NR2B的負別構調節劑N‑烷基芳基‑5‑氧基芳基‑八氫‑環戊二烯並[C]吡咯的製作方法
2023-06-28 19:36:11
本公開涉及選擇性調節NR1/NR2B受體活性的化合物。
發明背景
NMDA受體是人腦中有爭議的重要信號傳導機制。腦加工一批覆雜的信息以便使人發揮作用，儲存來自過去的信息並且分析存在環境中的信息，以作出響應並且對未來作出計劃。這些難以置信的複雜計算在分子水平上被突觸(神經細胞(在人腦中據估計約為60萬億個)之間溝通的結點)強度的持續調整所介導。
穀氨酸鹽是大腦中的主要興奮性神經遞質，其以這些突觸的80％被利用。NMDA受體是使用穀氨酸鹽介導突觸傳遞的3種類別之一。NMDA受體在調節突觸強度、即調節突觸可塑性中起關鍵作用。因此，NMDA受體是腦功能的分子核心，並且特別是學習和記憶的認知功能的分子核心。這些事實稱為使用新藥調節NMDA受體功能以便治療廣泛的神經精神性疾病和認知功能障礙的大量治療應用的基礎。
NMDA受體功能的分子基礎正在越來越得到充分理解。NMDA受體由4個蛋白質亞單位、2個NR1亞單位和2個NR2亞單位組成。衍生自單一基因的NR1亞單位在大腦中遍在表達並且對於所有NMDA受體是常見的。然而，4種不同的NR2亞單位NR2A-D衍生自不同的基因，所述的基因在不同腦區域中被特定區域內的不同神經元群差別表達。此外，單個神經元可以表達多於一種NR2亞單位，並且被這類神經元表達的單個NMDA受體可以包含2個相同NR2亞單位(例如2個NR2B亞單位)或2個不同亞單位(1個NR2A和1個NR2B亞單位)。因此，選擇性調節1個NR2亞單位活性的藥物可以在表達2個靶向的亞單位或僅1個靶向的亞單位的受體處照此進行。因此，對於涉及NR1/NR2B受體的疾病的新治療存在需求。
發明概述
在一個方面，描述了式I化合物：
及其可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或立體異構體，
其中：
L1是任選被一個或多個取代基取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基，所述取代基選自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10』)，條件是不多於一個氧或氮連接至任意的碳；或者
L1選自-C(O)-、-C(O)-C1-C3亞烷基-、-C(O)O-C1-C3亞烷基-、-S(O)2-、-S(O)2NH-、-C(O)NH-、-C(O)NR10-和鍵；
R10和R10』各自獨立地選自H；任選被一個或多個取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基選自OH、O-C1-C5烷基、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、OC(O)烷基和OC(O)O-烷基，其中M是一價金屬陽離子；和任選被一個或多個取代基取代的環烷基，所述取代基選自OH和O-C1-C5烷基，條件是不多於一個氧連接至任意的碳；或者R10和R10』與它們所連接的氮一起可以形成雜環；
R1是環烷基、芳基或雜芳基，其中的任意一個任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自OH、CN、滷素、-C1-C6烷基芳基、-O-C1-C6烷基芳基、O-R10、OPO3-2M2、OP(O)(OH)2、SH、S-R10、C1-C5烷基、支鏈烷基、NH2、NHR10、NHS(O)2R10、N(R10)(NR10』)和NHCOR10，其中M是一價金屬陽離子；
Y和Y』獨立地是H、滷素或C1-C5烷基；
X選自O、S、-S(O)-和-S(O)2-；
L2是鍵、-(CH2)n-或-(CHR11)n-；
R11各自獨立地選自H、-C1-C5亞烷基-、-CO-C1-C5亞烷基-和-亞烷基-CO-亞烷基-；
R2是苯基、萘基、雜芳基或二環雜芳基，它們各自任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自滷素、OH、C1-C6烷基、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10』)、-硝基、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10』)、CONH2、CONR10和CON(R10)(R10』)；並且
n是1、2或3。
本公開還涉及選擇性調節包含NR2B亞單位的NMDA受體活性的化合物，所述NMDA受體包括包含兩個NR2B亞單位或一個NR2B亞單位與另一個NR2亞單位的受體(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受體)。這類化合物可以降低包含NR2B的NMDA受體的活性。本發明還涉及這類化合物的治療用途。還描述了包含至少一種所公開的化合物的藥物製劑。
本文還描述了在需要的患者中治療對用所公開的化合物治療敏感的疾病的方法，通過給患者施用有效量的所公開的化合物來進行。這類疾病包括但不限於神經功能障礙，例如帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化和癲癇發作；情緒障礙；抑鬱；雙相性精神障礙；強迫症；和其它焦慮障礙。
本發明化合物或藥物組合物可以用於治療經歷因異常腦發育導致的功能障礙的個體，包括但不限於患有孤獨症和孤獨症譜系障礙、脆性X染色體症候群、Rett症候群、Angelman症候群、結節性硬化、唐氏症候群和精神發育遲滯的其它形式的那些。
本發明進一步涉及包含有效量的所公開的化合物和可藥用載體的藥物組合物。該組合物可用於治療或預防疾病或障礙。本發明包括作為可藥用前藥、水合物、鹽、立體異構體或其混合物提供的所公開的化合物。
發明詳述
本發明的詳細內容在下文的附帶描述中舉出。儘管與本文所述的那些類似或等效的方法和材料可以用於實施或試驗本發明，但是現在描述示例性的方法和材料。本發明其它的特徵、目的和優點從本說明書和權利要求書中顯而易見。在本說明書和所附權利要求中，單數形式還包括複數形式，上下文中另有明確描述的除外。除非另有定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本發明所屬技術領域普通技術人員通常所理解的相同的含義。將本說明書中引述的全部專利和出版物的全部內容併入本文作為參考。
定義
冠詞「一個(a)」和「一個(an)」在本公開中用於指一個或多於一個(即至少一個)的該冠詞的語法對象。作為實例，「一個要素」是指一個要素或多於一個要素。
術語「和/或」在本公開中用於指「和」或「或」，另有指示的除外。
術語「任選取代的」應當被理解為是指給定化學部分(例如烷基)可以(但不必須)與另外的取代基(例如雜原子)鍵合。例如，任選取代的烷基可以是完全飽和的烷基鏈(即純烴)。或者，相同的任選取代的烷基可以具有不同於氫的取代基。例如，它可以在沿著鏈上的任意點上與滷原子、羥基或任意另外的本文所述的取代基鍵合。因此，術語「任選取代的」是指給定化學部分具有包含另外的官能團的潛能，但不一定必須具有任意另外的官能團。用於所述基團的任選取代的適合的取代基包括但不限於滷素、氧代、CN、-COOH、-CH2CN、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6鏈烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6鏈烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-C(O)NHC1-C6烷基、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。
除非另有具體定義，否則術語「芳基」是指具有1-2個芳族環的環狀芳香烴基團，包括單環或二環基團，例如苯基、聯苯基或萘基。當包含2個芳族環(二環等)時，芳基的芳族環可以在單一點上連接(例如聯苯基)或是稠合的(例如萘基)。芳基可以任選在任意連接點上被一個或多個取代基取代，例如1-5個取代基。示例性的取代基包括但不限於-H、-滷素、-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基、-OC1-C6鏈烯基、-OC1-C6炔基、-C1-C6鏈烯基、-C1-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和S(O)N(C1-C6烷基)2。所述取代基自身可以任選被取代。此外，當包含2個稠合環時，本文定義的芳基可以具有與完全飽和環稠合的不飽和或部分飽和環。這些芳基的示例性環系包括茚滿基、茚基、四氫萘基和四氫苯並輪烯基。
除非另有具體定義，否則「雜芳基」是指5-10個環原子的一價單環芳族基團或者包含一個或多個選自N、O或S的雜原子，其餘環原子為C的多環芳族基團。如本文所定義的雜芳基還指二環雜芳族基團，其中雜原子選自N、O或S。芳族基團任選獨立地被一個或多個本文所述的取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯並吡喃基、噻唑基及其衍生物。另外，當包含2個稠合環時，本文定義的芳基可以具有與完全飽和環稠合的不飽和或部分飽和環。這些雜芳基的示例性的環系包括二氫吲哚基、二氫吲哚酮基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並呋喃、色滿基、硫代色滿基、四氫喹啉基、二氫苯並噻嗪和二氫苯並烷基。
「C1-C3烷基」是指包含1-3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C3烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基和異丙基。
「C1-C5烷基」是指包含1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C5烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基。
烷基通常是低級烷基或C1-C6烷基。C1-C6烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基和異己基。
滷素或「滷代」是指氟、氯、溴和碘。
本文定義的「亞烷基」是指通式-(CH2)n-的基團，其中n是1-6的整數。亞烷基的適合的實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
「鏈烯基」是指包含2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴。「鏈烯基」基團在鏈中包含至少一個雙鍵。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。
「炔基」是指包含2-12個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴。「炔基」基團在鏈中包含至少一個三鍵。炔基的實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。
術語「滷代烷基」是指包含1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其在至少一個碳上被滷素基團取代，所述的滷素基團例如氟、氯、溴、碘。本文定義的滷代烷基的實例包括但不限於三氟甲基、三溴甲基和1,1,1-三氟乙基。
術語「羥基烷基」是指包含1-5個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其在至少一個碳上被羥基取代。
術語「-烷基芳基」是指與相鄰的C1-C6烷基連接的芳基，其中連接位於烷基末端。因此，基團例如苄基、苯基乙基或基(mesitylenyl)構成本發明的烷基芳基的示例性代表。
「環烷基」是指包含3-18個碳原子的單環飽和碳環。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二環[2.2.2]辛基或二環[2.2.2]辛烯基。
包含碳和選自氧、氮或硫的雜原子並且其中不存在離域π電子(芳香性)的「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」單環共有環碳或雜原子；雜環基環包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、唑啉基、唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、二啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮雜基、氧雜基、二氮雜基、託烷基和高託烷基。
「螺環」是指具有通過單一原子連接的兩個環的二環環系。所述環可以在大小和性質方面不同或者在大小或性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。
本公開還包括藥物組合物，其包含有效量的所公開的化合物和可藥用載體。代表性的「可藥用鹽」包括例如水溶性和水不溶性鹽，例如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(4,4-二氨基茋-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(benzonate)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、乙二胺四乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、穀氨酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽(resorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽、einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、suramate、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。
術語「一價金屬陽離子」是指帶正電荷的原子元素(具有超過電子的質子，因為它們已經失去電子)。金屬陽離子的實例包括但不限於周期表的一價金屬和準金屬。這些金屬陽離子包括一價鹼金屬，例如Li、K、Na、Rb或Cs；一價過渡金屬，例如Cu、Au或Ag。
術語「立體異構體」是指化合物組，其具有相同數量和類型的原子並且共有那些原子之間的相同鍵連接性，但在三維結構方面不同。術語「立體異構體」是指該組化合物的任意成員。
術語「非對映異構體」是指立體異構體組，其不能通過圍繞單鍵旋轉形成可重疊的。例如，順式-和反式-雙鍵、二環環系上的內-和外-取代和包含多個立體中心的具有不同相對構型的化合物被視為非對映異構體。術語「非對映異構體」是指該組化合物的任意成員。在一些提供的實例中，合成路線可以產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。在一些情況中，分離這些非對映異構體，並且在另外的情況中，波狀鍵用於表示構型可變的結構單元。
