製備氟苯基亞烷基酸衍生物的方法

2023-06-28 19:24:31

專利名稱：製備氟苯基亞烷基酸衍生物的方法
背景技術：
苯乙酸及其酯以及它們的衍生物，特別是在苯環上含有一個或多於一個取代基的那些是用於藥物和農藥中的活性組分的有趣的原料化合物。備有證明文件的是苯乙酸例如用於製備如在DE 1593314中所述的二苯並環庚三烯型藥物中的應用，和用於「伐草克」型和「芬布芬(fenbufen)」型止痛藥中的應用。
已知有各種用於製備未取代和芳基取代的苯乙酸及其衍生物的方法。A.Burger和S.Avakian描述了通過相應的α-重氮甲酮由4-甲氧基苯甲酸製備(4-甲氧苯基)乙酸及其經過重氮甲酮重排成為苯乙酸。A.McKillop等在J.Am.Chem.Soc 95，3340(1973)中描述了由在Montmorillonit-K10上的Tl(NO3)3介導的，許多芳基取代的苯乙酮氧化重排為相應的苯乙酸酯。其它眾所周知的方法是苄基腈的水解，苄基鎂化滷與二氧化碳的反應和Willgerodt-Kindler反應，其中苯乙酮與元素硫首先在仲胺，優選嗎啉的存在下轉變成為硫代醯胺，然後硫代醯胺水解成為相應的苯乙酸。所有這些方法在經濟和生態方面都有嚴重的缺點，如使用有毒的試劑，需要多步反應，產生相當大數量的有毒的非生物降解廢物，並且對於所需要的苯乙酸或其原始衍生物的形成和收率而言，大部分反應取決於電子性質和芳基取代基的位置。
由於對於工藝上、經濟上和生態上更有利的苯乙酸的製備方法存在緊迫的需要，因此，許多專利要求了除上面所述的方法之外的途徑。GB 820083描述了通過格利雅化合物與α-滷代羧酸衍生物類酸、酯或鹽反應進行的取代的羧酸、酯或鹽的製備。該反應是在回流下沒有任何催化劑的條件下進行的。由於原料含有羰基，副反應是可能的。有機鋅化合物允許大量的官能團，特別是羰基官能團，其不應當參與偶聯過程(Diederich，Stang，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH 1998，第18頁)。Klingstedt和Frejd獲取了這一事實(Nickel-catalyzed Synthesis ofArylacetic Esters from Arylzinc Chlorides and Ethyl Bromoacetate.Klingstedt，T.；Frejd，T.；Organometallics 1983，2，第598頁)。在此文章中描述的第一種方法(芳基滷與鋰化酯反應)對於更大規模是不實際的，原因在於必須是化學計量的鎳。
其中描述的第二種方法涉及雷佛馬茨基型偶聯，其中芳基滷與溴-2-(乙基乙酸)鋅(II)，溴代乙酸乙酯的雷佛馬茨基試劑反應。此方法可以在催化量的鎳(O)存在下進行。因此存在下面的要求使用非常毒的HMPA和預先形成鎳(O)催化劑，原因在於雷佛馬茨基試劑不能將鎳(II)(催化活性物種的前體)還原為鎳(O)。後者通過額外的還原劑或簡單地通過使用通常對空氣很敏感的鎳(O)複合物而實現。
第三種方法基於芳基鋅化滷在鎳(II)催化劑的存在下與溴代乙酸乙酯的偶聯。該催化劑是通過一當量的二(乙醯丙酮)鎳(II)與一當量的膦配體(PPh3或CyPh2P)的加成而在原位製備的。然而，存在相對低的收率和副產物如聯芳的問題。
US 2002/0062041 A1描述了在伯醇R-OH的存在下，通過取代的苄基氯的羰基化來製備芳基乙酸酯，然而R是酯官能團的引入基團。此方法在20-30巴的CO和130-150℃下，在偶極非質子溶劑(如N-甲基吡咯烷酮)中進行，並且需要含有第8族金屬(優選釕)的過渡金屬催化劑。
EP-A-1 191 008和EP-A-1 201 632描述了苯乙酸作為原料用於製備新型液晶，特別是在芳環上含有一個或多個氟代取代基的那些液晶中的使用。起源於上面所述的現有技術，本發明的一個目的在於提供一種直接一鍋法對這些酸、它們相應的酯的製備，其僅僅利用容易獲得的離析物，特別是各種滷代-氟代芳基和α-和β-滷代乙酸酯，其通過Ni-催化的Zn-介導的反應在高收率和純度下偶聯在一起。因此，本發明旨在實現一種簡單的反應順序，短的反應時間，良好的收率和選擇性，容易的產品離析與更少量的廢物，商用原料的使用和對於芳基取代基的廣泛的通用性。

發明內容
本發明涉及一種氟苯基亞烷基羧酸衍生物(4-1)至(4-3)的製備方法
其中Ra至Re為H，F，烷基，烷氧基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基，R，R1和R2為氫原子或可以被烷基和烷氧基取代的烷基，環烷基，芳基，鏈烯基和鏈炔基，n為0至10，Y為烷基，芳基，Li，Na，K或第II族金屬(Ra除外)，ArR為被H，F，烷基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基取代的芳基；其中氟代芳基金屬滷化物(ArRMa，bX)y·nS(1-1)或(ArRMa，bMc)y·nS(1-2)
