神經變性疾病的治療的製作方法
2023-06-12 14:20:06 1
神經變性疾病的治療的製作方法
【專利摘要】本公開涉及以低劑量使用的治療神經變性疾病或病症的化合物。它還涉及用於治療神經變性疾病或病症的方法。
【專利說明】神經變性疾病的治療
【技術領域】
[0001]本文提供了影響Nurrl受體的化合物和使用這類化合物調節神經變性病狀的方法。
【背景技術】
[0002]核受體相關I蛋白(NURRl)也稱作NR4A2 (核受體亞家族4，組A，成員2)，因此Nurrl是強烈地涉及多巴胺能神經元生長、維持和存活的核激素受體(NucHR)，其代表非常有前景的帕金森病(PD)治療靶。在小鼠基因敲除實驗中顯著表明了 Nurrl在多巴胺能細胞發育中的關鍵作用，在所述實驗中缺少Nurrl的純合小鼠未能產生中腦多巴胺能神經元(Zetterstrom等人，1997)。顯示了 Nurrl直接參與調節編碼芳族胺基酸脫羧酶、酪氨酸輕化酶(TH)和多巴胺轉運蛋白(DAT)的基因(Hermanson等人，2003)。此外，Nurrl限制中樞神經系統(CNS)中的炎症反應，並且特異性地保護多巴胺能神經元免於神經毒性(Saijo等人，2009)。這些觀察結果表明Nurrl在範圍從炎症反應至多巴胺能神經功能和存活的神經變性疾病方面發揮病理生理作用。
[0003]例如，Nurrl激動劑具有作為帕金森藥物的巨大潛力，因為它們增強中腦原代培養物中TH和DAT表達並且在H)的動物模型中對多巴胺能神經元發揮有益作用(Ordentlich等人，2003; Jankovic等人，2005;Dubois等人，2006)。然而，未充分確定現有配體作用的分子基礎。Nurrl可能單獨或更可能與其他核激素受體配偶物協同介導其有益作用(Sacchetti等人，2006;Carpentier等人，2008)。迄今,存在一些可供實驗測試的這類配體的例子(Shi, 2007)。
[0004]Nurrl可以形成二聚體並且已知與包括過氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPAR Y )、糖皮質激素受體(GR)、類法尼醇X受體(FXR)和類視黃醇X受體(RXR)的其他NucHR締合(Sacchetti等人，2006; Carpentier等人,2008)。目前不目前不知道哪種Nurrl相互作用在H)治療中是重要的。然而，一致認為Nurrl參與多巴胺能神經元的活化和細胞存活是重要的(Shi，2007)。幾種最有力的結合Nurrl的化合物增強中腦原代培養物中TH和DAT表達並且在H)的動物模型中對多巴胺能神經元發揮有益作用(Jankovic等人，2005)。
[0005]因此，對如Nurrl激動劑的化合物或通過結合Nurrl的配偶體間接誘導Nurrl激活的化合物存在需求，所述配偶體通過在中樞神經系統中Nurrl受體處的活性具有神經保護性，所述化合物作為藥理學工具和作為治療劑。
[0006]TO2011/057022、TO2009/146218、TO2009/146216 和 TO2008/064133 均提到化合物
蓓薩羅丁。
【發明內容】
[0007]一些實施方案涉及一種用於治療神經變性疾病或病症的式(I)的化合物
[0008]
【權利要求】
1.一種用於治療神經變性疾病或病症的式(I)的化合物
2.根據權利要求1來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-75mg的劑量施用。
3.根據權利要求1來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的劑量施用。
4.根據權利要求1或權利要求2來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-65mg的劑量施用。
5.根據權利要求1或權利要求3來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的劑量施用。
6.根據權利要求1、2或4中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-50mg的劑量施用。
7.根據權利要求1、3或5中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.6mg/kg 的劑量施用。
8.根據權利要求1-3中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物口服施用。
9.根據權利要求8來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日10-70mg的劑量施用，例如每日10-60mg，或者例如每日12-59mg。
10.根據權利要求8來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.13-0.88mg/kg的劑量施用，例如每日0.13-0.75mg/kg,或者例如每日0.15-0.74mg/kg。
11.根據權利要求1-7中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
12.根據權利要求11來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物皮下施用。
13.根據權利要求12來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日l_20mg的劑量施用，例如每日至少3-18mg。
14.根據權利要求12來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.01-0.25mg/kg的劑量施用，例如每日0.04-0.23mg/kg。
15.根據權利要求11來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物經皮施用。
16.根據權利要求11來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物腦室內施用。
17.根據權利要求16來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-20mg的劑量施用。
18.根據權利要求16來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.3mg/kg的劑量施用。
19.根據權利要求16或權利要求17來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-15mg的劑量施用。
20.根據權利要求16或權利要求18來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.2mg/kg 的劑量施用。
21.根據權利要求16、17或19中任一項來使用的化合物，其特徵在於，將所述化合物以每日0.05-5mg的劑量施用至患者,例如每日0.08-3mg。
22.根據權利要求16、18或20中任一項來使用的化合物，將所述化合物以每日0.0006-0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日0.001-0.04mg/kg。
23.根據權利要求11-22中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述化合物以連續輸注方式施用。
24.根據權利要求1-23中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述神經變性疾病或病症是一種從多巴胺能神經元功能再生受益的疾病或病症。
25.根據權利要求1-24中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述神經變性病與Nurrl受體相關。
26.根據權利要求1-25中任一項來使用的化合物，其特徵在於，所述神經變性疾病是帕金森病。
27.根據權利要求1-26中任一項來使用的化合物，其特徵在於，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經元功能再生。
