治療過度增殖性疾病的新組合物和方法

2023-05-30 22:04:21

專利名稱：治療過度增殖性疾病的新組合物和方法
治療過度增殖性疾病的新組合物和方法與相關申請的交叉引用本申請要求2008年5月16日提交的美國臨時申請61/127，883和2009年4月7 日提交的美國臨時申請61/212，072的權益，其內容通過引用全文併入本文。
背景技術：
據世界衛生組織報告，每年有500萬人死於癌症。藥物治療是癌症的三種主要療 法之一。目前，抗癌方向有以下幾個幹擾或抑制細胞分裂、調節細胞增殖周期、促進腫瘤細 胞凋亡、抑制血管生成、抑制癌基因、促進腫瘤抑制基因、腫瘤抗原、抑制端粒酶和幹擾腫瘤 細胞信息傳遞。鑑於與包括癌症在內的異常增殖性疾病相關的高死亡率，在本領域存在對良性增 殖性疾病及癌症的有效治療的需要。發明概述本發明基於以下發現某些已知藥物的組合可有效治療包括癌症在內的過度增殖 性疾病。在一個方面，本發明涉及一種包含第一藥劑(A)、第二藥劑(B)和第三藥劑(C)的 組合物，所述第一藥劑具有抗炎活性或為乙醯氨基酚、非那西丁、曲馬多等，所述第二藥劑 可為氧化磷酸化抑制劑、離子載體或腺苷5』 -單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑，所述第 三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。所述第一藥劑可為任何合適的抗炎化合物(例如，非留體抗炎化合物)或乙醯氨 基酚、非那西丁、曲馬多等。實例包括阿斯匹林、雙氯芬酸(例如雙氯芬酸鉀或雙氯芬酸 鈉)、布洛芬(例如，右旋布洛芬或賴氨酸右旋布洛芬)、吲哚美辛、尼美舒利和C0X-2抑制 劑(例如，基於一氧化氮的C0X-2抑制劑或Celebrex . (4-[5_(4_甲基苯基)-3_(三氟甲 基)-1Η-吡唑-1-基]苯磺醯胺))。所述第一藥劑的其它實例包括阿司匹林-精氨酸、愛 茜靈(Alxiling)、L-精氨酸乙醯水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸；鹼式水楊酸鉍；水楊酸鉍； 水楊酸鎂；水楊酸二乙胺；水楊酸，鈉鹽；水楊酸咪唑；氨基水楊酸鈉；氨基水楊酸異煙胼； 水楊酸毒扁豆鹼；乙醯水楊酸孕烯醇酮；三水楊酸膽鹼鎂(三柳膽鎂)；水楊酸氧化鋅；水 楊酸鈉和碘化鈉；水楊酸和冰醋酸溶液以及甲基水楊酸。所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑、離子載體或AMPK激活劑。術語「氧化磷酸化 抑制劑」指抑制氧化磷酸化的任何合適藥劑，如氧化磷酸化解偶聯劑。離子載體為能夠將離 子轉運過細胞膜脂雙層的脂溶性分子；AMPK激活劑為激活AMPK以使其底物磷酸化的藥劑， 例如乙醯輔酶A羧化酶和丙二醯輔酶A脫羧酶。所述第二藥劑的實例包括二甲雙胍(例如 鹽酸二甲雙胍)、苯乙雙胍和丁雙胍。所述第三藥劑可為以下化合物其具有或維持5-羥色胺活性中的至少一種，並且 當與所述第一和第二藥劑聯用時可有效治療本發明目標疾病中的一種或多種。實例包括 5-羥色胺(例如硫酸5-羥色胺、硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物或鹽酸5-羥色胺)和5-羥 色胺重攝取抑制劑。
本發明的一種優選組合物包含阿司匹林、鹽酸二甲雙胍和硫酸5-羥色胺肌酸酐 複合物。在另一方面，本發明涉及基本上由第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑組成的組合物， 所述第一藥劑具有抗炎活性或為乙醯氨基酚、非那西丁、曲馬多等；所述第二藥劑可為氧化 磷酸化抑制劑、離子載體或AMPK激活劑；所述第三藥劑具有5-羥色胺活性。本文所用的術 語「基本上由……組成」將組合物限定為三種特定的藥劑以及不實質上影響其基礎和新特 性(即治療本文所述目標疾病的效力)的藥劑。這樣的組合物的一個實例包含上述三種藥 劑和可藥用載體。上述組合物可包含5-5000mg (例如，5-3000mg、5-1500mg或5-1000mg)的 所述第一藥劑，l_5000mg (例如，l-3000mg、l-1000mg、l-500mg 或 I-IOOmg)的所述第二藥劑 和0. I-IOOOmg (例如，0. l-100mg、0. l_50mg或0. l_30mg)的所述第三藥劑，或者與根據上述 量計算的相同比例的量。在又一個方面，本發明涉及治療過度增殖性疾病的方法。所述方法包括向有此需 要的對象施用有效量的一種或多種上述組合物。上述疾病還包括其相關病症。本文所用術語「治療」指對對象(其患有上述疾病，有該疾病的症狀或易患有此疾 病)施用一種或多種上述組合物，以達到治療性作用的目的，所述治療性作用例如治癒、緩 解、改變、影響、改善或預防所述疾病、其症狀或對該疾病的易感性。所述組合物可為適於任何施用途徑的形式。例如，當所述組合物經口服施用時，在 某些實施方案中，本發明可經任何可藥用口服劑型施用，包括固體(例如片劑、膠囊)、液體 (例如糖漿、溶液和混懸劑)、口腔溶解劑型(例如口腔崩解劑型、錠劑(lozenge)和糖錠 (troch))、粉末或顆粒。還可將所述組合物製備為溶液或混懸劑供腸胃外施用。所述組合物還可為在腸胃 外施用前的即用即重構(ready for reconstitution)(例如，通過加無菌注射用水)的幹 燥形式。腸胃外施用包括向任何身體空間或組織施用，例如靜脈內、動脈內、肌內和皮下。當 目的作用部位為實體腫瘤時，在某些實施方案中，可將所述組合物直接注射進腫瘤中。在本發明的某些其它實施方案中，本發明的一種或多種活性化合物與載體物質如 化合物或分子(例如抗體)結合，以便有利於將一種或更多種活性化合物轉運到目的作用 部位。在某些優選實施方案中，活性化合物B(可用於治療過度增殖性組織)與和位於所述 過度增殖性組織上的標記物相對應的抗體共價鍵合。根據本發明的該方面，可預計可降低 毒性和副作用，因為與施用未與載體物質結合的活性劑相比，較低水平的活性劑即能夠提 供所期望的治療效果。上述的第一、第二和第三藥劑包括活性化合物及其任何可藥用衍生物，諸如它們 的鹽、前藥和溶劑化物(如果有的話)。例如，鹽可在陰離子與藥劑上帶正電荷基團之間 形成。合適的陰離子的實例包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸 根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧乙酸根、蘋果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富馬 酸根、穀氨酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、雙羥萘酸根、羥乙酸根、帕莫 酸根(pamoate)、天冬氨酸根、對氯苯氧基異丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、環己烷羧酸根、己酸 根、辛酸根、癸酸根、十六酸根、十八酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、對甲苯磺酸根、金 剛烷羧酸根、乙醛酸根(glycoxylate)、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亞硫 酸根、連二硫酸根和馬來酸根。