其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re定義同上，其中在(1-1)中，Ma和Mb為Li，Mg，Zn，Cu(II)，而在(1-2)中，Ma和Mb為Li，Mg或Zn，X為Cl，Br或I，S為任選取代的二烷基或脂環醚，與羧酸衍生物RpZ(3-p)(CH2)nCOOY(2-1)～(2-3) 其中Z，Z1，Z2和Z3為Cl，Br或I，n和Y定義同上，p為0至3，在至少一種選自(3-1)～(3-7)中的過渡金屬催化劑LnTMX1X2的存在下反應 LnTMXm(3-7)其中TM為二價或零價的鎳，鈀或鉑，Rf，Rg，Rh，Ri，Rf』，Rg』，Rh』和Ri』為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)，Rj，Rk和Rl為烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基和全氟環烷氧基，Rm，Rn，Ro，Rp和Rq為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)，且其中，當TM為二價時，X1和X2為無機離子配位體，且當TM為零價時，X1和X2為無機或有機給體配位體，並且其中在(3-7)中，m和n為1至6的整數，配位體L為烷基膦，芳基膦，烷基芳基膦，聯吡啶或菲咯啉，其被下列基團取代氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基，全氟烷氧基和全氟環烷基，鏈烯基，鏈炔基，氯，溴或碘；可以由取代或未取代的烷基，芳基和二茂鐵橋連所述的配位體；在TM為二價金屬的情況下，X為無機離子配位體，如氯離子，溴離子，碘離子，氫負離子，硫酸根離子，亞硫酸根離子，硝酸根離子，醯胺或被下列基團取代的醯胺烷基，環烷基，芳基，或有機羧酸根；X為烷基，環烷基，芳基或離子螯合配位體的一部分；在TM為零價金屬的情況下，X可以為無機或有機給體配位體。
如上所述，由通式(1)描述氟代芳基金屬化合物 其中在(1-1)中，Ma和Mb為Li，Mg，Zn，Cu(II)。在Li的情況下，金屬是沒有X-取代的。在(1-2)中，Ma和Mb為Li，Mg或Zn，Mc為Cu(I)。X為Cl，Br或I。Ra至Re為H，F，烷基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基。S為二烷基或脂環醚。環醚是由碳原子和一個氧原子組成的5或6元環。在6元環的情況下，在4位的碳原子可以被氮原子代替，其可以被氫，烷基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基所取代。環上的碳原子可以被烷基，烷氧基，芳基，芳氧基所取代。
此處所用的術語「烷基」涉及含有1至25個碳原子的烷基。
此處所用的術語「鏈烯基」描述含有2至25個碳原子的不飽和烴基，其中對雙鍵的位置不進行任何限制。
此處所用的術語「鏈炔基」涉及含有2至25個碳原子的一個或多個三鍵的烴基，其中對三鍵的位置不進行任何限制。
此處所用的術語「環烷基」涉及含有3至8個碳原子的環烷基。
此處所用的術語「芳基」涉及芳香基，如苯基和萘基。
在-80℃至260℃的溫度下，在作為反應介質的S中進行反應，反應溫度取決於S的熔點和沸點。除S之外，可以將飽和環烴、芳烴或非環烴及它們的混合物用作反應介質。
有機金屬的芳基金屬化合物通過相應的芳基滷ArX和Ma(Ma＝Mg，Li；(2)，反應式I)反應而生成。在Cu和Zn的情況下，使用金屬滷化物MbX(Mb＝Cu(II)，Zn；(2)，反應式II)，通過ArMaX金屬轉移作用而得到該化合物。此方法當Ma為Li時，對於Mb＝Mg也可適用。
所描述的方法也對於二芳基金屬化物在Ma和Mb分別為Li和Mg，且Mc為Cu(I)時是有效的((2)，反應式III)。顯然的是，當金屬具有不同的價態，必須對公式進行修改至相符。原位製備的芳基金屬滷化物必須在-80℃至溶劑的回流溫度下處理，所述的溫度取決於有機金屬種類的穩定性。正常的工作溫度為-80℃至200℃，優選為20℃至70℃。
由通式(3)描述羧酸偶聯組分 其中Z，Z1，Z2和Z3為除氟和砹之外的滷素原子(其相互可以不同)。優選R，R1和R2為氫原子，但也可以為烷基，環烷基，芳基，鏈烯基和鏈炔基，其可以被烷基和烷氧基取代。Y為烷基，芳基，鹼金屬(除Rb，Cs和Fr外)或第II族金屬(Ra除外)。n為0至10的整數，優選為0和1。
由於通過金屬滷化物的熱消去形成所需要的產品是無選擇性的，並且伴隨著副產物的形成，偶聯方法轉變為過渡金屬催化的交叉偶聯。適宜條件的選擇使副產物的形成最小化。此處所述的方法的優點是對於所需要的芳基亞烷基羧酸衍生物非常高的轉化度和選擇性。完全避免了聯苯的形成，所述的聯苯通常是由採用所建立的方法形成的。此外，該方法可以應用於廣泛的底物。所使用的催化劑容易製備並且非常便宜。由於所使用的催化劑具有高的活性，該方法可以在室溫下高性能地進行，這意味著對於回流反應混合物不需要額外的能量作用。此催化劑體系由通式(3-1)至(3-7)描述 LnTMXm(3-7)其中TM(「過渡金屬」)為二價或零價的鎳，鈀或鉑。在二價TM的情況下，X1和X2為無機離子配位體，如氯離子，氫負離子，硫酸根離子，亞硫酸根離子，硝酸根離子，亞硝酸根離子，取代的醯胺(H，烷基、環烷基、芳基)或有機羧酸根如乙酸根離子和丙酸根離子。