28.根據權利要求27來使用的化合物，其特徵在於，所述多巴胺能神經元功能已經由於帕金森病受損。``
29.一種式(I)的化合物
30.根據權利要求29的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-75mg的劑量施用。
31.根據權利要求29的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-lmg/kg的劑量施用。
32.根據權利要求29或權利要求30的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-65mg的劑量施用。
33.根據權利要求29或權利要求31的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.8mg/kg 的劑量施用。
34.根據權利要求29、30或32中任一項的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-50mg的劑量施用。
35.根據權利要求29、31或33中任一項的用途，其特徵在於，所述化合物以每日，0.0006-0.6mg/kg 的劑量施用。
36.根據權利要求29-31中任一項的用途，其特徵在於，所述化合物口服施用。
37.根據權利要求36的用途，其特徵在於，所述化合物以每日10-70mg的劑量施用，例如每日10-60mg,或者例如每日12-59mg。
38.根據權利要求36的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.13-0.88mg/kg的劑量施用，例如每日0.13-0.75mg/kg,或者例如每日0.15-0.74mg/kg。
39.根據權利要求29-35中任一項的用途，其特徵在於，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
40.根據權利要求39的用途，其特徵在於，所述化合物皮下施用。
41.根據權利要求40的用途，其特徵在於，所述化合物以每日l_20mg的劑量施用，例如每日 3_18mg。
42.
43.根據權利要求40的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.01-0.25mg/kg的劑量施用，例如每日0.04-0.23mg/kg。
44.根據權利要求39的用途，其特徵在於，所述化合物經皮施用。
45.根據權利要求39的用途，其特徵在於，所述化合物腦室內施用。
46.根據權利要求45的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-20mg的劑量施用。
47.根據權利要求45的用途 ，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.3mg/kg的劑量施用。
48.根據權利要求45或權利要求46的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.05-15mg的劑量施用。
49.根據權利要求45或權利要求47的用途，其特徵在於，所述化合物以每日0.0006-0.2mg/kg 的劑量施用。
50.根據權利要求45、46或48中任一項的用途，其特徵在於，將所述化合物以每日0.05-5mg的劑量施用至患者,例如每日0.08-3mgo
51.根據權利要求45、47或49中任一項的用途，將所述化合物以每日0.0006-0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日0.001-0.04mg/kg。
52.根據權利要求39-51中任一項的用途，其特徵在於，所述化合物以連續輸注方式施用。
53.根據權利要求29-52中任一項的用途，其特徵在於，所述神經變性疾病或病症是一種從多巴胺能神經元功能再生受益的疾病或病症。
54.根據權利要求29-53中任一項的用途，其特徵在於，所述神經變性疾病與Nurrl受體相關。
55.根據權利要求29-54中任一項的用途，其特徵在於，所述神經變性疾病是帕金森病。
56.根據權利要求27-55中任一項的用途，其特徵在於，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經元功能再生。
57.根據權利要求56的用途，其特徵在於，所述多巴胺能神經元功能已經由於帕金森病受損。
58.一種用於治療神經變性疾病或病症的方法，包括向患有神經變性疾病或病症的患者施用有效量的式(I)的化合物
59.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約75mg的劑量施用至患者。
60.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約lmg/kg的劑量施用至患者。
61.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約65mg的劑量施用至患者。
62.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約0.8mg/kg的劑量施用至患者。
63.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約50mg的劑量施用至患者。
64.根據權利要求58所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.0006mg/kg至大約0.6mg/kg的劑量施用至患者。
65.根據權利要求58-60中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物口服施用。
66.根據權利要求65所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約10至大約70mg的劑量施用，例如每日從大約10至大約60mg,或者例如每日從大約12至大約59mg。
67.根據權利要求65所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.13至大約0.88mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.13至大約0.75mg/kg,或者例如每日從大約0.15至大約 0.74mg/kg。
68.根據權利要求58-64中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
69.根據權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述化合物皮下施用。
70.根據權利要求69所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約I至大約20mg的劑量施用，例如每日從大約3至大約18mg。
71.根據權利要求69所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.01至大約0.25mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.04至大約0.23mg/kg。
72.根據權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述化合物經皮施用。
73.根據權利要求68所述的方法，其特徵在於，所述化合物腦室內施用。
74.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約20mg的劑量施用至患者。
75.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.3mg/kg的劑量施用至患者。
76.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約15mg的劑量施用至患者。
