一種治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳及其生產工藝的製作方法

2023-06-28 21:01:31

專利名稱：一種治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳及其生產工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗青光眼的眼藥，特別是一種治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳。青光眼患者滴用該藥，既可發揮醋氮醯胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，又減少了醋氮醯胺對全身產生的毒副作用，有非常大的臨床應用價值。
青光眼是主要的致盲眼病，40歲以上的人群發病率高達1％。對青光眼進行有效的藥物治療是防盲治盲的重要措施，遺憾的是臨床治療青光眼的有效藥物較少，且副作用大，患者不易耐受長期治療。因此，尋找降眼壓作用強，副作用小的抗青光眼藥物迫在眉睫。醋氮醯胺口服應用在抑制房水分泌，降低眼壓，治療各型青光眼方面確有顯著療效，是臨床不可缺少的藥物之一。但是服用該藥後可引起感覺異常，電解質及酸鹼平衡失調，中毒性骨髓抑制，腎結石等全身副作用，使其應用受到一定限制，大約1/2至2/3的青光眼病人不能耐受長期治療而不得不停藥。醋氮醯胺在眼局部的應用，一直是人們嚮往的用藥途徑，期望在保持抑制房水分泌，降低眼壓的同時，大大減少因全身用藥而引起的不良反應。但是醋氮醯胺穿透角膜的能力太弱，普通配方很難在眼內達到有效的降眼壓濃度，故在眼局部應用醋氮醯胺治療青光眼的問題長期未得到解決。
本發明的目的是針對以上的不足而研製的一種治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳及其生產工藝，它是把高效皮膚滲透促進劑氮酮引入眼科配方，利用氮酮的促滲作用增強醋氮醯胺的角膜透性，使該藥在眼內能達到有效的降眼壓濃度。本發明將醋氮醯胺這一口服碳酸酐酶抑制劑改變為微乳滴眼劑，解決了眼科領域不能眼局部應用醋氮醯胺治療青光眼的難題。改變劑型後即發揮了醋氮醯胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，義使醋氮醯胺的全身毒副作用明顯減少，臨床應用價值很大。
本發明是這樣實現的治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳包括醋氮醯胺粉，其中，該產品是由加醋氮醯胺鈉鹽片和微乳溶媒二部分經製備而成，這二部分的組分如下a．醋氮醯胺鈉鹽片的組分是蒸餾水49份，醋氮醯胺粉40份，氫氧化鈉8份，甘露醇2份，聚乙烯吡咯烷酮1份；b．微乳溶媒的組分是蒸餾水965～991份，氮酮1～8份，吐溫-80 2～16份，甘露醇1～6份，硼酸5份；c．該產品的原料處理過程微乳溶媒的處理過程是先將氮酮，吐溫-80，甘露醇，硼酸加蒸餾水用超聲乳化振蕩器乳化10分鐘，製得透明微乳溶媒；並將微乳溶媒抽濾滅菌，無菌罐封於眼藥瓶內；醋氮醯胺鈉鹽片的處理過程是用醋氮醯胺粉、氫氧化鈉和蒸餾水製備醋氮醯胺鈉鹽，再將醋氮醯胺鈉鹽加聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇壓成片劑，分裝於眼藥瓶蓋內。
本發明的治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳的生產工藝是第一步先製備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇2克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升，然後應用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，進行乳化10分鐘，其乳化溫度為45～50℃，可製得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌後的微乳溶媒無菌罐封於眼藥瓶內，每瓶3毫升；第四步製備醋氮醯胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然後在溶解後的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮醯胺粉，攪拌使之完全溶解，再調整該溶液的pH值為11，隨後加入1克活性碳脫色，經壓濾後，減壓濃縮至糖漿狀，加入50毫升乙醇，攪拌後冷卻結晶24小時，過濾，以200毫升乙醇洗滌，抽於後在50～60℃乾燥，製得醋氮醯胺鈉鹽，密閉避光儲存；第五步將醋氮醯胺鈉鹽壓片將醋氮醯胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶於乙醇9毫升中製得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放於混合機內混合2分鐘，過14目篩制溼粒，在85～90℃的溫度下乾燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮醯胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮醯胺鈉鹽片分裝於眼藥瓶蓋內；第七步應用時將醋氮醯胺鈉鹽片溶解於微乳溶媒中，搖晃溶解後即得醋氮醯胺滴眼微乳。