此外，X1和X2可以為烷基，環烷基，芳基。供電子原子X1和X2可以是離子螯合配位體的一部分如二酮化物(diketonate)，例如戊-2，4-二酮化物(penta-2，4-dionate)，其可以被烷基，環烷基，芳基和氟取代。顯然，兩者的組合是可以的。在零價TM的情況下，X1和X2為無機或有機給體配位體，如一氧化碳，胺(被H，烷基，環烷基，芳基取代)，膦(被H，烷基，環烷基，全氟烷基，芳基，全氟芳基，芳基磺酸鹽取代)，醚(非環，脂環族，芳香族)，單配位基的烯烴，雙配位基的烯烴(丁二烯，環辛二烯)或多配位基的烯烴(芳族/雜芳族化合物，環辛四烯)。Rf，Rg，Rh，Ri，Rf』，Rg』，Rh』和Ri』為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)。Rj，Rk和R1為烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基和全氟環烷氧基。Rm，Rn，Ro，Rp和Rq為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)。
在上面所述的式(3-7)中，TM為過渡金屬並且具有與式(3-1)至(3-6)中相同的含義。此外，m和n為1至6的整數，配位體L為烷基膦，芳基膦，烷基芳基膦，聯吡啶或菲咯啉，其被下列基團取代氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基，全氟烷氧基和全氟環烷基，鏈烯基，鏈炔基，氯，溴或碘；可以由取代或未取代的烷基，芳基和二茂鐵橋連所述的配位體；在TM為二價金屬的情況下，X為無機離子配位體，如氯離子，溴離子，碘離子，氫負離子，硫酸根離子，亞硫酸根離子，硝酸根離子，醯胺或被下列基團取代的醯胺烷基，環烷基，芳基，或有機羧酸根；X為烷基，環烷基，芳基或離子螯合配位體的一部分；在TM為零價金屬的情況下，X可以為無機或有機給體配位體。
在製備氟取代的苯基乙酸酯的情況下，無膦的複合物二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)代表高效和高選擇性的催化劑，其避免了聯芳的形成。所使用的原料、催化劑和最終產物的組合是新穎的。來自於該組合的意外效果在於反應是溫和的並且是容易處理的。
此外所述的催化偶聯方法可以由一般方程式(5)描述
其中所有的取代基/基團定義同上。
二滷代和三滷代酯的使用可以分別向酯基引入兩個和三個的芳香族取代基。取代基ArR涉及上面所述的芳香族基團，其被上面所述含義的Ra，Rb，Rc，Rd和Re所取代。
在-80℃至200℃，優選-20℃至150℃，並且最優選20℃至70℃的溫度範圍內，可優選以一鍋法進行本發明方法。
滷-氟代芳基和滷乙酸酯之間的比率可以為1∶1至2∶1，優選為1.2∶1至1.5∶1。
參與金屬轉移作用的兩種金屬之間的比率為2∶1至1∶2，優選為1∶1。
Ni(II)催化劑的濃度可以為0.01摩爾％至5摩爾％，優選為0.05摩爾％至1摩爾％。
用於穩定Ni(II)催化劑的優選配位體是來自於α，β-二酮和聯吡啶的那些配位體，因為它們對於以中等至良好收率形成的所需要的苯乙酸酯具有優異的選擇性，其中不希望的聯芳的形成被減少了或可忽略，而那些含有膦配位體的Ni(II)催化劑導致苯乙酸酯的低選擇性和收率並增加了不希望的聯芳的形成。可以以優選的濃度將最優選的Ni催化劑作為所規定的複合物加入至反應混合物中，Ni催化劑還可以通過下面的方法在原位由Ni(II)鹽和優選的配位體以適宜的化學計量關係形成在金屬轉移步驟之後和滷乙酸酯加入之前，向反應混合物中加入這些組分。
本發明方法的優選實施方案描述於後附的權利要求2至9中。
具體實施例方式
實施例1向在THF中的鎂(0.132摩爾，3.2g)懸浮液中滴加在THF中的1-溴-3，4，5-三氟代苯(0.132摩爾，27.8g)溶液。在放熱反應逐漸消失之後，將反應混合物回流30分鐘。向冷卻至0℃的在THF中的無水氯化鋅(0.132摩爾，18g)的攪拌溶液中滴加格利雅溶液。當滴加完成之後，再在室溫下攪拌溶液30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，加入溴代乙酸乙酯(0.11摩爾，18.4g)和催化劑二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)(0.4毫摩爾，219mg，0.5摩爾％)。保持反應於5℃過夜。用冰/水驟冷溶液，並且用乙醚萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑。通過蒸餾純化粗產物，分離後的產量19.1g，80％，沸點(10-2毫巴)110℃。
