用於奧昔布寧經皮治療的組合物和方法

2023-06-01 05:20:16 4

專利名稱：用於奧昔布寧經皮治療的組合物和方法
技術領域：
本發明涉及用於使與奧昔布寧治療有關的不利藥品感受降至最低的組合物和方 法。因此，本發明覆蓋了藥物科學、醫學以及其他健康科學領域。
背景技術：
口服奧昔布寧治療被普遍用於治療各種形式的膀胱活動過度症和尿失禁。特別 地，奧昔布寧有效地治療神經性原因引起的膀胱障礙。這類障礙的減輕歸結於奧昔布寧使 副交感神經系統和膀胱逼尿肌具有抗膽鹼能和抗痙攣作用。—般認為，儘管這種抗膽鹼能的活性促成了奧昔布寧具有臨床有用性，但是它也 促成了某些不適的不利藥品感受，例如口乾、頭昏、視力模糊和便秘。更具體地，人們通常將 這些感受歸因於奧昔布寧活性代謝物例如N-去乙基奧昔布寧的存在和數量。在使用現有 奧昔布寧製劑的多數病人中可觀察到上述不利藥品感受。在某些情況下，這些不利感受甚 至嚴重到使病人中斷治療的程度。綜上所述，迫切需要用於奧昔布寧給藥的組合物和方法以促使將上述不利藥品感 受的發生率和/或嚴重性降至最低程度。發明概述因此，本發明提供了將與奧昔布寧治療有關的不利藥品感受降至最低的方法，該 方法包括下列步驟採用包括奧昔布寧的藥物組合物向患者給藥，使奧昔布寧與奧昔布寧 代謝物的血漿濃度-時間曲線(AUC)下面積比為約0.5 1到約5 1。不利藥品感受可以 是奧昔布寧給藥引起的任何不利感受，例如本質上是抗膽鹼能的和/或抗蕈毒鹼的作用。尤其是，已知的奧昔布寧不利感受的特例包括但不限於腸胃/泌尿生殖系統的 感受，神經系統感受，心血管感受，皮膚病學感受以及眼部感受。奧昔布寧具有手性分子中心，因而存在(R)-和(S)-異構體。當被代謝時，奧昔布 寧產生了代謝物如N-去乙基奧昔布寧，該代謝物也可存在為(R)-和(S)-異構體或它們 的組合。本發明的方法具體包括奧昔布寧及其任何相應代謝物的每種異構體。例如，在一 個方面，(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均血漿AUC比為約0.7 1。在另一方面中， (R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧平均AUC比的範圍為約0.4 1至約1.6 1。
3在另一個方面中，該平均AUC比可為約1 1。在另一個方面中，(R)-N-去乙基奧昔布寧 與⑶-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比的範圍為約0.5 1至約1.3 1。例如，該平均 AUC比可為約0.9 1。在另一個方面中，代謝物的平均峰值血漿濃度小於約8ng/ml (納克
/毫升)。本發明還提供了一種用於向患者進行奧昔布寧給藥的藥物組合物，該藥物組合物 包括有使奧昔布寧與奧昔布寧代謝物的AUC比為約0.5 1到約5 1的奧昔布寧。與本發明方法共同使用的傳送製劑包括但不限於口服製劑，注射製劑，經皮給藥 製劑，吸入製劑，或可植入製劑。在本發明的一個方式中，傳遞製劑可以是經皮傳遞製劑。在 一個更具體的方式中，傳送製劑可以是以非封閉形式的或自由形式的方式向皮膚局部給藥 的凝膠製劑。本發明的組合物可包括藥學上可接受的載體，以及根據特定劑量製劑的具體需求 所需的其他成分。這樣的成分是本領域技術人員熟知的。參見，例如Germaro，A. Remington The Science and Practice of Pharmacy 19邊 ed. (1995) (ReminRton 藥學禾鬥學與實踐，第 19版)，在此以引用的方式將其全部內容併入本文。例如，一種經皮給藥製劑可包括但不限 於，滲透增強劑、抗刺激劑、粘性調節劑及其組合。在一種方式中，本發明的製劑可以是一種用於局部應用的奧昔布寧凝膠製劑。這 種凝膠可包括治療有效量的奧昔布寧和凝膠載體，其中該製劑的PH值範圍為從約4到約 11，且其中奧昔布寧存在為奧昔布寧游離鹼、藥學上可接受的奧昔布寧鹽或它們的混合物， 且其中該製劑被製備成用於以非封留形式局部應用到皮膚表面。在另一種方式中，該製劑 的PH值範圍可以是從約4到約11。在又一種方式中，該製劑的PH值範圍可以是從約5到 約11。在又一種方式中，該製劑的PH值範圍可以是從約6到約11。在另一種方式中，該制 劑的PH值範圍可以是約4-約10。另一種方式中，該製劑的pH值範圍可以是約5-約10。 另一種方式中，該製劑的PH值範圍可以是約6-約10。在一個更加具體的方式中，該製劑的 PH值可以是約6。在本發明又一另外的具體方式中，該製劑的pH值約為9。根據本發明的另一個方面，提供了一種用於局部應用的凝膠製劑，其包括存在於 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥(非吸留形式進行局 部給藥，unoccluded topical administration)時，其足以使奧昔布寧的皮膚滲透速率在 至少約24小時的周期內為至少約lOug/cm2。在本發明的又一種方式中，提供了一種用於局部應用的凝膠製劑，其包括存在於 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以使奧昔布 寧的血漿濃度在給藥開始後至少約3小時內達到至少約0. 5ng/ml。在本發明的另一種方式中，提供了一種用於局部應用的凝膠製劑，其包括存在於 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以使奧昔布 寧的血漿濃度達到奧昔布寧代謝物血漿濃度的約0. 5到約5倍。在本發明的另一種方式中，提供了一種用於局部應用的凝膠製劑，其包括存在於 凝膠載體中的治療有效量的奧昔布寧，當以非封留形式進行局部給藥時，其足以達到對治 療有效的奧昔布寧濃度，而奧昔布寧代謝物的最大血漿濃度小於約8ng/ml。除了本文所述的組合物之外，本發明還包括一種用於治療患者神經性膀胱障礙的 方法，其包括將本文所述的凝膠製劑局部應用到患者的皮膚表面上。此外，本發明包括一種
4使與奧昔布寧治療有關的不良副作用降至最低的方法，其包括將本文所述的奧昔布寧凝膠 製劑塗敷到患者的皮膚表面。至此已在相當廣泛的程度上概括地歸納出本發明中較重要的特徵，這使得人們不 但可以更好地理解其後的詳細描述，而且可以更好地認識到本發明對該技術領域的貢獻。 通過隨後結合附圖和權利要求書進行的詳細描述，本發明的其他特徵將變得更加清楚，或 者可以通過實踐本發明而認識到本發明的其他特徵。附圖簡述

圖1是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在以 5mg奧昔布寧的即時釋放口服劑量製劑給藥之後測量的。圖2是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在根 據本發明進行經皮給藥的情況下測量的，時間跨度為從開始奧昔布寧給藥至給藥後24小 時。圖3是奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的總血漿濃度的圖示，該總血漿濃度是在根 據本發明進行經皮給藥的情況下測量的，時間跨度為從開始奧昔布寧給藥至給藥後96小 時，以及在96小時時除去經皮系統之後的另外12小時。圖4是根據本發明所述的奧昔布寧經皮給藥而治療患者膀胱活動過度症的結果 的圖示，圖中通過記錄尿失禁事件的次數，將奧昔布寧的經皮給藥治療與利用5mg即時釋 放的奧昔布寧口服片劑的治療進行比較。圖5是接受本發明所述的奧昔布寧經皮給藥而治療膀胱活動過度症的患者所報 告的抗膽鹼能不利感受的圖示，圖中將奧昔布寧的經皮給藥治療與利用5mg即時釋放的奧 昔布寧口服片劑的治療進行比較。圖6是在採用5mg即時釋放口服片劑給藥的情況下，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布 寧的(R)和(S)異構體的血漿濃度的圖示。圖7是本發明所述的經皮給藥所導致的奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的(R)和 (S)異構體的血漿濃度圖示。詳細描述A.定義在本發明的說明書和權利要求書中，所使用的下列術語的定義如下所示。單數形式的「一個(a) 」，「一種(an)，，以及「該(the) 」，除非上下文清楚指示，否則 均包括其複數對象。因此，例如，談及「一種粘合劑」，包括一種或多種這樣的粘合劑；而談及 「一種賦形劑」，包括一種或多種這樣的賦形劑。「奧昔布寧(oxybutynin)，，是指具有如下通式結構的化合物 在第12版((1996)Merck索引的第1193頁中，條目號7089列出了奧昔布寧加成 鹽，奧昔布寧.HCl，該化合物的幾種IUPAC命名為例如α -環己基-羥基-苯乙酸4-( 二 乙基氨基)"2" 丁炔酯鹽酸鹽；α -苯基環己烷羥基乙酸4- ( 二乙基氨基)-2- 丁炔酯鹽酸 鹽；以及4- 二乙基氨基-2- 丁炔基苯基環己基羥基乙酸酯鹽酸鹽。本文中所採用的「奧昔 布寧」包括奧昔布寧游離鹼，其酸加成鹽例如奧昔布寧.HC1，其類似物及相關化合物，異構 體，同質多形體，及其前體藥物。眾所周知，奧昔布寧可以存在為一種或兩種同分異構形式， 稱為(R)-和(S)-異構體，或這兩種異構體的混合物。這些同分異構形式及其混合物均在 本發明的範圍內。特別地，在本申請的某些部分中，雖然僅僅使用了「奧昔布寧」，但上下文 清楚地指示出奧昔布寧的具體形式，例如氯化奧昔布寧。「給藥(administration) 」以及「進行給藥(administrating) 」是指向患者提供藥 的方式。可以通過本領域已知途徑來進行給藥，例如口服給藥，腸胃外給藥，經皮給藥，吸入 給藥，植入給藥等。因此，口服給藥可以通過吞咽、咀嚼、吮吸包括藥物的口服劑型來實現。 腸胃外給藥可以通過靜脈內，動脈內，肌肉內，鞘內或皮下注射藥物組合物等來實現。經皮 給藥通過將經皮製劑塗敷，裱糊，輥壓，粘貼，噴灑，按壓，摩擦等方式施加到皮膚表面來實 現。這些和其他給藥方法是本領域公知的。術語「非口服給藥(non-oral administration) 」是指藥物組合物並非是以固體或 液體口服劑型提供的任何給藥方法，其中這樣的固體或液體口服劑型通常基本上是在除了 嘴和/或口腔之外的胃腸道中釋放和/或傳遞的。這樣的固體劑型包括常規的片劑，膠囊， 囊片等等，它們在嘴和/或口腔中基本上不釋放藥物。應該意識到的是，許多口服液體劑型例如溶液，懸浮液，乳化液等等，以及某些口 服固體劑型在吞咽這些製劑期間可能會在嘴和/或口腔中釋放出一些藥物。然而，由於它 們通過嘴和/或口腔的時間非常短，在嘴和/或口腔中從這些製劑中釋放出的藥物被認為 是微量的，不具實際作用。因此，設計用於在嘴中釋放藥物的口腔貼片、膠粘薄膜、舌下片劑 以及錠劑是用於本發明目的的非口服組合物。此外，應該理解的是，術語「非口服(non-oral) 」包括腸胃外的，經皮的，吸入，植入 物，以及陰道或直腸的製劑和給藥。此外，不管植入的身體部位，植入製劑均包括於術語「非 口服」中。特別地，植入製劑被特別地設計為用於植入和滯留在胃腸道中，這是已知的。這 樣的植入物也被認為是非口服傳遞製劑，因而屬於術語「非口服」。術語「患者(subject) 」是指從本發明的某種藥物組合物或方法的給藥中受益的哺 乳動物。患者的例子包括人類或其他動物，例如馬，豬，牛，狗，貓，兔，以及水生哺乳動物。本文中採用的術語「製劑(formulation) 」和「組合物(composition) 」是可互換 使用的。術語「藥物(drug)」和「藥品(pharmaceutical)」也是可互換使用的，用於指具有 藥學活性的物質或組合物。這些技術術語在藥品和醫療領域中是公知的。術語「經皮(transdermal) 」是指促進藥物通過皮膚表面輸送的給藥途徑，其中經 皮組合物的給藥部位是皮膚表面。術語「皮膚(skin) 」或「皮膚表面(skin surface)，，的含義不僅包括患者的含有 一個或多個表皮層的外部皮膚，而且還包括可作為藥物組合物給藥部位的黏膜表面。黏膜 表面的例子包括以下器官的黏膜呼吸器官(包括鼻和肺)，口(嘴和口腔)，陰道以及直腸 腔。因此術語「經皮(transdermal)」可包括「經黏膜(transmucosal) 」在內。