同樣，鹽還可在陽離子與藥劑上帶負電荷基團(例如羧酸根)之間形成。合適的陽離子的實例包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子和銨陽離子(如 四甲基銨離子)。在某些實施方案中，所述藥劑還包括含季氮原子的鹽。前藥的實例包括酯 類和其他可藥用衍生物，其在施用給對象後能夠提供活性化合物。溶劑化物是指活性化合 物與可藥用溶劑間形成的複合物。可藥用溶劑的實例包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸 和乙醇胺。鹽的其他實例包括精氨酸鹽、L-精氨酸鹽；DL-賴氨酸；鹼式水楊酸鉍；水楊酸鉍； 鎂鹽；二乙胺；鈉鹽；咪唑；氨基水楊酸鈉；異煙胼氨基水楊酸；毒扁豆鹼；孕烯醇酮乙醯水 楊酸鹽；三水楊酸膽鹼鎂(三柳膽鎂)；氧化鋅；碘鹽；冰乙酸溶液和甲基。本發明的範圍還包括用來治療本文所述疾病的一種或更多種上述組合物，以及這 樣的組合物用於製造用於治療本文所述疾病之藥物的用途。本發明的一種或多種實施方案的細節在以下的描述中給出。本發明的其它特點、 目的和優點將在說明書和權利要求書中清楚顯示。發明詳述在某些實施方案中，本發明的組合物可包含三種藥劑。所述第一藥劑的實例可包括留體抗炎藥和非留體抗炎藥。留體抗炎藥的實例包括 糖皮質激素、氫化可的松、可的松、倍氯米松、二丙酸鹽、倍他米松、地塞米松、潑尼松、甲潑 尼龍、曲安西龍、氟輕鬆、氟氫可的松和丙酸倍氯米松鹽。非甾體抗炎藥(NSAID)的實例包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙醯 水楊酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨託美丁、阿扎丙宗、阿利洛芬甲酯； AU8001、苯噁洛芬、苄達明氟芬那酸、柏莫洛芬、苄哌立隆(bezpiperylon)、BF388、BF389、 BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、 塞來昔布、CHF2003、氯聯苯、三水楊酸膽鹼鎂、CHX108、西米昔布、辛諾昔康、環氯茚酸、 CLX1205、C0X-2 抑制劑、CP331、CS502、CS706、D1367、達布飛龍、德拉昔布(deracoxib)、 右酮洛芬、DFP、DFU、雙氯芬酸鉀、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鈉米索前列醇、二氟尼柳、DP155、 DRF4367、E5110、E6087、依爾替酸、ER34122、艾氟洛芬、依託考昔、依託度酸、F025、聯苯乙酸 乙酯、芬布芬、克洛酚酸、芬克洛酸、芬氯嗪(fenclozine)、非諾洛芬、芬替酸、非潑拉酮、非 來那朵、氟羅布芬、氟非寧、氟舒胺、甲磺酸氟盧比星(flubichin methanesulfonate)、氟芬 那酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、 呋羅芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、 HX0835. HYAL AT2101、異丁芬酸、異丁普生-β -環糊精、icodulinum、IDEA070、艾拉莫德、艾 瑞昔布、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、 L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、 LAS33815、LAS34475、利克飛龍、LM 4108、氯布洛芬、氯諾昔康、羅美昔布、馬布洛芬、甲氯滅 酸、甲氯滅酸鈉、甲芬那酸、美洛昔康、巰基乙基胍(mercaptoethylguanidine)、中卟啉、布 洛芬愈創木酚酯、咪洛芬、莫非保松、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、萘普生鈉、萘普生鈉/甲 氧氯普胺、NCXl 101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟滅酸、尼美舒利、基於 一氧化氮的NSAID (NitroMed，Lexington, ΜΑ)、硝基酚酸(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬、硝 基萘普生、NS398、羅勒油、0N03144、奧帕諾辛、奧沙普秦、羥吲達酸、oxpinac、羥考酮/布 洛芬、羥布宗、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞昔布、PD138387、PD145246、PD164387、培比洛芬、培美酸、苯基保泰松、吡拉唑酸、吡羅昔康、吡羅昔康β-環糊精、特 戊酸吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、白藜蘆醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、羅非昔布、RP66364、 RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水楊酸水楊酸、雙水楊酯、沙替格雷、 SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水楊酸鈉、舒多昔康、柳氮 磺胺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、Τ3788、ΤΑ60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、 替尼達普、替諾昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、替馬考昔、替洛芬阿酯、替諾立定、硫平酸、硫噁 洛芬、託芬那酸、託美丁、三氟柳、吲哚美辛託品(tropesin)、ΤΥ10222、TY10246、TY10474、 UR8962、烏索酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎託洛芬、齊多 美辛和佐美酸。所述第一藥劑的其他實例包括乙醯氨基酚、非那西丁、曲馬多等。第一藥劑的其他實例也包括阿司匹林-精氨酸、愛茜靈、L-精氨酸乙醯水楊酸；阿 司匹林-DL-賴氨酸；鹼式水楊酸鉍；水楊酸鉍；水楊酸鎂；水楊酸二乙胺；水楊酸的鈉鹽； 水楊酸咪唑；氨基水楊酸鈉；異煙胼氨基水楊酸；水楊酸毒扁豆鹼；乙醯水楊酸孕烯醇酮； 三水楊酸膽鹼鎂(三柳膽鎂)；水楊酸氧化鋅；水楊酸鈉和碘化鈉；水楊酸和冰乙酸溶液以 及甲基水楊酸。