一種頭孢替安鹽酸鹽製備方法

2023-05-11 02:38:51 1

專利名稱：一種頭孢替安鹽酸鹽製備方法
技術領域：
本發明屬藥物抗生素領域，特別涉及一種頭孢替安鹽酸鹽製備方法。
背景技術：
頭孢替安鹽酸鹽是一個第二代注射用抗生素，臨床使用其二鹽酸鹽(CefotiamDihydrochloride)與緩衝劑碳酸鈉混粉製劑(商品名Pansporin)。本品對革蘭氏陽性菌的作用與頭孢唑啉相近，對大腸桿菌，克氏肺炎菌，奇異變形菌，嗜血桿菌有很強的抗菌作用。對檸檬酸桿菌，腸桿菌，吲哚陽性變形菌也有抗菌作用。
頭孢替安鹽酸鹽的合成路線均以7-氨基頭孢黴烷酸(7-ACA)為原料，其3位與1-(2-二甲胺乙基)-1、2、3、4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反應一般在碳酸氫鈉或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。
其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙醯基的醯化反應一般有二種方法方法一先與4-氯-3-氧代丁醯氯(COBC)進行醯胺化反應，後再與硫脲反應閉環。JP52083871報導了此方法，二步反應總的總收率為50-60％，反應產物還需與DMMT再反應方法最終合成頭孢替安，由於COBC很不穩定，不易運輸，因此該方法不適用於工業生產。
方法二用氨基保護的ATA製備得ATC，再醯化7-ACMT製得帶保護基的頭孢替安，最後用酸或酶脫去保護基得到頭孢替安。USP441874報導了用ATA-2製得的ATC-2醯化7-ACMT，所得產物用青黴素醯化酶脫保護基得到頭孢替安的方法，用ATC-2合成頭孢替安二步反應的總收率為48-52％。USP6787649報導了用ATA-1製備ATC-1，然後醯化7-ACMT，所得產物用鹽酸水解脫保護基製得頭孢替安鹽酸鹽的方法，二步反應的總收率為74％。
二種方法比較表明，雖然方法二比方法一合理，但接保護基和脫保護基均增加了操作步驟，降低了收率又提高了生產成本。
本發明的ATC·HCl製備方法和以ATC·HCl為原料合成頭孢替安的方法迄今為止均未見文獻報導。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，以ATA為原料一步反應製備ATC.HCL，將ATC.HCL醯化7-ACMT，該方法收率84％，操作簡便，成本低，適用於工業化生產。
本發明的化學反應式如下
本發明的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，包括如下步驟(1)以ATA為原料製備ATC.HCL結晶將ATA原料加入溶劑後通入乾燥氯化氫氣體，然後加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應結束後濾出ATC.HCL結晶；(2)以ATC.HCL為原料直接合成頭孢替胺鹽酸鹽將7-ACMT加鹼溶於含水溶劑中，加入ATC.HCL醯化反應，溫度-10～35℃，反應結束後分出有機溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3-6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結晶。
所述步驟(1)氯化劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯化烷烴，乙腈等腈類溶劑以及二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等極性非質子溶劑，這些溶劑可單獨或混合使用；所述步驟(1)氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數的5～15倍，一般以8～12倍最好；所述步驟(1)反應溫度最好在0～15℃；所述步驟(2)有機溶劑可用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烴或乙腈等腈類溶劑；所述步驟(2)鹼可用碳酸鈉、碳酸氫鈉等無機鹼以及三乙胺、三丁胺等有機鹼；所所述步驟(2)反應溫度最好是0～3℃；所述步驟(2)親水溶劑可用乙醇、異丙醇等低級醇或丙酮等酮類溶劑。
具體實施例方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。此外應理解，在閱讀了本發明講授的內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。
實例一7-ACMT氟硼酸鹽4.73g(0.01mol.7-ACMT含量為79.2％)懸浮於20ml乙腈、25ml丙酮、8ml水中，冷到0-5℃加入5.98ml三丁胺，0～5℃攪拌20分鐘後，加入ATC.HCL2.35g(0.011mol)5℃以下攪拌3小時反應畢加入8ml水，30ml二氯甲烷和7ml濃鹽酸，攪拌10分鐘，靜止分層，分出水層升溫到25℃，加入170ml丙酮，20～25℃攪拌3小時，過濾結晶，用15ml×2次丙酮洗滌結晶，45℃以下真空乾燥3小時，得5.3g類白色頭孢替胺二鹽酸鹽結晶性粉末(HPLC純度99.2％、水份6.1％、丙酮2.5％)收率84.5％。