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術語「增強(enhancement)」 或「滲透增強(permeation enhancement) 」 的意思是 提高皮膚對藥物的滲透性，從而提高藥物滲過皮膚的比率。因而，「滲透增強劑(permeation enhancer)，，或簡稱「增強劑(enhancer)，，是指實現這種滲透增強的製劑或製劑混合物。增強劑的「有效量(effective amount) 」是指有效地使藥物透過皮膚的滲透率 提高到一個選定程度的用量。分析滲透增強劑特性的方法在本領域是公知的。參見，例 如 Merritt 等，Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J. of Controlled Release 61 (1984)，在此以引用方式將該文的全部內容併入本文。「有效量(effective amount) 」或 「治療有效量(therapeutically effective amount) 」或類似術語的意思是指在已知藥物 對其有效的疾病的治療中，所採用的無毒的但足以達到治療效果的藥物用量。對於藥品和 醫療領域中的普通技術人員而言，有效量的確定是公知的。參見，例如Curtis L. Meinert & Susan Tonascia, Clinical Trials :Design, Conduct, and Analysis, Monographs in Epidemiology and Biostatistics, vol.8 (1986)。當術語「平均(mean)」、「數學平均(mathematical mean) 」 或「平均值(average) 」 或類似術語，與一個或多個數值連用時，它們的意思是指樣品的各個觀測值或項目的總和 除以該樣品中的項目數所得的值。術語「基體(matrix) 」,「基體系統(matrix system) 」或「基體貼(matrix patch)，， 指的是一種組合物，該組合物包括溶解或分散於聚合物相中的有效量藥物，該組合物還可 包括其他成分，例如滲透增強劑和其他任選的成分。這一定義是為了包括這樣的實施方式， 其中這種聚合物相被層壓到壓敏粘合劑上或用於覆層粘合劑中。基體系統(matrix system)還可包括粘合層，該粘合層具有一個附於其遠端面的 非滲透性薄膜背襯，而在粘合層的近端面上具有一個釋放襯墊(在經皮運用之前)。薄膜背 襯保護基體貼的聚合物相，並且防止藥物和/或任選成分釋放到環境中。釋放襯墊的功能 類似於非滲透性的背襯，但是在將該基體貼應用到如上所定義的皮膚之前，可將該釋放襯 墊從該基體貼中移除。具有上述總體特性的基體貼在經皮傳遞領域是公知的。參見，例如 美國專利號5，985，317,5, 783，208,5, 626，866,5, 227，169，在此以引用方式將這些專利的 全部內容併入本文中。「局部製劑(topical formulation)」是指一種組合物，在該組合物中的藥物可被 直接應用到皮膚表面，並且可從該組合物中釋放出有效量的藥物。這樣的製劑可包括塗敷 至皮膚上的凝膠，洗劑，乳膏。在一些方式中，可以將這樣的製劑以非封留形式(imoccluded form)塗敷到皮膚上，而不需要其它的背襯、結構或裝置。本文中所採用的「非封留的(imoccluded)」和「不封留的(non-occluded) 」可以 被互換使用，並且是指將局部製劑應用到皮膚上，而不需要採用支持性或其他相關的結構。 也就是說，是以一種自由形式將局部製劑運用在皮膚上，這足以使奧昔布寧的經皮傳遞有 效進行，而不需要使用諸如背襯部件等結構。如同本文中所使用的，「凝膠(gel) 」是指一種組合物，其包括一種用作增稠劑的高 分子量化合物而獲得半固體或懸浮型製劑。增稠劑或膠凝劑可以是疏水性的或親水性的， 並且其性質通常是聚合的。摻有親水性聚合物的凝膠在本領域一般被稱為水凝膠。凝膠可 包括各種其他成分，例如但不限於，活性劑，賦形劑，溶劑，乳化劑，螯合劑，表面活性劑，軟 化劑，滲透增強劑，防腐劑，抗氧化劑，潤滑劑，PH調節劑，佐劑，染料以及香料。
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「不利藥品感受(adverse drug experience) 」是指與患者使用藥物有關的任何不 利現象，包括以下現象在醫師實踐中使用藥品的過程中產生的不利現象；由於意外的或 有意的藥物過量而產生的不利現象；由於藥物濫用而產生的不利現象；由於停止用藥而產 生的不利現象；以及任何預期藥理學作用的失效。不利藥品感受可導致管理正常生命機能 的身體能力基本瓦解。在某些情況下，不利藥品感受可能是嚴重的或具有生命危險。雖然一些不利藥品感受是可以預料的，但是在某些情況下，這樣的感受卻是不可 預料的。「不可預料(unexpected)」是指一項未被政府職能機構(例如美國食品藥品管理 局)事先列出和/或未在藥物產品的當前標籤中指出的。不可預料的不利感受(unexpected adverse experiences)，可以包括那些與一個 已知現象在症狀上以及在病理上可能有關的現象，但是不同於由於較大的嚴重性或特異性 所產生的現象。例如，根據這一定義，如果已知現象是肝酶增加或是肝炎，那麼肝壞死將是 不可預料的(由於較大的嚴重性)。類似地，如果已知現象是腦血管意外，那麼腦血栓栓塞 和腦血管炎將是不可預料的(由於較大的特異性)。對於不利藥品感受的更全面的定義和 描述，請參見21 C. F. R. 314. 80，在此以引用方式將其全部內容併入本文。與奧昔布寧治療有關的主要不利感受可被分類為抗膽鹼能的和/或抗蕈毒鹼的 作用。與奧昔布寧有關的某些不利感受在Physician' s Desk Reference中，尤其被分類 為心血管感受，腸胃/泌尿生殖系統感受，皮膚病學感受，神經系統感受，以及眼科感受。心血管不利感受的例子包括，但不限於心悸，心動過速，血管舒張以及它們的組 合。皮膚病學不利感受的例子包括但不限於排汗量下降，皮疹及其組合。腸胃/泌尿生殖 系統不利感受的例子包括但不限於便秘，腸胃動力下降，口乾，噁心，尿滯瀦留及其組合。 神經系統不利感受的例子包括但不限於神經衰弱，頭昏，瞌睡，幻覺，失眠，煩躁及其組合。 眼科不利感受的例子包括但不限於弱視，睫狀肌麻痺，流淚量降低，瞳孔散大及其組合。其 他不利感受的例子包括但不限於陽萎和抑制泌乳。在管理機構提供的奧昔布寧製劑的標 籤中列出了更全面的不利感受。術語「降至最低(minimize) 」及其語法上的等效用語是指降低了患者或患者群體 的一種或多種不利藥品感受的頻率和/或嚴重性。應該意識到的是，與可能受到該藥物和 /或其不利感受作用的總人數相比，患者群人數必然地可能非常小。還應該意識到的是，由確定不利藥品感受的頻率和/或嚴重性的降低程度這種方 法所獲得的結果受到變量如患者內和患者間因子的影響。然而，還應該意識到的是，可採 用某些學術上接受的方法進行這些研究，並且這類研究的結果在統計學上是可靠的。這類 方法以及對這類方法的結果的解釋在本領域內是公知的。參見，例如Robert R. Sokal & F. James Rohlf,Biometry :The Principles and Practice of Statistics in Biological Research, 2ed. (1969)，在此以引用方式將該文獻的全部內容併入本文。短語「曲線下的面積(area under the curve) 」，「血漿濃度-時間曲線下的面積 (area under the plasma concentration-time curve)，，或類似術語在藥品令頁域是公知的。 通過將來自給定藥物或其代謝物血漿濃度的數據繪製成時間函數的曲線來計算出這些數 值，在該曲線中X軸通常表示時間，Y軸通常表示血漿濃度。然後將各個數據點連接而成的 直線下的面積積分成一個數值。例如參見Milo Gibaldi & Donald Perrier，藥代動力學， 2nd ed. (1982)。然後，將AUC乘以被測量物質的清除率或總的體清除率(CL)，就得到了被
8測量物質(藥物或其一種或多種代謝物)的總量或劑量的估計值。由於採用各種製劑和/ 或組合物中的藥用試劑(例如奧昔布寧)進行給藥期間，各個患者中存在生理和/或環境 因素，因此血漿濃度、AUC和CL可能會發生患者內和患者間的變化。因此，個體值和平均值 可能是不同的，但其總體趨勢和關係得到保持並具有重現性。本文中的濃度，數量，溶解性以及其他數值數據都可以範圍形式給出。應該理解的 是，使用這樣的範圍形式僅僅是為了方便簡明，它們應該被解釋成不僅包括該範圍明確所 述的數字值，而且還應包括該範圍所涵蓋的所有單獨的數字值或子範圍，就像每個數字值 和子範圍均被明確示出一樣。例如，0. 1到5ng/ml的濃度範圍應該被解釋為不僅包括明確所述的0. lng/ml 和5ng/ml的濃度界限，而且還包括各個單獨的濃度，例如0. 2ng/ml，0. 7ng/ml，1 · Ong/ ml, 2. 2ng/ml, 3. 6ng/ml, 4. 2ng/ml,以及子範圍，例如 0. 3-2. 5ng/ml，1. 8-3. 2ng/ml， 2. 6-4. 9ng/ml等等。無論範圍寬度或被描述的特性如何，這種解釋都應該是適用的。B.本發明如上所述，本發明提供了用於奧昔布寧給藥的組合物和方法。這些組合物和方 法使與奧昔布寧給藥有關的不利感受的發生率和/或嚴重性降至最低，同時提供足量的 奧昔布寧來保證療效。在無意局限於任何特定理論的情況下，認為不利感受降至最低的 至少部分原因在於與傳統口服給藥相比，採用本發明的組合物和方法降低了奧昔布寧代 謝物(例如N-去乙基奧昔布寧)的血漿濃度。短語「傳統口服給藥(conventional oral administration) 」的含義不僅包括上文所定義的口服製劑，而且還包括例如含有奧昔布寧 的即時釋放或持續釋放的口服片劑。這樣的傳統口服製劑中的一種是5mg的即時釋放口服 片劑。1)與總、勿禾Π代 村勿有關的藥代雲力力學方g血漿濃度預期的藥代動力學特徵，如降低的奧昔布寧代謝物血漿濃度可通過以下方式實 現，尤其是1)減少奧昔布寧的給藥量，2)降低奧昔布寧變成可被身體代謝利用的速率，和 /或3)避免奧昔布寧的首過(first-pass)肝和/或腸代謝，或將奧昔布寧的首過肝和/或 腸代謝降至最低。採用非口服的給藥路徑是實現一個或多個這些目標的一種方式。或者， 可設計模擬非口服的給藥方式的口服劑型，以達到本文中所述的血漿濃度和其它藥代動力 學數據。已進行了證明本發明一種實施方式的臨床研究。對16位健康的志願者進行交叉 臨床研究，以比較奧昔布寧和其一種代謝物N-去乙基奧昔布寧，以及它們各自的(R)-和 (S)-對映體成分的血漿濃度和藥代動力學。奧昔布寧的傳統口服劑型，例如本研究中採用的5mg奧昔布寧片劑產生了血漿濃 度比母體藥物高得多的奧昔布寧代謝物，如N-去乙基奧昔布寧(參見圖1)。在多數情況 下，代謝物濃度與奧昔布寧濃度的平均AUC比為約10 1，且通常都大於5 1。相反，當奧昔布寧的給藥方式是非口服的緩釋組合物，例如本發明實施方式的經 皮給藥組合物時，代謝物(N-去乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比則低得多。一般 來說，奧昔布寧代謝物(N-去乙基奧昔布寧)與奧昔布寧的平均AUC比小於約2 1。而 且，在多數情況下，該比率小於約1.2 1，通常為約0.9 1。(參見圖3)。