除上述以外，所述第二藥劑的實例可包括4，6- 二硝基-鄰甲酚、解偶聯蛋白(例 如，UCP1、UCP2或UCP3)、羰基氰化物對(三氟甲氧基)苯基-腙、羰基氰化物間氯苯基-腙、 C5基因產物、二硝基苯酚(例如，2，4_ 二硝基苯酚)、肽抑制素(efrap印tin) (A23871)、胍 乙啶、氯丙嗪、戊巴比妥、司可巴比妥、魚藤酮、黃體酮、抗黴素A、萘醌、8-羥基喹啉、一氧化 碳、氰化物、疊氮化物(例如NaN3)、雙香豆素、膽紅素、膽色素、麻黃鹼、硫化氫、四碘甲狀腺 原氨酸、槲皮素、2，4_雙(對氯苯胺基)嘧啶、甘油醛_3磷酸脫氫酶、寡黴素、三丁基氯化 錫、金輪黴素(aurovertin)、魯塔黴素、殺黑星菌素、汞化合物、二環乙基碳二亞胺、Dio_9、 間氯苯基-腙丙二腈、伊屋諾黴素(ionomycin)、鈣離子載體(例如，A23187、NMDA、CA 1001 或恩鐮孢菌素B)、提高線粒體中Ca+2濃度的化合物(如蒼朮苷、米酵菌酸、毒胡蘿蔔素、氨 基酸神經遞質、穀氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、碳醯膽鹼、離子載體、鉀去極化誘導劑)、凋亡 劑(即誘導凋亡的化合物)、纈氨黴素、短桿菌肽、無活菌素、奈及利亞菌素、拉沙洛西和莫 能星。所述第二藥劑可為AMPK激活劑(例如二甲雙胍或苯乙雙胍、丁雙胍、AICAR、噻吩並 吡啶酮、白藜蘆醇、諾卡酮、噻唑、脂聯素(adiponectin)、噻唑烷二酮、羅格列酮、吡格列酮 或二硫雜環戊烯硫酮(dithiolethione)。所述第三藥劑包括5-羥色胺及其功能等效物。5-羥色胺的功能等效物的實例包 括5-羥色胺IA激動劑如(例如芳基哌嗪化合物、雜環稠合的苯並二噁烷的氮雜環 基甲基衍生物，或丁螺環酮、3-氨基-二氫-[1]-苯並吡喃和苯並噻喃、(S)-4-[[3-[2-( 二 甲基胺)乙基]-IH-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮-—311C90)和8-0H-DPAT)、5_羧醯 氨基色胺半乙醇酸馬來酸鹽、N, N-二丙基-5-羧醯氨基色胺馬來酸鹽、R(+)-UH-301HCl、 S15535、吉哌隆、賽洛西賓、扎利羅登鹽酸鹽和坦度螺酮；5-羥色胺IB激動劑如CGS-12066a、N-甲基喹哌嗪雙馬來酸鹽、利扎曲普坦和那 拉曲坦；5-羥色胺IC激動劑如右去乙芬氟拉明(dexnorfenfluramine)；5-羥色胺1A、1B、1D和IF激動劑如舒馬普坦和5_羧醯氨色胺半乙醇酸馬來酸鹽；5-羥色胺IB和ID激動劑如雙氫麥角胺和GR46611 ；5-羥色胺IA和ID激動劑如LY_165，163 ；5-羥色胺IA和IE激動劑如麥角新鹼和BRL 54443馬來酸鹽；5-HT 2A/2C激動劑如=DOI (2，5_ 二甲氧基_4_碘苯丙胺)，mCPP (間氯苯基-哌 嗪)，TFMPP (3-三氟甲基苯基哌嗪)、麥斯卡林、DMT、脫磷酸裸蓋菇素(psilocin)、2C_B、綠 卡色林(Iorcaserin)、甲基 5-羥色胺馬來酸鹽(methylserotonin laleaste)和 1_(3_ 氯 苯基)哌嗪鹽酸鹽；5-羥色胺2B激動劑如BW 723C86 ；5-羥色胺受體 2C 調節物如(例如 BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、 WAY161503、R-1065、YM348、VER-3323半富馬酸，以及在下列專利中公開的調節劑美國專 利 3，914，250、WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456，以及 W002/40457、 WO 02/44152、WO 02/48124、WO 02/51844 和 WO 03/033479，其公開內容通過引用全文併入 本文)；5-HT 3激動劑如苯基雙胍、0-甲基5_羥色胺鹽酸鹽、SR 57227A和1_(3_氯苯 基)雙胍鹽酸鹽；5-HT 4激動劑如西沙必利、莫沙必利檸檬酸鹽二水合物(mosapride citrate dehydrate)和 ML 10302 ；5HT7受體激動劑如4-(2_吡啶基)哌嗪、LP 12鹽酸水合物、LP44和喹啉衍生物；5-羥色胺轉運體抑制劑如丙咪嗪；5-羥色胺重攝取抑制劑如(例如芳基吡咯烷化合物、苯基哌嗪化合物、苄基哌啶 化合物、哌啶化合物、三環Y 「咔啉度洛西汀化合物、吡嗪喹喔啉化合物、吡啶吲哚化合物、 哌啶並吲哚化合物、米那普侖、西酞普蘭、舍曲林代謝物、去甲基舍曲林、諾氟西汀、去甲基 西酞普蘭、草酸依地普侖、1-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度琉平、利託西汀、達泊 西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲拉唑酮、米氮平、氟伏沙明、茚達品、茚洛秦、米那普侖、帕羅西 汀、西布曲明、齊美定、曲拉唑酮鹽酸鹽、右芬氟拉明、比西發定、維拉唑酮、去甲文拉法辛、 度洛西汀、阿密替林、布替林、地昔帕明、度硫平、多塞平、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、曲 米帕明、阿莫沙平(amoxapnie)、馬普替林、加貫葉金絲桃素(adhyperforin)、溴苯那敏、氯 苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、貫葉金絲桃素(hyperforin)、氯胺酮、奈法唑酮、哌替啶、苯環 利定、非尼拉敏、丙氧芬及美國專利6，365，633、WO 01/27060和WO 01/162341中的5-羥 色胺重攝取抑制劑(這些文獻的全部公開內容均通過引入併入本文)、EPTI、8-0H-DPAT、 Prozac (鹽酸氟西汀)和Zoloft (鹽酸舍曲林)；5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑如(例如文拉法辛、文拉法辛代謝物 0-去甲基文拉法辛、氯米帕明和氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明)；單胺重攝取抑制劑如(例如醯胺)；噠嗪酮醛糖還原酶抑制劑如(例如噠嗪酮化合物)；5-羥色胺能藥劑(serotonergic agent)，其也為5_羥色胺受體刺激劑，如(例 如甲磺酸二氫麥角鹼或甲磺酸培高利特)；5-羥色胺合成的刺激劑如(例如維生素Bi、維生素B3、維生素B6、生物素、S腺苷