GC(純化)100％的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯GPC(RI)100％的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯MS[m/z]218(M+，C10H9F3O2)；145(基峰，M+-C3H5O2)；125(M+-C3H6FO2)；29(M+-C8H4F3O2)IR[cm-1]3459/2ν(C＝O)；3081/ν(CH-Ar)；2987；2942/ν(CH2/CH3)；1738/ν(C＝O)；1622；1532/ν(C＝C)；1451/δ(CH-Alk)；1259/ν(CF-Ar)；1263/νas，(COO)；1046/νas，(OCHR)；876；854/γoop(隔離的H-Ar)1H-NMR[ppm]1.22(CH3-Et，t，3H)；3.7(CH2-COO，s，2H)；4.14(CH2-Et，q，2H)；7.17(CH-Ar，s，2H)(丙酮-d6，25℃ 300MHz)13C-NMR[ppm]14.4(CH3-Et)；40.2(CH2-COO)；61.4(CH2-Et)；112.3；112.6(副產物)；114.6；114.7；114.8；114.9(C2-Ar，2J(C，F)＝15Hz)；133(Cl-Ar)；137.7；141(C3/C5-Ar，1J(C，F)＝248Hz)；149.8；153.1(C4-Ar，1J(C，F)＝247Hz)；170.8(C1-Ar)(丙酮-d6，25℃，75.43MHz)19F-NMR[ppm]-146(F-C3/C5-Ar)；-174.2(F-C4-Ar)(丙酮-d6，25℃，282.26MHz)皂化將0.06摩爾，13.1g的3，4，5-三氟苯乙酸乙酯和100ml 1.35M的NaOH水溶液(5.4g，0.135摩爾，2當量)的乳液回流3小時。在冷卻至室溫後，加入4當量的HCl(稀釋的水溶液)。過濾出3，4，5-三氟苯乙酸的白色沉澱物(8.7g)，並且從己烷(7.7g)中再結晶(熔點100℃)。
GC100％的3，4，5-三氟苯乙酸GPCRI UV 100％的3，4，5-三氟苯乙酸MS(m/z)190(M+，C8H5F3O2)；145(基峰，M+-CHO2)；125(M+-CH2FO2)IR(液體石蠟)[cm-1]～3000/ν(OH)；3084；3061/ν(CH-Ar)；1717/ν(C＝O)；1624；1531/ν(C＝C)；1326/δ(CH2)；1249/ν(C-F-Ar)；1232/νas(COO)；920/δoop，(OH)；857/γ(隔離的H-Ar)；722/δ(CH2)1H-NMR[ppm]2.1(CH2-COO，s，2H)；7.19(CH-Ar，m，2H)(丙酮-d6，25℃，300MHz)13C-NMR[ppm]39.9(CH2-COO)；114.8(C2-Ar，2J(C，F)＝15Hz)；133(Cl-Ar，3J(C，F)＝5Hz)；137.6；140.9(C3/C5-Ar，1J(C，F)＝248Hz)；149.8；153.1(C4-Ar，1J(C，F)＝249Hz)；171.8(Cl-Ar)(丙酮-d6，25℃，75.43MHz)19F-NMR[ppm]-146(F-C3/C5-Ar)；-174.5(F-C4-Ar)(丙酮-d6，25℃，282.26MHz)實施例2向冷卻至-78℃的在THF中的1，2-二氟代苯的攪拌溶液中滴加在己烷中的正丁基鋰(1.3毫摩爾)溶液。於-78℃攪拌1小時之後，滴加在THF中的無水氯化鋅(1.3毫摩爾)溶液，並且將混合物溫熱至室溫。在室溫下攪拌溶液1小時並且冷卻至0℃。加入溴代乙酸乙酯(1.3毫摩爾)和催化劑二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)(0.4毫摩爾/0.5摩爾％)，然後，保持反應於室溫過夜。用冰/水驟冷溶液，並且用乙醚萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥之後，蒸發溶劑。通過蒸餾純化粗產物。收率為77％。
實施例3按照實施例2的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1，反應時間為1小時。收率為74％。
實施例4按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-4，4』-二甲氧基-2，2』-聯吡啶鎳(II)，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率為60％。
實施例5按照實施例2的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1，且反應溫度為50℃。收率為65％。
實施例6按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-4，4』-二甲基-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率為18％。
實施例7按照實施例4的方法，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯，反應溫度為5℃。收率為46％。
實施例8按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(全氟三苯膦)-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為10％。