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另外，N-去乙基奧昔布寧的平均血漿濃度通常低於約8ng/ml，在大多數情況下低 於約5ng/ml。通常該平均濃度小於約3ng/ml。2).異構體的藥代動力學方面本發明人進一步研究了上述的各個方面，並發現了本發明的製劑和方法顯著降低 了某些奧昔布寧代謝物特定異構體的水平，這些代謝物異構體的水平降低與上述將不利藥 品感受降至最低有關。奧昔布寧作為(R)-或(S)-異構體或其組合存在通常是已知的。尤其是，如採 用分離的組織進行的動物藥理學研究所表明的一樣，認為兩種異構體中(R)-奧昔布寧的 活性更高。例如參見 Kachur JF, Peterson JS, Carter JP 等，J. PharmExper. Ther. 1988 ； 247 867-872 ；另夕卜也參見 Noronha-Blob L, Kachur JF. J. Pharm. Exper. Ther. 1990 ；256 56-567。就這點而論，與活性較低的(S)-N-去乙基奧昔布寧相比，總代謝物中活性更高的 組分(R)-N-去乙基奧昔布寧對不利藥品感受，如抗膽鹼能的副作用的貢獻更大。例如參見 美國專利號5，677，346，以引用方式將該文獻併入本文。因此，在上述的臨床研究期間測定(R)-和(S)-奧昔布寧及其一種代謝物N-去乙 基奧昔布寧的相應異構體。進行的測定表明與傳統的口服劑型和給藥方法相比，本發明顯 著地降低了(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度。圖6示出了由傳統的奧昔布寧，即5mg奧昔布寧口服片劑導致的血漿濃度曲線。可 以看出，(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度最大，是(R)-和(S)-奧昔布寧兩種物質各自濃度 的幾倍。口服給藥後，(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧這兩種活性最大的異構體 的平均AUC比為約17 1。此外，(R)-N-去乙基奧昔布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平 均AUC比為約1.5 1，而(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均AUC比為約0.6 1。這 些AUC比始終如一地表明了採用較大總劑量的外消旋奧昔布寧時，進行口服給藥的奧昔布 寧導致了較低量的治療活性(R)-奧昔布寧。另外，口服劑導致了較大量的(R)-N-去乙基 奧昔布寧這一最可能引起一些或許多不利藥品感受的部分。相反，圖7示出了本發明的(R)-和(S)-異構體的血漿曲線，該曲線是在採用非 口服傳遞的奧昔布寧進行的臨床研究期間獲得的。(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布寧的平均 AUC比為約0.7 1，而(R)-奧昔布寧持續不變的血漿濃度與口服給藥後得到的峰濃度相 似。這種類似地暴露到治療活性的(R)-奧昔布寧部分的方式與本發明是一致的。因此，採用經皮給藥的方式，發現降低了(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧 的平均AUC比，這使得大幅降低了奧昔布寧活性代謝物的含量，但同時提供了治療有效量 的奧昔布寧。通過比較圖4，5和7，很清楚的是本發明的組合物和方法提供了代謝物如 (R)-N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的最優血漿濃度比，因而與傳統的口服製劑相比，這些 方法和組合物將與奧昔布寧給藥有關的不利感受降至最低，同時保持了治療有效濃度的 (R)-奧昔布寧，以達到奧昔布寧治療的效果。如上所述，這些組合物和方法顯著改進了奧昔 布寧的治療。3)治療方面對患有膀胱過度活動症的72名人類患者(病人)進行療效以及使與非口服給藥 的奧昔布寧有關的不利藥品感受的發生率和嚴重性降至最低方面的研究。採用口服製劑中
10的奧昔布寧向大約一半的病人給藥。在約6個星期的期間內，採用非口服的傳遞路徑，如經 皮的粘性基體貼向其餘的病人給藥。結果以圖表方式示於圖4和圖5中。比較本發明的非口服持續釋放組合物和奧昔布寧的傳統5mg 口服片劑的療效。採 用從病人多日的排尿記錄得到的每日失禁事件的平均數作為預期療效的指標。該數據表明 用本發明的非口服方法治療的病人發生的失禁次數與用口服製劑治療的病人發生的失禁 次數幾乎相等(參見圖4)。然後，比較本發明的非口服持續釋放製劑與傳統的即時釋放口服片劑引起的不利 藥品感受的發生率和嚴重性。實驗中選擇口乾(dry mouth)這一不利感受作為指標。可以 看到，僅有6%接受傳統口服奧昔布寧片劑的參與者報導無口乾感受。相反，有這些參與者 中有94 %報導有一定程度的口乾感受。與此相反的是，接受本發明經皮粘性基體貼片治療的參與者中有62%報導沒有口 幹感受。因此，這些參與者中僅有38%報導有一定程度的口乾感受，並且沒有任何口乾感受 是不能忍受的。這些數據表明與奧昔布寧給藥有關的不利感受可被顯著降低，同時完全保持了 通過奧昔布寧給藥而獲得的奧昔布寧療效，從而獲得了奧昔布寧代謝物與奧昔布寧的最優 AUC 比。4)本發明藥代動力學方面的概沭從上述的藥代動力學數據，可以得到本發明的以下方式。一種方式中，奧昔布寧 代謝物的平均峰值血漿濃度小於約8ng/ml。另一方式中，該代謝物的平均峰值血漿濃度為 從約0. 5ng/ml到約8ng/ml ；另一方式中，該濃度小於約5ng/ml ；又一方式中，該濃度為約 1. Ong/ml到約3ng/ml。在一些方式中，奧昔布寧的代謝物是N-去乙基奧昔布寧。在一些實施方式中，奧昔布寧代謝物的平均AUC值降低至奧昔布寧AUC的1/2以 下。在一些實施方式中，奧昔布寧代謝物的平均AUC值降低至約0.9 lng/ml以下。一些方式中，本發明提供了向患者進行奧昔布寧給藥的組合物和方法，從而使奧 昔布寧與奧昔布寧代謝物的平均AUC比為約0.5 1-約5 1。在一些方式中，該比率 為約0.5 1-約4 1 ；在另一些方式中，該比率為從約1 1到5 1;在另一些方式 中，該比率為約0.8 1到約2.5 1 ；還有另外一些實施方式中，該比率為約0.8 1 到約1.5 1。所有上述方式中，代謝物可為N-去乙基奧昔布寧(N-脫乙基奧昔布寧， N-desethyloxybutynin)。另一種表徵本發明方法的方式是在開始治療後，測定某些時間間隔點處奧昔布寧 的特定血漿濃度和代謝物濃度。因此，在一個方面，奧昔布寧治療開始後的約6小時時，奧 昔布寧的血漿濃度低於約2. Ong/ml。在另一個方面，治療開始後的約6小時時，代謝物的血 漿濃度也低於約2. Ong/ml 0仍然在另一個方面，奧昔布寧和其代謝物的血漿濃度在奧昔布寧開始給藥後的約 24小時時為8ng/ml。此外，穩態奧昔布寧和其代謝物的平均血漿濃度在整個奧昔布寧治療 期間都低於約8ng/ml。在一個方面，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值等於或小於 (S)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值。在另一個方面，(R)-N-去乙基奧昔布寧 與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1。仍然在另一個方面，(R)-奧昔布寧
11與(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值和平均AUC值大約相等。在另一個方面，(R)-N-去 乙基奧昔布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的比例為約1 1。在另一方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值血漿濃度小於約4ng/mL。另一 種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均峰值血漿濃度為約0. 25到約4nm/ml，以及約為 1. 5ng/ml。在一種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC值為約IOOngx hr/ml。另一種 方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC值為約30ng χ hr/ml到約170ng χ hr/ml。另一種方式中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧給藥後的約6小時 時小於約lng/ml。在又一種方式中中，(R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度在奧昔布寧起始 給藥後的約24小時時小於約2ng/ml。奧昔布寧的治療血漿濃度隨著失禁的嚴重性變化而有所不同。一般來說，可由低 到0.5ng/ml的奧昔布寧血漿濃度獲得治療效果。採用本發明的方法在開始治療後的短短 3小時內就可達到治療血液水平，約24小時內就可達到奧昔布寧的峰值血漿濃度。然而，這些一般性參數並不受限於可達到預期血漿水平的方式。通過利用產生不 同參數的製劑，可採用不同的傳遞方法、速率和用量而獲得預期的血漿濃度。5)組合物方面可採用任何藥學上可接受的組合物和這類組合物的給藥方法而達到本發明的預 期方面。例如，可採用口服和非口服的組合物和給藥方法。非口服的組合物和給藥方法包 括腸胃外給藥的、植入給藥的、吸入給藥的和經皮給藥的組合物和方法。口服組合物和給藥方法可包括設計為緩釋組合物，該緩釋組合物模擬上述藥代動 力學特徵在本文中被特別公開的非口服組合物和給藥方式。本領域的普通技術人員將易於 理解如何製備這類緩釋口服製劑，以及如何採用這類緩釋口服製劑進行給藥。這些製劑的 形式可以是片劑、膠囊劑、囊片、顆粒劑或有包膜的顆粒劑等，或者是液體製劑如溶液或懸 浮液。例如參見美國專利號5，840，754和WO 99/48494，以引用方式將上述專利併入本文 中。腸胃外給藥的組合物和給藥方式可包括靜脈內、動脈內、肌肉內、鞘內、皮下給藥 等。可製備這些組合物，以這些組合物進行給藥而緩慢釋放奧昔布寧，從而獲得上述的藥代 動力學曲線和治療效果。本文中提供了製備用於腸胃外給藥的儲存製劑的一個特例。製備 腸胃外使用的持續釋放藥物(包括微球體)的一般性方法在本領域內是已知的。例如參見 美國專利號 5，575,987 ；5，759，583 ；5，028，430 ；4，959，217 ；以及 4，652，441，以引用方式 將這些專利的全文併入本文中。已知植入是使藥物在一段長時間內進行可控釋放的一種技術。本領域的技術中已 經公開了幾種皮下可植入設備。例如參見美國專利號5，985，305，5，972，369和5，922，342， 將上述專利的全文以引用方式併入本文。利用這些通常的技術，本領域的普通技術人員可 製備得到可植入的奧昔布寧組合物，並利用其進行給藥，從而實現本發明的藥代動力學和 療效。奧昔布寧經皮給藥製劑的例子包括但不限於1)局部製劑，例如油膏、洗劑、凝 膠、糊劑、摩絲(mousses)、氣溶膠和護膚霜；2)經皮貼片，例如粘性基體貼片和貯液系統。