11蛋氨酸、葉酸、抗壞血酸、鎂、輔酶QlO或吡拉西坦)；5-羥色胺受體激動劑如蘿芙素(Rauwolscine)、育亨賓、α -甲基-5-羥色胺、 1-(1-萘基)哌嗪、滅吐靈、HTF-919、R-093877、唑嗎替坦(Zolmitriptan)、5_ 甲氧基-N， N- 二甲基色胺、5-ME0-DIPT鹽酸鹽水合物和麥角酸二乙基醯胺；5-羥色胺前體如色氨酸；促進5-羥色胺從神經末梢釋放的藥劑如酚氟拉明和去乙芬氟拉明 (norfenfluramine)；所有上述化合物均為已知藥物並可為公眾所獲得。一些藥物可從化學公司 (如Sigma-Aldrich，St. Louis, MO)購得。當藥物不易獲得時，在某些實施方案中，本 領域普通技術人員將理解該化合物可按照已被接受的標準(可見於例如Merck Index、 Remington，sPharmaceutical Sciences、USP/NF和國外出版物中)通過有機化學方法進行 製造和鑑定。在某些實施方案中，施用這些藥物化合物的方案是眾所周知的，如有必要，具 普通技能的臨床醫師可容易地重新確立方案。本領域技術人員公認的是，有效劑量將根據 以下因素而變化所治療疾病的類型和程度；對象的體格、體重、年齡和性別；施用途徑；賦 形劑的使用；代謝速率；排洩速率，以及與其他治療性處理的可能共施用。在某些實施方案 中，與其它藥物的共施用可導致代謝或排洩的加快或減慢，從而需要調整劑量。在某些其它 實施方案中，當一種或更多種活性劑與血漿蛋白結合時，影響結合程度的其他藥物的共施 用可能也需要劑量調整。上述化合物的每日劑量可為所述第一藥劑為5-10，000mg(例如， 10-5000 或 10-3000mg)，所述第二藥劑為 l_5000mg (例如，2-1000 或 2_3000mg)，所述第三 藥劑為 0. I-IOOOmg (例如，l-50mg)。在某些優選的實施方案中，本發明組合物的人用劑量為約5_5000mg 二甲雙胍、 約l-5000mg阿司匹林和約0. I-IOOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物。在某些更優選的實 施方案中，所述組合物的人用劑量為約IOOOmg 二甲雙胍、約400mg阿司匹林和約4mg硫酸 5-羥色胺肌酸酐複合物，作為每天多次施用。在某些進一步優選的實施方案中，以每日三次 施用該劑量。本發明的一個方面涉及對對象施用有效量的一種或更多種上述組合物以治療本 文所述疾病的方法。醫護專業人員(如臨床醫師)可根據任何合適診斷方法的結果來確定 這樣的對象。「有效劑量」指在所治療對象中達到治療效果所需的本文所述的一種或更多種 組合物的量。為了實施本發明的方法，在某些實施方案中，可將一種或更多種上述組合物以腸 胃外、口服、經鼻、直腸、局部或口含的方式施用。本文所用術語「腸胃外」指皮下、皮內、靜脈 內、肌內、關節內、動脈內、滑膜腔內、胸骨內、鞘內、病灶內(intralesional)或顱內注射， 以及任何適合的輸液或注射技術。無菌可注射組合物可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或混 懸液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可利用的可接受的載體和溶劑的實例為甘露醇、水、林 格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用不揮髮油作為溶劑或混懸基質(例如合成的單 或二油酯)。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備注射劑，其作為天然可藥用油 (如橄欖油或蓖麻油，尤其是以其聚乙氧基化形式)。這些油溶液或混懸劑還可含長鏈醇稀釋劑或分散劑、羧甲基纖維素或類似的分散劑。其他常用的表面活性劑(如吐溫類或斯盤類)或其他類似的乳化劑或生物利用度增強 劑(其常用於製造可藥用的固體、液體或其他劑型)也可用於製劑目的。口服施用的組合物可為任何口服可施用劑型，其包括膠囊、片劑、乳劑以及含水懸 液、分散劑和溶液。在片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還添加潤滑劑， 如硬脂酸鎂。對於膠囊形式的口服施用而言，可用的稀釋劑包括乳糖和幹玉米澱粉。當以 含水混懸液或乳液形式口服施用時，活性成分可與乳化劑或助懸劑一起混懸或溶解在油相 中。如需要，可加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。鼻噴霧或吸入組合物可按照藥物製劑領域熟知的技術來製備。例如，這樣的組合 物可使用苄醇或其他合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、氟碳化合物和/或本 領域已知的其他增溶劑或分散劑製備為鹽水溶液。用於局部施用的組合物可製備為軟膏、凝膠、硬膏(plaster)、乳劑、洗劑、具有混 合相或兩親性乳劑系統(油/水-水/油混合相)的乳膏、脂質體、傳遞體(transfersome)、 糊劑或粉末。上述的任何組合物還可以直腸用藥的栓劑形式施用。還可以設計使得所述組合物 在腸內釋放。例如，可將組合物封閉在固體的亞單位或膠囊隔室內，其分別具有包含含腸溶 性聚合物的基質或壁或封閉物，其在小腸或大腸的PH下溶解或分散以在腸內釋放藥物物 質。合適的所述聚合物已在上面描述過，例如參見美國專利5，705，189。在某些實施方案中，藥用組合物中的載體必須為「可接受的」，其含義為其與組合 物的活性成分相容(以及，優選地能夠穩定活性成分)，並對所治療的對象無害。可使用一 種或更多種溶劑作為用於遞送活性化合物的藥物賦形劑。其它載體的實例包括膠體二氧化 矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉和D&C Yellow#10o良性腫瘤本發明的化合物和方法還適用於多種良性腫瘤的治療。良性腫瘤的實例包括腎 上腺腫瘤如腺瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤和腎上腺細胞節神經瘤；腦腫瘤如腦膜瘤和腺瘤；外 周神經腫瘤如神經纖維瘤和神經鞘瘤；肝腫瘤如腺瘤；甲狀腺腫瘤如濾泡腺瘤；甲狀旁腺 腫瘤如腺瘤；胸腺腫瘤如胸腺瘤；唾液腺腫瘤如涎腺混合瘤；小腸腫瘤如絨毛狀腺瘤；結腸 腫瘤如絨毛管狀腺瘤、結腸腺瘤性息肉和息肉病(Polyposis Coli)；胰腺腫瘤如漿液性囊 腺瘤，胰島腫瘤如胰島細胞瘤；鼻咽腫瘤如鼻血管纖維瘤；卵巢腫瘤如非典型增殖粘液瘤、 卵巢布倫納瘤(Brenner Tumor)、粘液性囊腺瘤、乳頭狀囊腺瘤、卵巢皮樣囊腫、卵巢畸胎 瘤、卵巢纖維瘤、黃體瘤和甲狀腺樣卵巢瘤；子宮腫瘤如子宮細胞平滑肌瘤和平滑肌瘤；胎 盤腫瘤如絨毛膜血管瘤、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎和胎塊；骨腫瘤如海綿狀血管瘤和巨 細胞瘤；軟組織腫瘤如海綿狀血管瘤、硬纖維瘤、脂肪瘤、髓脂肪瘤和骨軟骨瘤；關節瘤如 滑膜軟骨瘤；肺腫瘤如類癌瘤、顆粒細胞瘤和血管瘤；心肌腫瘤如心房粘液瘤；乳房腫瘤如 纖維腺瘤、乳管內乳頭狀瘤和神經鞘瘤；腎腫瘤如先天性中胚葉腎瘤；皮膚腫瘤如巨大先 天性皮內痣；腎腫瘤如先天性中胚葉腎瘤。可施用本發明的組合物用於治療過度增殖性病症。術語「過度增殖性病症」是指 不被正常生長的通常限制所制約的過度細胞增殖。該術語指惡性和非惡性的細胞群體。過 度細胞增殖可通過參照普通人群和/或參照特定患者(如在患者生命的較早時間點)來確 定。