術語「對映異構體」是指彼此為不能重疊鏡像的立體異構體對。術語「對映異構體」是指該對立體異構體的單一成員。術語「外消旋」是指對映異構體對的1:1混合物。
術語「互變異構體」是指一組化合物，其具有相同數量和類型的原子，但在鍵的連接性方面不同並且彼此平衡。「互變異構體」是該組化合物的單一成員。典型地，單一互變異構體可以被畫出，但應當理解，該單一結構是指代表可能存在的所有可能的互變異構體。實例包括烯醇-酮互變異構現象。當畫出酮時，應當理解，烯醇和酮形式都是本發明的部分。
「個體」是哺乳動物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人的靈長類，例如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
「有效量」在與化合物結合使用時是有效治療或預防如本文所述的個體的疾病的量。
本公開中使用的術語「載體」包括載體、賦形劑和稀釋劑，並且是指攜帶或轉運藥劑從個體的一個器官或身體部分到另一個器官或身體部分中牽涉的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料。
關於個體的術語「治療」是指改善個體的障礙的至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分改善所述障礙。
本公開中使用的術語「障礙」是指術語疾病、病症或病患或與之可互換使用，另有指示的除外。
本公開中使用的術語「施用」是指直接將所公開的化合物或所公開化合物的可藥用鹽或組合物施用於個體，或者將所述化合物或該化合物的可藥用鹽的前藥衍生物或類似物或組合物施用於個體，可以在個體體內形成相當量的活性化合物。
本公開中使用的術語「前藥」是指在體內通過代謝方式(例如通過水解)被轉化成所公開的化合物的化合物。此外，本文所用的前藥是在體內無活性、但在體內典型地在吸收過程中或從胃腸道吸收後被轉化成活性化合物的藥物。前藥在體內被轉化成活性化合物可以通過化學或生物學方式(即應用酶)進行。
本發明的一個方面涉及式I化合物：
及其可藥用鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或立體異構體，其中R1、R2、L1、L2、X、Y和Y』如上所述。
在式I化合物的一個實施方案中，R1是芳基或雜芳基，其各自被一個或多個取代基取代，所述取代基選自OH、滷素、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在另一個實施方案中，其中R1是被一個取代基取代的芳基，所述取代基選自OH、OR10、SH、SR10、NH2、NHR10和NHCOR10。
在式I化合物的另一個實施方案中，Y和Y』是氫。
在式I化合物的另一個實施方案中，Y和Y』是滷素。在式I化合物的另外的實施方案中，Y和Y』是氟。
在所述化合物的另一個實施方案中，L2是鍵。
在式I化合物的另一個實施方案中，n是1。
在式I化合物的另一個實施方案中，n是2。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2是任選被一個或多個滷素、OH、OR10、CN、NH2、NHR10、N(R10)(R10』)、SH、SR10、SOR10、SO2R10、SO2NHR10、SO2N(R10)(R10』)、CONH2、CONR10、CON(R10)(R10』)取代的苯基。
在另一個實施方案中，R2是被一個或多個滷素取代的苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1是被一個或多個取代基取代的支鏈C1-C5烷基，所述取代基選自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10』)，條件是不多於一個氧或氮連接至L1的任意的碳。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1是被一個或多個取代基取代的直鏈C1-C5烷基，所述取代基選自OH、OR10、NH2、NHR10和N(R10)(R10』)，條件是不多於一個氧或氮連接至L1的任意的碳。
本發明的另外的實施方案涉及式I化合物，其中L1是被OH取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基。
在式I化合物的一些實施方案中，L1是-C(O)-C1-C3亞烷基-。
在式I化合物的另外的實施方案中，L2是未取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基。
在式I化合物的一些實施方案中，L2是-CH2-。
在另外的實施方案中，本發明描述了式I化合物，其中X是O。
在式I化合物的一些實施方案中，X是S。
在另外的實施方案中，本發明涉及式I化合物，其中R1是芳基或雜芳基，它們均任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自OH和滷素。
在式I化合物的另外的實施方案中，R1是被OH和滷素取代的苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1是被OH和滷素取代的二環雜芳基。
在一些實施方案中，本公開還包括式I化合物，其中任意的氫原子可以被氘原子替代。
在另外的實施方案中，還描述了式I化合物的互變異構體。
式I的另外的實施方案涉及式(Ia)化合物：
其中：
A、B、C、D和E獨立地是N或CRx；
-------是任選的雙鍵；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y』獨立地是H、滷素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自獨立地是H、C1-C6烷基、滷素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；並且
L2是鍵或(CH2)n，其中n是1或2。
在另外的實施方案中，本發明化合物具有式(Ib)：
其中：
A、B、C、D和E獨立地是N或CRx；
-------是任選的雙鍵；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y』獨立地是H、滷素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自獨立地是H、C1-C6烷基、滷素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；並且
L2是(CH2)n，其中n是0、1或2。
在本發明另外的實施方案中，本文所述的化合物具有式(Ic)：
A、B、C、D和E獨立地是N或CRx；
-------是任選的雙鍵；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y』獨立地是H、滷素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自獨立地是H、C1-C6烷基、滷素、-OH、-NHS(O)2R10或-OC1-C6烷基；並且
L2是鍵或(CH2)n，其中n是1或2。
在另一個實施方案中，本發明化合物具有式(Id)：
其中：
-------是任選的雙鍵，其使得A環是部分或完全飽和的；
E獨立地是N或CRx；
T是O、S、NRy、C＝O或C(Rx)n；
V是O、S、N、NRy、C＝O或C(Rx)n；
W各自獨立地選自O、S、C＝O、N、NRy或C(Rx)n；
X是CH或C；
U是OH或O；
Y和Y』獨立地是H、滷素或C1-C6烷基；
R3是H；
Rx各自獨立地是H、C1-C6烷基、滷素、-OH或-OC1-C6烷基；
Ry是H或C1-6烷基；
L2是鍵或(CH2)n；並且
n各自獨立地是1或2。
在另一個實施方案中，示例性的式I化合物包括：
在本發明的另一個實施方案中，式I化合物是對映異構體。在一些實施方案中，所述化合物是(R)-對映異構體。在另外的實施方案中，所述化合物還可以是(S)-對映異構體。在另外的實施方案中，式I化合物可以是(+)或(-)對映異構體。
本發明的另一個實施方案是外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是6-((S)-1-羥基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是6-((R)-1-羥基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是外消旋-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是外消旋-6-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
本發明的另一個實施方案是6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇或其可藥用鹽。
使用所公開的化合物的方法
在另一個方面，本發明涉及治療個體的神經性疾病和異常腦功能和/或情緒障礙的方法。在一些實施方案中，該方法包括給需要的個體施用有效量的式I化合物，包括本文所述式I的任意實施方案。該方法還可以包括給需要的個體施用如本文所述的式I化合物的藥物組合物。
在一個實施方案中，本公開涉及選擇性調節包含NR2B亞單位的NMDA受體活性的化合物，所述NMDA受體包含含有2個NR2B亞單位或者1個NR2B亞單位與另一個NR2亞單位的受體(即NR2A/NR2B、NR2B/NR2C或NR2B/NR2D受體)。本公開還涉及這類化合物的治療用途。
調節包含NR2B的NMDA受體的活性的本發明化合物的一種治療用途在於治療患有重症抑鬱(MDD或抑鬱)的患者。抑鬱是延長的悲傷、絕望或無價值的經歷達到顯著地損害生活質量和發揮功能的能力的程度。重症抑鬱目前通常用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)例如Prozac、Zoloft和更新的變化形式治療，但這些活性劑具有有限的有效性。另外的擔憂在於甚至當這些藥物有效時，起效可能延遲4-6周或以上，在此期間，患者處於自殺風險增加中。因此，食品和藥品監督管理局(Food and Drug Administration)已經對所有涉及自殺風險的抗抑鬱劑插入了黑箱警告。對於具有更大抗抑鬱功效和更快起效的新的活性劑存在需求。
在一些實施方案中，所述神經性疾病選自帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化或癲癇發作。
調節包含NR2B的NMDA受體的活性的本發明化合物的另一種治療用途在於治療患有阿爾茨海默病的患者。
在一個或多個實施方案中，所述異常腦功能選自孤獨症和孤獨症譜系障礙、脆性X染色體症候群、結節性硬化、唐氏症候群或精神發育遲滯的其它形式。
所述情緒障礙可以選自雙相性精神障礙、強迫症或其它焦慮障礙。其它焦慮障礙包括一般性焦慮障礙、社交焦慮障礙、恐怖症和驚恐障礙。
本發明化合物的另一種治療用途在於治療精神分裂症。精神分裂症是包含3種症狀區域的虛弱性精神障礙：陽性(幻覺、妄想)、陰性(戒斷)和認知(認知能力的普遍下降)。精神分裂症典型地觸及了在出現陽性症狀的早期成年期；然而，它是慢性認知缺陷，其在最初症狀發作後阻止患者重新開始正常活動並且壽命中的殘疾佔據了主要部分。
由於確定了包含NR2B的NMDA受體在腦功能中的基礎作用(參見上文)，所以調節包含NR2B的NMDA受體的活性的本發明化合物還存在許多另外的治療用途。本發明化合物除了精神分裂症外還可以改善患有認知缺陷的個體的認知功能，包括但不限於那些患有阿爾茨海默病的個體。這類化合物還可以用於治療創傷後應激症候群。本發明化合物可以用於治療患有精神功能障礙的個體，包括但不限於那些患有帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化和癲癇發作的個體。本發明化合物除抑鬱外還可以用於治療患有情緒障礙的個體，包括但不限於那些患有雙相性精神障礙、強迫症和其它焦慮障礙的個體。本發明化合物可以用於治療經歷因異常腦發育導致的功能障礙的個體，包括但不限於那些患有孤獨症和孤獨症譜系障礙、脆性X染色體症候群、結節性硬化、唐氏症候群和精神發育遲滯的其它形式的個體。這類化合物還可以用於治療因中樞神經系統感染、暴露於毒性劑或另外的異生物質或天然存在的毒素導致的異常腦功能。
本發明化合物還可以改善認知功能障礙，例如阿爾茨海默病、輕度認知缺損、額顳葉痴呆(frontotemporal dementia)、多發梗塞性痴呆中的認知功能障礙，或者中風或外傷性腦損傷後發生的認知功能障礙，並且本發明化合物可以用於治療這些病症。
本發明化合物還可以用於治療疼痛，例如神經性疼痛、神經或脊髓損傷後的疼痛、組織損傷或燒傷後的疼痛或者與糖尿病或心血管疾病相關的疼痛。
本發明化合物還可以用於治療抑鬱、與抑鬱相關的神經變性疾病如帕金森病(PD)和阿爾茨海默病。
所公開的化合物可以以有效量施用以便治療或預防個體的障礙和/或預防其發展。
施用所公開的化合物可以通過治療劑的任意施用模式來進行。這些模式包括全身或局部施用，例如口服、鼻部、非腸道、透皮、皮下、陰道、口含、直腸或局部施用模式。另外的施用模式包括舌下、吸入和肌內。
取決於預期的施用模式，所公開的組合物可以是固體、半固體或液體劑型，例如，注射劑、片劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊劑、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿劑、散劑、液體、混懸劑、氣霧劑、口服可分散薄膜劑等，有時，它們是單位劑量的形式並且與常規的製藥實踐一致。同樣，它們還可以以靜脈內(推注和輸注)、腹膜內、皮下或肌內形式施用並且所有使用形式均為製藥領域的普通技術人員眾所周知。
示例性的藥物組合物是片劑和明膠和/或HPMC膠囊劑，其包含本發明化合物和可藥用載體，例如a)稀釋劑，例如純水、甘油三酯油例如氫化或部分氫化植物油或其混合物、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油例如EPA或DHA或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；對於片劑，還包含；c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，包含；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑；f)乳化劑或分散劑，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、己醯基909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其它可接受的乳化劑；和/或g)增強化合物吸收的試劑，例如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