12其它的非口服製劑的例子包括經黏膜的片劑例如口含片劑或錠劑，或舌下片劑或錠劑，以 及栓劑。除了需要量的奧昔布寧之外，經皮給藥的奧昔布寧製劑還可包括滲透增強劑，或 多種滲透增強劑的混合物，以提高皮膚對奧昔布寧的滲透性。滲透增強劑的索引在作者是 David W. Osborne and Jill J. Henke,是I[目為 Skin Penetration Enhancers Cited in the Technical Literature, ^^F^p"Pharmaceutical Technology，，(June 1998)中的文獻中有 所公開，i亥文獻也可在己失口網址為pharmtech. com/technical/osborne/osborne. htm的網 頁上找到，將該文獻以引用方式併入本文。更具體地，已知增強奧昔布寧傳遞的滲透增強劑包括但不限於脂肪酸、脂肪酸 酯、脂肪醇、乳酸或羥基乙酸的脂肪酸酯、甘油三酯、甘油二酯、甘油單酯、甘油三醋酸酯 (甘油三乙酸酯，三醋精，triacetin)、短鏈醇，及它們的混合物。為優化所採用的特殊奧昔 布寧組合物的增強性能，本領域的技術人員可從上述所列各類特殊化合物中選擇出特定的 種類或種類組合。本發明的經皮給藥製劑可為非封留形式的局部製劑，如凝膠，油膏如洗劑，乳膏或 糊劑；或者為封留的裝置，如經皮貼片。本發明的經皮貼片可為粘性基體貼片、貯液系統型 的貼片、口含片劑或類似物。任選的組分，如粘合劑、賦形劑、背襯膜等，以及每一種的需要 量在很大程度上隨著所需要的貼片類型而發生很大變化，並且根據需要由本領域的技術人 員確定。製備具有上述特徵的經皮給藥製劑的方法，以及採用該製劑進行給藥的方法在本 領域是公知的。例如參見美國專利號5，762，953和5，152，997，將上述兩篇專利的全文以引 用方式併入本文。在本發明的一種方式中，可按照此處的討論製備用於局部施用的自由形式的奧 昔布寧油膏。油膏是基於已知材料如油性基質、羊毛脂、乳劑或水溶性基質的半固體藥物 製劑(semisolid pharmaceutical pr印aration)。油膏的製備方法是本領域公知的，如 在Remington, supra(見上文)，vol. 2，pp. 1585-1591中所述。這類製劑中通常含有礦脂 (petrolatum)或氧化鋅以及活性劑。適用於本發明的油脂性油膏基質通常包括但不限於植 物油、動物脂肪，以及由石油製得的半固體烴。本發明的吸收性油膏基質可包括少量的水或 不包含水，還可包含的組分包括但不限於羥基硬脂酸甘油酯硫酸酯、無水羊毛脂和親水性 礦脂。本發明的乳液油膏基質是油包水(W/0)乳液或水包油(0/W)乳液，可包括但不限於 鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、多烷基矽氧烷和硬脂酸。適於本發明的水溶性的油膏基 質可從各種分子量的聚乙二醇製備得到。在另一種方式中，本發明的油膏可包括其它組分，包括但不限於其它活性劑、賦形 齊U、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、PH 調節劑、佐劑、染料和香料。本領域的技術人員可根據本發明的原則作出特定選擇並製備這 類其它組分的組合物。在本發明的另一種方式中，可根據本發明的原則製備得到自由形式的奧昔布寧。 正如本領域所公知的，乳膏是油膏的一種形式，是水包油或油包水的粘性液體或半固體乳 液。乳膏基質可以是水溶性的，並含有油相、乳化劑、水相和活性劑。在本發明的一種詳細 方式中，油相可包括礦脂和脂肪醇如鯨臘醇或硬脂醇。在另一種本發明的詳細方式中，水相 的體積可超出油相體積，並且可含有潤溼劑。在本發明的又一個詳細方式中，乳膏製劑中的
13乳化劑可以是非離子型的、陰離子型的、陽離子型的或兩性的表面活性劑。在本發明一種更加詳細的方式中，自由形式的奧昔布寧乳膏是水包油型的乳液。 奧昔布寧乳膏的水相可含有在約20和約60% w/w之間的水，約1到約15% w/w的至少一 種乳化劑，最多達約50% w/w的油相，以及最多達w/w的防腐劑如對羥基苯甲酸酯類 (paraben)。自由形式奧昔布寧乳膏的油相可包含最多達約40% w/w的溶劑，最多達約15% w/w的至少一種乳化劑，最多達約40% w/w的油相，以及最多達w/w的防腐劑如對羥基 苯甲酸酯類。在本發明的另一種方式中，可根據本發明的原則製備自由形式的奧昔布寧洗液。 洗液是一種油膏，其可以是液體或半固體製劑，其中在水或醇基質中存在包括活性劑在內 的固體顆粒。適用於本發明的洗液可以是固體懸浮液，也可以是水包油乳液。在本發明的 另一方式中，洗液也可包括提高分散性的懸浮劑，和增加活性劑與皮膚接觸的其它化合物， 如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或類似的化合物。在另一方式中，本發明的奧昔布寧洗液可包括其它的組分，例如但不限於其它活 性齊 、賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化齊U、 潤滑劑、PH調節劑、佐劑、染料和香料。本領域的技術人員可根據本發明的原則作出特定選 擇並製備這類其它組分的組合物，這些特殊選擇和組分可與為本發明其它的局部製劑而選 用的組分有所不同。在本發明另一個更詳細的方式中，自由形式的奧昔布寧洗液可以是水相和油相的 乳液。奧昔布寧洗液的水相可含有約20% w/w到約90% w/w的賦形劑如水，最多達約5% /V的表面活性劑，最多達5% w/w的氯化鈉或類似物，以及最多達約w/w的防腐劑如對 羥基苯甲酸酯類。奧昔布寧洗液的油相可包括最多達40% w/w的至少一種溶劑如甘油或鯨 臘醇，最多達約10% w/w的吸收基質如礦脂，最多達約5% w/w的抗氧化劑如棕櫚酸異丙基 酯，最多達約5% w/w的油相如二甲基矽氧烷，以及最多達約l%w/w的防腐劑如對羥基苯 甲酸酯。在本發明的又一種方式中，可根據本發明製備自由形式的奧昔布寧糊劑。本發明 的糊劑是其中存在形成半固體製劑的大量固體的油膏，半固體製劑中的活性劑懸浮在合適 的基質中。在本發明的一個詳細方式中，糊劑可由基質形成而成為脂肪狀的糊劑，或者由單 相的水凝膠製成。適用於本發明的脂肪裝糊劑可由基質如礦脂、親水性礦脂等形成。適用 於本發明，由單相水凝膠製成的糊劑可含有基於纖維素的聚合物如羧甲基纖維素或類似物 作為基質。在另一種方式中，本發明的奧昔布寧可包括其它組分，例如但不限於其它活性劑、 賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑 劑、PH調節劑、佐劑、染料和香料。在本發明的另一種方式中，可製備得到自由形式的奧昔布寧凝膠。根據本發明制 備得到的奧昔布寧凝膠可為膠體製劑，其中的分散相和連續相結合產生了粘性產物。凝膠 化試劑可形成在空隙中保留有溶劑的亞微觀晶體顆粒團。本領域技術人員將理解的是，凝 膠是本固體的懸浮液型體系。單相凝膠包含基本均勻分散遍布在液體載體中的有機大分 子，其中的液體載體可為水性的或非水性的，並可含有醇或油。另一種方式中，本發明經皮給藥的製劑可為局部凝膠，其中含有向皮膚進行以非
14吸留形式給藥的奧昔布寧。各種特殊的凝膠載體對本領域的普通技術人員來說是公知 的。特殊凝膠類型的例子，其製造方法和應用可在例如美國專利號2，909，462 ；4, 340，706 ； 4，652，441 ；5，516，808 ；5，643，584 ；5，840，338 ；5，912，009 以及 6，258，830 中找到，將每一 個上述專利以引用方式全文併入本文。然而，在一些方式中，可通過提供通常為粉末形式的凝膠化試劑，以及加入賦形劑 (例如，在採用親水性凝膠劑的情況下為水，而在採用憎水性凝膠化試劑的情況下為礦物 油)，從而製備得到凝膠製劑。該凝膠然後發生膨脹，任選地，該凝膠可被中和。在單獨的容 器中，可將奧昔布寧溶解於合適的溶劑中。然後將溶解後的奧昔布寧和凝膠混合形成最終 的凝膠製劑。本領域普通技術人員應該認識到製備含藥凝膠的其它方法。儘管用在儲存裝置中的凝膠可具有類似的組分，但在涉及自由形式的凝膠時其它 因素可能是重要的。例如，自由形式的凝膠可能具有許多優點，例如易於給藥，提高病人的 順應性，簡化劑量調整，降低製造成本，以及降低皮膚刺激性。而且，由於多種性能因素，如 皮膚刺激性等原因，有利於實現奧昔布寧給藥的某些賦形劑在自由形式凝膠中的含量高於 封留性凝膠如LRS貼片中的含量。本發明一種更詳細的方式中，自由形式的凝膠可包括各種其它的組分，例如但不 限於其它活性劑、賦形劑、溶劑、乳化劑、螯合劑、表面活性劑、緩和劑、滲透增強劑、防腐齊U、 抗氧化劑、潤滑劑、PH調節劑、佐劑、染料和香料。這些其它的組分可在與凝膠相混合之前或 之後添加到溶解的奧昔布寧中。此外，為製備得到均勻的凝膠，可加入分散劑如醇或甘油， 或者可通過研磨、機械混合或攪拌，或其組合方法而分散凝膠化試劑。然而本領域的技術人 員應該認識到與本發明的教導相一致地，可採用將奧昔布寧和其它組分併入到凝膠中的其 它方法和設備。根據本發明，自由形式的凝膠可為基於水性的或基於非水性的。在上述任何一種 情況下，製劑都應該被設計為按照本文所述的釋放速率和血漿濃度來傳遞奧昔布寧。在本 發明的一種方式中，水性凝膠科包括水或水/乙醇，以及約1_5襯％的凝膠化試劑。在本發 明的另一種方式中，非水性凝膠可包括矽酮流體如膠體二氧化矽，或礦物油。特殊凝膠的溶 解性取決於其成分和奧昔布寧、滲透增強劑(使用時)，還有製劑中的任何其它組分之間的 相容性。根據本發明，以自由形式的凝膠使用的奧昔布寧可以是奧昔布寧的游離鹼，酸加 成鹽如奧昔布寧.HC1，它們的類似物和相關化合物，異構體，同質多形體，前體藥，任選的純 (R)或(S)異構體，外消旋混合物，及其組合。奧昔布寧可以為微粉化形式或其它粉末化形 式。在本發明的一種方式中，在自由形式的凝膠中，奧昔布寧佔約0. 1襯％到約10襯％。在 本發明的一種方式中，奧昔布寧的存在量可在約5到約20毫克/克之間。根據本發明，凝膠化試劑可為用作增稠劑的高分子量化合物，以得到半固體或懸 浮液型的製劑。如上所述，凝膠化試劑可為憎水性的，也可為親水性的，且通常都是聚合物。 正如本領域技術人員所理解的一樣，含有親水性聚合物的凝膠被稱為水凝膠。適用於本發明的凝膠化試劑的例子可包括合成的聚合物，例如但不限於聚丙烯酸 或聚(1-羧基亞乙基)化合物，羧基聚亞甲基化合物(由與(聚烷基)蔗糖或季戊四醇的 烯丙基醚相交聯的丙烯酸製得(例如CARB0P0L 940/941/980/981/1342/1382和卡波姆聚 合物例如卡波姆934P/974P))，丙烯酸鈉聚合物(例如AQUAKEEP J-550/J-400)，其他的聚