本發明也可以是這樣實現的將高效皮膚滲透促進劑氮酮應用於該眼藥配方，其濃度為0.1～0.8％。
本發明的積極效果是1．該產品是將口服的醋氮醯胺片劑改良為醋氮醯胺滴眼微乳，並把高效皮膚滲透促進劑氮酮引入眼藥配方，利用氮酮的促滲作用增強醋氮醯胺的角膜透性，使該類藥在眼內能達到可以有效降低眼壓的藥物濃度。
2．該產品經動物實驗證明將氮酮加入醋氮醯胺的眼藥配方後，氮酮可明顯促進水溶性醋氮醯胺對兔眼角膜的通透性，使醋氮醯胺的角膜滲透作用提高了39.7倍。醋氮醯胺對碳酸酐酶同功酶的IC50為3.4nmol/L,1.4μg/ml濃度的醋氮醯胺即可產生有效抑制碳酸酐酶的作用，應用本發明的動物實驗顯示用加入氮酮的醋氮醯胺滴眼微乳給家兔滴眼後30分鐘，其前房藥物濃度可達9.9μg/ml，已明顯超出其抑制碳酸酐酶的藥物濃度。動物實驗研究為醋氮醯胺滴眼微乳提供了實驗依據。
3．該產品有明顯的降低眼壓作用，因此對各種類型的青光眼有明顯的治療作用。動物實驗顯示該滴眼微乳單次滴眼後，30分鐘兔眼壓開始下降，1小時達高峰，最大降眼壓值為6.3mmHg，眼壓下降率為32.5％，眼壓下降可持續6小時。動物實驗結果提示該滴眼微乳降低眼壓作用出現早，效果明顯，無明顯局部刺激，為臨床局部應用此藥提供了可靠的實驗依據。
4．該產品經臨床初步研究顯示醋氮醯胺滴眼微乳對正常人和青光眼患者均有明顯的降低眼壓作用。對正常人單次滴用該滴眼微乳後1小時眼壓開始下降，2～4小時顯著下降，峰值為6mmHg,10小時後作用消失。對青光眼患者單次滴用該滴眼微乳1小時眼壓開始下降，2～6小時最低，峰值為8mmHg,10小時後效果明顯下降，降眼壓作用持續8小時。
5．患者滴用該產品後，血液中的醋氮醯胺水平與口服的相比明顯降低，故產生全身毒副作用的可能性極小，據目前臨床研究證明，將該產品滴眼後除個別患者有輕度灼熱感外，未見其它局部及全身毒副作用。
6．本發明是將口服醋氮醯胺改變為微乳滴眼劑，解決了眼科領域不能在眼局部應用醋氮醯胺治療青光眼的難題。該產品既發揮了醋氮醯胺抑制房水的生成，降低眼壓，治療青光眼的作用，又使醋氮醯胺的全身毒副作用明顯減少，使該藥用於治療青光眼更安全有效。該滴眼微乳可明顯提高青光眼的治療指數，使青光眼患者免於失明，故該發明對防盲治盲，解放生產力具有現實意義，社會效益巨大。
以下結合實施例來對本發明作進一步的詳細說明。實施例1生產1000毫升的醋氮醯胺滴眼微乳的配方是氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇3克，硼酸5克，醋氮醯胺粉40克，氫氧化鈉8克，聚乙烯吡咯烷酮1克。
生產1000毫升的醋氮醯胺滴眼微乳的生產工藝是第一步先製備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇1克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升。然後應用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，超聲乳化10分鐘，其乳化溫度為45～50℃，可製得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌後的微乳溶媒無菌罐封於眼藥瓶內，每瓶3毫升。第四步製備醋氮醯胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然後在溶解後的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮醯胺粉，攪拌使之完全溶解，再調整溶液的pH值為11。加1克活性碳脫色，經壓濾後，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌後冷卻結晶24小時，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽乾後在50～60℃乾燥，得醋氮醯胺鈉鹽，密閉避光儲存；第五步將醋氮醯胺鈉鹽壓片將醋氮醯胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶於乙醇9毫升中製得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放於混合機內混合2分鐘，過14目篩制溼粒，在85～90℃的溫度下乾燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮醯胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮醯胺鈉鹽片分裝於眼藥瓶蓋內；第七步應用時將醋氮醯胺鈉鹽片溶解於微乳溶媒中，搖晃溶解後得醋氮醯胺滴眼微乳。實施例2生產1000毫升的醋氮醯胺滴眼微乳的配方是氮酮8毫升，吐溫-80 16毫升，甘露醇8克，硼酸5克，醋氮醯胺粉40克，氫氧化鈉8克，聚乙烯吡咯烷酮1克。