例如，可以通過溶解、分散等製備液體、特別是可注射的組合物。例如，將所公開的化合物溶於可藥用溶劑或與之混合，所述的可藥用溶劑例如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成可注射的等滲溶液劑或混懸劑。蛋白質例如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白質可以用於溶解所公開的化合物。
還可以將所公開的化合物配製成栓劑，其可以使用聚亞烷基二醇例如丙二醇作為載體由脂肪乳液或混懸液製備。
所公開的化合物還可以以脂質體遞送系統的形式施用，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可以由多種包含膽固醇、十八醯胺或磷脂醯膽鹼的磷脂形成。在一些實施方案中，用藥物水溶液水化液體組分的膜，形成包囊藥物的液體層，正如美國專利No.5,262,564中所公開的。
所公開的化合物還可以通過使用單克隆抗體作為偶聯所公開的化合物的單個載體遞送。所公開的化合物還可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。這類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基天冬醯胺苯酚(polyhydroxyethylaspanamidephenol)或被棕櫚醯基殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，所公開的化合物可以與一類生物可降解的聚合物偶聯，這些聚合物可用於實現藥物的控制釋放，例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯或兩親嵌段共聚物。在一個實施方案中，所公開的化合物不與聚合物例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸共價鍵合。
非腸道可注射施用通常用於皮下、肌內或靜脈內注射和輸注。注射劑可以被製備成常規形式，如液體溶液劑或混懸劑或適合於在注射前溶於液體的固體形式。
可以分別根據常規的混合、制粒或包衣方法製備組合物，並且本藥物組合物可以包含約0.1％至約99％、約5％至約90％或約1％至約20％重量或體積的所公開的化合物。
根據多種因素選擇使用所公開的化合物的劑量方案，包括患者類型、種類、年齡、體重、性別和醫學情況；待治療的病症的嚴重程度；施用途徑；患者的腎功能或肝功能；和使用的具體的所公開的化合物。本領域的臨床醫師或獸醫可以容易地確定和開出預防、抵抗或阻止病症發展所需的藥物的有效量。
所公開的化合物在用於指示的作用時的有效劑量根據治療病症的要求範圍為約0.5mg至約5000mg所公開的化合物。體內或體外應用的組合物可以包含約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公開的化合物，或者在劑量列表中的一種量至另一種量的範圍。在一個實施方案中，所述組合物為可以刻痕的片劑形式。
根據上述描述，在進一步的方面，本發明涉及用作藥物的本發明化合物，例如用於治療或預防神經性疾病、異常腦功能或情緒障礙，其中調節NR2B起作用。在進一步的實施方案中，本發明涉及用於治療由NR2B的負別構調節或抑制介導的疾病或障礙的本發明化合物。在進一步的實施方案中，所述疾病或障礙是重症抑鬱、頑固性和/或治療抗性抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是ADHD。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是雙相疾病。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是創傷後應激障礙。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是與神經變性疾病例如帕金森病(PD)或阿爾茨海默病(AD)相關的抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是神經性疼痛、纖維肌痛或周圍神經病。
在進一步的方面，本發明涉及本發明化合物作為藥物中的活性藥物成分在例如治療或預防神經性疾病、異常腦功能或情緒障礙中的用途，其中調節NR2B起作用。在進一步的實施方案中，本發明涉及本發明化合物作為藥物中的活性藥物成分在治療或預防由NR2B的負別構調節或抑制介導的疾病或障礙中的用途。在進一步的實施方案中，所述疾病或障礙是重症抑鬱、頑固性和/或治療抗性抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是ADHD。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是雙相疾病。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是創傷後應激障礙。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是與神經變性疾病例如帕金森病(PD)或阿爾茨海默病(AD)相關的抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是神經性疼痛、纖維肌痛或周圍神經病。
在進一步的方面，本發明涉及本發明化合物在製備用於治療或預防神經性疾病、異常腦功能或情緒障礙的藥物中的用途，其中調節NR2B起作用。在進一步的實施方案中，本發明涉及本發明化合物在製備用於治療或預防由NR2B的負別構調節或抑制介導的疾病或障礙的藥物中的用途。在進一步的實施方案中，所述疾病或障礙是重症抑鬱、頑固性和/或治療抗性抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是ADHD。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是雙相疾病。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是創傷後應激障礙。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是與神經變性疾病例如帕金森病(PD)和阿爾茨海默病(AD)相關的抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是神經性疼痛、纖維肌痛或周圍神經病。
在進一步的方面，本發明涉及用於治療或預防需要治療或預防的個體中的神經性疾病、異常腦功能或情緒障礙的方法，其中調節NR2B起作用，該方法包括給這類個體施用有效量的本發明化合物。在一個實施方案中，本發明涉及用於治療個體的由NR2B的負別構調節或抑制介導的疾病或障礙的方法，其中該方法包括給所述個體施用治療有效量的本發明化合物。在進一步的實施方案中，所述疾病或障礙是重症抑鬱、頑固性和/或治療抗性抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是ADHD。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是雙相疾病。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是創傷後應激障礙。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是與神經變性疾病例如帕金森病(PD)和阿爾茨海默病(AD)相關的抑鬱。在另一個實施方案中，所述疾病或障礙是神經性疼痛、纖維肌痛或周圍神經病。
本發明化合物可以作為單一活性藥物成分或作為與至少一種其它活性藥物成分組合施用，所述的其它活性藥物成分例如可有效地治療或預防神經性疾病、異常腦功能或情緒障礙，其中調節NR2B起作用。這類藥物組合可以是單位劑型的形式，該單位劑型包含預定量的至少兩種活性組分的每一種以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。或者，該藥物組合可以是包裝的形式，其包含至少兩種單獨的活性組分，例如藥包或適用於同時或單獨施用至少兩種活性組分的分配器-裝置，其中這些活性組分單獨排列。在進一步的方面，本發明涉及這類藥物組合。
因此，在進一步的方面，本發明涉及藥物組合，其包含治療有效量的本發明化合物和第二種藥物物質，例如同時或依次施用。
在一個實施方案中，本發明提供了產品，其包含本發明化合物和至少一種其它治療劑，它們作為組合製劑用於同時、分別或依次用於療法。在一個實施方案中，該療法是治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症。
在一個實施方案中，本發明提供了藥物組合物，其包含本發明化合物和另外的治療劑。任選地，該藥物組合物可以包含如上所述的可藥用賦形劑。
在一個實施方案中，本發明提供了藥盒，其包含兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種包含本發明化合物。在一個實施方案中，所述藥盒包含用於單獨保留所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔袋。這類藥盒的實例是泡罩包，其典型地用於包裝片劑、膠囊劑等。本發明的藥盒可以用於施用不同的劑型，例如口服和非腸道，以便以不同劑量間隔施用單獨的組合物或彼此遞增劑量施用單獨的組合物。為了有助於依從性，本發明的藥盒典型地包含施用說明書。
在本發明的組合療法中，本發明化合物和其它治療劑可以由相同或不同製造商製備和/或配製。此外，可以將本發明化合物和其它治療劑一起用於組合療法：(i)在將組合產品配給臨床醫師之前(例如在包含本發明化合物和其它治療劑的藥盒的情況中)；(ii)在施用前即刻由臨床醫師自身(或在臨床醫師指導下)；(iii)由患者自身，例如在依次施用本發明化合物和其它治療劑的過程中。因此，本發明提供了用於治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症的本發明的活性劑，其中製備該藥物是為了與其它治療劑一起施用。本發明還提供了其它治療劑在治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中將該藥物與本發明化合物一起施用。
本發明還提供了用於治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症的方法的本發明化合物，其中製備本發明化合物是為了與另外的治療劑一起施用。本發明還提供了用於治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症的方法的其它治療劑，其中製備其它治療劑是為了與本發明化合物一起施用。本發明還提供了用於治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症的方法的本發明化合物，其中本發明化合物與其它治療劑一起施用。本發明還提供了用於治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症的方法的其它治療劑，其中其它治療劑與本發明化合物一起施用。
本發明還提供了本發明的活性劑在治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中已經預先用其它治療劑治療患者(例如在24小時內)。本發明還提供了其它治療劑在治療其中調節NR2B起作用的疾病或病症中的用途，其中已經預先用本發明化合物治療患者(例如在24小時內)。
在一個實施方案中，本發明涉及本發明化合物與其它治療劑組合，其中其它治療劑選自：
(a)鋰；
(b)刺激劑，例如苯丙胺和右苯丙胺(AdderallTM)或哌醋甲酯(RitalinTM)；
(c)乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊(AriceptTM)、利斯的明(ExelonTM)和加蘭他敏(RazadyneTM)；
(d)用於情緒低和易激惹的抗抑鬱藥，例如西酞普蘭(CelexaTM)、氟西汀(ProzacTM)、帕羅西汀(paroxeine)(PaxilTM)、舍曲林(ZoloftTM)、曲唑酮(DesyrelTM)和三環抗抑鬱劑例如阿米替林(ElavilTM)；
(e)用於焦慮、多動、言辭破壞行為和抵抗的抗焦慮劑，例如蘿拉西泮(AtivanTM)和奧沙西泮(SeraxTM)；
(f)用於幻覺、妄想、攻擊、激動、敵意和不合作的抗精神病藥物，例如阿立哌唑(AbilifyTM)、氯氮平(ClozarilTM)、氟哌啶醇(HaldolTM)、奧氮平(ZyprexaTM)、喹硫平(SeroquelTM)、利培酮(RisperdalTM)和齊拉西酮(GeodonTM)；
(g)情緒穩定劑，例如卡馬西平(TegretolTM)和雙丙戊酸鈉(DepakoteTM)；
(h)普瑞巴林；
(i)加巴噴丁(NeurontinTM)；
(j)多巴胺激動劑，例如L-DOPA、普拉克索(MirapexTM)和羅匹尼羅(ropinerol)(RequipTM)；
(k)鎮痛藥，包括阿片類和非-阿片類；
(k)卡比多巴；
(l)曲普坦類，例如舒馬普坦(ImitrexTM)和佐米曲普坦(ZomigTM)；
(m)菸鹼性α-7激動劑；
(n)mGluR5拮抗劑；
(o)H3激動劑；
(p)澱粉樣蛋白療法疫苗；和
(q)化療劑。
用於製備N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氫-環戊二烯並[c]吡咯的方法
可用於製備式I、式Ia、式Ib、式Ic和式Id的N-烷基芳基-5-氧基芳基-八氫-環戊二烯並[c]吡咯衍生物的合成路徑的實例如下文實施例中舉出並且概括在如下方案中。
方案1：
實施例
本公開進一步通過下列實施例和合成方案示例，但它們不被視為將本公開的範圍或精神限於本文所述的具體方法。應當理解，提供所述實施例是為了示例一些實施方案，但不預期將本公開的範圍限於此。還應當理解，方法可以針對不同的其它實施方案、其變型和等效方案，這可以啟示它們自身可以在不脫離本公開精神和/或所附權利要求範圍的情況下對本領域技術人員給出啟示。
在許多實施例和中間體中，在呈現的分子中存在對稱面，從而產生非手性的內消旋化合物。然而，在所述的基團之間存在相對立體化學。例如，(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮)具有指定為具有絕對構型名稱的核心結構。該命名法用於描述芳基醚相對於橋頭氫的相對構型。在該實施例中，取代基相對於二環系的較大吡咯烷環是外部的。相反，(1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮)描述相反的構型，其中氫取代基相對於吡咯烷環是內部的並且在橋頭氫的相對側上。應當理解，當可能存在多個立體異構體時，它們均包括在本發明範圍內。