過度增殖性細胞病症可發生在不同種類的動物及人中，並根據所感染的細胞有不同的生理表現。過度增殖性細胞病症包括腫瘤及非腫瘤。「腫瘤」在本文中指由不受控制的和進行 性的過度細胞分裂導致的組織量的異常，也稱為瘤(neoplasm)。腫瘤的實例包括多種實體瘤，如喉部腫瘤、腦腫瘤、頭頸部的其它腫瘤；結腸、直腸 和前列腺腫瘤；乳腺和胸腺實體瘤；卵巢和子宮腫瘤；食道、胃、胰腺和肝的腫瘤；膀胱和膽 囊腫瘤；皮膚腫瘤如黑色素瘤等；以及流體腫瘤如白血病。本文所用的「實體瘤」指異常組織實體，所述組織通常不包括囊腫或液體區域。實 體瘤可以是良性的(非癌性的)或惡性的(癌性的)。實體瘤具有類似正常組織的明確的 結構，並包含兩個不同但相互依賴的部分實質組織(瘤細胞)和基質(所述瘤細胞誘導並 在其中分散)。不同類型的實體瘤以形成它們的細胞類型命名。實體瘤的實例有肉瘤、癌和 淋巴瘤。「實體瘤」指腫瘤細胞的位置，其中大部分細胞為腫瘤細胞或腫瘤相關細胞。更具體的，本文中所指的腫瘤為良性的(非癌性的)或惡性腫瘤。惡性腫瘤惡性腫瘤的實例包括但不限於乳癌1.導管癌A1.導管原位癌(DCIS):乳腺粉刺癌、篩狀癌、乳頭狀癌、微乳頭狀癌； A2.浸潤性導管癌(IDC):管狀癌、粘液(膠質)癌、髓樣癌、乳頭狀癌、化生癌、炎性癌；2.小葉癌B1.小葉原位癌(LCIS) ；B2.侵襲性小葉癌；3.乳頭佩吉特病。女性生殖系統子宮頸子宮頸上皮內瘤(I級)、子宮頸上皮內瘤(II級)、子宮頸上皮內瘤(III 級)(原位鱗狀細胞癌)、角化鱗狀細胞癌、非角化鱗狀細胞癌、疣狀癌、原位腺癌、原位腺 癌(子宮頸外型)、子宮內膜樣腺癌、透明細胞腺癌、腺鱗癌、腺樣囊性癌、小細胞癌、未分化癌。子宮體子宮內膜樣癌、腺癌、腺棘癌(具有鱗狀化生的腺癌)、腺鱗癌(混合腺癌 和鱗狀細胞癌、粘液腺癌、漿液性腺癌、透明細胞癌、鱗狀細胞腺癌、未分化腺癌。卵巢漿液性囊腺瘤、漿液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宮內膜樣腫 瘤、子宮內膜樣腺癌、透明細胞瘤、透明細胞囊腺癌、未分類腫瘤。陰道鱗狀細胞癌、腺癌。外陰外陰上皮內瘤(I級)、外陰上皮內瘤(II級)、外陰上皮內瘤(III級)(原 位鱗狀細胞癌)、鱗狀細胞癌、疣狀癌、外陰佩吉特病、腺癌，N0S、基底細胞癌，N0S、前庭大腺癌。男性生殖系統陰莖鱗狀細胞癌。前列腺腺癌、肉瘤、前列腺移行細胞癌。睪丸精原細胞腫瘤、非精原細胞腫瘤、畸胎瘤、胚胎癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌。心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖 維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤。呼吸系統
喉鱗狀細胞癌。胸膜間皮瘤原發性胸膜間皮瘤。咽鱗狀細胞癌。肺1.鱗狀細胞癌(表皮樣癌)，變化形式梭形細胞；2.小細胞癌、其他細胞癌，中間細胞類型、合併型燕麥細胞瘤；3.腺癌腺泡腺癌、乳頭狀腺癌、細支氣管肺泡癌，實體癌伴有粘液形成；4.大細胞癌巨細胞癌、透明細胞癌、肉瘤。胃腸道肝胰管壺腹原發性腺癌，類癌腫瘤，淋巴瘤。肛管腺癌、鱗狀細胞癌、黑色素瘤。肝外膽管原位癌、腺癌、乳頭狀腺癌、腺癌、腸型、粘液腺癌、透明細胞腺癌、印戒 細胞癌(Segnet-ring cell carcinoma)、腺鱗癌、鱗狀細胞癌、小細胞(燕麥)癌、未分化 癌、癌，N0S、肉瘤、類癌腫瘤。結腸和直腸原位腺癌、腺癌、粘液腺癌(膠體型；大於50%的粘液腺癌)、印戒細 胞癌(大於50%的Signet-ring細胞癌)、鱗狀細胞(表皮樣)癌、腺鱗癌、小細胞(燕麥 細胞)癌、未分化癌、癌、N0S、肉瘤、淋巴瘤、類癌腫瘤。食道鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤淋巴瘤。膽囊腺癌、腸型腺癌、腺鱗癌、原位癌、癌、N0S、透明細胞腺癌、粘液腺癌、乳頭狀 腺癌、印戒細胞癌、小細胞(燕麥細胞)癌、鱗狀細胞癌、未分化癌。唇和口腔鱗狀細胞癌。肝肝癌(肝細胞癌)、肝外膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤。胰外分泌腺管細胞癌、多形巨細胞癌、破骨細胞型巨細胞癌、腺癌、腺鱗癌、粘液 (膠體)癌、囊腺癌、腺泡細胞癌、乳頭狀癌、小細胞(燕麥細胞)癌、混合細胞型、癌、N0S、 未分化癌、源自胰島的內分泌細胞腫瘤、類癌。唾液腺腺泡細胞癌、腺樣囊性癌(圓柱瘤)、腺癌、鱗狀細胞癌、多形性腺癌(惡 性混合瘤)、粘液表皮樣癌、高分化的(低級)、低分化的(高級)。胃腺癌、乳頭狀腺癌、管狀腺癌、粘液腺癌、Signet-ring細胞癌、腺鱗癌、鱗細胞 癌、小細胞癌、未分化癌、淋巴癌、肉瘤、類癌腫瘤。小腸腺癌、淋巴癌、類癌腫瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維 瘤、纖維瘤。泌尿系統腎腎細胞癌、Bellini集合管癌、乳頭狀腺癌、管狀癌、顆粒細胞癌、透明細胞癌 (腎上腺樣瘤)、腎肉瘤、腎母細胞瘤、腎母細胞瘤。腎盂和輸尿管移行細胞癌、乳頭狀移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌 (Adenomcarcinoma) 0尿道移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌。膀胱原位腺癌，移行尿道細胞癌、乳頭狀移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌、未分化 的。
肌肉、骨和軟組織骨A.骨形成骨肉瘤；B.軟骨形成軟骨肉瘤、間質軟骨肉瘤，C.巨細胞瘤，惡 性，D.尤文氏肉瘤，E.血管瘤血管內皮瘤、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤；F.結締組織腫瘤 纖維肉瘤、脂肪肉瘤、惡性間質瘤、未分化肉瘤；G.其他腫瘤脊索瘤、長骨釉質瘤。軟組織肺泡軟組織肉瘤、血管肉瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑 肌肉瘤，脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性血管外皮細胞瘤、惡性間質瘤、惡性神經鞘 瘤、橫紋肌肉瘤，滑膜肉瘤、肉瘤、N0S。神經系統顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)，腦膜(腦膜瘤、 腦膜肉瘤、膠質瘤)，腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤，生殖細胞瘤 (pilealoma)、多形性膠質母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性 腫瘤)，脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、膠質瘤、肉瘤)。