生產1000毫升的醋氮醯胺滴眼微乳的生產工藝是第一步先製備微乳溶媒取氮酮8毫升，吐溫-80 16毫升，甘露醇6克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升。然後應用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，超聲乳化10分鐘，其乳化溫度45～50℃，可製得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌後的微乳溶媒無菌罐封於眼藥瓶內，每瓶3毫升。第四步製備醋氮醯胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然後在溶解後的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮醯胺粉，攪拌使之完全溶解，再調整溶液的pH值為11。加1克活性碳脫色，經壓濾後，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌後冷卻結晶24小時，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽乾後在50～60℃以下乾燥，得醋氮醯胺鈉鹽，密閉避光儲存；第五步將醋氮醯胺鈉鹽壓片將醋氮醯胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶於乙醇9毫升中製得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放於混合機內混合2分鐘，過14目篩制溼粒，在85～90℃的溫度下乾燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮醯胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮醯胺鈉鹽片分裝於眼藥瓶蓋內；第七步應用時將醋氮醯胺鈉鹽片溶解於微乳溶媒中，搖晃溶解後得醋氮醯胺滴眼微乳，即可用於患眼。
權利要求
1．一種用於治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳，它包括醋氮醯胺粉，其特徵在於該產品的原料是由醋氮醯胺鈉鹽片和微乳溶媒二部分經製備而成，這二部分的組分如下a．醋氮醯胺鈉鹽片的組分是蒸餾水49份，醋氮醯胺粉40份，氫氧化鈉8份，甘露醇2份，聚乙烯吡咯烷酮1份；b．微乳溶媒的組分是蒸餾水965～991份，氮酮1～8份，吐溫-80 2～16份，甘露醇1～6份，硼酸5份；c．該產品的原料處理過程微乳溶媒的處理過程是先將氮酮，吐溫-80，甘露醇，硼酸加蒸餾水用超聲乳化振蕩器乳化10分鐘，製得透明微乳溶媒，並將微乳溶媒抽濾滅菌，無菌罐封於眼藥瓶內；醋氮醯胺鈉鹽片的處理過程是用醋氮醯胺粉、氫氧化鈉和蒸餾水製備醋氮醯胺鈉鹽，並將醋氮醯胺鈉鹽加聚乙烯吡咯烷酮和甘露醇壓成片劑，分裝於眼藥瓶蓋內。
2．根據權利要求1所述的醋氮醯胺滴眼微乳，其特徵在於氮酮的濃度為0.1～0.8％。
3．一種醋氮醯胺滴眼微乳的生產工藝是第一步先製備微乳溶媒取氮酮1毫升，吐溫-80 2毫升，甘露醇2克，硼酸5克；加蒸餾水至1000毫升，然後應用乳化功率為6瓦的UR-200P型超聲乳化振蕩器，進行乳化10分鐘，其乳化溫度45～50℃，可製得透明的微乳溶媒；第二步將微乳溶媒抽濾滅菌；第三步將抽濾滅菌後的微乳溶媒無菌罐封於眼藥瓶內，每瓶3毫升；第四步製備醋氮醯胺鈉鹽在49毫升的蒸餾水中加氫氧化鈉8克，然後在溶解後的氫氧化鈉溶液中加入40克醋氮醯胺粉，攪拌使之完全溶解，再調整溶液的pH值為11，加1克活性碳脫色，經壓濾後，減壓濃縮至糖漿狀，加入乙醇50毫升，攪拌後冷卻結晶24小時，過濾，以乙醇200毫升洗滌，抽乾後在50～60℃以下乾燥，得醋氮醯胺鈉鹽，密閉避光儲存；第五步將醋氮醯胺鈉鹽壓片將醋氮醯胺鈉鹽40克和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升(將聚乙烯吡咯烷酮1克溶於乙醇9毫升中製得10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液10毫升)放於混合機內混合2分鐘，過14目篩制溼粒，在85～90℃的溫度下乾燥，再過10目篩整粒，加甘露醇2克混勻，壓片，每片含醋氮醯胺鈉鹽0.12克，甘露醇0.006克；第六步將醋氮醯胺鈉鹽片分裝於眼藥瓶蓋內；第七步應用時將醋氮醯胺鈉鹽片溶解於微乳溶媒中，搖晃溶解後得醋氮醯胺滴眼微乳，即可用於患眼。
全文摘要
一種治療青光眼的醋氮醯胺滴眼微乳,由醋氮醯胺、氮酮、吐溫－80、甘露醇、硼酸、聚乙烯吡咯烷酮組成,其工藝是:將氮酮,吐溫－80,甘露醇,硼酸加蒸餾水超聲乳化成微乳溶媒,滅菌罐封;再用醋氮醯胺粉、氫氧化鈉及蒸餾水製備醋氮醯胺鈉鹽,再加聚乙烯吡咯烷酮及甘露醇壓成片劑,封於瓶蓋內,用時將片劑溶於微乳溶媒即可。本品加入氮酮使醋氮醯胺對角膜的透性增加了39.7倍,滴眼一次降眼壓8mmHg,又避免了口服醋氮醯胺的毒副作用。
文檔編號A61K9/107GK1236614SQ9812169
公開日1999年12月1日 申請日期1998年12月4日 優先權日1998年12月4日
發明者徐巖, 陳祖基, 王天祥, 宋潔貞, 張俊傑, 謝雷克, 呂雪芳 申請人:河南省眼科研究所