在其中任意取代基還包含立體中心的情況中，化合物變成手性的並且我們使用命名符「外消旋」表示這些實施例的外消旋混合物的合成。應當理解，可以從該混合物中分離單一對映異構體並且它們包括在本發明範圍內。
LCMS儀器和方法
方法A
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法B
儀器：Waters 2695
柱：Eclipse XDB-C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
流動相(A)：0.01％NH4OH
流動相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分鐘
方法C
儀器：Waters 2695
柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)
流動相(A)：0.01％NH4OH
流動相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分鐘
方法D
儀器：Waters 2695
柱：Accentis Express(50mm×4.6mm×2.7μm)
流動相(A)：在水中的0.01％甲酸
流動相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分鐘
方法E
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Zorbax Eclipse Plus C18RRHD(50mm×2.1mm×1.8μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法F
儀器：Waters 2695
柱：Gemini(50mm×3mm×3μm)
流動相(A)：在水中的0.01％甲酸
流動相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分鐘
方法G
儀器：Waters 2695
柱：Gemini C18(50mm×3.0mm×3μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分鐘
方法H
儀器：Waters 2695
柱：XTERRA C18(250mm×4.6mm×5μm)
流動相(A)：在水中的氨
流動相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分鐘
方法I
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×2.6μm)
流動相(A)：在水中的0.01％乙酸
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法J
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.1μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分鐘
方法K
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(100mm×4.6mm×2.6μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分鐘
方法L
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Denali C18(50mm×2.1m×5μm)
流動相(A)：0.01％NH4OH
流動相(B)：乙腈
流速：0.7mL/分鐘
方法M
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Zorbax RRHD C18(50mm×2.1mm×1.8μm)
流動相(A)：在水中的0.01％乙酸
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法N
儀器：Waters 2695
柱：Xbridge C18(250mm×4.6mm×5μm)
流動相(A)：在水中的0.01％TFA
流動相(B)：乙腈
流速：1.0mL/分鐘
方法O
儀器：Waters 2695
柱：Ascentis Express C18(50mm×2.1mm×2.7μm)
流動相(A)：在水中的0.01％甲酸
流動相(B)：乙腈
流速：0.5mL/分鐘
方法P
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流動相(A)：水
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法Q
儀器：Agilent 1290Infinity
柱：Kinetex C18(50mm×2.1mm×1.7μm)
流動相(A)：在水中的5mM乙酸銨
流動相(B)：乙腈
流速：0.3mL/分鐘
方法R
儀器：Waters Acquity SDS
運行時間：5.20分鐘
柱：ACQUITY UPLC BEH C18，1.7μm，2.1mm×50mm-50℃
流動相(A)：水+0.1％甲酸
流動相(B)：乙腈+0.1％甲酸
方法S
製備型SFC
柱：AD-H 250×21mm
流速：每分鐘80g
共溶劑：35％EtOH 10mM NH4OH檢測：207nm
ABPR 100
實施例1--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚的製備
方案2：
化合物1可以購自商品供應商。還可以基於方案1，PCT Int.Appl.2014048865或PCT Int.Appl.2013091539合成。
步驟1：
(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在0℃向(3aR,6aS)-5-氧代六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(9.5g，36.63mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(11.8g，310.52mmol))。將該反應混合物在室溫攪拌3小時，並且濃縮。用水(300mL)稀釋殘留物，並且用二氯甲烷(500mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過手性HPLC柱色譜法(分析條件：柱：CHIRALPAK IA(250mm×4.6mm×5μm)，流動相：正己烷：在乙醇中的0.1％DEA(50:50)，流速：1.0mL/分鐘)純化粗物質，得到標題化合物(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(7.2g，75％產率，主要異構體2)，為白色固體。計算值M+H：262.32；測定值M+H：262.1。
在純化過程中，還分離了次要異構體2A(3aR,5s,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.65g，6.8％產率)，為無色液體。
結晶方法用於將主要異構體與次要異構體分離。在75℃將乙酸乙酯(180mL)分批加入到在己烷(400mL)中的非對映異構體混合物(42g，16.09mmol)中。將該混合物在相同溫度在攪拌下加熱至全部固體溶解。然後在75℃將該混合物濃縮至起始體積的三分之一，加入真實產物作為晶種，保持在室溫重結晶15小時。過濾結晶的產物，用在己烷中的20％乙酸乙酯(200mL)洗滌，並且乾燥，得到標題化合物2(36g，98.5％手性純度)，為白色固體。使用上述條件使該物質從乙酸乙酯-己烷中再次重結晶，得到標題化合物(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(34g，99.5％手性純度)，為白色固體。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在0℃向(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.6g，2.298mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入3,4-二氟苯酚(0.6g，4.59mmol)、三苯膦(0.66g，2.528mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.54mL，3.44mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌18小時，並且濃縮。然後通過combiflash純化器，使用在己烷中的20-25％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.34g，39.67％產率)，為淡黃色液體。計算值M+H：374.39；測定值M+H：374.2。
步驟3：
(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.34g，0.911mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g，50％溼)。將該反應混合物在室溫在氫氣氣氛中攪拌3小時。通過硅藻土過濾該混懸液，並且用甲醇洗滌床。濃縮合併的濾液，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.2g，粗品)，為無色液體。計算值M+H：240.26；測定值M+H：240.1。
步驟4：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.2g，0.878mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.36g，2.63mmol)，然後加入2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.18g，0.878mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌3小時。過濾該反應混合物，並且濃縮濾液。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的3％甲醇純化粗品，得到標題化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.28g，85.36％產率)，為白色固體。計算值M+H：374.39；測定值M+H：374.2。
步驟5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚的製備
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.25g，0.672mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.25g，6.72mmol))。將該反應混合物在室溫攪拌3小時，並且濃縮。用水(50mL)稀釋殘留物，並且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的4％甲醇純化粗品，得到標題化合物外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(3,4-二氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚(0.12g，48.0％產率)，為白色固體。計算值M+H：376.41；測定值M+H：376.2。
實施例2--2-溴-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮的製備
通過下列方法製備用於上述步驟4的可選α-滷代酮。
方案3
步驟1：
5-羥基吡啶甲醯氯的製備
在0℃向5-羥基吡啶甲酸(1.0g，7.18mmol)在二氯甲烷(70mL)和催化劑N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)中的混懸液中緩慢地加入草醯氯(1.25mL，14.37mmol)，將得到的混懸液溫熱至室溫，並且回流16小時。將該混合物冷卻至室溫，並且真空濃縮，得到標題化合物5-羥基吡啶甲醯氯(1.1g，粗品)，將其本身不經進一步純化用於下一步。
步驟2：
2-溴-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮的製備
在0℃向5-羥基吡啶甲醯氯(1.1g，7.18mmol，粗品)在二氯甲烷:四氫呋喃混合物(1:1，50mL)中的混懸液中緩慢地加入三甲基甲矽烷基重氮甲烷(9.5mL，19.04mmol，2M，在己烷中)，並且將該反應混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並且加入氫溴酸水溶液(47％，3mL，19.04mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫，並且攪拌2小時。過濾形成的固體，用二氯甲烷、乙醚洗滌，並且乾燥，得到標題化合物2-溴-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮(0.6g，粗品)，為淺棕色固體。計算值M+H：215.96；測定值M+H：216.0。
實施例3--2-溴-1-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮的製備：
方案4：
在0℃向1-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮(2.0g，12.98mmol)在於乙酸中的33％氫溴酸(200mL)中的混懸液中加入溴(0.53mL，10.389mmol)在20mL於乙酸中的33％氫溴酸中的溶液，並且在相同溫度下攪拌3小時。用冰水(100mL)稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過矽膠柱色譜法，使用在己烷中的3％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物2-溴-1-(3-氟-4-羥基苯基)乙酮(1.5g，49.66％產率)，為白色固體。計算值M+H：232.95；測定值M+H：233.0。
實施例4--2-溴-1-(6-氟-5-羥基吡啶-2-基)乙酮的製備：
方案5：
步驟-1：
6-溴-2-氟吡啶-3-醇的製備