15羧酸，丙烯酸烷基酯聚合物(例如PEMULEN)，及其混合物或共聚物。在本發明的另一方式 中，凝膠化試劑是CARB0P0L。在本發明的一個更詳細的方式中，凝膠化試劑是丙烯酸烷基酯 聚合物。在本發明的另一種方式中，凝膠化試劑是CARB0P0L和丙烯酸烷基酯聚合物的混合 物。在本發明的另一方式中，適合的凝膠化試劑可包括乙烯基聚合物，例如但不限於 羧基乙烯基聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基醚、磺酸聚乙 烯基酯，及其混合物或共聚物。在本發明的另一種方式中，合適的凝膠化試劑可包括聚合物，例如但不限於聚 亞乙基化合物(例如聚乙二醇等)、多糖(例如多聚蔗糖、多聚葡萄糖、多聚乳糖等)及 其鹽、丙烯酸酯、alkoxybutynin聚合物(例如聚氧亞乙基-聚氧亞丙基共聚物如BASF， Parsippany,N. J.的PLUR0NIC系列)，聚亞乙基的氧化物聚合物，聚醚，明膠琥珀酸酯，膠體 矽酸鎂鋁(當與其它凝膠化試劑聯用時，可用作凝膠穩定劑)，礦脂，及其共聚物的混合物。合適的凝膠化試劑還包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素(如KLUCEL)、羥丙基 甲基纖維素(如KLUCEL HF, METH0CEL)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊 基纖維素、羥乙基纖維素(NATR0S0L)、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素，以及 纖維素醋酸酯。在本發明的一種更詳細的方式中，凝膠化試劑是羥丙基纖維素。在本發明 的一種更加詳細的方式中，凝膠化試劑是羥乙基纖維素。在本發明的另一種方式中，凝膠化 試劑是羥乙基纖維素和丙烯酸烷基酯聚合物的混合物。在本發明的又一個方式中，凝膠化 試劑是羥丙基纖維素和CARB0P0L的混合物。在本發明的另外一個更詳細的方式中，合適的凝膠化試劑包括右旋糖苷、瓜爾膠、 黃芪膠、黃原膠、藻酸鈉、果膠酯酸鈉、藻酸鈉、阿拉伯膠、愛爾蘭苔蘚、梧桐膠、通卡豆膠、槐 樹豆膠等，而天然高分子量的化合物尤其包括各種蛋白質，如酪蛋白、百明膠、膠原質、白蛋 白(例如人類血清白蛋白)、球蛋白、纖維蛋白等，以及各種碳水化合物，如纖維素、糊精、膠 質、澱粉、瓊脂、甘露聚糖等。這些物質可是經過化學改性的，如酯化或醚化形式，水解形式 (例如藻酸鈉，果膠酯酸鈉等)或其鹽。本發明凝膠中的凝膠化試劑含量可隨著將要達到的特定結果而變化。然而，一種 方式中，凝膠化試劑的含量可為佔凝膠製劑的約0.05-約10wt%。在一種更加詳細的方 式中，在引入溶解的奧昔布寧和任何伴隨的組分之前，凝膠化試劑的含量可佔凝膠製劑的 0. l-5wt%。在又一種詳細的方式中，自由形式的凝膠可含有佔凝膠製劑的約0. 1-約3wt% 的凝膠化試劑。在本發明的另一種方式中，自由形式的凝膠中也可採用溶劑或溶解試劑。當藥物 不溶於所選擇的凝膠化試劑時，這類溶劑可能是必須的。適用於本發明的溶劑包括但不 限於低級醇類、乙醇、異丙醇、苯甲基醇、丙醇、甲醇、其它C4-Cltl的一元醇，及其混合物。適 用於本發明另一種方式中的溶劑可包括白蛋白、百明膠、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、糊精、 DMSO(二甲基亞碸)、二甲基甲醯胺、2-吡咯烷酮、N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷 酮、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮和其它η-取代的烷基_氮雜環烷基-2-酮(氮酮)、亞硫 酸氫鈉，及其混合物。一種方式中，製劑中乙醇的含量可為約60%-約85% w/w。另一種方式中，製劑中 乙醇的含量可為約65% -約80% w/w。另一種方式中，製劑中乙醇的含量可為約70% -約
1685%w/w。另一種方式中，製劑中乙醇的含量可為約70% -約75% w/w。一種方式中，製劑中水的含量為約-約30% Wi另一種方式中，製劑中水的 含量為約5%-30% w/w。另一種方式中，製劑中水的含量為約5%到20% w/w。又一種方 式中，製劑中水的含量為約10% -30% w/w。另一種方式中，製劑中水的含量為約10% -約 25% Wi又一種方式中，製劑中水的含量為約10%-20% w/w。再一種方式中，製劑中水 的含量為約15% -約25% w/w。另一種方式中，製劑中水的含量為約20% -約25% w/w。本領域的普通技術人員應該理解可以根據將要達到的特殊結果以確定所選擇溶 劑的特定量和類型。然而，一種方式中，製劑中溶劑的含量為至少25% w/w。另一種方式中， 製劑中溶劑的含量為至少30% w/w。在又一種方式中，製劑中溶劑的含量為至少40% w/w0 再一種方式中，製劑中溶劑的含量為至少70% w/w。在本發明另一種更詳細的方式中，也可加入賦形劑例如但不限於水、礦物油或矽 酮流體，這相當大程度上取決於對凝膠化試劑的選擇。賦形劑可包括佔主要部分的凝膠劑， 即凝膠劑的含量大於約50%。在本發明的一種方式中，自由形式的凝膠中所包含的賦形劑 含量為約0% -75%。在本發明另一更詳細的方式中，也可採用乳化劑，尤其是在採用溶劑時。適用於本 發明的乳化劑包括但不限於多元醇和其酯類，例如二醇類、丙二醇、聚乙二醇、己二醇、乙二 醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇單月桂酸酯，以及褐藻酸的丙二醇酯。可採用常規的分散技術 而實現乳化。例如，可採用間歇式搖動，由螺旋槳混合器、渦輪式混合器等進行混合，膠體 磨操作，機械勻化，超聲破碎或其它已知的方法。乳化劑可形成穩定的水包油乳液，而這類 乳化劑的典型例子有陰離子型表面活性劑(例如油酸鈉、硬脂酸鈉、十二烷基磺酸鈉等)， 非離子型表面活性劑(例如聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(Tween 80和Tween 60, Atlas Powder, U. S. A)，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物(HC0-60 和 HC0-50，Nikko Chemicals, Japan 等)，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，羧甲基纖維素，卵磷脂，百明膠，及其混合物。乳化劑的可 選擇濃度範圍為約0. 01% -約20%。應該注意到許多這類的乳化劑也可充當凝膠化試劑。在本發明的又一方式中，可採用螯合劑以防止奧昔布寧發生沉降或分解。適用於 本發明的螯合劑可包括但不限於EDTA(乙二胺四乙酸)的鈉鹽和鈣鹽，以及乙二胺四乙酸 二鈉。在本發明的又一種方式中，可能會需要表面活性劑，原因是包含表面活性劑即有 利於使活性成分在凝膠製劑內保持為均勻的懸浮液，同時又提高奧昔布寧的生物可利用度 的雙重作用。另外，許多表面活性劑也可充當滲透增強劑。適用於本發明的表面活性劑可包 括，但不限於卵磷脂；山梨聚糖單酯，如山梨聚糖單油酸酯、山梨聚糖單月桂酸酯、山梨聚糖 單棕櫚酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯；聚山梨醇酯，例如從月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸製備 得到的聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯40)；聚乙二醇的mononylphenyl ether, 例如monoxynols (例如辛苯聚醇(octoxynol)和壬苯聚醇(nonoxynol))；聚氧化乙烯單 酯，例如聚氧化乙烯單硬脂酸酯、聚氧化乙烯單月桂酸酯、聚氧化乙烯單油酸酯；二辛基磺 基琥珀酸鈉；十二烷基硫酸鈉；月桂醇鈉；月桂酸鈉；聚氧化乙烯_山梨聚糖單月桂酸酯； 以及分子量為2，000-8, 000的聚肟；泊洛沙姆(poloxamer) (182，184，231，407)；及其混合 物。在本發明的另一方式中，適用於本發明的其它溶劑可包括但不限於乙醇、甘油、三
17乙醇胺；脲類，例如雙咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)；陰離子型、氧離子型、兩性型和非 離子型表面活性劑，包括二烷基磺化琥珀酸鈉、聚氧化乙烯甘油、聚乙二醇甘油基硬脂酸 酯、聚氧化乙烯硬脂醯醚、丙氧基-ethoxybutynin共聚物、聚氧化乙烯脂肪醇酯、聚氧化乙 烯脂肪酸酯、水楊酸乙二醇酯、克羅他米通(crotamiton)、乙氧基化的氫化蓖麻油、丁氧基 化的氫化蓖麻油、檸檬烯、薄荷油、桉葉油、溴化十六烷基三甲基胺、殺藻胺，以及Tween(20， 40，60，80)。在本發明的一種方式中，如果自由形式凝膠中可氧化成份的穩定性受到製劑中 離子強度的影響，則可採用非離子型表面活性劑。在本發明的一種方式中，採用乙醇作為溶 劑。在本發明的另一方式中，採用甘油作為溶劑。在本發明的另一種方式中，自由形式的凝 膠中溶劑或表面活性劑的含量為約30wt% -約100%。自由形式的凝膠中表面活性劑或溶 劑的含量最多為約30%。在本發明的另一種方式中，自由形式的凝膠可包含最多達約10wt%的親脂性或憎 水性試劑，當存在由奧昔布寧或其它製劑組分所導致的刺激時，該親脂性或憎水性的試劑 由於具有減輕刺激性的作用而可充當緩和劑或抗刺激劑。適用於本發明的緩和劑可包括 親脂性試劑，例如但不限於，脂肪材料如具有12到20個碳原子的脂肪醇，脂肪酸部分具有 12到20個碳原子的脂肪酸酯，礦脂，礦物油，以及植物油如大豆油、芝麻油、杏仁油、蘆薈凝 膠、甘油和尿囊素。本發明另一種方式中採用的甘油用作緩和劑。在本發明的又一種方式中，可採用其它的添加劑以調節自由形式凝膠的pH值，從 而減少刺激性和/或幫助獲得適當的凝膠。可能需要的PH添加劑例如有但不限於有機胺 (例如甲基胺、乙基胺、二 /三烷基胺、烷醇基胺、二烷醇基胺、三乙醇胺)、碳酸、乙酸、草酸、 檸檬酸、酒石酸、琥珀酸或磷酸，其鈉或鉀鹽，鹽酸，氫氧化鈉，氫氧化銨，及其混合物。令人驚奇的是，已經發現在一些實施方式中，與其它pH值相比，製劑的特定pH值 可提高奧昔布寧透過皮膚的滲透率。結果是，本發明的一種方式中，與在其它PH值下達到 的滲透率相比，奧昔布寧凝膠製劑的PH值提高了奧昔布寧透過皮膚的滲透率。在一些方式 中，有助於提高滲透率的PH值可能比對提高滲透性無幫助作用的pH值更高。在一些方式 中，PH值可以是鹼性pH值。在另一些方式中，pH值可能是中性pH值。在另一種方式中， PH值可能與所採用的特定類型奧昔布寧的內在pH值相等。另一種方式中，特定pH值的滲 透增強作用超出由不同PH值獲得的滲透增強作用的程度為至少20%。提高奧昔布寧滲透 性的特定製劑和PH值的例子如下所述。在本發明有一種詳細的方式中，可加入滲透增強劑以增加活性劑，例如奧昔布寧 透過表皮層的滲透率。有利的滲透增強劑允許在合力大小的皮膚面積上達到預期的傳遞 速率，是無毒的，具有最小的刺激性，並且也不會導致過敏作用。儘管上述的一些溶劑也充 當滲透增強劑，但其它適用於本發明的滲透增強劑包括但不限於甘油三醋酸酯(三醋精， triacetin)、單甘油酯、單油酸甘油脂、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、二油酸甘油酯、 三油酸甘油酯；脂肪酸酯，例如豆蔻酸異丙基酯、己二酸異丙基酯、甲基丙酸酯和油酸乙酯； 硫代甘油、硫代甘油鈣、月桂酸、豆蔻酸、硬脂酸、油酸、油醇、亞油酸、棕櫚酸、戊酸、異丙醇、 異丁醇，及其混合物。在本發明的一種方式中，增強劑是單甘油酯。在本發明的另一方式中， 增強劑是甘油三醋酸酯。適用於本發明的其它增強劑可包括但不限於N-甲基吡咯烷酮；N-十二烷基吡咯 烷酮；羥丙基-β-環糊精；月桂醇；亞碸如二甲基亞碸和十二烷基甲基亞碸；醚類如二乙