血液系統血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴 細胞白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常症候群)，霍奇金病，非霍奇金 淋巴瘤(惡性淋巴瘤)。內分泌系統甲狀腺乳頭狀癌(包括有濾泡病灶者)、濾泡癌、髓樣癌、未分化(退行發育的) 癌；神經母細胞瘤交感神經母細胞瘤、交感神經原細胞瘤、惡性神經節細胞瘤、神經 節交感神經母細胞瘤、神經節細胞瘤。皮膚鱗狀細胞癌、鱗狀細胞癌的梭細胞變體、基底細胞癌、源於汗腺或皮脂腺的腺癌、 惡性黑素瘤。眼結膜結膜癌。眼瞼基底細胞癌、鱗狀細胞癌、皮脂腺細胞癌。淚腺腺癌、腺樣囊性癌、多形性腺瘤中的癌、黏膜表皮樣癌、鱗狀細胞癌。眼瞼眼瞼黑素瘤。色素層梭細胞黑素瘤、混合細胞黑素瘤、上皮細胞黑素瘤。眼眶肉瘤軟組織腫瘤、骨肉瘤。視網膜神經母細胞瘤視網膜神經母細胞瘤。非腫瘤過度增殖性疾病的實例包括但不限於骨髓增生異常性病症；原位子宮頸 癌；家族性腸息肉如Gardner症候群；口腔白斑；組織細胞病；瘢痕瘤；血管瘤；炎性關節 炎；角化過度症和包括關節炎在內的丘疹鱗屑性出疹。還包括病毒誘導的過度增殖性疾病， 如疣和EBV誘導的疾病(即感染性單核細胞增多症)、疤痕形成、血管增殖性疾病如再狹窄、 動脈粥樣硬化、支架內狹窄、血管支架內再狹窄等；纖維化疾病；銀屑病；腎小球腎炎；黃斑 退化性疾病；良性生長疾病如前列腺腫大和脂肪瘤；自身免疫性疾病等。還可施用本發明的組合物用於治療心臟心律失常，其包括但不限於 Wolff-Parkinson-White症候群和房室結折返性心動過速心室性心動過速(VT)、房性心動 過速、心房撲動和心房室上纖顫性心動過速。
還可施用本發明的組合物用於治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤(子宮平滑肌 瘤)月經過多、宮頸糜爛、宮頸息肉等。還可施用本發明的組合物用於治療椎間盤缺陷或病症，其包括但不局限於環形裂 隙、髓核破裂，和含突出物的椎間盤突出、椎間盤退化。可通過體外測定以及而後通過動物實驗(參見以下實施例1-9)和臨床試驗確認 對上述組合物在治療上述疾病中的效力進行預先篩選。根據本發明所述信息，對本領域普 通技術人員而言，其他方法也是明顯的。以下具體實施例旨在僅進行舉例說明性的闡釋，且不以任何方式限定於本公開內 容的其餘部分。在沒有進一步闡述的情況下，相信基於本文的描述，本領域技術人員可最大 程度地利用本發明。本文中引用的所有出版物均通過引用全文併入本文。優詵實施方案的詳細描述細胞可存在於細胞周期的不同階段，如G1期細胞、S期細胞(表明DNA的合成和 加倍)和G2期細胞。將腫瘤細胞與正常細胞相比較，可發現癌症中Gl期細胞的比例降低， 癌症中進行合成的細胞的比例升高，G2期和S期細胞的比例升高。實施例1在實施例1中，測試B20L (二甲雙胍ImM+阿司匹林0.4mM+硫酸5-羥色胺肌酸 酐複合物0. 002mM)和B20H( 二甲雙胍IOmM+阿司匹林4mM+硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物 0. 02mM)以確定其對24小時後的胰腺癌細胞之細胞周期的作用。然後在流式細胞儀中測 試每個細胞樣本。測試方法和儀器如下所述。收穫細胞並用磷酸鹽緩衝液(PBS)清洗兩 次，用70%冷乙醇在4°C固定過夜。在分析前，用PBS(含牛血清白蛋白(BSA))清洗細 胞兩次，然後用400 μ 1 PBS重新懸浮細胞，並用100μ Ι/mlRNA酶(Roche Diagnostics)和 50 μ g/ml碘化丙啶(PI) (Sigma)處理。在37°C孵育30分鐘後，將細胞進行DNA含量分析。 用FACSCalibur流式細胞儀(Becton Dickinson)分析碘化丙啶(PI)的螢光。用軟體分析 至少10，000個細胞的數據。對照組及兩個活性處理組的結果在下表1中給出。表1 :B20L 二甲雙胍+阿司匹林+硫酸5_羥色胺肌酸酐複合物和B20H 二甲雙胍 +阿司匹林+硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物對24小時後胰腺癌細胞的作用
權利要求
1.一種治療過度增殖性疾病的組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，(iv) 曲馬多，及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；以及第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述過度增殖性疾病為良性腫瘤。
3.權利要求1的組合物，其中所述過度增殖性疾病是癌性的。
4.權利要求1的組合物，其中所述組合物減少過度增殖性細胞的增殖。
5.權利要求1的組合物，其還包含具有或維持5-羥色胺活性的第三藥劑。
6.權利要求5的組合物，其中所述過度增殖性疾病為腫瘤，並且所述組合物殺死一部 分所述腫瘤。
7.權利要求5的組合物，其中所述過度增殖性疾病為腫瘤，並且所述組合物抑制所述 腫瘤的轉移。
8.一種治療過度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的組合物，所 述組合物包含阿司匹林或塞來昔布及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，以及二甲雙胍或苯乙 雙胍及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
9.權利要求8的方法，其中所述組合物還包含具有或維持5-羥色胺活性的第三藥劑。
10.權利要求8或9的方法，其中所述組合物經腸胃外或口服施用。
11.權利要求8或9的方法，其中所述過度增殖性疾病為實體瘤，並且將所述組合物直 接注射進所述腫瘤中。
12.權利要求8或9的方法，其中所述組合物減少增殖。
13.權利要求8或9的方法，其中所述組合物殺死導致所述過度增殖性疾病的細胞。
14.權利要求8或9的方法，其中所述組合物抑制過度增殖性細胞的轉移。
15.權利要求8或9的方法，其中所述過度增殖性疾病是良性的。
16.權利要求8或9的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌症。
17.一種治療過度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的組合物，所 述組合物包含二甲雙胍或苯乙雙胍及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；阿司匹林或塞來昔布 及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，以及可用於將所述組合物運送至目標作用部位的載體物 質。
18.權利要求17的方法，其中二甲雙胍與抗體相連接。