在0℃向2-氟吡啶-3-醇(1g，8.842mmol)和乙酸鈉(0.72g，8.842mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中加入溴(0.23mL，8.842mmol)，並且將該反應混合物在室溫攪拌4小時。將該溶液傾入冰中，使用2N氫氧化鈉溶液將pH調整至6，並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法純化(10％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g，30％產率)，為無色液體。計算值(M+H)：193；測定值(M+1)：193.9。
步驟-2：
6-溴-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶的製備
向6-溴-2-氟吡啶-3-醇(0.5g，2.604mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液中加入三乙胺(0.54mL，3.906mmol)，並且將該反應混合物冷卻至0℃。滴加氯三異丙基矽烷(0.73mL，3.385mmol)，並且將該溶液在室溫攪拌2小時。用水(30mL)稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物6-溴-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶(0.8g，87％產率)，為無色液體。計算值(M+H)：348.07；測定值(M+1)：348.1。
步驟-3：
6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶的製備
向6-溴-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶(0.4g，1.148mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.43mL，1.263mmol)在甲苯中的溶液中吹掃氬氣10分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)，並且將該反應混合物在100℃加熱18小時。通過硅藻土過濾該溶液，並且濃縮濾液，得到標題化合物6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶(0.36g，粗品)，為棕色膠狀物。計算值(M+H)：340.5；測定值(M+1)：340.2。
步驟-4：
2-溴-1-(6-氟-5-羥基吡啶-2-基)乙酮的製備
向6-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-((三異丙基甲矽烷基)氧基)吡啶(8.46g，24.93mmol)在四氫呋喃:水(280mL，3:1)混合物中的溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺，並且將該反應混合物在室溫攪拌1.5小時。用水(150mL)稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法純化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物2-溴-1-(6-氟-5-羥基吡啶-2-基)乙酮(5.5g，95％產率)，為棕色膠狀物。計算值(M+H)：235.02；測定值(M+1)：235.9。
這些α-滷代酮用於實施例1的步驟4和5，以製備下列化合物。
表-1：使用實施例2-4的α-滷代酮製備的化合物。
來自步驟1的次要異構體2A也可以用於生成具有相反的相對構型的化合物，如下實施例中所示。
實施例6--(3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
方案6
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.7g，6.51mmol)在四氫呋喃(12mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯酚(0.81g，6.51mmol)、三苯膦(1.87g，7.16mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(1.53mL，9.76mmol)。將該反應混合物在60℃在微波中加熱2小時，並且濃縮。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的15％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物17(3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.02g，42.0％產率)，為棕色液體。計算值M+H：368.44；測定值M+H：368.2。
通過用於製備實施例1步驟4和5的方法和實施例2-4的酮精製17，得到1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮和外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5r,6aS)-5-(4-甲氧基苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(表2)。通過這些方法製備的另外的化合物如表2中所述。
表-2：由2A製備的類似物。
實施例7--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚的製備
可選的合成路徑用於製備其它實施例。
方案7
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在室溫向(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3.1g，11.87mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(3mL，23.74mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，並且緩慢地加入甲磺醯氯(2.03g，17.82mmol)。將得到的混合物溫熱至室溫，並且攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液(25mL)使該溶液猝滅，並且用二氯甲烷(200mL×3)萃取。用鹽水溶液(100mL)洗滌合併的萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(3g，75％)，為無色液體。計算值M+H：340.41；測定值M+H：340.1。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在室溫向(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，2.064mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入2-氟吡啶-3-醇(0.349g，3.097mmol)和碳酸銫(1.353g，4.128mmol)，並且將該反應混合物在80℃攪拌4小時。濃縮該反應混合物，用水(100mL)稀釋殘留物，並且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過combiflash純化器，使用在己烷中的20-25％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.8g，粗品)，為淡黃色液體。計算值M+H：357.16；測定值M+H：357.2。
步驟3：
(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.8g，1.40mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50％溼)(0.4g)，並且將該反應混合物在室溫在氫氣氣氛中攪拌3小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，並且用甲醇洗滌。濃縮合併的濾液，並且乾燥，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.4g，粗品)，為無色液體。計算值M+H：223.26；測定值M+H：223.3。
步驟4：
2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.3g，1.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.58mL，4.053mmol)，然後加入2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.232g，1.081mmol)，並且將得到的混懸液在室溫攪拌3小時。濃縮該反應混合物，用水(50mL)稀釋殘留物，並且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的2-3％甲醇純化粗品，得到標題化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.13g，27％產率)，為白色固體。計算值M+H：357.4；測定值M+H：357.2。
步驟5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚的製備
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.15g，0.421mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.15g，4.21mmol)，並且將該混懸液在室溫攪拌3小時。濃縮該反應混合物；用水(50mL)稀釋殘留物，並且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的4％甲醇純化粗品，得到標題化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟吡啶-3-基)氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)苯酚(0.10g，66.0％產率)，為白色固體。計算值M+H：359.41；測定值M+H：359.2。
實施例8--6-((S)-1-羥基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的製備
方案8：
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
向攪拌的(3aR,5r,6aS)-5((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(30.35g，90mmol)在600mL乙腈中的溶液中加入苯酚(9.27g，98mmol)和碳酸銫(58.3g，179mmol)。將該混合物在65℃加熱攪拌2小時，並且通過硅藻土墊過濾。用乙腈洗滌硅藻土。合併濾液，並且濃縮。將殘留物進行2次矽膠色譜，用庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到20.15g(67％)(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯。LCMS[M+H]+338.3，1.35分鐘，方法R。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
向攪拌的(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(20.08g，59.6mmol)在700mL乙醇中的混懸液中加入2.9g 10％鈀炭(溼degussa型)。給該混合物脫氣，吹掃，並且暴露於氫氣氣氛中1小時。再加入2.7g 10％鈀炭，並且將該反應混合物攪拌1小時。藉助於溼乙醇過濾催化劑，並且濃縮濾液，得到12.23g(100％)(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氫環戊二烯並[c]吡咯。LCMS[M+H]+204.3，0.84分鐘，方法R。
步驟3：
1-(5-羥基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮的製備
在冰浴中向兩份獨立的2-溴-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(8.75g，29.6mmol)在30mL DMF中的溶液和(3aR,5s,6aS)-5-苯氧基八氫環戊二烯並[c]吡咯(8.22g，40.5mmol)在40mL DMF/2-甲基四氫呋喃(1:3)中的溶液分別以相同速率加入到三乙胺(3.09mL，22.18mmol)在20mL 2-甲基四氫呋喃中的攪拌溶液中，在冰浴中歷時1小時。從開始添加攪拌1.5小時後，用飽和磷酸二氫鉀溶液使該反應混合物猝滅。用二氯甲烷萃取水層。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，藉助於乙酸乙酯-乙醇通過florisil墊過濾，並且濃縮，得到橙色油狀物。將該油狀物進行矽膠色譜。用二氯甲烷-乙酸乙酯-EtOH洗脫。
將鹽水加入到磷酸鹽水溶液中。用乙酸乙酯萃取。乾燥有機層(N2SO4)，並且藉助於乙酸乙酯-EtOH通過florisil墊過濾。將該有機溶液濃縮至觀察到結晶。通過過濾收集固體，並且乾燥。合併得到7.19g(72％)1-(5-羥基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮。LCMS[M+H]+339.3，1.13分鐘，方法R。
步驟4：
6-((S)-1-羥基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的製備