實施例9按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(三苯膦)-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為61％。
實施例10按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二[三-(鄰-甲苯基)膦]-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為10％。
實施例11按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二[三-(對-甲氧苯基)膦]-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為45％。
實施例12按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二[三-(2，6-二甲氧苯基)膦]-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為8％。
實施例13按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(二苯膦)-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為57％。
實施例14按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(二環己基苯膦)-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為60％。
實施例15按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(三環己基膦)-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為20％。
實施例16按照實施例2的方法，使用二氯-二[1，2-(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為20％。
實施例17按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-[1，1』-(二苯基膦基)二茂鐵]-鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為40％。
實施例18按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)-1，10-(菲咯啉)鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為45％。
實施例19
按照實施例2的方法，使用二(乙醯丙酮)鎳(II)作為催化劑，由1，2-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(2，3-二氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例2的是，芳基化合物和酯的摩爾比率為1.5∶1。收率為14％。
實施例20按照實施例1的方法，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應溫度為室溫。收率為92％。
實施例21按照實施例1的方法，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應時間為45分鐘。收率為92％。
實施例22按照實施例1的方法，使用二氯-[1，1』-(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。收率為20％。
實施例23按照實施例1的方法，使用二氯-二(三苯膦)鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應時間為1小時。收率為10％。
實施例24按照實施例1的方法，使用二氯-二[1，2-(二苯基膦基)乙烷]鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應溫度為室溫。收率為29％。
實施例25
按照實施例1的方法，使用二(乙醯丙酮)-[1，1』-(二苯基膦基)二茂鐵]-鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應時間為1小時。收率為44％。
實施例26按照實施例1的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-二噁唑啉-鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應溫度為室溫。收率為50％。