19.權利要求17的方法，其中二甲雙胍、苯乙雙胍、阿司匹林或塞來昔布與免疫球蛋白 共價鍵合，其中所述免疫球蛋白對於在治療所靶向患者過度增殖性細胞上發現的標記物而 言是特異性的。
20.權利要求19的方法，其中所述免疫球蛋白為IgG。
21.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述組合物經靜脈內施用。
22.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述組合物經口服施用。
23.權利要求17-20中任一項的方法，其中提供治療作用所需組合物的量與未與載體 物質一起施用時提供治療作用所需組合物的量相比更少。
24.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述患者的健康細胞經歷的毒性與所述組合物未與載體物質一起施用時所經歷的毒性相比更小。
25.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述患者經歷的副作用與所述組合物未與 載體物質一起施用時所經歷的副作用相比更小。
26.權利要求17-20中任一項的方法，其中提供治療作用所需組合物的量與未與載體 物質一起施用時提供治療作用所需組合物的量相比更少，並且其中所述組合物經靜脈內或 口服施用。
27.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述患者的健康細胞經歷的毒性與所述組 合物未與載體物質一起施用時所經歷的毒性相比更小，並且其中所述組合物經靜脈內或口 服施用。
28.權利要求17-20中任一項的方法，其中所述患者經歷的副作用與所述組合物未與 載體物質一起施用時所經歷的副作用相比更小，並且其中所述組合物經靜脈內或口服施用。
29.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；和第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑。
30.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；和第二藥劑，其選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK) 激活劑；和第三藥劑，其具有或維持5-羥色胺活性。
31.權利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍， 及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物。
32.權利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為非留體抗炎化合物。
33.權利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬、吲 哚美辛、乙醯氨基酚、尼美舒利，以及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物，或為COX-2抑制劑。
34.權利要求29或30的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林、阿司匹林-精氨酸、 L-精氨酸乙醯水楊酸、阿司匹林-DL-賴氨酸或塞來昔布。
35.權利要求30的組合物，其中所述第三藥劑為5-羥色胺或5-羥色胺重攝取抑制劑。
36.權利要求35的組合物，其中所述第三藥劑為硫酸5-羥色胺、硫酸5-羥色胺肌酸酐 複合物，或鹽酸5-羥色胺。
37.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_5000mg的所述第一藥劑， 5-5000mg的所述第二藥劑，並且當第三藥劑存在時，包含0. I-IOOOmg的所述第三藥劑；或 者具有同樣比例的量。
38.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_3000mg的所述第一藥劑， 5-1500mg的所述第二藥劑，並且當第三藥劑存在時，包含0. l_500mg的所述第三藥劑；或者 具有同樣比例的量。
39.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含I-IOOOmg的所述第一藥劑， 5-1000mg的所述第二藥劑，並且當第三藥劑存在時，包含0. I-IOOmg的所述第三藥劑；或者 具有同樣比例的量。
40.權利要求30的組合物，其中所述組合物包含鹽酸二甲雙胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙醯水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸，以及硫酸5-羥色胺肌酸酐複合 物或鹽酸5-羥色胺。
41.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_5000mg阿司匹林，5_5000mg 鹽酸二甲雙胍，並且當第三藥劑存在時，包含0. I-IOOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物；或 者具有同樣比例的量。
42.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含l_3000mg阿司匹林，5_1500mg 鹽酸二甲雙胍，並且當第三藥劑存在時，包含0. I-IOOmg硫酸5-羥色胺肌酸酐複合物；或者 具有同樣比例的量。
43.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物包含I-IOOOmg阿司匹林，5_1000mg 鹽酸二甲雙胍，並且當第三藥劑存在時，包含0. l_50mg第三藥劑；或者具有同樣比例的量。
44.權利要求29或30的組合物，其中所述組合物還包含可藥用載體。
45.權利要求30的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
46.權利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
47.權利要求46的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
48.權利要求46的組合物，其中所述AMPK激活劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍、 AICAR、噻吩並吡啶酮、白藜蘆醇、諾卡酮、噻唑、脂聯素、噻唑烷二酮、羅格列酮、吡格列酮和 二硫雜環戊烯硫酮。
49.權利要求29或30的組合物，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
