背離本發明的範圍。此外，可以進行許多修飾以使特定的情形或材料適應所述教導，而不背離其本質範圍。因此，希望本發明並不限於作為被考慮用於實施本發明的最佳方式而公開的特定實施方案，而是本發明將包括落在所附權利要求書的範圍內的所有實施方案。權利要求選擇用於就減少的神經元代謝進行治療的患者的方法，其包括a.選擇具有減少的神經元代謝或處於具有減少的神經元代謝的危險中的患者；b.在所述患者中測定選自下列的至少一種特定基因型的存在i.在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，ii.在由SEQIDNO3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，iii.在由SEQIDNO21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(ApoE)rs405509的A/C而言的雜合性，iv.在由SEQIDNO18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，v.在由SEQIDNO6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGF1R)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，vi.在由SEQIDNO9所顯示的相關部分處關於白介素-1β(IL1B)rs1143627的胸腺嘧啶而言的純合性，vii.在由SEQIDNO10所顯示的相關部分處關於IL1Brs16944的胞嘧啶而言的純合性，viii.在由SEQIDNO24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，ix.在由SEQIDNO25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和x.在由SEQIDNO15所顯示的相關部分處關於LDLRrs1799898的胞嘧啶而言的純合性；和c.選擇具有至少一種(b)中的特定基因型的患者用於進行治療，其中所述治療包括以對於治療或預防減少的神經元代謝而言有效的量給所述患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。2.治療減少的神經元代謝的方法，其包括下列步驟a.選擇具有減少的神經元代謝或處於具有減少的神經元代謝的危險中的患者；b.在所述患者中測定選自下列的至少一種特定基因型的存在i.在由SEQIDNO:3所顯示的相關部分處關於胰島素降解酶(IDE)rs2551101的C/T而言的雜合性，ii.在由SEQIDN0:3所顯示的相關部分處關於IDErs2551101的C/C而言的純合性不存在，iii.在由SEQIDNO21所顯示的相關部分處關於載脂蛋白E(ApoE)rs405509的A/C而言的雜合性，iv.在由SEQIDNO:18所顯示的相關部分處關於丁醯膽鹼酯酶(BUCHE)rs1803274的G/A而言的雜合性，v.在由SEQIDNO:6所顯示的相關部分處關於胰島素樣生長因子受體前體(IGFlR)rs2229765的腺嘌呤而言的純合性，Vi.在由SEQIDNO:9所顯示的相關部分處關於白介素-1β(ILlB)rsll43627的胸腺嘧啶而言的純合性，vii.在由SEQIDNO:10所顯示的相關部分處關於ILlBrsl6944的胞嘧啶而言的純合性，viii.在由SEQIDNO:24所顯示的相關部分處關於低密度脂蛋白受體(LDLR)rs2738447的胞嘧啶而言的純合性，ix.在由SEQIDNO25所顯示的相關部分處關於LDLRrs7259278的鳥嘌呤而言的純合性，和χ.在由SEQIDNO:15所顯示的相關部分處關於LDLRrsl799898的胞嘧啶而言的純合性；和xi.c.以對於治療或預防減少的神經元代謝而言有效的量給具有至少一種(b)中的特定基因型的患者施用至少一種能夠升高酮體濃度的化合物。3.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述方法進一步包括就ApoE4基因型的不存在對該哺乳動物進行測試。4.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述減少的神經元代謝由與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、弗裡德賴希共濟失調(FRDA)、GLUTl-缺陷型癲癇、矮怪病和Rabson-Mendenhall症候群、冠狀動脈旁路移植術(CABG)痴呆、麻醉引起的記憶喪失、和亨廷頓舞蹈病中的至少一種相關的減少的神經元代謝引起。5.權利要求4的方法，其中所述減少的神經元代謝由與阿爾茨海默病或輕度認知損害相關的減少的神經元代謝引起。6.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述能夠升高酮體濃度的化合物選自(a)下式的酮體的聚酯formulaseeoriginaldocumentpage3其中η是O至1，000的整數；(b)下式的多元醇的酯formulaseeoriginaldocumentpage3其中R是多元醇殘基；η、m和χ表示整數；並且m小於或等於χ；(c)下式的3-羥基酸formulaseeoriginaldocumentpage3其中，R1選自氫、甲基、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、雜烷基、雜芳基、硫醇、二硫化物、醚、硫醚、胺、醯胺、滷素；R2和R3獨立地選自氫、甲基、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、雜烷基；禾口(d)下式的甘油酯formulaseeoriginaldocumentpage4其中，基團RpR2和R3中的兩個或三個彼此獨立地是下列基團中的一個或多個乙醯乙酸、α-酮基丙酸、β-羥基丁酸和α-羥基丙酸，並且當基團RpR2和R3中僅兩個是任何所述基團時，它們中的第三個是羥基或者是包含2至24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的殘基。7.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述能夠升高酮體濃度的化合物包括下式的中鏈甘油三酯(MCT)formulaseeoriginaldocumentpage4其中，被酯化至甘油主鏈的R1、R2和R3各自獨立地是具有含5-12個碳的鏈的脂肪酸。8.權利要求1或2中任一項的方法，其中所述組合物是進一步包含葡萄糖的口服組合物。9.權利要求1或2中任一項的方法，其中以對於使所述患者中D-β-羥基丁酸的血液水平提高到大約0.ImM至大約50mM而言有效的量施用所述能夠升高酮體濃度的化合物。10.權利要求1或2中任一項的方法，以對於使所述患者中D-β-羥基丁酸的血液水平提高到大約0.2mM至大約5mM而言有效的量施用所述能夠升高酮體濃度的化合物。11.權利要求7的方法，其中所述組合物以大約0.05g/kg/天至大約10g/kg/天的劑量進行施用。全文摘要本發明公開了使用基因分型來選擇患者的方法，所述患者用於以對於治療與減少的神經元代謝相關的減少的神經元代謝而言有效的量用能夠升高酮體濃度的化合物來進行治療。病狀包括阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、弗裡德賴希共濟失調(FRDA)、GLUT1-缺陷型癲癇、矮怪病和Rabson-Mendenhall症候群、冠狀動脈旁路移植術痴呆、麻醉引起的記憶喪失、和亨廷頓舞蹈病。文檔編號A61K31/12GK101809443SQ200880109585公開日2010年8月18日申請日期2008年7月31日優先權日2007年7月31日發明者S·T·漢德森申請人:艾克塞拉公司