實施例27按照實施例1的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-二噁唑啉-鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應時間為1小時。收率為51％。
實施例28按照實施例1的方法，使用二(乙醯丙酮)-[1，1』-(二苯基膦基)二茂鐵]-鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應溫度為室溫。收率為45％。
實施例29按照實施例1的方法，使用二(乙醯丙酮)-二(三苯基亞磷酸)鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4，5-三氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4，5-三氟代苯基)乙酸乙酯。不同於實施例1的是，反應溫度為室溫。收率為60％。
實施例30按照實施例24的方法，使用二氯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為28％。
實施例31按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-1，10-菲咯啉鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為57％。
實施例32按照實施例24的方法，使用二氯-1，2-二(二苯基膦基)乙烷鈀(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為27％。
實施例33按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為85％。
實施例34按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。不同於實施例24的是，反應溫度為50℃。收率為52％。
實施例35按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-4，4』-二甲基-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為57％。
實施例36按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-4，4』-二甲氧基-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-2，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2，4-二氟代苯乙酸乙酯。收率為60％。
實施例37按照實施例24的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，5-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，5-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率為94％。
實施例38按照實施例37的方法，由1-溴-3，4-二氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3，4-二氟代苯基)乙酸乙酯。收率為87％。
實施例39按照實施例37的方法，由1-溴-3-氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(3-氟代苯基)乙酸乙酯。收率為72％。
實施例40按照實施例37的方法，由1-溴-4-氟代苯和溴代乙酸乙酯生成2-(4-氟代苯基)乙酸乙酯。收率為74％。
實施例41按照實施例37的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-二噁唑啉-鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-溴代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為11％。
實施例42按照實施例41的方法，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為55％。
實施例43按照實施例35的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-聯吡啶鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為45％。
實施例44按照實施例35的方法，使用二(乙醯丙酮)-2，2』-二噁唑啉鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為55％。
實施例45按照實施例35的方法，使用二(乙醯丙酮)二(三環己基)鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為10％。