實例二腈、4ml水、30ml二氯甲烷，冷到0℃攪拌加入3.5ml三乙胺，0～5℃攪拌20分鐘後，加入ATC.HCL2.66g(0.012mol)5℃以下反應3小時，反應畢加入15ml水和7ml濃鹽，攪拌10分鐘靜止分層分出水層，控制在20～50℃加入170ml丙酮，20～25℃攪拌3小時過濾結晶，用15ml×2次丙酮洗滌結晶，45℃以下真空乾燥3小時得5.32g類白色頭孢替胺二鹽酸鹽結晶性粉末(HPLC純度98.7％、水份5.95％、丙酮3.1％)收率84.72％實例三7-ACMT氟硼酸鹽10g(0.021ml，7ACMT含量為79.2％)懸浮於42ml乙腈、15ml水、25ml丙酮，冷到0～5℃，加入7.35ml三乙胺，0～5℃攪拌20分中，加入ATC.HCL5.37g(0.025mol)。0～5℃攪拌3小時，反應畢加入31.5ml水、14ml濃鹽酸，攪拌10分鐘，靜止分層，分出水層，控制在20～25℃加入160ml丙酮，然後降溫到50℃，攪拌10分鐘後慢慢析出白色結晶，繼續攪拌半小時後結晶大量析出，控制5℃加入190ml丙酮，攪拌2小時後，過濾結晶用50ml×2次丙酮洗滌結晶，35℃以下真空乾燥5小時，得10.54g白色頭孢替胺二鹽酸鹽結晶(HPLC純度99.65％、水份5.35％、丙酮0.01％)收率83.25％。
實例四
ATA15.8g(0.1mol)懸浮於120ml二氯甲烷，冷到-5℃，加入10ml二甲基甲醯胺，攪拌通入乾燥氯化氫氣體約2.5小時，直到反應瓶排氣口無氯化氫氣體逸出，通入總量為39.5g，停止通氯化氫，加入五氯化磷固體27.02g(0.13mol)，-5℃攪拌2小時，過濾，用50ml二氯甲烷洗二次，室溫真空乾燥3小時，得類黃色ATC.HCL結晶17.25g，收率85％，氯離子含量為34.44％(理論33.33％)實例五ATA15.8g(0.1mol)懸浮於60ml二氯甲烷，40ml乙腈，冷到0℃，加入10ml二甲基甲醯胺，攪拌通入乾燥氯化氫氣體約2.5小時，直到反應瓶排氣口無氯化氫氣體逸出，通入總量為40.15g，停止通氯化氫，加入氧氯化磷18.36g(0.12mol)，0℃攪拌2小時，過濾結晶，用50ml二氯甲烷洗二次，室溫真空乾燥3小時，得16.6g帶黃色的ATC.HCL結晶，收率78％，氯離子含量34.38％。
權利要求
1.一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於包括如下步驟(1)以ATA為原料製備ATC.HCL結晶將ATA原料加入溶劑後通入乾燥氯化氫氣體，然後加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應結束後濾出ATC.HCL結晶；(2)以ATC.HCL為原料直接合成頭孢替胺鹽酸鹽將7-ACMT加鹼溶於含水溶劑中，加入ATC.HCL醯化反應，溫度-10～35℃，反應結束後分出有機溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3-6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結晶。
2.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述的步驟(1)中氯化劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺，中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數的5～15倍。
4.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)反應溫度是0～15℃。
5.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙腈中的一種。
6.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中鹼是碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或三丁胺。
7.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)中親水溶劑是乙醇、異丙醇或丙酮。
8.根據權利要求1所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(2)反應溫度是0～3℃。
9.根據權利要求1或3所述的一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於所述步驟(1)中氯化氫氣體的通入量為ATA摩爾數的8～12倍。
全文摘要
本發明公開了一種頭孢替安鹽酸鹽的製備方法，包括步驟(1)將ATA原料加入溶劑後通入乾燥氯化氫氣體，然後加入氯化劑，溫度為0～30℃，反應結束後濾出ATC.HCL結晶；(2)將7－ACMT加鹼溶於含水溶劑中，加入ATC.HCL醯化反應，溫度－10～35℃，反應結束後分出有機溶劑，在水相中加入鹽酸，加入親水溶劑，用量為水層體積的3－6倍，析出頭孢替胺鹽酸鹽結晶，該方法簡化步驟，降低成本，提高產品純度，適用於工業化生產。
文檔編號C07D501/00GK101045733SQ20071003688
公開日2007年10月3日 申請日期2007年1月26日 優先權日2007年1月26日
發明者葉風起 申請人:上海寧瑞生化技術有限公司