向攪拌的氮氣吹掃的1-(5-羥基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(7.19g，21.27mmol)和RuCl(對花烴)[(S,S)-TsDPEN](0.541g，0.851mmol)在100mL DMF中的溶液中加入甲酸(4.01mL，106mmol)和三乙胺(5.94mL，42.5mmol)的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。用NaHCO3水溶液使反應猝滅。加入乙酸乙酯，並且用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，並且過濾。藉助於乙酸乙酯-乙醇使濾液通過florisil墊，並且濃縮。然後將殘留物進行矽膠色譜，用MeOH-DCM洗脫，並且濃縮至觀察到結晶。通過過濾收集固體，用庚烷、乙醚洗滌，並且乾燥。濃縮濾液，又得到一批產物，合併得到5.15g 6-((S)-1-羥基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇，為固體。再通過製備型SFC(方法S)純化該固體。用400mg Si-三胺清除劑試劑處理得到的甲醇溶液，歷時8小時，過濾，並且濃縮，得到4.07g(80％)6-((S)-1-羥基-2-((3aR,5R,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇。純度為>98％，並且發現釕水平為54ppm。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(dt,J＝12.75,4.75Hz,2H)1.83-1.94(m,2H)2.30(dt,J＝8.74,6.69Hz,2H)2.52-2.60(m,4H)2.65(dd,J＝12.10,5.01Hz,1H)4.60(dd,J＝7.34,5.14Hz,1H)4.80(五重峰,J＝4.62Hz,1H)4.99(br s,1H)6.82-6.91(m,3H)7.13(dd,J＝8.56,2.81Hz,1H)7.23-7.31(m,3H)8.03(d,J＝2.45Hz,1H)9.67(br s,1H)；LCMS[M+H]+341.4，0.91分鐘，方法R。
通過x-射線晶體學證實絕對立體化學。
實施例9--6-((R)-1-羥基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的製備
方案9
步驟1：
6-((R)-1-羥基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇的製備
向攪拌的氮氣吹掃的1-(5-羥基吡啶-2-基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙-1-酮(0.20g，0.59mmol)和RuCl(對花烴)[(R,R)-TsDPEN](0.015g，0.024mmol)在15mL DMF中的溶液中加入甲酸(0.112mL，2.96mmol)和TEA(0.165mL，1.18mmol)的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。用NaHCO3水溶液使反應猝滅。加入乙酸乙酯，並且用鹽水洗滌有機相，乾燥(Na2SO4)，並且過濾。藉助於乙酸乙酯-乙醇使濾液通過florisil墊，並且濃縮。通過製備型SFC(方法S)純化殘留物，得到71mg(35％)6-((R)-1-羥基-2-((3aR,5S,6aS)-5-苯氧基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)吡啶-3-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7.55-7.20(m,3H),7.13(dd,J＝2.8,8.5Hz,1H),6.97-6.76(m,3H),5.00(s,1H),4.81(p,J＝4.6Hz,1H),4.60(t,J＝5.6Hz,1H),2.79-2.44(m,5H),2.44-2.18(m,2H),2.04-1.79(m,2H),1.66(dt,J＝4.6,12.7Hz,2H)；LCMS[M+H]+341.3，0.92分鐘，方法R。
實施例10--6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇的製備
方案10
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
向攪拌的碳酸鉀(26.9g，194mmol)在MeCN(體積：400mL)中的混懸液中加入2-氟苯酚(7.89mL，88mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌15分鐘，然後向其中加入(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(30g，88mmol)，為固體。將該混懸液在室溫攪拌10分鐘，並且在60℃加熱過夜，然後再加熱6小時。用另外的乙腈(200mL)稀釋該反應，並且加熱過夜。將該混懸液冷卻至室溫，並且經硅藻土墊過濾。部分蒸發濾液，並且用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀釋。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並且濃縮。使殘留物上750g Redisep柱，並且用正庚烷:EtOAc梯度(0-40％)洗脫。收集級分，合併，並且蒸發，得到淡黃色油狀物，靜置結晶，得到(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(22.6g；72％產率)。LC-MS：[M+H]+356.3，Rt＝1.88分鐘，方法R。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
在氮氣氣氛中向攪拌的(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(22.6g，60.5mmol)在乙醇(體積：400mL)中的溶液中加入10％鈀炭(溼-degussa)(0.644g，0.605mmol；10mol％)。然後將攪拌的混懸液置於氫氣氣囊中(幾次抽空/加入期完成)，然後在室溫攪拌2小時。將該反應混合物置於N2氣氛中。通過在硅藻土墊上抽濾除去催化劑，並且真空濃縮濾液，得到(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯，為淡黃色油狀物(14.2g；100％產率)。LC-MS：[M+H]+222.2，Rt＝0.85分鐘，方法R。
步驟3：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮的製備
溶液A：在DMF(45mL)中的(3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(9.48g，42.9mmol)和三乙胺(3.45mL，24.74mmol)。溶液B：在DMF(45mL)中的2-溴-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(9.5g，33.0mmol)。
一起泵送溶液A和溶液B(以1.0mL/分鐘)，在T-段混合器混合，然後是10mL反應環路(總停留時間5分鐘)，並且將輸出收集入包含二氯甲烷和10％KH2PO4溶液的攪拌反應小瓶中。分離雙相溶液，並且經Na2SO4乾燥有機層，高度真空蒸發，以便在沒有高於20℃的加熱水浴的情況下儘可能多地除去溶劑。然後將深橙色/棕色溶液上大的幹矽膠墊，並且用DCM洗滌，然後通過750g Redisep柱、使用DCM/[EtOAc/EtOH(3:1)]梯度柱洗脫，得到2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮，為橙色泡沫狀物(6.7g)。LC-MS：[M+H]+357.3，Rt＝1.08分鐘，方法R。
步驟4：
6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇的製備
在N2氣流中給在DMF(體積：94mL)中的2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(6.7g，18.8mmol)脫氣10分鐘。向該反應混合物中加入形成的甲酸(3.55mL，94mmol)和三乙胺(5.24mL，37.6mmol)的混合物。然後加入催化劑RuCl(對花烴)-[(S,S-pTs-DPEN)](0.359g，0.564mmol)，並且在室溫在N2氣氛中攪拌該反應。16小時後，再加入催化劑(1mol％)(總計向反應中加入4mol％)，並且將該反應再攪拌7小時。用飽和NaHCO3溶液使反應猝滅，並且用EtOAc稀釋。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並且濃縮(40℃水浴)，得到深棕色粗殘留物，直接上幹二氧化矽(作為DMF濃縮物)，並且用DCM/MeOH(0-30％)洗脫330g Redisep柱，得到淡綠色固體。將該固體溶於回流的甲基叔丁基醚(MTBE)，並且熱濾。用活性炭處理濾液，過濾，並且蒸發，得到固體。將該固體溶於熱MTBE(150mL)，然後加入正庚烷(150mL)，並且重結晶過夜，過濾和用正庚烷洗滌，得到類白色固體。真空烘箱乾燥該固體3天(在40℃)，得到6-((S)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇(3.38g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.13-7.87(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.22-7.00(m,4H),7.00-6.77(m,1H),4.99(s,1H),4.84(q,J＝4.4Hz,1H),4.60(s,1H),2.77-2.40(m,5H),2.39-2.20(m,2H),1.93(dd,J＝4.3,8.8Hz,2H),1.65(dt,J＝4.8,13.0Hz,2H)。LC-MS：[M+H]+359.4，Rt＝0.93分鐘，方法R。
通過x-射線晶體學證實絕對立體化學。
實施例11--6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇的製備
方案11
步驟1：
6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇的製備
在N2氣流中將在DMF(體積：1mL)中的2-((3aR,5s,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(5-羥基吡啶-2-基)乙-1-酮(0.25g，0.70mmol)脫氣10分鐘。向該反應混合物中加入形成的甲酸(49.9mg，0.70mmol)和三乙胺(0.196mL，1.40mmol)的混合物。然後加入催化劑RuCl(對-花烴)-[(R,R-pTs-DPEN)](13.4mg，0.021mmol)，並且將反應在室溫在惰性N2氣氛中攪拌過夜。用飽和NaHCO3溶液使反應猝滅，並且用EtOAc稀釋。經Na2SO4乾燥有機層，過濾，並且濃縮。通過SFC(方法S)純化殘留物，得到6-((R)-2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-羥基乙基)吡啶-3-醇，為米色泡沫狀物(121mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-6.99(m,4H),6.99-6.80(m,1H),4.98(d,J＝4.4Hz,1H),4.92-4.77(m,1H),4.60(dt,J＝4.5,8.4Hz,1H),2.74-2.44(m,5H),2.42-2.18(m,2H),2.06-1.82(m,2H),1.65(dt,J＝4.9,13.1Hz,2H)。LC-MS：[M+H]+359.4，Rt＝0.99分鐘，方法R。
表-3：通過上述方法製備下列化合物。
次要異構體2A也可以用於生成具有相反相對構型的化合物，如下實施例中所示。
實施例12--(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
方案12：
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在室溫向(3aR,5s,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.4g，5.364mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(2.24mL，16.091mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，並且緩慢地加入甲磺醯氯(1.1mL，10.727mmol)。將得到的混合物溫熱至室溫，並且攪拌3小時。用冰-水(25mL)稀釋該溶液，並且用二氯甲烷(100mL×3)萃取。用碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌合併的萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.8g，98.9％)，為棕色液體。計算值M+H：340.4；測定值M+H：340.1。
步驟2：
(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在室溫向(3aR,5s,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.5g，4.424mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.0g，8.849mmol)和碳酸銫(2.87g，8.849mmol)。將該反應混合物在80℃加熱18小時。反應完成後(通過TLC監測)，過濾該反應混合物，並且濃縮濾液。通過combiflash純化器，使用在己烷中的10％乙酸乙酯純化殘留物，得到標題化合物(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，44.58％產率)，為無色液體。計算值M+H：356.4；測定值M+H：356.3。
表-4：通過實施例12的方法製備下列化合物。
實施例13--外消旋-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇的製備
方案13：
步驟1：
4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的製備
在0℃將Boc酸酐(2.34mL，10.2mmol)加入到4-溴-1H-吡唑(1g，6.8mmol)、三乙胺(3.3mL，23.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.166g，1.36mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫攪拌2小時。用水稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合併的有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，並且蒸發。通過combiflash純化器，使用在己烷中的10％乙酸乙酯純化粗物質，得到標題化合物4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.65g，98％產率)，為無色液體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.66(s,1H),1.65(s,9H)。