77.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.2mg/kg的劑量施用至患者。
78.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.05mg/kg至大約5mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.08mg/kg至大約3mg/kg。
79.根據權利要求73所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006至大約0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.001至大約0.04mg/kg。
80.根據權利要求68-79中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物以連續輸注方式施用。
81.根據權利要求58-80中任一項所述的方法，其特徵在於，所述神經變性疾病與Nurrl受體相關。
82.根據權利要求58-81中任一項所述的方法，其特徵在於，所述神經變性疾病是帕金森病。
83.一種用於再生患有神經變性病或病症的患者中神經元功能的方法，包括向患有神經變性病或病症的所述患者施用有效量的式(I)的化合物
84.根據權利要求83所述的方法，其特徵在於，所述神經元是多巴胺能神經元。
85.根據權利要求83或84所述的方法，其特徵在於，所述神經變性疾病或病症與Nurrl受體相關。
86.根據權利要求83-85中任一項所述的方法，其特徵在於，所述神經變性疾病或病症是帕金森病。
87.根據權利要求83-86中任一項所述的方法，其特徵在於，所述多巴胺能神經元功能已經由於帕金森病受損。
88.根據權利要求83-87中任一項所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以低劑量施用至患者。
89.根據權利要求83-88中任一項所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05至大約75mg的劑量施用至患者。
90.根據權利要求83-88中任一項所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.0006至大約lmg/kg的劑量施用至患者。
91.根據權利要求89所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約65mg的劑量施用至患者。
92.根據權利要求89所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.8mg/kg的劑量施用至患者。
93.根據權利要求91所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約50mg的劑量施用至患者。
94.根據權利要求91所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.6mg/kg的劑量施用至患者。
95.根據權利要求89-90中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物口服施用。
96.根據權利要求95所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約10至大約70mg的劑量施用，例如每日從大約10至大約60mg,或者例如每日從大約12至大約59mg。
97.根據權利要求95所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.13至大約0.88mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.13至大約0.75mg/kg,或者例如每日從大約0.15至大約 0.74mg/kg。
98.原文權利要求98缺失。
99.根據權利要求89-84中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物通過非口服施用途徑施用。
100.根據權利要求99所述的方法，其特徵在於，所述化合物皮下施用。
101.根據權利要求100所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約I至大約20mg的劑量施用，例如每日從大約3至大約18mg。
102.根據權利要求100所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.01至大約0.25mg/kg的劑量施用，例如每日從大約0.04至大約0.23mg/kg。
103.根據權利要求100所述的方法，其特徵在於，所述化合物經皮施用。
104.根據權利要求100所述的方法，其特徵在於，所述化合物腦室內施用。
105.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約20mg的劑量施用至患者。
106.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.3mg/kg的劑量施用至患者。
107.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日大約0.05mg至大約15mg的劑量施用至患者。
108.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006mg/kg至大約0.2mg/kg的劑量施用至患者。
109.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.05至大約5mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.08至大約3mg/kg。
110.根據權利要求104所述的方法，其特徵在於，將所述化合物以每日從大約0.0006至大約0.06mg/kg的劑量施用至患者,例如每日從大約0.001至大約0.04mg/kg。
111.根據權利要求104-110中任一項所述的方法，其特徵在於，所述化合物以連續輸注方式施用。
112.—種治療神經變性疾病的方法，其中，將式(I)的化合物
113.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以從每日大約12mg至每日大約59mg的劑量口服施用。
114.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.15mg/kg至大約0.74mg/kg/日的劑量施用。
115.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以從每日大約3mg至每日大約18mg的劑量皮下施用。
116.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日從大約0.04mg/kg/日至大約0.23mg/kg/日的劑量皮下施用。
117.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日大約0.0Smg至大約3mg的劑量腦室內施用。
118.根據權利要求112所述的方法，其特徵在於，所述化合物以每日大約0.001mg/kg至大約0.04mg/kg的劑量腦室內施用。
119.根據權利要求112-118中任一項所述的方法，其特徵在於，所述神經變性疾病或病症是帕金森病。
120.根據權利要求112-118中任一項所述的方法，其特徵在於，將所述化合物施用至患者將引起多巴胺能神經元功能再生。
121.根據權利要求120所述的方法，其特徵在於，所述多巴胺能神經元功能已經由於帕金森病受損。
【文檔編號】C07C49/792GK103796649SQ201280039226
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年8月7日 優先權日:2011年8月11日
【發明者】E·S·伯斯坦, R·奧爾森, K·麥克法蘭 申請人:阿卡迪亞醫藥公司