18二醇單乙基醚和二乙二醇但甲基醚；1-取代的氮雜環庚-2-酮，尤其是1-n-十二烷基氮雜 環庚-2-酮(如參見美國專利3，989，816，4，316，893，4，405，616和4，557，934，將上述每個 專利以引用方式併入本文)；醇類如乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇等；醯胺和其它含氮化合物， 如脲、二甲基乙醯胺、二甲基加醯胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、二乙醇胺 和三乙醇胺；萜烯；烷基酮；有機酸，例如水楊酸和水楊酸酯、檸檬酸和琥珀酸；某些肽，例 如N-末端上具有Pro-Leu，緊接著具有保護基團的肽(例如參見美國專利號5，534，496，將 該文獻以引用方式併入本文)；及其混合物。另一種方式中，本發明自由形式的凝膠還可包括約0.05_2wt%的防腐劑，殺微生 物劑或殺菌劑，其用於防止細菌或微生物在凝膠製劑生長。適用於本發明的防腐劑可包括 但不限於山梨糖醇、對氧化苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基 苯甲酸丙酯等)、苯甲醇、氯丁醇、β羥基甲苯，以及硫柳汞。然而，本領域的技術人員將易 於辨別出其它常用於組合物中的常規防腐劑。在本發明的一種方式中，防腐劑是對羥基苯 甲酸酯類。在本發明的又一方式中，自由形式的凝膠可包括抗氧化劑。適用於本發明的抗 氧化劑可包括但不限於dl-α-生育酚，d-α-生育酚，d-α-生育酚乙酸酯，d_ α -生育 酚酸琥珀酸酯，dl-α-生育酚酸琥珀酸酯，dl-α-生育酚棕櫚酸酯，丁基化的羥基苯甲 醚(BHA)，丁基化的羥基甲苯(BHT)，丁基化的羥基苯醌，五倍子酸乙酯，五倍子酸丙酯， 五倍子酸月桂酯，cephalm,抗壞血酸，維生素C，油酸維生素C酯，棕櫚酸維生素C酯，抗 壞血酸鈉，抗壞血酸鈣，羥基香豆素，丙基羥基苯甲酸酯，三羥基丙基苯基酮，二甲基苯酚， diterlbulylphenol，維生素E，卵磷脂和乙醇胺。在本發明的一種方式中，抗氧化劑含有生 育酚基團。本領域的技術人員將易於識別出適用於奧昔布寧的其它抗氧化劑。在本發明的另一種方式中，可向本發明自由形式的凝膠中加入潤滑劑。典型的潤 滑劑包括硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，油酸鎂，棕櫚酸鎂，棕櫚酸鈣，辛二酸鈉，月桂酸 鉀，玉米澱粉，馬鈴薯澱粉，膨潤土，柑桔果肉，硬脂酸，油酸，以及棕櫚酸。在本發明的另一種方式中，也採用脂質體、膠束或微球體製備本文中所述的局部 製劑。脂質體是具有包括液體雙層的液體壁的微觀載體。適用於本發明的脂質體製劑包 括陽離子型、陰離子型和中性的製劑。適用於本發明的陽離子型脂質體可包括但不限於 N[l-2，3-二油烯基氧基)丙基]-N，N，N-三乙基胺(LIP0FECTIN)。類似地，可採用陰離子 型和中性的脂質體，如磷脂醯膽鹼、膽固醇、磷脂醯乙醇胺、二油醯基磷脂醯膽鹼，以及二油 醯基磷脂醯乙醇胺。採用這些材料和其它材料製備脂質體的方法是本領域公知的。本發明的另一詳細實施方式中，可根據本發明的方法製備傳遞奧昔布寧的膠束。 適用於本發明的膠束中，表面活性劑分子排列為極性端形成外部球形殼，而憎水性的烴基 鏈端朝向球體的中心，形成核。本發明中所採用的有利於形成膠束的表面活性劑包括但不 限於月桂酸鉀，辛基磺酸鈉，癸基磺酸鈉，十二烷基磺酸鈉，月桂基硫酸鈉，多庫酯鈉，溴化 三甲基胺，溴化十二烷基三甲基胺，溴化十四烷基三甲基胺，氯化十四烷基三甲基胺，氯化 十二烷基胺，聚羥氧基8十二烷基醚，聚羥氧基12十二烷基醚，壬苯聚醇10和壬苯聚醇30。 製備膠束的其它方法是本領域技術人員已知的。在本發明的又一種方式中，本發明可包括微球體，該微球體用於封裝奧昔布寧和/ 或其他組分。可從脂質，如磷脂製備微球體，而微球體的製備方法通常是本領域中公知的。
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最後，在本發明的又一種方式中，本發明的載體和製劑中可任選包括通常用作化 妝品佐劑或其它添加劑如染料，香料，撫慰劑，遮光劑等本發明技術人員易於識別的少量其 它組分。此外，應該預料到本發明自由形式的凝膠還可包含其它組分，如維生素，脂質，激 素，其它活性劑，或抗炎劑如皮質類固醇。本領域技術人員應該理解的是，每一特定類型的製劑可能會影響傳遞速率，也可 能會體現出設計此類製劑組合物中的其它變量。添加各種組分也可能會影響最終局部製劑 的藥物傳遞性質。傳遞系統中每種組分的作用可以是獨立的，也可以是與其它組分的聯合 作用，並可能會隨著所採用的局部製劑而發生變化。在所列出的各種組分中，其作用可能不只一個。因此，儘管在一個類別中列出，但 某些化合物所具有的已知有益性質可能是其它類別的特徵。以上提供類別劃分僅用於增加 組織性，而並不意味著對所列化合物的確定分類。然而，這些一般性的參數並不限制實現預 期血漿水平的方式。通過利用產生不同參數的製劑，可採用不同的傳遞方法，速率以及用量 來達到預期的血漿水平。
實施例本發明提供了以下非口服傳遞製劑的實施例，該非口服傳遞製劑具有各種含奧昔 布寧的組合物，以促進更清楚地理解本發明可能的組合，但這些實施例並非用於限制本發 明。本發明採用的材料從以下列出的特殊來源獲得。當材料可以從各種商業來源獲得的 情況下，不提供具體來源。奧昔布寧游離鹼由Ceres Chemical Co. Inc.，White Plains, NY (USA)購得。奧昔布寧的對映體，即(R)-和(S)-異構體購自Sepracor. Sepracor， Marlborough, MA (USA)。實施例1 製備奧昔布寧粘件基體貼片用於上述臨床研究中的非口服奧昔布寧傳遞裝置是13和/或39cm2的經皮粘性 基體貼片。製備經皮粘性基體貼片的一般方法在美國專利號5，227，169和5，212，199中有 所描述，將該文獻以引用方式全文併入本文。根據這種一般方法，本發明奧昔布寧貼片的制 備如下將奧昔布寧游離鹼，甘油三醋酸酯(Eastman Chemical Co.，Kingsport，NY)和 87-2888 丙烯醯類共聚物粘合劑(National Starch and Chemical Co.，Bridgewater, NJ) 混合到均勻的溶劑中，並採用兩區塗覆/乾燥/層壓烘箱(Kraemer Koating, Lakewood, NJ)以6mg/cm2(乾重)的塗覆率塗覆到矽酮處理的聚酯紡粘襯底上(Rexham Release, Chicago, IL)，得到最終的奧昔布寧粘性基體，其含有分別為15. 4%，9. 0%和75. 6襯％的 奧昔布寧，三醋精和丙烯醯類共聚物粘合劑。隨後將厚度為15微米的聚乙烯襯背膜(3M， St. Paul,MN)層壓到含有奧昔布寧的粘性基體的乾燥粘性表面上，衝切最終的層結構，得到 尺寸範圍為13cm2-39cm2的貼片。^mm 2 M^^m^^mmmtm^mmm根據本發明的方法，可採用能實現持續釋放貯存注射的可生物降解微球體以傳遞 奧昔布寧。微球體由下列方法製備將分子量為12，000 的聚-d，l 乳酸(「PLA" ,Birmingham Polymers,Birmingham, Alabama)溶解於二氯甲烷中，至最終濃度為20wt%。將奧昔布寧游離鹼溶解於PLA溶液中，
20至最終濃度為4wt%。向配備有水套的反應容器(將溫度控制在5°C)中裝入含有0.1% Tween 80的去離子水，該反應器上裝配有真鏜攪拌器，配置有特氟綸渦輪葉輪(Teflon turbine impeller)。將奧昔布寧/PLA/ 二氯甲烷溶液滴加到反應容器中，在攪拌下使有機聚合物相在 水相內分散為微細顆粒。過濾得到的懸浮液，用去離子水洗滌一次，最後在旋轉蒸發器上幹 燥，除去二氯甲烷。得到的微球體可通過經皮或皮下注射，從而使奧昔布寧發生延長的系統 性釋放。實施例3 製備局部奧昔布寧製劑根據本發明的方法，可採用局部應用的含奧昔布寧凝膠而傳遞奧昔布寧。製備局 部凝膠的一般方法是本領域公知的。根據這種一般性方法，含奧昔布寧的局部凝膠製備如 下採用水(USP，美國藥典)，甘油(USP)和單油酸甘油酯(Eastman Chemical， Kingsport NY)稀釋95%乙醇(USP)，得到乙醇/水/甘油/單油酸甘油酯的百分比為 35/59/5/1的最終溶液。然後將奧昔布寧游離鹼溶解在上述的溶液中，至濃度為10mg/g(毫 克/克)。然後採用的羥丙基纖維素(Aqualon，Wilmington，Delaware)對得到的溶液 進行凝膠化處理，得到最終的奧昔布寧凝膠。將l_2g上述凝膠局部應用到胸部、軀幹和/ 或手臂的約200cm2的體表面積上，從而進行奧昔布寧的局部給藥。棚列4佔龍·衍碰合編批，龍·帕傭 □月晚罾少後，M角絲郝+、Ν _料帕禾口監_ (R)禾口 (S)
動力學而講行的臨床研究在採用交換方式中，在16個健康自願者中進行臨床研究，比較奧昔布寧、N-去乙 基奧昔布寧和其各自的(R)和(S)異構體的可比較血漿濃度和藥代動力學。從當地居民中徵集健康的志願者，包括年齡從19到45歲範圍中的男性和女性。 對所有的志願者進行研究前檢查之後，確定處於健康狀態下，每個志願者對象參加2個研 究期，在研究期間採用測試藥物進行給藥，所述的測試藥物為施用為期4天的經皮奧昔布 寧系統，或者是單獨的5mg 口服的奧昔布寧即時釋放劑。在整個研究期間定期採集血液樣 品。按照標準方法從樣品中收集血漿。通過有效的質譜方法與分離各個組分的液相色譜 相聯合，測定血漿樣品中(R)和(S)奧昔布寧，以及(R)和(S)N-去乙基奧昔布寧的含量。 Perkin Elmer高性能液相色譜泵和Chrom Tech AGP 150. 2色譜柱相聯用。質譜測定儀是 API300，是採用電噴離子化方法在MRM掃描模式下進行操作的。採用標準溶液證實分析物 定量的線性響應，採用與研究樣品聯用進行分析的質量控制樣品來控制試驗的性能。線性 度的範圍為0. 5-75ng/ml，對所有分析物的線性相關係數大於0. 99。圖1，2，3，6和7示出了這些數據的圖示。圖1中示出了採用5mg即時釋放口服劑 SWikSI^ P1^l2 (oxybutynin hydrochloride) >t齊U (Ditropan Alza Corporation) it 行給藥之後，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度。這些片劑可商購，可從多個普通 的製造商得到。縱軸上示出了血漿濃度，橫軸上示出了時間。可以看到，N-去乙基奧昔布 寧的血漿濃度顯著高於奧昔布寧的血漿濃度。N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比 為約10 1。圖3示出了施用經皮系統的期間和之後，奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧的血漿濃