50.一種組合物，其包含第一藥劑，其選自(i)具有抗炎活性的藥劑，(ii)乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及 (iv)曲馬多；第二藥劑，其選自二甲雙胍、苯乙雙胍或丁雙胍，及其可藥用鹽、前藥和溶劑化物；和第三藥劑，其具有或維持5-羥色胺活性。
51.權利要求50的組合物，其中所述第二藥劑選自二甲雙胍和苯乙雙胍，以及其可藥 用鹽、前藥和溶劑化物。
52.權利要求50的組合物，其中所述第一藥劑為非留體抗炎化合物。
53.權利要求50的組合物，其中所述第一藥劑為阿司匹林或COX-2抑制劑。
54.權利要求50的組合物，其中所述第三藥劑為5-羥色胺及其可藥用鹽、前藥和溶劑 化物。
55.權利要求50的組合物，其中所述組合物包含鹽酸二甲雙胍，阿司匹林或阿司匹 林_精氨酸、L-精氨酸乙醯水楊酸；阿司匹林-DL-賴氨酸，以及硫酸5-羥色胺肌酸酐複合 物或鹽酸5-羥色胺。
56.權利要求50的組合物，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
57.一種治療過度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對象施用有效量的組合物，所 述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的藥齊U，( )乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iV)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑 製劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。
58.權利要求57的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑組成。
59.權利要求57的組合物，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
60.權利要求57的組合物，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
61.權利要求57-60的組合物，其中所述過度增殖性疾病為良性腫瘤。
62.權利要求57-60的組合物，其中所述過度增殖性疾病為惡性腫瘤。
63.權利要求57-60的組合物，其中所述過度增殖性疾病為實體腫瘤。
64.一種治療過度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對象施用有效量的組合物，所 述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的藥 齊U，( )乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑 製劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性，其中所述第一、第 二和第三藥劑與它們各自的載體物質相連接，所述載體物質有助於將所述活性劑轉運到目 標作用部位。
65.一種治療過度增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的對象施用有效量的組合物， 所述組合物包含第一藥劑、第二藥劑和第三藥劑，所述第一藥劑選自(i)具有抗炎活性的 藥劑，( )乙醯氨基酚，(iii)非那西丁，以及(iv)曲馬多；所述第二藥劑選自氧化磷酸化 抑制劑、離子載體和AMPK激活劑；所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性，其中所述第一 和第二藥劑與它們各自的載體物質相連接，所述載體物質有助於將所述活性劑轉運到目標 作用部位。
66.權利要求64的方法，其中所述組合物基本上由所述第一、第二和第三藥劑以及載 體物質組成。
67.權利要求64或65的方法，其中所述第二藥劑為AMPK激活劑。
68.權利要求64或65的方法，其中所述第二藥劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
69.權利要求64或65的方法，其中所述載體物質為抗體。
70.權利要求64或65的方法，其中所述抗體對於所述過度增殖性疾病細胞的標記物是 特異性的。
71.權利要求70的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
72.權利要求70的方法，其中所述病為惡性腫瘤。
73.權利要求64-70中任一項的方法，其中所述對象經歷的副作用與以有效量的不含 載體物質的組合物進行的治療相比更小。
74.一種抑制轉移的方法，包括向有此需要的對象施用權利要求29-56中任一項的組 合物。
75.一種治療過度增殖性疾病的方法，包括向有此需要的對象施用有效量的組合物，所 述組合物包含選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和AMPK激活劑的活性劑；其中所述活性劑 與載體物質相連接，所述載體物質有助於將所述活性劑轉運到目標作用部位。
76.權利要求75的方法，其中所述活性劑選自二甲雙胍和苯乙雙胍，及其可藥用鹽、前 藥和溶劑化物，並且所述載體物質是對所述過度增殖性疾病之細胞上的標記物有特異性的 抗體。
77.權利要求75的方法，其中所述活性劑為AMPK激活劑。
78.權利要求75的方法，其中所述活性劑為氧化磷酸化抑制劑或離子載體。
79.權利要求75的方法，其中所述過度增殖性疾病為結腸癌。
80.權利要求75-79的方法，其中所述活性劑經口服施用。
81.權利要求75-79的方法，其中所述活性劑經腸胃外施用。
82.權利要求75-79的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
83.權利要求75-79的方法，其中所述疾病為惡性腫瘤。
84.權利要求75-79的方法，其中所述對象經歷的副作用與以有效量的不含載體物質 的活性劑進行的治療相比更小。
85.權利要求84的方法，其中所述活性劑經口服施用。
86.權利要求84的方法，其中所述活性劑經腸胃外施用。
87.權利要求84的方法，其中所述疾病為良性腫瘤。
88.權利要求84的方法，其中所述疾病為惡性腫瘤。
全文摘要
本發明涉及包含第一藥劑、第二藥劑及第三藥劑的組合物，所述第一藥劑包括具抗炎活性的藥劑或乙醯氨基酚、非那西丁、曲馬多等；所述第二藥劑選自氧化磷酸化抑制劑、離子載體和腺苷5-單磷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活劑，所述第三藥劑具有或維持5-羥色胺活性。
文檔編號A61K31/16GK102098914SQ200980126183
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月18日 優先權日2008年5月16日
發明者陳建宏 申請人:Als山地有限責任公司