步驟2：
4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的製備
將氮氣吹入4-溴-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.75g，3.03mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.13mL，3.34mmol)在甲苯(10mL)中的溶液15分鐘。加入四(三苯膦)鈀(0)(0.175g，0.152mmol)，並且將該反應混合物在110℃加熱12小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，並且蒸發濾液，得到標題化合物4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.7g，粗品)，為黑色液體。將該粗物質本身不經進一步純化用於下一步。
步驟3：
4-(2-溴乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的製備
在0℃將N-溴琥珀醯亞胺(0.52g，2.94mmol)加入到4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.94mmol)在四氫呋喃(15mL)和水(5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫攪拌1小時。用水稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併的有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，並且蒸發。通過combiflash純化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯純化粗物質，得到標題化合物4-(2-溴乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，為無色液體(0.31g，35％產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.14(s,1H),4.42(s,2H),1.68(s,9H)。
步驟4：
4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.24g，1.08mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.45g，3.25mmol)，然後加入4-(2-溴乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.31g，1.08mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌2小時。過濾該反應混合物，並且濃縮濾液。通過combiflash純化器，使用在二氯甲烷中的3％甲醇純化粗品，得到標題化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，43％產率)，為膠狀物。計算值(M+H)-boc：330.38；測定值(M+H)-boc：330.4。
步驟5：
2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮鹽酸鹽的製備
在0℃將在二烷中的鹽酸(1.5mL)加入到4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫攪拌2小時。將該反應混合物蒸發至幹。將粗物質與在戊烷中的乙醚(50mL，50％)一起研磨，並且乾燥，得到標題化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮鹽酸鹽(0.09g，70％產率)，為白色固體。計算值M+H：330.38；測定值M+H：330.4。
步驟6：
外消旋-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇的製備
在0℃向2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙酮鹽酸鹽(0.09g，0.246mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.09g，2.46mmol))。將該反應混合物在室溫攪拌2小時，並且濃縮。用水(50mL)稀釋殘留物，並且用二氯甲烷(100mL×2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。用在戊烷中的醚(50mL，50％)洗滌粗品，得到標題化合物2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1H-吡唑-4-基)乙醇(0.065g，80.0％產率)，為白色固體。計算值M+H：332.39；測定值M+H：332.4。
實施例14--1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮的製備：
方案14：
步驟1：
1-苄基-4-溴-1H-吡唑的製備
在0℃將氫化鈉(0.2g，60％，5.1mmol)加入到4-溴-1H-吡唑(0.5g，3.4mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液，並且在室溫攪拌30分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃，加入苄基溴(0.485mL，4.08mmol)，並且在室溫攪拌2小時。用冰-水(30mL)稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌合併的有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，並且蒸發。通過combiflash純化器，使用在己烷中的7％乙酸乙酯純化粗物質，得到標題化合物1-苄基-4-溴-1H-吡唑(0.7g，87％產率)，為無色液體。計算值M+H：236.99；測定值M+H：236.9。
步驟2：
1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑的製備
將氮氣吹入1-苄基-4-溴-1H-吡唑(0.55g，2.32mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.862mL，2.55mmol)在甲苯(15mL)中的溶液15分鐘。然後加入四(三苯膦)鈀(0)(0.134g，0.116mmol)，並且將該反應混合物在110℃加熱12小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，並且蒸發濾液，得到標題化合物1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑(0.52g，粗品)，為黑色液體。將該粗物質本身不經進一步純化用於下一步。
步驟3：
1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮的製備
在0℃將N-溴琥珀醯亞胺(0.487g，2.74mmol)加入到1-苄基-4-(1-乙氧基乙烯基)-1H-吡唑(0.52g，2.28mmol)在四氫呋喃(15mL)和水(5mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫攪拌1小時。用水(30mL)稀釋該反應混合物，並且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併的有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，並且蒸發。通過combiflash純化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯純化粗物質，得到標題化合物1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙酮(0.23g，36％產率)，為無色液體。計算值M+H：279.01；測定值M+H：279.0。
表-5：通過實施例14的方法製備下列化合物。
實施例15--外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚的製備
方案15：
步驟1：
1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮的製備
向2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(2g，9.3mmol)在四氫呋喃(70mL)中的溶液中加入碳酸銀(5.128g，18.6mmol)，並且將該反應混合物冷卻至0℃。滴加苄基溴(1.32mL，11.16mmol)，並且將該反應混合物在室溫攪拌16小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋濾液，並且用水(60mL×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且濃縮。通過柱色譜法，使用在己烷中的6％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮(1.22g，43％產率)，為白色固體。計算值M+H：306.17；測定值M+H：306。
步驟2：
1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的製備
向(3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.7g，3.165mmol)在乙腈(25mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.312g，9.495mmol)，然後加入1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-溴乙酮(0.866g，2.849mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌2小時。過濾該反應混合物，並且濃縮濾液。通過柱色譜法，使用在己烷中的15％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(1.06g，75％產率)，為白色固體。計算值M+H：446.53；測定值M+H：446.2
步驟3：
外消旋-1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇的製備
向1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(1.06g，2.38mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(1.35g，35.713mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌4小時，並且濃縮。用水(50mL)稀釋殘留物，並且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且濃縮。通過柱色譜法，使用在己烷中的22％乙酸乙酯純化粗品，得到標題化合物1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇(0.63g，59％產率)，為白色固體。計算值M+H：448.54；測定值M+H：448.2。
步驟4：
外消旋-(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
向1-(4-(苄基氧基)苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙醇(0.23g，0.514mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.213g，1.543mmol)。將該反應混合物冷卻至0℃，並且滴加硫酸二甲酯(0.146mL，1.543mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌1.5小時。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該反應混合物，用水(40mL×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，並且濃縮，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.24g，粗品)，為白色固體。計算值M+H：462.57；測定值M+H：462.2。
步驟5：
外消旋-4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚的製備
向(3aR,5s,6aS)-2-(2-(4-(苄基氧基)苯基)-2-甲氧基乙基)-5-(4-氟苯氧基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.24g，0.52mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中加入Pd/C(0.04g，10％幹)和三乙基矽烷(1.65mL，10.4mmol)。將得到的混懸液在室溫攪拌18小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，並且濃縮濾液。通過製備型HPLC純化粗品(分析條件：柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流動相(A)：在水中的5mM乙酸銨，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分鐘，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到標題化合物4-(2-((3aR,5s,6aS)-5-(4-氟苯氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)-1-甲氧基乙基)苯酚(0.015g，7％)，為棕色固體。計算值M+H：372.45；測定值M+H：372.5。
實施例16--(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
方案16：