21度曲線。可以看到，在粘性基體貼片實施方式中，N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度較好地落入 了本發明所述的參數範圍內。N-去乙基奧昔布寧與奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1， N-去乙基奧昔布寧的平均血漿濃度小於約2. 5ng/mL·圖6和7示出了上述臨床試驗期間測得的奧昔布寧和N-去乙基奧昔布寧各個異 構體的血漿濃度。如圖6所示，奧昔布寧的口服給藥導致了(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度 較高。這一活性代謝物部分存在的濃度最高，是(R)和⑶奧昔布寧濃度的幾倍。(R)-N-去 乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布寧的平均AUC比為約17 1，而(R)-N-去乙基奧昔布寧與 (S-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約1.5 1。施用經皮奧昔布寧系統之後，活性部分(R)-N-去乙基奧昔布寧與(R)-奧昔布 寧的平均AUC比為約1 1，這比以下的口服給藥方式低得多。此外，(R)-N-去乙基奧昔 布寧與(S)-N-去乙基奧昔布寧的平均AUC比為約0.9 1，這與從活性(R)-奧昔布寧到 (R)-N-去乙基奧昔布寧的代謝性首過轉化明顯更低相一致。(R)-奧昔布寧與(S)-奧昔布 寧的平均AUC比為約0.7 1，這與下列口服給藥中所表現出的相類似。根據從未使用的經皮系統中的奧昔布寧含量減去施用4天之後經皮系統中的奧 昔布寧殘留量，從而測定奧昔布寧經皮傳遞期間所傳遞的奧昔布寧的較低總量。4天內所傳 遞的量約為12mg，或者說平均值為約3mg/天。研究中奧昔布寧的口服劑量是5mg，在採用 該產品進行治療期間，該劑量可以每12小時給藥一次，或者每天給藥兩次。這樣做可以比 較每12小時以5mg劑量進行的口服治療與每12小時以約1. 5mg劑量進行的經皮治療。總之，經皮的、非口服奧昔布寧給藥的藥代動力學闡釋了本發明以下的方式，該方 式中奧昔布寧以持續較低速率給藥，奧昔布寧給藥的劑量和總量較低。_仿丨丨5:浦_口月侵悄丨禾口絲_條__祈_碰___， 輔郞〒·輔禾口鬧牛·■俯對72位患有膀胱活動過度症的病人進行療效和副作用發生率臨床研究。這些病 人由獨立的臨床調查者從美國的各個區域徵集。採用即時釋放口服劑量的製劑中的鹽酸奧 昔布寧對大約一半的病人進行給藥。採用13cm2含奧昔布寧的經皮粘性基體貼片向其餘的 病人給藥，每位採用1片或多片。在每個治療組中，採用匹配的安慰劑形式進行相伴性給 藥，從而盲式藥物治療。在採用活性口服治療的情況下，給病人施用安慰劑經皮系統(含有 活性系統中除活性藥物奧昔布寧之外的所有成分)。在類似形式下，活性經皮治療組接收相 配的口服製劑(其中不含活性奧昔布寧成分)。在該研究中，病人包括男性和女性，大多數是年齡為63-64歲的女性。所有的病人 都有與膀胱活動過度症有關的尿失禁病史，在未採用治療失禁的藥物的清除期間，平局每 天出現至少3次失禁事件。從多日的病人每日尿失禁記錄得到每日的失禁事件平均數，從而確定療效。數據 見圖4中的圖示。可以看到，由本發明的非口服方法治療的個體所發生的失禁事件與用口服製劑治 療的病人基本相等。這清楚地表明了本發明的方法和組合物所提供的對尿失禁和膀胱過度 活動症的療效可與傳統口服製劑如5mg 口服奧昔布寧片劑的療效相媲美。此外，也可比較 如上述給藥的傳統奧昔布寧口服片劑與經皮製劑兩者的不利藥品感受的發生率和/或嚴 重性。採用抗膽鹼能的不利感受，例如口乾的發生率和嚴重性作為與任何一種製劑的給藥
22有關的不利感受指標，表示抗膽鹼能的副作用。要求臨床研究參與者按照標準問卷報告這 一感受。從問卷獲得的數據在圖5中以圖示方式給出。縱軸表示報告口乾的病人的百分比， 而橫軸表示口乾嚴重性。可以看出，在接受口服劑型的病人中，僅有6%報告無口乾影響。相反，這些病人 中有94%報告有一些口乾感受。與此相反的是，在接受13cm2經皮粘性基體貼片的病人中， 有62%報告無口乾感受。因此，這些病人中僅有38%報導有一些口乾的感受。因此，這些 臨床數據表明本發明方法的基體貼片實施方式提供了對膀胱活動過度症的治療方法，所達 到的療效與口服劑型的療效基本相等，同時顯著降低了與奧昔布寧給藥有關的不利感受的 發生率和/或嚴重性。圖7示出了(R)-N-去乙基奧昔布寧的濃度低於⑶-N-去乙基奧昔布寧的濃 度，而且，(R)-奧昔布寧的濃度緩慢增長，在整個應用貼片的期間內大概保持恆定的水平。 (R)-N-去乙基奧昔布寧的血漿濃度降低似乎促進了使不利藥品感受例如口乾的發生率和 嚴重性降至最低，而(R)-奧昔布寧的血漿濃度保持了治療療效，如圖4和5所示。實施例6 製備自由形式的奧昔布寧凝膠根據本發明的方法，可採用局部施用的含奧昔布寧凝膠來傳遞奧昔布寧。本發明 的凝膠以及實施例9-11的凝膠的製備方法如下在6盎斯廣口瓶中稱重甘油(或其它潤溼 劑或緩和劑)，然後加入預先稱重的水，然後加入預先稱重的2N氫氧化鈉(對奧昔布寧氯化 物凝膠)或2N鹽酸鹽(對奧昔布寧游離鹼凝膠)。氫氧化鈉或氯化鈉的含量佔總的自由形 式凝膠的到大約5wt%。向6盎斯廣口瓶中加入預先稱重的乙醇。在分析天平的稱 量盤中對活性成分(奧昔布寧游離鹼或奧昔布寧氯化物)進行稱重，然後將其轉移到6盎 斯廣口瓶中。在擰緊蓋子後，用手搖動廣口瓶，直到活性成分和甘油都完全溶解。然後，將 預先稱重的凝膠化試劑轉移到廣口瓶中。(通過使凝膠化試劑緩慢分散於廣口瓶內而避免 凝膠化試劑發生凝聚)。通過與轉移容器的重量差值確定每一組分的實際重量。加上廣口 瓶的蓋子，用parafilm(石蠟膜)包裝，放在腕式搖動器(wrist shaker)上過夜，使凝膠化 試劑完全溶解。^MM 7 寸自由形式的奧昔布寧丨疑膠的實驗方法禾Π體夕l·流雲力研究採用從皮膚庫得到的全厚度皮膚樣品(約500 μ m)進行實施例9_11的體外皮膚 流動研究。在進行實驗前將全厚度的皮膚樣品儲存在_5°C下。在可能獲得的情況下，記錄 每個捐獻人的性別、年齡、性別和解剖學位置信息。用於將凝膠薄膜塗敷到皮膚表面的方法可從Chia-Ming Chiang等， Bioavailability assessment of topical delivery systems :in vitro delivery of minoxidilfrom prototypical semi-solidformulations, IJP,49 :109_114，1989 中獲得， 將該文獻以引用方式併入本文。將一片皮膚的角質層一側附到粘合劑塗覆的金屬墊片的一 側，其中該金屬墊片的中心處具有o. 64cm2的圓孔切口。將該金屬墊片_隔膜裝置放到平 板玻璃表面的頂部上，將約15μ L的製劑分配到中心孔中。採用顯微鏡載玻片使凝膠分布 在皮膚表面上，在0. 64cm2的擴散表面積上載有的劑量為約7 μ L。每cm2擴散表面積上的 塗敷劑量為約IlyL的凝膠，這是局部應用的典型劑量。將載有凝膠的金屬墊片-隔膜裝置夾在改性Franz擴散細胞的供給容器和接收容 器之間，使皮膚一側面向接收器中的溶液。接收容器中裝有0.02% (w/v)的NaN3以保持接
23收器一側在實驗期間保持滲透狀態。供給容器是非封留性的，對大氣是開放的。將細胞置 於採用循環水加熱的水浴中，使皮膚表面溫度保持在(32士 1) °C。在預定的時間點，收集接收器容器內的全部物質以確定藥物的含量，接收容器中 再次裝入新鮮的接收器介質，小心地除去皮膚/溶液界面處的氣泡。採用高性能液相色譜 (HPLC)分析每一樣品。24小時的時間段內，任何時間點t時(Qt，μ g/cm2)單位面積上滲透的藥物累計量如下 其中，Cn是相應的時間處接收器樣品中的藥物濃度(yg/mL)，V是接收器腔中流 體的體積，而A是細胞的擴散面積(0. 64cm2)。為進行實施例8-10的研究，通常從每個系統的每一皮膚中獲得四個重複抽樣。對 從每一皮膚得到的給定系統的值進行比較，表明由於皮膚中的差異導致了滲透性有所不 同。實施例8 局部的奧昔布寧游離鹼凝膠實施例8. 1表 1 aEt =乙醇；E =增強劑=甘油三醋酸酯；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明可通過增加製劑中奧昔布寧的濃度而增加滲透率。因此，在本發明 的一個方式中，提供了通過增加製劑中奧昔布寧的濃度而增加奧昔布寧流動速率的方法。實施例8. 2表2 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明可採用水性或非水性凝膠製劑而獲得可接受的流動速率。這些結果
24還表明可採用水性製劑來增加流動速率。因此，本發明提供了通過增加奧昔布寧凝膠製劑 中水的濃度而增加奧昔布寧流動速率的方法。一種方式中，水的含量可增加約w/V-約 30%w/w。另一種方式中，水的含量可增加約5% w/w-約25% w/w。又一種方式中，水的含 量可增加約10% w/w-約20% w/w。在一種詳細的方式中，製劑中的奧昔布寧可為奧昔布寧 游離鹼。實施例8. 3表3 aEt =乙醇；E =增強劑；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)實施例8. 4表4 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D=藥物=奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)因此，本發明提供了通過增加製劑的ρΗ值而增加奧昔布寧流動速率的方法。一種 方式中，製劑是凝膠製劑，PH值從約4增加到約11。另一種方式中，ρΗ值從約5增加到約 11。在又一種方式中，PH值從約6增加到約11。另一種方式中，ρΗ值從約4增加到約10。 在另一種方式中，PH值從約5增加到約10。另一種方式中，ρΗ值從約6增加到約10。又 一種方式中，PH值從約6增加到約9。一種方式中，凝膠製劑的ρΗ值為約6。在另一種方 式中，凝膠製劑的PH值為約9。應該理解奧昔布寧可以為游離鹼形式，或者可為它的藥學 上可接受的鹽(例如HCl)或其混合物。另一種方式中，奧昔布寧可以為其R-或S-異構體 或其藥學上可接受的鹽或其混合物。而且，可採用滲透增強劑或不採用滲透增強劑製備制 劑。因此，一種方式中，提供了通過增加基本不含滲透增強劑的局部製劑的PH值，從而增加 奧昔布寧流動速率的方法。另一種方式中，提供了通過增加含有滲透增強劑的局部製劑的 PH值，從而增加奧昔布寧流動速率的方法。當製劑中含有滲透增強劑時，製劑流動速率高於PH增加但基本不含增強劑的製劑。在一些方式中，流動速率可增加至少兩倍。在其它的一 些方式中，流動速率可增加2-3倍，或甚至更高。在另外一些方式中，流動速率可增加5-10 倍。應該理解當採用其它局部製劑如乳膏、油膏、洗液、泡沫劑、噴劑和經皮貼片時，由於PH 值的增加也可導致流動速率增加，因此不必限於凝膠製劑。實施例8. 5表 5 aEt =乙醇；W =水；Gl =甘油；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明在凝膠中加入甘油未對奧昔布寧的皮膚滲透性造成可測量的影響。 因此，為減輕皮膚刺激性或其它本領域的普通技術人員將認識到的原因，可將甘油用於局 部的奧昔布寧凝膠製劑中。實施例9 局部的奧昔布寧氯化物凝膠實施例9. 1表6 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明可採用含有約65% -約75%乙醇的製劑有效傳遞局部製劑中的奧 昔布寧。實施例9. 2表 7