實施例46按照實施例35的方法，使用二(乙醯丙酮)二(三正辛基)鎳(II)作為催化劑，由1-溴-3，4-二氟代苯和3-碘代丙酸乙酯生成3-(3，4-二氟代苯基)丙酸乙酯。收率為28％。
權利要求
1.一種氟苯基亞烷基羧酸衍生物(4-1)至(4-3)的製備方法 其中Ra至Rc為H，F，烷基，烷氧基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基，R，R1和R2為氫原子或可以被烷基和烷氧基取代的烷基，環烷基，芳基，鏈烯基和鏈炔基，n為0至10，Y為烷基，芳基，Li，Na，K或第II族金屬(Ra除外)，ArR為被H，F，烷基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基取代的芳基；其中氟代芳基金屬滷化物(ArRMa，bX)y·nS(1-1)或(ArRMa，bMc)y·nS(1-2) 其中Ra，Rb，Rc，Rd和Re定義同上，其中在(1-1)中，Ma和Mb為Li，Mg，Zn，Cu(II)，而在(1-2)中，Ma和Mb為Li，Mg或Zn，X為Cl，Br或I，S為任選取代的二烷基或脂環醚與羧酸衍生物RpZ(3-p)(CH2)nCOOY(2-1)～(2-3) 其中Z，Z1，Z2和Z3為Cl，Br或I，n和Y定義同上，p為0至3，在至少一種選自(3-1)～(3-7)中的過渡金屬催化劑LnTMX1X2的存在下反應 LnTMXm(3-7)其中TM為二價或零價的鎳，鈀或鉑，Rf，Rg，Rh，Ri，Rf』，Rg』，Rh』和Ri』為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)，Rj，Rk和Rl為烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基和全氟環烷氧基，Rm，Rn，Ro，Rp和Rq為氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，鏈烯基，鏈炔基或滷素(At除外)，且其中，當TM為二價時，X1和X2為無機離子配位體，且當TM為零價時，X1和X2為無機或有機給體配位體，並且其中在(3-7)中，m和n為1至6的整數，配位體L為烷基膦，芳基膦，烷基芳基膦，聯吡啶或菲咯啉，其被下列基團取代氫，烷基，烷氧基，全氟烷基，全氟烷氧基，環烷基，環烷氧基，全氟環烷基和全氟環烷氧基，鏈烯基，鏈炔基，氯，溴或碘；可以由取代或未取代的烷基，芳基和二茂鐵橋連所述的配位體；在TM為二價金屬的情況下，X為無機離子配位體，如氯離子，溴離子，碘離子，氫負離子，硫酸根離子，亞硫酸根離子，硝酸根離子，亞硝酸根離子，醯胺或被下列基團取代的醯胺烷基，環烷基，芳基，或有機羧酸根；X為烷基，環烷基，芳基或離子螯合配位體的一部分；在TM為零價金屬的情況下，X可以為無機或有機給體配位體。
2.根據權利要求1所述的方法，其中(ArRMa，bX)y·nS(1-1)或(ArRMa，bMc)y·nS中n和y是1至8的整數；S是取代或未取代的脂環醚，該脂環醚由5元環或6元碳環組成，其中所述的5元環是由碳原子和一個氧原子組成的，所述的6元碳環在4位上攜帶代替碳原子的氮原子，其可以被H，烷基，氟代烷基，環烷基，氟代環烷基，芳基，氟代芳基，鏈烯基，鏈炔基所取代；在(1-1)和(1-2)中，Ma為Li、Mg，前提條件是如果M為Li，所述的金屬不是X-取代的；在(1-1)中，Mb為Mg(Ma為Mg除外)，Zn，Cu(II)；在(1-2)中，Mb為Mg(Ma為Mg除外)，Zn；在(1-2)中，Mc為Cu(I)，且X為氯，溴或碘。
3.根據權利要求1所述的方法，其中在羧酸衍生物RpZ(3-p)(CH2)nCOOY(2-1)～(2-3)中，Z為氯，溴和/或碘；Y選自取代或未取代的烷基，芳基，鋰，鈉，鉀，鈹，鎂，鈣，鍶或鋇；m和n是整數，m為0至3，n為0至10，優選為0或1。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物S作為反應介質。
5.根據權利要求1至4所述的方法，其中將飽和環烴、芳烴或非環烴或它們的混合物用作反應介質。
6.根據權利要求1至4所述的方法，其中將THF用作反應介質。
7.根據權利要求1所述的方法，其中在氟代芳基金屬滷化物(ArRMa，bX)y·nS(1-1)和(ArRMa，bMc)y·nS(1-2)的製備中，所有的金屬轉移步驟和催化偶聯反應以一鍋法進行。
8.根據權利要求1所述的方法，其是在-80℃至200℃，優選20℃至70℃的溫度下進行的。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述的過渡金屬催化劑的濃度為0.01摩爾％至5摩爾％，優選為0.05摩爾％至1摩爾％。
全文摘要
本發明涉及一種製備氟苯基亞烷基酸衍生物的新方法。
文檔編號C07C69/65GK1572782SQ20041004573
公開日2005年2月2日 申請日期2004年5月24日 優先權日2003年5月28日
發明者託馬斯·德勒, 賴納·B·弗林斯, 科妮莉亞·皮特哈特, 格瓦爾德·格拉厄 申請人:大日本油墨化學工業株式會社