向在0℃冷卻的(3aR,5r,6aS)-5-羥基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.5g，1.915mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入4-硝基苯甲酸(0.32g，1.915mmol)、三苯膦(0.6g，2.29mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(0.45mL，2.87mmol)。將該反應混合物在60℃在微波中加熱3小時，並且濃縮。然後通過combiflash純化器，使用在己烷中的20％乙酸乙酯純化粗物質，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.65g，83.33％產率)，為白色固體。計算值M+H：411.42；測定值M+H：411.2。
實施例17--外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的製備：
方案17
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在0℃向(3aR,5r,6aS)-5-((甲基磺醯基)氧基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(2.7g，7.954mmol)和碳酸鉀(2.74g，19.88mmol)在乙腈(50mL)中的混合物中加入苯硫酚(1.22mL，11.93mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫，並且攪拌18小時。通過TLC監測反應進程。通過硅藻土墊過濾該反應混合物，用乙酸乙酯洗滌床，並且濃縮合併的濾液，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在己烷中的8％乙酸乙酯純化，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.6g，56％產率)，為無色半固體。計算值(M+H)：354.48；測定值(M+H)：354.4。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備
在0℃在氮氣氣氛中向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(1.0g，2.82mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙基硼氫化鋰(1M四氫呋喃溶液，1.49g，14.14mmol)。將該反應混合物溫熱至室溫，並且攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液(10mL)使該混合物猝滅，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並且濃縮，得到粗產物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氫環戊二烯並[c]吡咯(1.2g，粗品)，其本身不經進一步純化用於下一步。計算值(M+H)：220.11；測定值(M+H)：220.3。
步驟3：
1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的製備
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.3g，1.36mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.47g，3.42mmol)，然後加入2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.29g，1.36mmol)。將得到的混懸液逐漸溫熱至室溫，並且攪拌3小時。過濾該反應混合物，並且用在二氯甲烷中的10％甲醇洗滌，真空濃縮合併的濾液，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在二氯甲烷中的10％甲醇純化，再通過製備型HPLC純化(柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流動相(A)：在水中的0.01％甲酸，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分鐘，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到標題化合物1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.14g，29％產率)，為無色固體。計算值(M+H)：354.48；測定值(M+H)：354.4。
步驟4：
外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的製備
在室溫向1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.1g，0.28mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.21g，5.65mmol)，並且攪拌3小時。用水(25mL)稀釋該反應混合物，並且真空濃縮。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性殘留物，經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，並且真空濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在二氯甲烷中的4％甲醇純化，得到標題化合物4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(0.045g，45％產率)，為白色固體。計算值(M+H)：356.49；測定值(M+1)：356.3。
表-6：通過上述方法製備下列化合物。
實施例18--外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的製備
方案18
步驟1：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯的製備
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基硫代)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.7g，1.98mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合物中加入過氧化氫(1.12mL，9.95mmol，35％水溶液)。將該反應混合物溫熱至室溫，並且攪拌3小時。通過TLC監測反應進程。將該反應混合物冷卻至0℃，並且用飽和碳酸氫鈉溶液中和至pH＝7。用二氯甲烷(150mL×3)萃取該混合物，用水(100mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且真空濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在己烷中的35％乙酸乙酯純化，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.63g，83％產率)，為無色半固體。計算值(M+H)：386.53；測定值(M+H)：386.1。
步驟2：
(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯的製備：
在氮氣氣氛中向攪拌的(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-甲酸苄酯(0.38g，0.98mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1g)。將該反應在氣囊中進行氫化，並且攪拌2小時。反應完成後，通過硅藻土過濾該混合物，並且用甲醇洗滌床。真空濃縮合併的濾液，得到標題化合物(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.22g，粗品)，為無色膠狀物。計算值(M+H)：252.1；測定值(M+H)：252.2。
步驟3：
1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮的製備
在0℃向(3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)八氫環戊二烯並[c]吡咯(0.21g，0.83mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(0.28g，2.08mmol)，然後加入2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(0.18g，0.835mmol)。將得到的混懸液逐漸溫熱至室溫，並且攪拌2小時。過濾該反應混合物，並且用在二氯甲烷中的10％甲醇洗滌。真空濃縮合併的濾液，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在二氯甲烷中的10％甲醇純化，再通過製備型HPLC純化(柱：Zorbax XDB C18(150mm×4.6mm×3.5μm)，流動相(A)：0.01％甲酸，流動相(B)：乙腈，流速：1.0mL/分鐘，T/％B：0/20、10/70、25/70、27/20、30/20)，得到標題化合物1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.14g，43％產率)，為無色固體。計算值(M+H)：386.13；測定值(M+H)：386.1。
步驟4：
外消旋-4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚的製備
在室溫向1-(4-羥基苯基)-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙酮(0.15g，0.39mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.29g，7.78mmol))，並且攪拌4小時。用水(25mL)稀釋該反應混合物，並且真空濃縮。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水性殘留物，經無水硫酸鈉乾燥合併的有機層，過濾，真空濃縮，得到粗產物，通過矽膠柱色譜法，使用在二氯甲烷中的7％甲醇純化，得到標題化合物4-(1-羥基-2-((3aR,5s,6aS)-5-(苯基磺醯基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)乙基)苯酚(0.042g，28％產率)，為白色固體。計算值(M+H)：388.15；測定值(M+H)：388.4。
表-7：通過上述方法製備下列化合物。
實施例19--細胞測定法
細胞培養和鋪板：按照供應商的說明，使表達NR1/NR2B的HEK293細胞(Chantest,Cleveland,OH)在37℃、5％CO2下在標準組織培養燒瓶中作為粘附單層生長至70-80％的匯合。通過在相同生長條件下，在4mM ARL-15896的存在下與0.3-0.4μg/mL四環素一起溫育18-24小時誘導NR2B表達，然後轉至30℃再進行3-5小時。
誘導後，除去細胞培養基，並且用不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水將細胞衝洗1次。然後使用TrypLETM Express(Life Technologies)，根據製造商的說明從燒瓶中取出細胞並且收集至50mL離心管中。在用不含Ca2+/Mg2+的HBSS與20mM HEPES(HHnoCa)洗滌2次後，計數細胞並且使用錐蟲藍評價存活力。為了給細胞加載Ca2+-敏感性染料，將它們重新混懸於用HHnoCa稀釋的fluo-8plus Component B(AAT Bioquest Products)中，並且在37℃溫育15分鐘，然後在室溫溫育30分鐘(在黑暗中)。然後洗滌細胞，並且重新混懸於HHnoCa以便除去胞外染料並且在384-孔板(Falcon，未包被)上以20,000-30,000個細胞/孔鋪板，最終體積為25μL/孔。
FDSS測定法：向板的每個孔中加入不同濃度的10μL試驗化合物、對照品(MK801)或HHnoCa緩衝液，達到終濃度為0.001、0.003、0.010、0.030、0.100、0.300、1.000、3.000、10.000或30.000uM，DMSO的終濃度0.1％。在黑暗中預溫育10分鐘後，將板上Hamamatsu FDSS 6000。採集基線螢光圖像後，將在HHnoCa緩衝液中的3μM穀氨酸鹽、3μM甘氨酸和1mM Ca2+加入到每個孔中，並且記錄Ca2+3分鐘。通過計算數據採集結束時的螢光與基線螢光之比來加工數據，以便評價相對於在MK801中觀察到的Ca2+流入抑制程度。
下表8提供了根據圖例的每種化合物的活性：「++++」表示濃度為10μM時的抑制。
表8：NR2B NAM測定法
實施例20：PGP流出測定法
PgP是存在於血腦屏障處的蛋白質並且其底物經歷從該屏障中流出，由此限制了其分布或分配入CNS。
將用MDR1(MDCK-MDR1)轉染的MDCK細胞以約260,000個細胞/cm2的密度接種在Costar可滲透支持板上，並且備好單層用於隨後的4天試驗應用。將在100％DMSO中以10mM溶解的化合物用於試驗，並且用轉運緩衝液(Hank平衡鹽溶液、0.02％牛血清白蛋白、10mM HEPES，pH 7.4)製備。在10μM濃度下試驗化合物，並且獨立地在兩個方向上測定(頂部至基底和基底至頂部)，一式三份。在啟動本試驗前，用轉運緩衝液將細胞洗滌3次。在37℃將單層流出研究進行120分鐘。在每次試驗中包括膜完整性(苯丁抑制素)和流出物(奎尼丁)標記物。在4℃以4000rpm將試驗樣品+內標(格列本脲)離心10分鐘。然後通過質譜法，使用RapidFire高通量MS系統(偶聯Sciex ABI4000質譜儀的Agilent RapidFire)對樣品進行分析。使用等式Papp＝Vr/AC0×(Cr/t)計算表觀滲透性(Papp)，其中A是膜表面積，C0是t＝0時的供體藥物濃度，並且Cr是時間(t)為120分鐘時接收隔室的濃度。如果基底至頂部方向的Papp與頂部至基底方向的Papp之比在本測定法中大於2(例如Papp B>A/PappA>B>2)，則該分子被視為MDR1的底物(P-gP)。
本發明的一些化合物幾乎沒有PGP流出傾向性並且易於通過血腦屏障分配。
等效方案
本領域技術人員使用不超過常規的試驗將認識到或能夠確定與本文特別描述的具體實施方案等效的大量方案。預期這類等效方案被如下權利要求的範圍所涵蓋。