26 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物(η = 4個皮膚捐贈人)N = 2Ν NaOHb平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明ρΗ 6. 0的奧昔布寧氯化物(oxybutynin chloride)凝膠所導致的 奧昔布寧皮膚滲透性高於PH 4. 6的奧昔布寧氯化物凝膠。然而，應該認識到ρΗ低至約4.6 的製劑，在某些方式下，提供了預期的流動速率。實施例9. 3表8 aEt =乙醇；W =水；Gl =甘油；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D =藥物=奧昔布寧氯化物b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明在奧昔布寧氯化物凝膠中存在甘油不會影響奧昔布寧透過皮膚的 皮膚滲透性。因此，為減輕皮膚刺激性或其它本領域技術人員將認識到的目的而在奧昔布 寧氯化物凝膠中加入甘油。種· 10 胃綱料鮮氯遍禾_細疑膠表9 aEt =乙醇；E =增強劑；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；D1 =藥物=奧昔布寧氯化物；D2 =奧昔布寧游離鹼b平均值士 SD (η = 4個皮膚捐贈人)這些結果表明與未採用三醋精的凝膠製劑相比，三醋精明顯提高了總奧昔布寧 的皮膚流動性。
棚列11 輸+氯遍碰禾口· -製備自由形式的奧昔布寧氯化物凝膠，其中的組分為73. 3wt%乙醇，18. Owt %水， 1. 0wt%甘油，2. Owt% KLUCELHF，4. 4wt%奧昔布寧氯化物，以及1. 3wt%氫氧化鈉。得到的 凝膠的PH值為6。在48小時的時間段內測試9個皮膚樣品的流動性，結果如表10所示。 取樣後的24小時之後，除去皮膚頂部的剩餘凝膠，然後取得30小時的樣品(除去凝膠之後 的6小時)和48小時樣品(除去凝膠之後的24小時)。表 10 一種方式中，提供了用於局部應用的奧昔布寧凝膠製劑，在塗敷後的6小時時，該 製劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約1. 5-約7. 0μ g/Cm7hr。另一種方式中，提供了用於 局部應用的奧昔布寧凝膠製劑，在塗敷後的24小時時，該製劑傳遞奧昔布寧的平均流動速 率為約6-約17yg/Cm7hr。又一種方式中，提供了用於局部應用的奧昔布寧凝膠製劑，在 塗敷後的30小時時，該製劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約8-約27μ g/cm2/hr。在另 一種方式中，提供了用於局部應用的奧昔布寧凝膠製劑，在塗敷後的48小時時，該製劑傳 遞奧昔布寧的平均流動速率為約14到約40 μ g/cm2/hr0另一種方式中，提供了用於局部應 用的奧昔布寧凝膠製劑，在塗敷後的6小時時，該製劑傳遞奧昔布寧的平均流動速率為約 1. 5-約7. 0 μ g/cm2/hr ；在塗敷後的24小時時的平均流動速率為約6-約17 μ g/cm2/hr ；在 塗敷後的30小時時的平均流動速率為約8-約27 μ g/cm2/hr ；在塗敷後的48小時時的平均 流動速率為約14-約40μ g/Cm7hr。奧昔布寧可為游離鹼或藥學上可接受的鹽(例如HCl) 或其混合物。在另一種方式中，奧昔布寧可為R-異構體或S-異構體，或它們的藥學上可接 受的鹽，或其混合物。當奧昔布寧是相應的異構體時，在某些方式中，該異構體的平均流動 速率可為塗敷後6小時時為約0. 7-約5. 0 μ g/cm2/hr ；塗敷後24小時時為約3-約9 μ g/ cm2/hr ；塗敷後30小時時為約4-約14 μ g/cm2/hr ；塗敷後48小時時為約6-約25 μ g/cm2/ hr。上述的流動速率將治療量的奧昔布寧傳遞給有此需要的患者。這類質量的血漿水
樣品 時間
平均累積滲透率
6小時 24小時 30小時 48小時
7
8
1.42士2.014.57±1.538.20±0.4011.95士 2.14
9.41 士 0.5819.61±6.7131.82士7,3746.43±8.72
4.59±2.6814.12 士 7.1716.15 士9.8124.77±11.83
3.90±1.239.40±4.2714.84土 6.7026.47 士 14.34
3.90 士 3.2816.17±6.0526.43士7.8938.35±9.74
1,44 士0.433.70±0.675.66±1.068.75±1.60
3.03±0.457.39±1.8910.03±2.6615.17±4.25
6.62±1.5117.23士3.2427.27±8 9342.98土 18.02
4.20士0.9513.73±3.0620.49土4.5232.19士 5.50平可為約L4ng/ml至約8ng/ml，在某些方式中，血漿濃度可為約1. 42ng/ml-約4ng/ml。 另一種方式中，血漿濃度可為約1. 8ng/ml到約4ng/ml。又一種方式中，血漿濃度可為約 1. 8ng/ml-約 3ng/ml。實施例12 局部的奧昔布寧乳膏可製造每個相的組成如表11所示的自由形式奧昔布寧乳膏。製劑中奧昔布寧的 含量為約1至約10% w/w。表11 實施例13 局部的奧昔布寧洗液可製造每個相的組成如表12所示的自由形式奧昔布寧洗液。製劑中奧昔布寧的 含量為約1-約10% w/w。表12 實施例14 局部的奧昔布寧乳化凝膠可製造每個相的組成如表13所示的自由形式奧昔布寧凝膠。製劑中奧昔布寧的 含量為約1至約10%w/w。採用乳化的凝膠載體可製備自由形式的奧昔布寧凝膠。奧昔布 寧在製劑中的含量為約1到約20% w/w。在前述的基礎上，預期在這些製劑的某些方式中 可觀察到如其它可實施的實施例中所示出的PH值的影響。而且，預期乳化的凝膠基體將類 似於上述實施例中一樣，傳遞游離鹼形式、藥學上可接受的鹽或其混合物形式的奧昔布寧， 且傳遞速率相等。此外，應該理解奧昔布寧可為R-或S-異構體形式。表13 實施例15 局部的奧昔布寧油膏可製造每個相的組成如表14所示的自由形式奧昔布寧油膏。表14_組分% w/w
膽固醇0-5
硬脂醇0-5
白臘0-10
白礦脂70-100
奧昔布寧1-10
^mm 16自由形式丨疑膠表15示出了在24小時的時間段內所測定的氯化物和游離鹼形式的每種R和S異 構體的皮膚流動性。奧昔布寧游離鹼和奧昔布寧氯化物兩者都是以R和S兩種形式存在的 手性分子，按照本發明測定其中每一種的光學純的形式，如表15所示。表 15 aEt =乙醇；W =水；G =凝膠化試劑=KLUCEL ；Gl =甘油D1 =奧昔布寧氯化物；D2 =奧昔布寧游離鹼N = 2N 氫氧化鈉(NaOH) ；H = 2H 鹽酸鹽(HCl)b平均值士 SD (η = 3皮膚捐獻者)這些結果表明奧昔布寧游離鹼凝膠和奧昔布寧氯化物凝膠的R和S異構體兩者都 以相同量滲透過皮膚。而且，這些結果表明在局部應用的非封留性凝膠中，奧昔布寧氯化 物與奧昔布寧游離鹼的傳遞速率相等。應該理解上述的組合物和施用形式僅是本發明優選實施方式的示例。本領域的技 術人員可設計多種修飾和替換方式而不偏離本發明的精神和範圍，後附的權利要求書涵蓋 了這類修改和方式。因此，儘管本發明已經就本發明中目前視為實踐性最好和最優選的實施方式展開 了特徵性的詳細描述，但對於本領域的普通技術人員來說明顯的是，可進行許多修飾而不 偏離本文所述的原則和概念，包括但不限於改變尺寸、材料、形狀、形式、功能和操作，裝配 和應用方式。
3權利要求
用於局部應用的奧昔布寧凝膠製劑，包括治療有效量的奧昔布寧；和凝膠載體，其中所述製劑的pH值為約4到約11，並且其中所述奧昔布寧作為奧昔布寧游離鹼、藥學上可接受的奧昔布寧鹽或其混合物存在，並且其中所述製劑被製備成以非封留形式局部應用到皮膚表面。
2.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為從約5到約11。
3.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為從約6到約11。
4.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為從約4到約10。
5.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為從約5到約10。
6.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為從約6到約10。
7.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為約4.0。
8.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為約4.6。
9.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為約6。
10.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述製劑的PH值為約9。
11.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧游離鹼。
12.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧氯化物。
13.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述的奧昔布寧為奧昔布寧游離鹼和奧昔 布寧氯化物的組合。
14.權利要求1的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述奧昔布寧佔所述製劑的約0.Iwt. %到 約IOwt. %，其中所述凝膠載體佔所述製劑的約0. 05wt. %到約IOwt. %，並且其中所述溶 劑佔所述製劑的約60wt. %到約85wt. %。
15.權利要求14的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述凝膠載體佔所述製劑的約0.Iwt. %到 約 5wt. %。
16.權利要求15的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述凝膠載體佔所述製劑的約0.Iwt. %到 約 3wt. %。
17.權利要求14的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述溶劑佔所述製劑的約65wt.%到約 80wt. %。
18.權利要求14的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述溶劑佔所述製劑的約70wt.%到約 85wt.
19.權利要求17或18的奧昔布寧凝膠製劑，其中所述溶劑佔所述製劑的約70wt.%到 約 75wt. %。
全文摘要
本發明提供組合物和方法，其用於奧昔布寧(oxybutynin)給藥並同時使與奧昔布寧治療有關的不利藥品感受的發生率和/或嚴重性降至最低。在一個方式中，這些組合物和方法提供了較低血漿濃度的奧昔布寧代謝物，例如N-去乙基奧昔布寧(N-desethyloxybutynin)，人們認為其在至少部分程度上促成了某些不利藥品感受，但同時維持足夠血漿濃度的奧昔布寧，從而使患者受益於奧昔布寧治療。本發明還提供了奧昔布寧及其代謝物的異構體，其符合使不利藥品感受的發生率和/或嚴重性降至最低，並且維持對膀胱活動過度症進行有益和有效治療的特性。在某些方式中，該組合物可以以非封閉形式的或自由形式的局部給藥凝膠的形式存在。
文檔編號A61F13/00GK101904812SQ20101024231
公開日2010年12月8日 申請日期2003年10月31日 優先權日2002年11月1日
發明者C·D·艾伯特, S·W·桑德斯 申請人:華生實驗室公司